JPH1189584A - 細胞接着活性ペプチド - Google Patents
細胞接着活性ペプチドInfo
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- JPH1189584A JPH1189584A JP9276512A JP27651297A JPH1189584A JP H1189584 A JPH1189584 A JP H1189584A JP 9276512 A JP9276512 A JP 9276512A JP 27651297 A JP27651297 A JP 27651297A JP H1189584 A JPH1189584 A JP H1189584A
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Abstract
の活性部位のペプチドのアミノ酸配列を提供することに
ある。 【構成】本発明により、AMD/TAFの活性部位のア
ミノ酸配列 GMECV KSRKR RKGKA GAAAG が明らかになり、その部分ペプチドは医薬品として有用
である。
Description
性を有するペプチド、及びそれを含有する医薬品に関す
る。
ように省略する。 アラニン A or Ala アルギニン R or Arg アスパラギン N or Asn アスパラギン酸 D or Asp システイン C or Cys グルタミン Q or Gln グルタミン酸 E or Glu グリシン G or Gly ヒスチジン H or His イソロイシン I or Ile ロイシン L or Leu リジン K or Lys メチオニン M or Met フェニルアラニン F or Phe プロリン P or Pro セリン S or Ser トレオニン T or Thr トリプトファン W or Trp チロシン Y or Tyr バリン V or Val
パ液、尿等の体液中に含有される各種成分の有無並びに
その量を知ることは極めて重要なことであり、また、病
気の原因となる物質に対する薬剤の投与により、ほとん
どの病気は治療される。例えば、尿或いは血液など体液
中のブドウ糖の量を知ることは、糖尿病の早期発見、診
断、並びに管理に必要不可欠であり、インスリンの投与
により生体内のブドウ糖量が減少する。また、原因物質
に対する抗体の利用による病気の治療や、原因物質の活
性部位のみを競合物質として治療薬とする試みもされて
いる。
与する因子として、フィブロネクチン、ビトロネクチ
ン、オステオポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジ
ン、フィブリノーゲンおよびフォンビルブランド(von
Willebrand)因子などの各種粘着タンパク質が知られて
いる。これらのタンパク質は、トリペプチドの-Arg-Gly
-Asp-(RGD配列)を細胞認識部位として含む。この
トリペプチドは、二つの膜に結合したサブユニットから
なるヘテロ二量体タンパク質である受容体インテグリン
(integrin)に属する少なくとも一つのタンパク質によ
って認識される[1]。RGD配列を認識する構造的に関
連するインテグリン受容体は、血小板の細胞外表面糖タ
ンパク質GPIIb/IIIaや内皮細胞、白血球、リンパ球、単
球、顆粒球に発現していることが知られている。RGD
配列を有する化合物は細胞接着因子が結合する被接着部
位と競合的に結合することにより、細胞接着因子が結合
することを阻害する。このようなRGD配列を有する細
胞接着阻害物質としては、例えばH-Gly-Arg-Gly-Asp-Se
r-Pro-OHが知られている。
ーゲンなどで血小板が活性化され、血小板へのフィブリ
ノーゲン、フォンビルブランド因子などの粘着タンパク
質の結合を通じて血小板凝集が生じ、血栓が形成され
る。血小板とフィブリノーゲン、フォンビルブランド因
子などの粘着タンパク質との相互作用はGPIIb/IIIaを介
して起こり、これが血小板凝集の重要な特徴である。し
たがって細胞接着阻害物質はトロンビン、エピネフリ
ン、ADP、コラーゲンなどの血小板凝集惹起物質や高
ずり応力などの物理的血小板刺激条件による血小板凝集
を阻害することができる。また、細胞接着阻害物質は、
癌細胞の転移の抑制あるいは阻害(転移先での細胞固定
化、浸潤の阻止)のための薬剤として期待されている。
さらに、細胞接着阻害物質は、破骨細胞の骨表面への結
合を阻害し、骨吸収を抑制する骨粗鬆症の治療のための
薬剤として期待されている。また、細胞接着阻害物質
は、単球、好中球、リンパ球などの血管壁への結合、浸
潤を阻害し、アレルギー疾患をはじめとする各種の炎症
を抑制する薬剤として、また動脈硬化の治療薬として期
待されている。公知の細胞接着阻害物質として、-Arg-G
ly-Asp-(RGD)のアミノ酸配列を含む線状ペプチド
あるいは環状ペプチドが知られている[2][3]。
する一群の接着因子と呼ばれる蛋白質に共通のアミノ酸
配列であり、この部位が細胞を接着させる活性を持つ。
また、癌の浸潤や転移においては、これらの接着因子が
その細胞接着活性に基づいて、癌細胞の運動性に深く関
与していることが知られている。そこで、これらの接着
因子に対する中和抗体や、或いはRGD配列の重合体、
更には接着因子そのものの重合体を治療薬として用いる
ことにより、癌の浸潤や転移を抑制することが試みられ
ている。
スに、合成したRGD重合体を投与することにより、コ
ントロール群よりも癌の転移が抑制され、癌由来の血管
新生も抑制される結果が得られている。これはRGD配
列を持つフィブロネクチンに対する、細胞の遊走性をR
GD重合体が阻害しているためであった。また、[5]で
は、癌細胞を移植したマウスに、重合処理を施したフィ
ブロネクチンを投与することによって、癌の浸潤が抑制
される結果が得られている。これは、フィブロネクチン
重合体が、細胞の伸展性や遊走性を阻害しているためで
あった。
してAMD(Angiomodulin)/TAF(T
umor−derived Adhesion Fac
tor)と呼ばれる蛋白質も知られている。この蛋白は
RGD配列を含まないにも関わらず、細胞接着活性を有
する蛋白質である。AMD/TAFのアミノ酸配列を配
列2に示す。AMD/TAFは、ヒト膀胱癌細胞株EJ
−1が多量に分泌する分子量約30,000の蛋白で、
その培養上清中から精製される。このAMD/TAF
が、ヒト臍帯静脈由来内皮細胞株ECV−304細胞や
ラット肝細胞由来細胞株BRL細胞の接着を促進する活
性を有することより、Tumor−derived A
dhesion Factor(TAF)と呼ばれた
[6]。
基底膜に多量に存在し、血管基底膜の構成成分であるIV
型コラーゲンと親和性があり、癌近傍で形成された新生
血管に蓄積され、血管新生への関与が示唆されたことよ
りAngiomodulin(AMD)と改名され
[7]、現在ではAMD/TAFと略称される。
ンスリン様成長因子結合蛋白)に似た細胞増殖促進活性
があることが報告され、また、新規のIGFBPファミ
リーであるという報告も得られている。[8][9]
異的に結合するフォリスタチンに類似しており、癌細胞
の成長を抑制する働きがあることが報告され、さらに、
プロスタサイクリンの産生を促進する活性があることが
報告され、更にまた、生体内での広い分布と、糖尿病に
おける腎臓での発現の低下が報告されている。[10][11]
[12]
く分布する分泌性の蛋白質であり、これまでに分かって
いる活性からも明らかなように、生体内で重要な働きを
担っていることが十分に予想される。未だ不明の点も多
いが、癌や糖尿病等の様々な病気に関与していると考え
られる。
胞接着活性を有するが、その分子内にRGD配列のよう
な既知の細胞接着部位を持たない。そこで本発明は、A
MD/TAFと同等の細胞接着活性を有する活性部位の
部分ペプチドのアミノ酸配列を明らかにし、またその部
分ペプチドを含有する医薬品を提供することを目的とす
る。
TAF内の細胞接着活性部位について鋭意検討した結
果、配列1で表される塩基性アミノ酸を多く含む領域
GMECVKSRKRRKGKAGAAAG の部位が
AMD/TAFの活性部位であることを突き止め、本発
明を完成した。
実質的に同一のアミノ酸配列を含有する細胞接着活性ペ
プチド。 (2) (1)の細胞接着活性ペプチドをコードする遺
伝子 (3) (2)の細胞接着活性ペプチドをコードする遺
伝子を含むベクター (4) (3)のベクターを保持する形質転換体 (5) (1)のペプチドに対する抗体 (6) (5)の抗体を含有する(1)のペプチドもし
くは該ペプチドを含有する蛋白質の検出用試薬 (7) (1)のペプチドを含有する医薬品 (8) (1)のペプチドを含有する細胞接着阻害剤 である。
列1で表される。本配列は配列2で表されるAMD/T
AFの84〜103の部位に相当し、AMD/TAFと
同等の細胞接着活性を示し、さらにAMD/TAFの細
胞接着活性を競合的に阻害することより、AMD/TA
Fの活性中心部位であると考えられる。
の部分ペプチドは、通常のペプチド合成方法、例えばF
moc法により調製することができる。Fmoc法は、
α−アミノ基を9−フルオレニルメトキシカルボニル
(Fmoc)基、側鎖官能基をt−ブチルアルコール系
保護基で保護する方法で、Fmoc基を第二級アミンで
あるピペリジンにより脱保護しつつFmocアミノ酸を
縮合し、最後に側鎖保護基をトリフルオロ酢酸のような
弱酸により脱保護する。つまり、合成しようとするペプ
チドのC末端側より、α−アミノ保護基の選択的除去、
保護アミノ酸の縮合という一連の操作を繰り返して保護
ペプチド鎖を構築し、側鎖官能基の保護基を脱保護する
ことにより、目的のペプチドを得ることができる。また
ペプチド自動合成機で合成してもよい。このようにして
得られたペプチドは、元の蛋白質であるAMD/TAF
と同等の細胞接着活性を示し、更にAMD/TAFの細
胞接着活性を競合的に阻害する。
するDNAを適当な発現用ベクターに組み込んで発現用
の宿主を形質転換することによって得ることもができ
る。配列1に示した本発明のペプチドは、一般的なホス
ト・ベクター系で十分に高い生産量を期待できる。
て、ポリクローナル抗体やモノクローナル抗体を通常の
方法で作成することが可能である。ポリクローナル抗体
であれば本発明のペプチドを抗原としてウサギやヤギ等
の動物に免疫し、動物の血液中に出現するポリクローナ
ルな抗体を精製して用いればよい。またKohlarとMilste
inの報告[13]に従って、モノクローナル抗体を作成して
もよい。また、抗体の遺伝子をクローニングして大腸菌
や培養細胞で抗体を製造してもよい[14]。従来、細胞融
合により製造されるモノクローナル抗体は、その大部分
がマウス由来であったが、遺伝子組み換えにより製造さ
れる抗体は、抗体分子の可変領域と定常領域の組み合わ
せに自由度が増し、抗体の利用範囲を大きく広げた。中
でもヒト以外の動物を免疫して得られた抗体分子の可変
領域に、ヒトの抗体分子の定常領域を結合して作るヒト
型キメラ抗体は、ヒトに投与した際の抗原性、免疫活
性、安定性等の点で他の抗体より優れており、体内診断
薬や治療薬への応用が試みられている。[15]では、そう
したヒト型キメラ抗体を簡便に作成するための抗体可変
領域遺伝子の増幅用プライマーとキメラ抗体製造用ベク
ターが開示されている。
1のペプチドもしくは該ペプチドを含有する蛋白質の検
出が可能である。測定方法としては、抗原抗体反応を利
用した通常の各種のイムノアッセイが利用できる。たと
えば、EIA、RIA、凝集法、比濁法などがあげられ
る。
AMD/TAFは、病気によって血液等の体液中濃度に
変動が生じることが十分に予想される。従って、AMD
/TAFの血液、リンパ液、尿等の体液中の濃度を測定
することは、病気の発見、診断に有用であると考えられ
る。例えば、上記抗体をもちいて既知の技術を利用する
ことにより、AMD/TAFに対する特異的な抗体を用
いた測定系を容易に作成することができるため、病気の
発見、診断に利用可能となる。その場合、本発明の配列
1のペプチドに対する抗体をそのまま利用すればよい。
るAMD/TAFの、癌等の病気に関わる生理的機能
を、競合的に阻害する。従って本発明のペプチドは医薬
として有用である。また、この部位の活性を阻害するよ
うな中和抗体も、癌等の病気に関わるAMD/TAFの
生理的機能を阻害すると考えられる。従って本発明のペ
プチドの中和抗体も医薬として有用とかんがえられる。
ば、細胞接着阻害剤として有用であり、例えば、哺乳動
物の末梢動脈閉塞症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中
などの循環器系疾患をはじめ、リウマチ、腫瘍、骨粗鬆
症、冠動脈硬化症等に対する安全で低毒性の予防・治療
剤として用いることができる。本発明の医薬品は、例え
ば、哺乳動物(例、ラット、マウス、モルモット、ト
リ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、
ヒト等)などに使用することができる。本発明の医薬品
は、本発明のペプチドを、公知の方法により薬理学的に
許容される担体と混合することにより得られる。本剤
は、非経口剤として、例えば、注射剤,点滴剤,外用剤
(例、経鼻投与製剤、経皮製剤など),坐剤(例、直腸
坐剤、膣坐剤など)、経口剤として、例えば、カプセル
剤,錠剤,シロップ剤,散剤もしくは顆粒剤またはその
ほかの医薬組成物として経口的または非経口的に投与す
ることができる。
AFと同等の細胞接着活性を示し、また競合的にAMD
/TAFの活性を阻害する。従って、医薬品例えば、細
胞接着阻害剤として有用である。また本発明のペプチド
に特異的な抗体を用いれば、AMD/TAFの体液中の
濃度の測定が可能になり、種々の病気の発見、診断に有
用であると考えられる。
に説明する。なお、下記実施例は単に説明のためのもの
であり、本発明を何ら限定するものではない。
430Aペプチド自動合成機)を用いてFmoc法によ
り配列1のペプチドの合成行った。430Aは、全ての
操作をバッチ法で行う全自動装置であり、アミノ酸誘導
体の活性化槽、濃縮槽、縮合槽の三つの容器が時間効率
よく連動し、ペプチド鎖の伸長反応を時間的にも化学的
にも能率よく進行する。4−ヒドロキシメチル−フェノ
キシ−メチル−コポリスチレン−1%ジビニルベンゼン
を固相樹脂とし、Fmoc法によりペプチドの合成を行
った後、5%フェノール−2.5%EDT−5%チオア
ニソール−5%蒸留水−82.5%トリフルオロ酢酸で
切り出しを行い、エーテル沈殿ろ過により回収し、50
%酢酸により溶解した。得られた粗ペプチドは、逆相H
PLC(東ソー社、カラムODS−80TM)を用い
て、0.1%トリフルオロ酢酸−5%アセトニトリル−
95%蒸留水と、0.1%トリフルオロ酢酸−95%ア
セトニトリル−5%蒸留水による2液直線勾配(グラデ
イエント)により溶出させることによって、精製した。
精製前の粗ペプチドのクロマトグラムを図1に、精製後
のペプチドのクロマトグラムを図2に示す。
AFの細胞接着活性の比較 実施例1で調製した合成ペプチドを用いて、AMD/T
AFと本発明のペプチドの細胞接着活性を比較した。 1.AMD/TAFまたはペプチドの希釈系列(0〜2
500nM)をELISA用96穴プレートにコート
し、 2.1%BSA-PBS(−)でブロッキングし、 3.分散させた細胞を添加後、 4.37℃ 5%CO2下で2時間incubateす
る。 5.Glutaraldehydeで接着した細胞を固
定し、 6.Hoechst33342(蛍光色素)で染色し、 7.各wellの蛍光強度を測定した。 (1%BSA-PBS(−):牛血清アルブミンを1%
含有する、Ca2+、Mg2+を含まないPhosphat
e Buffered Saline) 図3上段にヒト臍帯静脈由来内皮細胞株ECV−304
を用いた場合の結果を、下段にマウス繊維芽細胞株BA
LB/c3T3を用いた場合の結果を示す。本ペプチド
の濃度の増加に伴って接着細胞数(蛍光強度)も増加す
ることより、本ペプチドはAMD/TAFと同等の細胞
接着活性を有することが認められた。
する本ペプチドの影響 1.AMD/TAF(2μg/ml)をELISA用96
穴plateにコートし、 2.1%BSA-PBS(−)でブロッキングし、 3.分散させたECV−304細胞を、各濃度の本発明
のペプチドとともに添加し、 4.37℃ 5%CO2下で2時間incubate後、 5.Glutaraldehydeで接着した細胞を固
定し、 6.Hoechst33342(蛍光色素)で染色し、 7.各wellの蛍光強度を測定した。 結果を図4に示す。添加した本発明のペプチドの濃度依
存的にAMD/TAFのECV−304細胞への接着能
は低下した。
MD/TAFの接着活性に対する本ペプチドの影響 1.ELISA用plateにフィブロネクチン(5μ
g/ml)をコートし、 2.分散させたECV−304細胞を添加し、incu
bateし、プレートに接着し、 3.Glutaraldehydeで接着した細胞を固
定し、 4.GlycineでGlutaraldehydeを
中和後、 5.Caseinでブロッキングする。 6.さらにAMD/TAF(3μg/ml)と各濃度の本
発明のペプチドを添加し、 7.1%BSA−PBS(−)で再びブロッキングし、 8.1/1000希釈した抗AMDモノクローナル抗体
を添加し、 9.1/1000希釈したビオチン化抗マウスIgG抗
体を添加し、 10.1/1000希釈したPOD標識アビジンを添加
し、 11.発色基質としてp−ニトロフェニルリン酸を添加
し、 12.各wellのABS405を測定した。 結果を図5に示す。固定したECV−304細胞に対す
るAMD/TAFの結合も添加したペプチドの濃度依存
的に低下した。これらの結果より、本発明のペプチドは
AMD/TAFの細胞接着活性を競合的に阻害している
と考えられる。
形成阻害作用 1.ヒト臍帯静脈由来内皮細胞株ECV−304を培養
用24well plateでconfluentにな
るまで培養し、 2.I型コラーゲン(100μg/ml)、Hepar
in(100μg/ml)、ペプチド(100μM)をそ
れぞれ含む培地で、37℃ 5%CO2下でincuba
te(overnight)し、 4.免疫染色し写真撮影する。 結果を図6(図面代用写真)に示す。ECV−304細
胞は通常の培養では(a)のように敷石状の単層状態に
なる。 (b)I型コラーゲンを添加すると細胞が接着し、単層
の上に盛り上がった血管様構造を形成する。 (c)コラーゲンとヘパリン(細胞接着阻害剤)を添加
すると、血管様構造形成のヘパリンによる阻害が起こ
る。 (d)コラーゲンと本発明のペプチドを添加すると、細
胞接着が本ペプチドにより阻害され、血管様構造形成が
阻害された。
8) [2]J.Biol.Chem.,262,17294
(1987) [3]特開平2−174797 [4]Jpn.J.Cancer Res.81、668
−675(1990) [5]Nature Medicine 2、1197−
1203(1996) [6]Biochem.Biophys.Res.Com
mun.198、1046−1053(1994) [7]Proc.Natl.Acad.Sci.USA、
93、8384−8389(1996) [8]Cell Growth&Differ 7、167
1−1677(1996) [9]J.Biol.Chem.271、30322−3
0325(1996) [10]Oncogene 12、1361−1364(1
996) [11]Biochem.J. 303、591−598
(1994) [12]Diabetes 45、S111−S113(1
996) [13]Nature、256、495−497 (197
5) [14]Proc.Natl.Acad.Sci.USA、
81、6851−6855 (1984) [15]特開平7−135978
04、下段:マウス繊維芽細胞BALB/c3T3細胞
を用いた場合の本ペプチドとAMD/TAFの細胞接着
活性の比較
の影響
接着活性に対する本ペプチドの影響
a:無処理、b:コラーゲン、c:コラーゲン+ヘパリ
ン、d:コラーゲン+本発明のペプチド
Claims (8)
- 【請求項1】配列1で示されるアミノ酸配列と同一もし
くは実質的に同一のアミノ酸配列を含有する細胞接着活
性ペプチド。 - 【請求項2】請求項1の細胞接着活性ペプチドをコード
する遺伝子 - 【請求項3】請求項2の細胞接着活性ペプチドをコード
する遺伝子を含むベクター - 【請求項4】請求項3のベクターを保持する形質転換体
- 【請求項5】請求項1のペプチドに対する抗体
- 【請求項6】請求項5の抗体を含有する請求項1のペプ
チドもしくは該ペプチドを含有する蛋白質の検出用試薬 - 【請求項7】請求項1のペプチドを含有する医薬品
- 【請求項8】請求項1のペプチドを含有する細胞接着阻
害剤
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27651297A JP4020467B2 (ja) | 1997-09-24 | 1997-09-24 | 細胞接着活性ペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
JP27651297A JP4020467B2 (ja) | 1997-09-24 | 1997-09-24 | 細胞接着活性ペプチド |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1189584A true JPH1189584A (ja) | 1999-04-06 |
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ID=17570512
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27651297A Expired - Lifetime JP4020467B2 (ja) | 1997-09-24 | 1997-09-24 | 細胞接着活性ペプチド |
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1997
- 1997-09-24 JP JP27651297A patent/JP4020467B2/ja not_active Expired - Lifetime
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