JPS5810366B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は制がん剤として有用なＮ４−アシルシトシンア
ラビノシトを活性成分として含有する経時安定性及び分
散性に優れる医薬組成物に関するものである。

Ｎ４−アシルシトシンアラビノシトはマウス白血病に著
効を示し、デアミナーゼ酵素による不活性化に対して抵
抗性をもつ有用な制がん剤であるが、そのまま保存する
と分解してその脱アシル体になり薬効を消失するので、
経口剤などの実用製剤として利用するときにはその分解
反応を抑制しなければならない。

しかるに、ｐＨ調整剤、抗酸化剤あるいは賦形剤など、
通常の医薬品の化学的安定剤としてよく用いられるもの
は、Ｎ４−アシルシトシンアラビノシトの分解を抑制す
る効果を有しないため、Ｎ４−アシルシトシンアラビノ
シトの製剤においては、その分解抑制作用をもつ物質を
見いだすことが重要な課題になっている。

本発明者らは、その分解抑制作用を有する物質について
種々研究を重ねた結果、脂肪酸モノグリセリドがその目
的を達成できることを見いだした。

しかるに、このものは水中での分散性及び水の浸透性が
悪く、脂肪酸モノグリセリドを添加しないものより吸収
されにくいことがわかった。

この点を改良するために、通常、分散剤として用いられ
るアルギン酸ナトリウムやカルボキシメチルセルロース
ナトリウムなどを加えてみたが、これらによっては十分
な分散性をもつまでに至らなかった。

このようなことから、本発明者らは、優れた経時安定性
があり、しかも分散性などの粉体特性のよい組成物を開
発するためにさから鋭意研究を重ねた結果、単独に添加
しても分散性及び経時安定性に寄与しないショ糖脂肪酸
エステルを脂肪酸モノグリセリドと併用することにより
、粉体特性が改善される上に、脂肪酸モノグリセリドを
単独に用いるよりも一層経時安定性が向上するという予
期せぬ事実を見いだし、この知見に基づいて本発明をな
すに至った。

すなわち、本発明はＮ４−アシルシトシンアラビノシト
に（イ）脂肪酸モノグリセリド及び（ロ）ショ糖脂肪酸
エステルを所定の割合に配合してなる医薬組成物を提供
するものである。

本発明において薬効成分として用いられるＮ４−アシル
シトシンアラビノシトは、その脂肪族アシル基の炭素数
が３〜２４のものであり、このものとしては、例えば、
Ｎ４−プロピオニルシトシンアラビノシト、Ｎ４−ブチ
リルシトシンアラビノシト、Ｎ４−バレリルシトシンア
ラビノシト、Ｎ４−カプロイルシトシンアラビノシト、
Ｎ’ −ヘプタノイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−カ
プロイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−ラウロイルシト
シンアラビノシト、Ｎ４−ミリストイルシトシンアラビ
ノシト、Ｎ４−ペンタデカノイルシトシンアラビノシト
、Ｎ４−バルミトイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−マ
ーガロイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−ステアロイル
シトシンアラビノシト、Ｎ４−ノナデカノイルシトシン
アラビノシト、Ｎ４−アラキトイルシトシンアラビノシ
ト、Ｎ４−ヘンアイコサノイルシトシンアラビノシト、
Ｎ’ −ベヘノイルシトシンアラビノシト、Ｎ’ −ト
リコサノイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−リグノセロ
イルシトシンアラビノシト、Ｎ４−パルミトオレイルシ
トシンアラビノシト、Ｎ４−オレオイルシトシンアラビ
ノシト、Ｎ４−エライドイルシトシンアラビノシト、Ｎ
’ −ハクセノイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−リノ
オレイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−リルノイルシト
シンアラビノシト、Ｎ４−アラキトノイルシトシンアラ
ビノシトなどがあげられる。

本発明において（イ）成分の脂肪酸モノグリセリドとし
ては、通常１０以上の炭素原子からなる高級脂肪酸とグ
リセリンから誘導されるものが、好ましくはステアリン
酸モノグリセリド、パルミチン酸モノグリセリド、ミリ
スチン酸モノグリセリド、ラウリン酸モノグリセリドな
どが、単独であるいは２種以上を適宜組合せて用いられ
る。

また（口）成分のショ糖脂肪酸エステルとしては前記の
高級脂肪酸とショ糖とのエステルが、好ましくはショ糖
の（モノ、ジ又はトリ）ラウレート、（モノ、ジ又はト
リ）ミリステート、（モノ、ジ又はトリ）パルミテート
、（モノ、ジ又はトリ）ステアレートが単独であるいは
２種以上を適宜組合せて用いられる。

本発明においてはＮ′−アシルシトシンアラビッツ１１
０Ｏ重量部に対し、（イ）成分である脂肪酸モノグリセ
リドは５〜１００重量部、（ロ）成分であるショ糖脂肪
酸エステルは１０〜１００重量部が使用される。

脂肪酸モノグリセリドの使用量が５重量部より少ないと
経時安定性を発揮せず、１００重量部を越えるとＮ４−
アシルシトシンアラビノシトの消化管からの吸収が抑制
され薬効率が低下する。

また、ショ糖脂肪酸エステルの使用量が１０重量部より
少ないと十分な分散性及び経時安定性の増強効果を発揮
せず、他方１００重量部を越えてもそれ以上の効果が得
られない。

本発明の医薬組成物のぬれの改良や、一層の安定性が要
求される場合には、通常医薬品に添加されているアニオ
ン界面活性剤を添加してもよいが、アニオン界面活性剤
は腸管刺激などの副作用を示すので、使用量はＮ４−ア
シルシトシンアラビノシトに対して５０重量部以下に止
めることが望ましい。

適当なアニオン界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸
ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチル
スルホコハク酸ナトリウム及び対応するカリウム塩など
があげられる。

本発明の医薬組成物における各成分を混合する方法とし
ては、各成分をそのままらいかい機、乳ばち、ボールミ
ル、振動ボールミル、ピンミル、アトマイザ−、ジェッ
トマイザーなどで混合しながら粉砕する、いわゆる乾式
法、アルコール、ケトン、エーテルなどの低沸点溶媒に
各成分を溶解し次いで蒸発乾固する、いわゆる湿式法、
あるいは両方の併用法などが用いられる。

本発明の医薬組成物は、必要に応じ、さらに経口剤とし
ての実用性能を高めるために、一般に使用されている賦
形剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、分散剤、きよ
う味剤、安定剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、防腐剤、着
香剤などを加えて、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、散
剤、か粒剤、丸剤なとの経口剤にすることが可能である
６また、必要ならば基剤を加えることにより軟こう剤、
座薬などの外用薬として用いることも可能である。

次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例 １ Ｎ４−ステアロイルシトシンアラビノシト１０２、ステ
アリン酸モノグリセリド（ＳＭＧ）及びショ糖脂肪酸エ
ステル（菱糖社製、「Ｓ−１１７０土このものはステア
リン酸とパルミチン酸との混合比が約７：３であり、モ
ノエステルとジエステル及びトリエステルを加えたもの
との混合比が約５：５である）の所定量を１５００ｍｌ
のエタノールにこ加温溶解（５０℃）したのちロータリ
ーエバポレータで減圧下にエタノールを留去し、蒸発乾
固して調製した塊状物を乳ばちで粉砕し、優れた流動性
の微粉末を得、以下の試験に供した。

（１）経時安定性試験 微粉末状のままのものを密封容器中に５０℃で３月間放
置し、放置前後のＮ４−ステアロイルシトシンアラビノ
シトの含有量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、
その保存率を安定性の指標とした。

（２）水への分散性試験 ２０ダ容ビーカに蒸留水１０ｒｒＬｌを張り、微粉末５
０ｍｇを静かに水面上に落下させたのち、ビー力を手で
３０秒間振とうし、その時の微粉末の分散状態で観測し
た。

分散性は以下の基準により判定した。

１：水中に微粉末が均一に分散している状態２：微粉末
のほとんどが水中に分散し、一部がそのまま水面上に浮
くか、固まりとなって残っている状態 ３：微粉末の一部が水中に分散し、はとんどがそのまま
水面上に浮くか、固まりとなって残っている状態 ４：微粉末のほとんど又は全部が水中に分散していない
状態 （３）制がん活性試験 得られた微粉末に、適量の水を加え、乳ばちで混練して
Ｎ４−ステアロイルシトシンアラビノシト３０〜／ｒｎ
ｌの分散液を調製し、この液を次のように投与してその
制がん活性を調べた。

−匹当り１０５イ固のＬ−１２１０のマウス白血病細胞
を腹腔内投与されたＣＤＦ１マウス１０匹を一部として
マウスの体重１ ｋｇ当りＮ４−ステアロイルシトシン
アラビノシト換算で２００雫の各組成物を、第１目上か
ら第５目上まで毎日１回ずつ計５回カテーテルを用いて
胃内に強制投与した。

上記実験群のマウスの平均生存日数（Ｔ）を、主薬を全
く与えない対照群のマウスの平均生存日数（Ｃ）で除し
た値で制がん活性を示す。

なおＮ４−ステアロイルシトシンアラビノシト単独の水
分散液を調製することができなかったので０．５％トウ
イーン８０（ＴＷＥＥＮ８０、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート）水溶液中に分散させて投与した
（実験番号１０制がん活性試験のみ）。

結果を第１表に示す。

実施例 ２ Ｎ４−ステアロイルシトシンアラビノシト１０ｇ、ショ
糖脂肪酸エステル（Ｓ−１１７０）５ｇ及び４種の脂肪
酸モノグリセリド各２．５ｇを用いて、実施例１と同様
の方法で調製した微粉末について同じ試験を行った。

結果を第２表に示す。実施例 ３ Ｎ４−バルミトイルシトシンアラビノシト１０７、バル
ミチン酸モノグリセリド２．５ｇ、４種のショ糖脂肪酸
エステル各５７及びマニトール（賦形剤）２２．５５ｇ
を振動ボールミルで３０分間混合共粉砕し、得られた粉
末を実施例１と同様の試験に供した。

結果を第３表に示す。実施例 ４ ２４種のＮ４−アシルシトシンアラビノシト名１０ｇ、
ステアリン酸モノグリセリド２．５２及びショ糖脂肪酸
エステル（Ｓ−１１７０）５ｇを用′いて実施例１と同
様にして調製した微粉末について、同じく経時安定性試
験及び分散性を調べた。

結果を原末と対比して第４表に示す。

実施例 ５ Ｎ４−バルミトイルシトシンアラビノシト１０ｇ、パル
ミチン酸モノグリセリド１．５ｇ、ショ糖脂肪酸エステ
ル（菱糖社製、Ｐ−１５７０、このものはステアリン酸
とパルミチン酸との混合比が約３ニアであり、モノエス
テルとジエステル及びトリエステルを加えたものとの混
合比が約７：３である）５ｇ、マニトール２３ｇ及び３
種のアニオン界面活性剤各０．５ｇを用いて、実施例３
と同様の方法（ただし、粉砕時間を１時間とした）で調
製した粉末について、実施例１と同様の試験をした。

結果を第５表に示す。実施例 ６ Ｎ４−ステアロイルシトシンアラビノノド１０グ、ステ
アリン酸モノグリセリド１５ｇ、ショ糖脂肪酸エステル
（Ｓ−１１７０）、マニトール２３、ＯＳ’及び３種の
アニオン界面活性剤各０．５ｇを用いて実施例３と同様
の方法で調製した粉末について、実施例１と同様の試験
をした。

結果を第６表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 炭素数３〜２４の脂肪族アシル基を有するＮ４−ア
   シルシトシンアラビノノド１００重量部に対しくイ）脂
   肪酸モノグリセリド５〜１００重量部及び（ロ）ショ糖
   脂肪酸エステル１０〜１００重量部を配合してなる医薬
   組成物。 ２ 炭素数３〜２４の脂肪族アシル基を有するＮ４−ア
   シルシトシンアラビノシトがＮ４−プロピオニルシトシ
   ンアラビノシト、Ｎ４−プチリルシトシンアラヒノシド
   、Ｎ’ −ハレリルシトシンアラビノシド Ｎ４−カプ
   ロイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−ヘプタノイルシト
   シンアラビノシト、Ｎ４−カプロイルシトシンアラビノ
   シト、Ｎ４−ラウロイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−
   ミリストイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−ペンタデカ
   ノイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−バルミトイルシト
   シンアラビノシト、Ｎ４−マーガロイルシトシンアラビ
   ノシト、Ｎ４−ステアロイルシトシンアラビノシト、Ｎ
   ４−ノナデカノイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−アラ
   キドイルシトシンアラビノシド、Ｎ４−ヘンアイコサノ
   イルシトシンアラビノシト、Ｎ４−ベヘノイルシトシン
   アラビノシド、Ｎ４−トリコサノイルシトシンアラビノ
   シト、Ｎ４−リグノセロイルシトシンアラビノシト、Ｎ
   ４−ハルミトオレイルシトシンアラビノシド、Ｎ４−オ
   レオイルシトシンアラビノシト、Ｎ４−エライドイルシ
   トシンアラビノシト、Ｎ４−バクセノイルシトシンアラ
   ビノシド、Ｎ４−リノオレイルシトンンアラビノシド、
   Ｎ４−リルイルシトシンアラビノシド又はＮ４−アラキ
   ドノイルシトシンアラビノシドである特許請求の範囲第
   １項記載の医薬組成物。 ３ 脂肪酸モノグリセリドがステアリン酸モノグリセリ
   ド、パルミチン酸モノグリセリド、ミリスチン酸モノグ
   リセリド若しくはラウリン酸モノグリセリド又はこれら
   の混合物である特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物
   。 ４ ショ糖脂肪酸エステルがショ糖とラウリン酸、ミリ
   スチン酸、バルミチン酸若しくはステアリン酸とのエス
   テル又はこれらの混合物である特許請求の範囲第１項記
   載の医薬組成物。