JPH1192450A - ３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸エステル及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、降圧薬の製造中間体として有用な３
−アミノ−３−アルコキシアクリル酸エステルおよびそ
の製造法を提供することを課題とする。 【解決手段】本発明の課題は、３−アミノ−３−アルコ
キシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３
−イル）エステル、塩化水素をシアノ酢酸（１−ジフェ
ニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル１モルに対
して４モル以上使用し、−１０℃〜５℃の温度範囲で反
応させること、及び得られた反応溶液より、アンモニア
ガスによる中和で生成した塩化アンモニウムをアンモニ
ア水で除去することより、３−アミノ−３−アルコキシ
アクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イ
ル）エステルを高収率で製造する製造方法で解決され
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な３−アミノ
−３−アルコキシアクリル酸エステルおよびその製造法
に関する。３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸エス
テルは、高血圧症、狭心症等の循環系疾病を治療する医
薬として有用なジヒドロピリジン誘導体の合成中間体と
して有用である（例えば、特開昭６３−２５３０８２号
公報参照）。

【０００２】

【従来の技術】従来の特開昭６３−２５３０８２号公報
の参考例１０には、シアノ酢酸（１−ジフェニルメチル
アゼチジン−３−イル）エステルよりアミジノ酢酸（１
−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢
酸塩を製造する製造例が記載されている。しかしなが
ら、反応中間体として推定される本発明の目的化合物の
一つである３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−
ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルにつ
いては、単離・同定の記載がない。また該公報の参考例
の製造法は、塩化水素の使用量、反応温度等については
不十分な記載しかない。更に、反応溶液の処理方法にお
いても、３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−ジ
フェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルは水に
不安定な化合物であると考えられるため、非水の状態を
維持しながら、残留した塩化水素をアンモニアガスで中
和し、生成した塩化アンモニウムを濾過により除く方法
が採用されている点で工業的製造法としては、満足する
方法ではなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記のような技術背景
に鑑み、本発明は、文献に未記載の３−アミノ−３−ア
ルコキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン
−３−イル）エステルを単離・同定すること、及び該化
合物の工業的製造法を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】

【０００５】本発明者らは、３−アミノ−３−アルコキ
シアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−
イル）エステルを単離・同定し、前記の公知の製法にお
ける問題点を改良すべく、鋭意検討した結果、塩化水素
をシアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−
イル）エステル１モルに対して４モル以上使用し、−１
０℃〜５℃の温度範囲で反応させること、及び得られた
反応溶液より、アンモニアガスによる中和で生成した塩
化アンモニウムをアンモニア水で除去することより、３
−アミノ−３−アルコキシアクリル酸（１−ジフェニル
メチルアゼチジン−３−イル）エステルを高収率で製造
することによって達成される。

【０００６】本発明の特徴を以下に更に詳しく説明す
る。特開昭６３−２５３０８２号公報の参考例１０に
は、以下に示すように原料ニトリル(1)からアミジン(3)
が製造されており、その中間体は原料ニトリル(1)に対
応するイミダート(2)と一般的には推定される（反応式
Ｉ）。

【０００７】

【化３】

【０００８】しかし、本発明者らは、単離した化合物の
スペクトルデータの解析から、(2),(3)の構造ではな
く、それぞれエノール型構造を取った次に示すような
(4),(5)であると同定した（反応式ＩＩ）。

【０００９】

【化４】

【００１０】本発明者らは、シアノ酢酸（１−ジフェニ
ルメチルアゼチジン−３−イル）エステルをハロゲン化
炭化水素溶媒、及び塩化水素存在下、アルコールと反応
させる方法では、副反応であるアルコールによる原料、
及び目的生成物のエステル交換反応が、反応収率を低下
させていると考えた。（１−ジフェニルメチルアゼチジ
ン−３−オールの副生を確認）。そこで、エステル交換
反応を抑制し、目的の３−アミノ−３−アルコキシアク
リル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）
エステルへの反応を、いかに早く選択的に進行させるか
について、鋭意検討した結果、塩化水素使用量と反応温
度を制御することによって、高収率で目的物が得られる
ことを見い出した。

【００１１】さらに、本発明者らは、目的物の取得につ
いて検討した結果、反応終了後、アンモニアガスによる
中和で生成した塩化アンモニウムを含むスラリー液に、
アンモニア水を加えハロゲン化炭化水素溶媒との二層系
で、水層側に塩化アンモニウムを除去することにより、
３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸（１−ジフェニ
ルメチルアゼチジン−３−イル）エステルを安定に取り
出せることを見い出した。この方法は、非水の状態を維
持しながら濾過性の悪い塩化アンモニウムを濾過しなけ
ればならない既知の方法に比べて、工業的には優れたも
のといえる。

【００１２】本発明の目的化合物は、一般式（１）

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を
示す。）で表される３−アミノ−３−アルコキシアクリ
ル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エ
ステルに関し、本発明の製造法（１）は、シアノ酢酸
（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステ
ルをハロゲン化炭化水素溶媒、及び塩化水素存在下、一
般式（２）

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で
表されるアルコールと反応させて、一般式（１）で表さ
れる３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸（１−ジフ
ェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルを製造す
る方法において、塩化水素をシアノ酢酸（１−ジフェニ
ルメチルアゼチジン−３−イル）エステル１モルに対し
て４モル以上使用し、−１０℃〜５℃の温度範囲で反応
させることを特徴とする、３−アミノ−３−アルコキシ
アクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イ
ル）エステルの製造法に関し、

【００１７】本発明の製造法（２）は、特許請求の範囲
第２項記載の３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸
（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステ
ルの製造法において、得られた反応溶液より、アンモニ
アガスによる中和で生成した塩化アンモニウムをアンモ
ニア水で除去することを特徴とする３−アミノ−３−ア
ルコキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン
−３−イル）エステルの製造法に関する。

【００１８】

【発明の実施の形態】

【００１９】本発明の目的化合物である一般式（１）で
表される３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸（１−
ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル（以
下化合物１ともいう）におけるＲは、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基のような直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜４
のアルキル基を挙げることができる。

【００２０】このようなＲをもつ化合物１の具体例とし
ては、例えば３−アミノ−３−メトキシアクリル酸（１
−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル、
３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−ジフェニル
メチルアゼチジン−３−イル）エステル、３−アミノ−
３−ｎ−プロポキシアクリル酸（１−ジフェニルメチル
アゼチジン−３−イル）エステル、３−アミノ−３−イ
ソプロポキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチ
ジン−３−イル）エステル、３−アミノ−３−ｎ−ブト
キシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３
−イル）エステル、３−アミノ−３−ｓｅｃ−ブトキシ
アクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イ
ル）エステル、３−アミノ−３−イソブトキシアクリル
酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エス
テル、３−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸
（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステ
ルを挙げることができる。

【００２１】本発明の製法１において使用するシアノ酢
酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エス
テルは、例えば特開昭６３−２５３０８２号公報の参考
例５に示される方法で合成される。

【００２２】本発明の製法１において使用する一般式
（２）で表されるアルコ−ルにおけるＲとしては、例え
ば化合物１で定義したアルキル基と同じ意味を示す。こ
のような置換基Ｒを持つアルコ−ルとしては、具体的に
はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イ
ソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールを挙げることがで
きる。これらのアルコールは、シアノ酢酸（１−ジフェ
ニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル１モルに対
して、通常１．０〜１．１５倍モル、好ましくは１．０
５〜１．１倍モルの割合で使用する。

【００２３】本発明の製法１において使用するハロゲン
化炭化水素溶媒としては、塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。溶媒は、
シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イ
ル）エステル１モルに対して、通常２〜５Ｌ、好ましく
は２．２〜４Ｌの量で使用する。

【００２４】本発明の製法１において使用する塩化水素
は、シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３
−イル）エステル１モルに対して、通常４倍モル以上、
好ましくは５倍モル以上の割合で使用する。塩化水素の
量が４倍モルより少ないと反応速度が非常に低下する。
反応速度が遅くなると競争反応であるエステル交換反応
が進行し、選択率が低下する一方、反応原料であるアル
コールが消費されるため、さらに目的物への反応速度が
低下するという悪循環が起こるからである。塩化水素
は、反応の初期に４倍モル以上導入すればよいが、反応
の途中でさらに追加してもよく、反応中連続して供給し
てもよい。

【００２５】本発明の製法１における反応温度は、通常
−１０℃〜５℃、好ましくは初期の塩化水素導入時は−
１０℃〜０℃、反応中は−５℃〜５℃の温度範囲が有利
である。反応温度の上限値を超えると反応は早く完結す
るが、エステル交換反応が進み収率が低下する。下限値
より低い温度では、エステル交換反応はほとんど起こら
ないが、長時間かけても反応が完結しない。

【００２６】本発明の製法１における反応時間は、塩化
水素量、反応温度、溶媒量により適宜選択することがで
きるが、一般的に１５〜４８時間の範囲で選ぶことがで
きる。

【００２７】次に、反応終了後の３−アミノ−３−アル
コキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−
３−イル）エステルの取得（製法２）について説明す
る。アンモニアガスによる中和では、反応液中に存在す
る、３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸（１−ジフ
ェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルの塩酸塩
と過剰の塩化水素を、完全に中和する必要がある。これ
は、次のアンモニア水抽出において生成した塩化アンモ
ニウムを溶解してもなお、水相のｐＨがアルカリ性でな
ければ、３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸（１−
ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルが加
水分解するからである。

【００２８】中和に必要なアンモニアガスを少なくする
ため、中和に先立ちチッソガス等を吹き込み、過剰の塩
化水素を系外に除くことは適宜選択しても良い。生成し
た塩化アンモニウムを除去するためのアンモニア水とし
ては、５〜３０ｗｔ％水溶液の使用が好ましい。アンモ
ニア水は、シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジ
ン−３−イル）エステル１モルに対して、通常０．５〜
２Ｌ、好ましくは０．６〜１．５Ｌの量で使用する。こ
の量は、上述したように、生成した塩化アンモニウムを
溶解抽出した水層のｐＨがアルカリ性を維持できる量で
ある。下限値より少ない量では、３−アミノ−３−アル
コキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−
３−イル）エステルの加水分解が起こる。上限値より多
い量を使用することもできるが、それによる利点はな
い。

【００２９】このようにして得られた３−アミノ−３−
アルコキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジ
ン−３−イル）エステルのハロゲン化炭化水素溶液は、
目的に応じて次の反応に、そのまま使用することもでき
るが、これ以降の３−アミノ−３−アルコキシアクリル
酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エス
テルの単離・精製は、公知の方法に従って、例えば、乾
燥、濾過、濃縮、再結晶等により容易に行うことができ
る。

【００３０】

【実施例】以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。

【００３１】実施例１ シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イ
ル）エステル３０．６ｇ（０．１モル）とエタノール
４．８３ｇ（０．１０５モル）とを塩化メチレン２４０
ｍＬに溶かし、−１０℃まで冷却後、撹拌下−１０℃〜
０℃に保ちながら塩化水素を２１．９ｇ（０．６モル）
導入した。塩化水素の導入終了後、０℃まで昇温し、同
温度で２４時間撹拌して反応させた。反応終了後、得ら
れた反応溶液を、撹拌下、０℃〜１０℃に保ちながらチ
ッソガスを吹き込み、系内の過剰の塩化水素を除去した
後、１０℃〜２０℃に保ちながらアンモニアガスを１
０．２ｇ（０．６モル）吹き込み中和した。次に、塩化
アンモニウムが析出したスラリー液に撹拌下、２５ｗｔ
％アンモニア水１００ｍＬを加え、溶解確認後、塩化メ
チレン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸
マグネシウムを濾過し、濾過した硫酸マグネシウムを塩
化メチレンで洗浄した。濾液と洗液を合わせて、塩化メ
チレンを減圧濃縮した後、アセトニトリル１２０ｍＬを
加え、６０℃以下で溶解した。次に、５℃以下に冷却
し、２時間撹拌後、析出した結晶を濾取し冷アセトニト
リルで洗浄後、真空乾燥し白色結晶１７．２ｇを得た
〔シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−
イル）エステルに対する収率４９％〕。

【００３２】生成物の融点、元素分析値及び各種スペク
トルデータは次の通りである。 融点 ：６９〜７４℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ［δ，ＣＤＣｌ₃ ］：１．３０（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ，），３．６
０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），
５．０８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｔ，２Ｈ），７．
１−７．５（ｍ，１０Ｈ）． ＭＳ［ＣＩ（ｉ−Ｃ₄ Ｈ₁₀），ｍ／ｚ］： ３５３（Ｍ
Ｈ⁺ ），１６７． ＩＲ［ＫＢｒ，ｃｍ^-1］：３３８０，３２５８，１６６
６，１６１４，１５５１． 以上のデータから生成物は、３−アミノ−３−エトキシ
アクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イ
ル）エステルであることを確認した。

【００３３】実施例２〜５、比較例１〜２ シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イ
ル）エステル３０．６ｇ（０．１モル）とエタノール
５．０６ｇ（０．１１モル）を塩化メチレン３００ｍＬ
に溶かし、−１０℃まで冷却後、撹拌下−１０℃〜０℃
に保ちながら塩化水素を約３２０ｍＬ／ｍｉｎで所定量
導入した。塩化水素の導入終了後、所定の温度に設定
し、同温度で所定の時間撹拌して反応させた。反応終了
後、得られた反応溶液を、撹拌下、０℃〜１０℃に保ち
ながらチッソガスを吹き込み、系内の過剰の塩化水素を
除去した後、１０℃〜２０℃に保ちながらアンモニアガ
スを導入した塩化水素量と同じ等量数吹き込み中和し
た。次に、塩化アンモニウムが析出したスラリー液に撹
拌下、５ｗｔ％アンモニア水１５０ｍＬを加え、溶解確
認後、塩化メチレン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、濾過した硫酸マグ
ネシウムを塩化メチレンで洗浄した。濾液と洗液を合わ
せた塩化メチレン溶液中の、３−アミノ−３−エトキシ
アクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イ
ル）エステルと１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−
オールを、内部標準法により液体クロマトグラフィーで
定量した。結果を表１

【００３４】

【化７】

【００３５】〔表１中の略称は以下の通りである。 ＡＡＥ：３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−ジ
フェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ＡＬ ：１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール ＡＡＥ及びＡＬの収率はシアノ酢酸（１−ジフェニルメ
チルアゼチジン−３−イル）エステルに対する収率であ
る。なお、実施例４は−１０℃で３０時間、その後−２
℃で１０時間反応させた。〕に示す。

【００３６】参考例１ ３−アミノ−３−エトキシアクリル酸（１−ジフェニル
メチルアゼチジン−３−イル）エステルからの３，３−
ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン
−３−イル）エステル酢酸塩の合成 実施例１と同様にして得られた、３−アミノ−３−エト
キシアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３
−イル）エステル４２．３ｇ（０．１２モル）にアセト
ニトリル２４０ｍＬと塩化メチレン２４ｍＬを加え、撹
拌下５０℃に昇温、溶解した後、酢酸アンモニウム８．
７９ｇ（０．１１４モル）を加え、同温度で４時間反応
した。反応終了後、冷却し、１０℃以下で１時間撹拌
後、析出した結晶を濾取しアセトニトリルで洗浄後、真
空乾燥し白色結晶３９．６ｇを得た（酢酸アンモニウム
に対する収率９１％）。

【００３７】生成物の融点、元素分析値及び各種スペク
トルデータは次の通りである。 融点 ：１２８〜１３８℃（分解） ¹Ｈ−ＮＭＲ［δ，ＣＤＣｌ₃ ］：１．８９（ｓ，３
Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７−４．０（ｂｒ，１Ｈ），
４．４３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．８−６．２（ｂｒ，２Ｈ），７．１６
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）． ＭＳ［ＣＩ（ｉ−Ｃ₄ Ｈ₁₀），ｍ／ｚ］：３２３（ＭＨ
⁺ ），１６７． ＩＲ［ＫＢｒ，ｃｍ^-1］：１７４８，１５４５，１４１
２． 以上のデータから生成物は、３，３−ジアミノアクリル
酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エス
テル酢酸塩であることを確認した。なお、濾液中には、
３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルア
ゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩が、内部標準法に
より液体クロマトグラフィ−で定量したところ２．７ｇ
含まれていた。（酢酸アンモニウムに対する収率６．２
％）

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、医薬等の合成中間体と
して有用な新規化合物を提供することおよびその製法を
提供することができる。

フロントページの続き (72)発明者 古林 隆司 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 西野 繁栄 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表
   される３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸（１−ジ
   フェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル。
2. 【請求項２】 シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼ
   チジン−３−イル）エステルをハロゲン化炭化水素溶
   媒、及び塩化水素存在下、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表されるアル
   コールと反応させて、一般式（１）で表される３−アミ
   ノ−３−アルコキシアクリル酸（１−ジフェニルメチル
   アゼチジン−３−イル）エステルを製造する方法におい
   て、塩化水素をシアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼ
   チジン−３−イル）エステル１モルに対して４モル以上
   使用し、−１０℃〜５℃の温度範囲で反応させることを
   特徴とする、３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸
   （１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステ
   ルの製造法
3. 【請求項３】 特許請求の範囲第２項記載の３−アミノ
   −３−アルコキシアクリル酸（１−ジフェニルメチルア
   ゼチジン−３−イル）エステルの製造法において、得ら
   れた反応溶液より、アンモニアガスによる中和で生成し
   た塩化アンモニウムをアンモニア水で除去することを特
   徴とする３−アミノ−３−アルコキシアクリル酸（１−
   ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルの製
   造法