JPH1180146A - 新規ジベンゾフラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗菌剤等を含む医薬品としての使用が期待で
きる新規ジベンゾフラン誘導体及びその薬理学的に許容
しうる塩を提供する。 【解決手段】 本発明の化合物は、一般式（１） ［式中、Ｒ¹ はアルキル基、アルケニル基又はアシル基
を、Ｒ² は低級アルキル基を、Ｘは水素原子又はハロゲ
ン原子を示す］で表されるジベンゾフラン誘導体及びそ
の薬理学的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規ジベンゾフラ
ン誘導体に関するものであり、抗菌剤等の医薬品として
使用することができる。

【０００２】

【従来の技術】ジベンゾフラン誘導体について多数の研
究報告があり、サージェント（M.V.Sargent)及びストラ
ンスキー（P.O.Stransky）によって総説的に紹介されて
いる（アドバンセス・イン・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー（Advances inHeterocyclic Chemistry) ，35
巻， 1〜81頁，1984年）。天然物由来のジベンゾフラン
誘導体も多数報告されており、地衣類由来、高等真菌由
来、植物由来のジベンゾフラン誘導体がそれぞれ知られ
ているが、細胞性粘菌由来のジベンゾフラン誘導体は報
告例がない。

【０００３】１，９−ジヒドロキシジベンゾフラン誘導
体としてロドミルトキシン（rhodomyrtoxin)が知られて
いる。ロドミルトキシンはオーストラリア原産のフィン
ガーチェリー果実からトリペット（S.Trippett）によっ
て単離・命名され（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イティ（J.Chem.Soc.)， 414頁，1957年）、同果実を食
したことによる失明の原因物質ではないかと一時期は疑
われたが、因果関係は明らかになっていない。また、そ
の生理活性についても報告されていない。

【０００４】ロドミルトキシンの化学構造はサージェン
トらによって確定され（ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイティ・パーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin I)， 231
頁，1983年）、下記式に示す通り、本発明化合物とは構
造を異にするものである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来ほとんど研究され
ていなかった細胞性粘菌から新規な生理活性物質を見出
すとともに、その誘導体を含め、これら化合物の有利な
合成法を開拓し、工業的に提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、従来ほとん
ど研究されていなかった細胞性粘菌に注目し、その培養
法を改良し、細胞性粘菌の培養物中に新規化合物（AB00
22A)を見出した。

【０００７】ＡＢ００２２Ａの物理化学的性状は、次に
示す通りである。 １）性質；淡黄色針状結晶 ２）溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド、クロロホルムなどの有機溶 媒に可溶、水に不溶。 ３）呈色反応；ブロモクレゾールグリーンに陽性、ニンヒドリンに陰性。 ４）薄層クロマトグラフィー； 吸着剤：シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 、メルク社製 Ｒｆ値：０．７２（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９：１） ０．３３（展開溶媒：ノルマルヘキサン：アセトン＝１：１） 吸着剤：ＲＰ−１８Ｆ_254S、メルク社製 Ｒｆ値：０．３７（展開溶媒：アセトニトリル： 0.2Ｍ酢酸＝95：５） ５）分子式；Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｏ₆ Ｃｌ₃ ６）分子量；４６０ ７）炎色反応；緑色の炎色 ８）赤外線吸収スペクトル；臭化カリウム（KBr)錠剤法で測定した赤外線吸収 スペクトルは、次に示した通りある。3425, 3344, 2955, 2928, 2856, 1628, 1601, 1458, 1375, 1337, 1321, 1250, 1179, 1076, 941, 866, 745, 669cm^-1 ９） ¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中：ppm, TMS標準）； 15.33(1H,s), 9.29(1H,s), 4.06(3H,s), 3.99(3H,s), 3.20(2H,t,J=7.3Hz), 1.72-1.82(2H,m), 1.35-1.48(4H,m), 0.94(3H,t,J=7.3Hz) 10）¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中：ppm, TMS標準）； 208.3(s), 157.8(s), 156.2(s), 155.1(s), 153.3(s), 150.9(s), 145.9(s), 112.3(s), 111.5(s), 110.1(s), 108.7(s), 104.5(s), 103.8(s), 62.4(q), 61.4(q), 43.3(t), 31.5(t), 24.0(t), 22.5(t), 14.0(q)

【０００８】ＡＢ００２２Ａを生産する細胞性粘菌は、
栃木県下都賀郡野木町の野木神社境内で採取した土壌か
ら、大腸菌（Escherichia coli）ＮＩＨＪ ＪＣ−２を
栄養源とし分離した株（以下 K1001株という）であり、
その菌学的性状は、次に示す通りである。

【０００９】１）培養基上での培養性状；Ａ寒天培地
（グルコース 0.5％、ポリペプトン 0.5％、酵母エキス
0.05％、ＫＨ₂ ＰＯ₄ 0.225％、Ｎａ₂ ＨＰＯ₄ ・12Ｈ
₂ Ｏ 0.137％、ＭｇＳＯ₄ ・７Ｈ₂ Ｏ0.05％、寒天 1.5
％、ｐＨ6.28）上に、Ａ培地（Ａ寒天培地から寒天を除
いた液体培地）で３７℃、一夜培養した大腸菌（Escher
ichia coli）ＮＩＨＪＪＣ−２の培養液及びＫ１００１
株の胞子を均一に塗布し、２２℃、光照射下（蛍光灯）
で一週間培養し、観察した。最初、培地全面に大腸菌が
生育する。次いで、大腸菌を食菌し栄養源を得る細胞性
粘菌の生育を示す溶菌班が出現する。全面の大腸菌が食
菌されると、偽変形体を形成する。偽変形体の中心から
出芽し、累積子実体を形成し、先端には胞子塊が形成さ
れる。その色調は、最初は透明であるが、徐々に紫色を
呈しはじめ、最後には黒っぽい紫色となる。

【００１０】 ２）形態学的特徴； (1) 累積子実体の大きさ：０．４〜８．７mm (2) 柄の色調：淡い紫色、柄の構造：細胞の集合体 (3) 分枝：柄から分枝しているものもあるが、その分枝は不規則に出ている。 (4) 胞子塊の色調：培養初期は透明、徐々に紫色の色調が増し、終期には黒っ ぽい紫色となる。 (5) 胞子：楕円形、大きさ：長径５．５〜８．１μｍ、 短径２．２〜３．３μｍ 胞子の中にポーラル グラニュール（Polar granules）がない。 (6) 偽変形体を形成する。

【００１１】以上の結果からＡＢ００２２Ａを産生する
細胞性粘菌Ｋ１００１株は、ディクチオステリウム プ
ルプリウム（Dictyostelium purpureum)に属する株と同
定した。

【００１２】培養法及び精製法；細胞性粘菌は、大腸
菌、肺炎桿菌、枯草菌などの細菌を栄養源として生育
し、通常の細菌、放線菌、真菌などのように、天然又は
合成培地上には生育できない。よって、土壌からの分
離、植え継ぎ、生理活性物質の生産などの培養に際して
は大腸菌などの細菌を一緒に培養する。

【００１３】培養法としては、寒天平板培養法や液体培
養法がある。培養に適した温度は、２０〜２５℃である
が、２２℃付近で培養するのがより適している。ＡＢ０
０２２Ａの生産は、寒天平板培養で、通常１０日間で最
高値に達する。培養終了後、菌体中に存在するＡＢ００
２２Ａを有機溶媒、例えばメタノールなどで抽出する。
抽出物中に存在するＡＢ００２２Ａを、枯草菌に対する
抗菌活性を指標にして、その物理化学的性質を利用して
抽出分離する。例えば、菌体から含水メタノールで抽出
後、メタノールを留去し、得られた水溶液に飽和食塩水
を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを留去
後、この濃縮物をアセトニトリルで溶解し、酸性アセト
ニトリルとノルマルヘキサンを添加し、ノルマルヘキサ
ン層を分取し、次いで、このノルマルヘキサン層に塩基
性アセトニトリルを添加し、塩基性アセトニトリル層を
分取する。塩基性アセトニトリル層からアセトニトリル
を留去し、得られた水溶液に飽和食塩水を添加した後、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを留去し、粗精製物を
得る。部分精製されたＡＢ００２２Ａは、さらに順相及
び逆相シリカゲルカラムで不純物を除去精製できる。次
いで、酸性アセトニトリルで再結晶し、単一なＡＢ００
２２Ａを得ることができる。

【００１４】本発明者は、ＡＢ００２２Ａの化学構造が
下記式で表されることを解明し、この化合物の有利な合
成法を開拓し、更に類縁の新規ジベンゾフラン誘導体を
合成し、抗菌作用等を有することが認められ、本発明を
完成した。

【００１５】即ち本発明は一般式（１） ［式中、Ｒ¹ はアルキル基、アルケニル基又はアシル基
を、Ｒ² は低級アルキル基を、Ｘは水素原子又はハロゲ
ン原子を示す］で表されるジベンゾフラン誘導体及びそ
の薬理学的に許容しうる塩である。一般式（１）で表さ
れる化合物の塩類としては慣用金属塩等、例えばアルカ
リ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ
土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、ア
ルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩があげられる。
また一般式（１）の２位置換基（Ｒ¹ ）に基づく立体異
性体又は光学異性体が存在する場合に、そのような異性
体及び混合物もすべてこの発明の範囲内に包含される。
更に各種の水和物も本発明に包含される。

【００１６】本発明において、「アルキル基」とはプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖もしくは分
岐した炭素数３〜６のものがあげられる。「低級アルキ
ル基」とはメチル、エチル、プロピル等の直鎖もしくは
分岐した炭素数１〜３のものがあげられる。「アルケニ
ル基」とはアリル、プロペニル等の直鎖もしくは分岐し
たものがあげられる。「アシル基」とはアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル等の直鎖
もしくは分岐した炭素数２〜６のもの及びベンゾイルが
あげられる。「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素原子があげられる。

【００１７】本発明によれば前記一般式（１）である化
合物は以下の方法によっても製造することができる。即
ち、一般式（１）の化合物においてＸが水素原子、Ｒ¹
がアルケニル基又はアシル基である化合物（下記一般式
（１ｂ）の化合物）は、 ［式中Ｒ² は前述の通りを、Ｒ³ はアルケニル基又はア
シル基を示す］ 一般式（２）である化合物を転移反応させることにより
製造することができる。 ［式中Ｒ² ，Ｒ³ は前述の通り］

【００１８】反応は有機溶媒、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、１，３−ジクロロベンゼン等中で、ルイス
酸触媒、例えば塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化
チタン等の存在下又は非存在下、室温〜還流下で行うこ
とができる。また高圧水銀ランプによる光照射によって
も行うことができ、特に転移反応には短波長（<300nm）
が有効なため、石英製の装置を用いることが好ましい。
反応溶媒は通常の有機溶媒が使用できるが、ベンゼンが
好ましい。

【００１９】一般式（１）の化合物においてＸが水素原
子、Ｒ¹ がアルキル基である化合物（下記一般式（１
ｃ）の化合物）は、 ［式中Ｒ² は前述の通りを、Ｒ⁴ はアルキル基を示す］ 一般式（１ｂ）の化合物を還元することにより製造する
ことができる。

【００２０】反応は通常の還元方法、例えばメタノー
ル、エタノール等の反応溶媒中でパラジウム炭素、パラ
ジウム硫酸バリウム等を触媒とする接触還元、テトラヒ
ドロフラン、エーテル等の反応溶媒中で水素化リチウム
アルミニウムを用いる還元、メタノール、エタノール等
の反応溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化
物を用いる還元、又はヒドラジンを用いるボルフ・キッ
シナー（Wolff-Kishner)還元により行うことができる。

【００２１】一般式（２）である化合物は一般式（３）
の化合物に一般式（４）の化合物を反応させることによ
り製造することができる。 ［式中Ｒ² は前述の通り］ Ｒ³ Ｙ² （４） ［式中Ｒ³ は前述の通りを、Ｙ² はハロゲン原子を示
す］

【００２２】反応は、Ｒ³ がアルケニル基の場合、有機
溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン等中で無
機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム存在下で行うことができる。またＲ³ がア
シル基の場合、有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン等中で有機塩基、例えばトリエチルア
ミン、ピリジン等の存在下行うことができる。反応温度
は氷冷〜室温が好ましい。

【００２３】一般式（３）である化合物は、一般式
（５）の化合物に一般式（６）の化合物を反応した後、
脱保護することにより製造することができる。 ［式中Ａはジアルキルシリル基を示す］ Ｒ² Ｙ¹ （６） ［式中Ｒ² は前述の通りを、Ｙ¹ はハロゲン原子を示
す］

【００２４】反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メチ
ルエチルケトン等中で無機塩基、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の存在下、室
温〜加熱の反応温度で行うことができる。またシリル基
の脱離は、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモ
ニウムフロリドの存在下、室温で行うことが好ましい。

【００２５】一般式（１）の化合物においてＸがハロゲ
ン原子である化合物（下記一般式（１ａ）の化合物）
は、 ［式中Ｒ¹ ，Ｒ² は前述の通りを、Ｘ¹ はハロゲン原子
を示す］ 一般式（１ｂ）又は一般式（１ｃ）の化合物をハロゲン
化することにより製造することができる。

【００２６】ハロゲン化は、塩素、臭素、ヨウ素等のハ
ロゲン分子や次亜塩素酸等の次亜ハロゲン酸をそのまま
又は酸やルイス酸の存在下で反応させることにより行う
ことができる。また、塩素化の場合は、酢酸中Ｂｎ（Ｃ
Ｈ₃ ）Ｎ⁺ ＩＣｌ₄ ^- を作用させる方法が好ましい。反
応温度は室温〜溶媒還流温度とすることが好ましい。

【００２７】

【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れらの例によって本発明が限定されるものではない。な
お本発明で使用する略号は、以下の意味を表す。 ＭＳ：質量スペクトル ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド¹ Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

【００２８】（実施例１） ２−カプロイル−４，６，８−トリクロロ−１，９−ジ
ヒドロキシ−３，７−ジメトキシジベンゾフラン（AB00
22A)

【００２９】栃木県下都賀郡野木町の野木神社境内で採
取した土壌約１ｇを、滅菌した脱イオン水３mlに懸濁
し、４枚重ねした滅菌ガーゼで濾過した。この濾液２５
０μlと大腸菌菌液（Ａ寒天培地で30℃、３日間培養し
た大腸菌（Escherichia coli）ＮＩＨＪ ＪＣ−２を掻
き取り、滅菌蒸留水に懸濁した）を等量混和し、その２
００μl を、径９cmの無栄養寒天（ＫＨ₂ ＰＯ₄ 1.45
％、Ｎａ₂ ＨＰＯ₄ ・12Ｈ₂ Ｏ2.40％、寒天2.00％、ｐ
Ｈ6.41）平板上に均一に塗布した。２２℃、光照射（蛍
光灯）下で培養し、発芽した菌株の胞子塊を爪楊枝で釣
り、同様に大腸菌液を塗布した無栄養培地に植え継ぎ純
化した。Ａ寒天平板で培養して得られた細菌性粘菌（Di
ctyostelium purpureum K1001)の胞子を適量掻き取り、
滅菌したボナー塩液（ＮａＣｌ 0.060％、ＫＣｌ 0.075
％、ＣａＣｌ 0.030％）に懸濁し、Ａ培地で、３７℃、
一夜培養した大腸菌（Escherichia coli）ＮＩＨＪ Ｊ
Ｃ−２培養液と等量混和した。この混合菌液２００μl
をＡ寒天平板に均一に塗布し、２２℃、光照射（蛍光
灯）下で１０日間静置培養した。

【００３０】一回の培養につき径９cmの平板１００〜１
２０枚を培養した。生育した細菌性粘菌の累積子実体を
掻き取り、脱イオン水に懸濁し、凍結乾燥した。この凍
結乾燥菌体に、９０％メタノール水を平板１枚あたり
０．４mlの割合で加え、ボルテックスミキサーで充分に
撹拌した後、２０分間、室温で超音波処理した。４℃で
一夜放置した後、累積子実体を濾過して除き、９０％メ
タノール抽出物を得た。この９０％メタノール抽出物か
らメタノールを留去し、得られた水溶液に蒸留水２０ml
と飽和食塩水２０mlを添加し、５０mlの酢酸エチルで３
回抽出した。次いで、酢酸エチル層を濃縮乾固し、酢酸
エチル可溶物を得た。上記操作を７回繰り返し、合計７
７０枚の平板を処理し、酢酸エチル可溶物５４０mgを得
た。酢酸エチル可溶物にアセトニトリル５６０mlを添加
し、８０℃の湯浴中で加温して溶解した。このアセトニ
トリル溶液に０．２Ｍ酢酸（140ml)を添加し、アセトニ
トリル濃度を８０％に調整した後、ノルマルヘキサン７
００mlで３回抽出した。次いで、得られたノルマルヘキ
サン層を、アセトニトリルと０．１％アンモニア水
（８：２）混合液７００mlで３回抽出した。得られたア
セトニトリル層からアセトニトリルを留去し、得られた
水溶液に飽和食塩水５０mlを添加した後、酢酸エチル３
００mlで３回抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、酢酸エ
チル抽出物８３mgを得た。

【００３１】シリカゲル（シリカゲル 60H、メルク製）
を中圧カラム管に充填し、径２．２cm、長さ４０cmのカ
ラムを作製し、ノルマルヘキサン：アセトン＝６：４の
溶媒で平衡化した。このカラムに上記酢酸エチル抽出物
８３mgを吸着させ、同じ溶媒で流速１５ml/minで展開
し、１０mlずつ分取した。検出は、シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲル 60F₂₅₄ 厚さ： 0.2mm、展
開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９：１、 UV254nm
下でスポットを検出）で行い、部分精製標品１８mgを得
た。この部分精製標品１８mgを４mlのアセトニトリルに
溶解し、０．１％アンモニア水１mlを添加し、濾過によ
り不溶物を除いた後、メタノール、次いでアセトニトリ
ル：０．１％アンモニア水＝４：１溶液で平衡化したセ
ップパックＯＤＳカラム（セップパック バック C-18
カートリッジ、６ml、ウォーターズ社製）を用い、ア
セトニトリル：０．１％アンモニア水＝４：１溶液で展
開し、１mlずつ分画した。素通り部分及び最初の２分画
を合わせ、溶媒を留去し、精製標品１０mgを得た。この
精製標品１０mgをアセトニトリル４mlに溶解後、０．２
Ｍ酢酸１mlを添加し、室温で１．５時間放置してＡＢ０
０２２Ａ淡黄色針状結晶（AB0022A)４mgを得た。

【００３２】（参考例１） ２，４，６−トリメトキシヨードベンゼン

【００３３】１，３，５−トリメトキシベンゼン(70.88
ｇ）の熱エタノール溶解液に水に溶かしたヨウ素酸（1
5.0ｇ）を加え、次いでエタノールに溶解したヨウ素（4
3.0ｇ）をゆっくりと加えた。水浴上で加熱し、結晶が
析出したところで反応液を室温に戻した。生じた結晶を
濾取し、白色針状晶として目的物（113.15ｇ）を得た。
（収率91％） 融点：１２１．０〜１２２．５℃ ＭＳ：２９４（Ｍ⁺ ） 元素分析値：Ｃ₉ Ｈ₁₁ＩＯ₃ として Ｃ Ｈ 計算値 ３６．７６％ ３．７７％ 実測値 ３７．００％ ３．６３％

【００３４】（参考例２） ２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサメトキシビフェ
ニル

【００３５】２，４，６−トリメトキシヨードベンゼン
(151.0ｇ）を活性化した銅(157.0ｇ）によく混和し、２
４０℃で６時間加熱した。冷却後アセトンで可溶物を抽
出し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに
溶解してシリカゲル濾過することにより高極性の不純物
を除き、濃縮後メタノールで再結晶して、淡黄色針状晶
として目的物（69.3ｇ）を得た。（収率81％） 融点：１５４．０〜１５５．０℃ ＭＳ：３３４（Ｍ⁺ ） 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₆ として Ｃ Ｈ 計算値 ６４．６６％ ６．６３％ 実測値 ６４．６９％ ６．６７％

【００３６】（参考例３） １，３，７，９−テトラヒドロキシジベンゾフラン

【００３７】２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサメ
トキシビフェニル（1.00ｇ）に５７％ヨウ化水素水溶液
（10ml）及び酢酸（10ml）を加え、１５時間還流した。
反応液を１％ＮａＨＳＯ₃ 水溶液に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した。十分に水、飽和食塩水で有機層を順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡褐色粉末
晶として目的物(0.581ｇ）を得た。（収率84％） ＭＳ：２３２（Ｍ⁺ ）

【００３８】（実施例２） １，９−ジヒドロキシ−３，７−ジメトキシジベンゾフ
ラン

【００３９】(1) 参考例３で得られた１，３，７，９−
テトラヒドロキシジベンゾフラン（1.00ｇ）のＤＭＦ
（20ml）溶液に２，６−ルチジン（1.5ml)を加え、更に
氷冷下、ジターシャリーブチルシリルビストリフレート
（1.90ｇ／DMF ５ml）溶液を滴下した。０℃で３０分撹
拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）で精製し、白色粉末晶としてジタ
ーシャリーシリル体 （1.07ｇ）を得た。（収率67
％） 融点：２４９．０〜２５０．５℃ ＭＳ：３７２（Ｍ⁺ ）

【００４０】(2) ジターシャリーシリル体（1.07ｇ）に
炭酸カリウム（2.10ｇ）及びＤＭＦ（25ml）を加え、室
温撹拌下でヨウ化メチル（0.70ml）を加え、４時間撹拌
した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水と飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
10：１）にて精製し、白色針状晶としてジメトキシ体
（1.11ｇ）を得た。（収率96％） 融点：１５１．０〜１５３．０℃ ＭＳ：４００（Ｍ⁺ ） 元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｏ₅ Ｓｉとして Ｃ Ｈ 計算値 ６５．９７％ ７．０５％ 実測値 ６５．８８％ ７．０３％

【００４１】(3) 得られたジメトキシ体(100.0mg）のＴ
ＨＦ（1.5ml)溶液にテトラブチルアンモニウムフロライ
ド（１モル／ｌヘキサン溶液、1.5ml)を加えて、室温で
３０分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製、白色粉末晶として目的物
（61mg）を得た。（収率94％） 融点：１７２．０〜１７２．５℃ ＭＳ：２６０（Ｍ⁺ ）

【００４２】（実施例３） １−カプロイルオキシ−３，７−ジメトキシ−９−ヒド
ロキシジベンゾフラン

【００４３】実施例２を繰り返して得られた１，９−ジ
ヒドロキシ−３，７−ジメトキシジベンゾフラン（500.
0mg)を塩化メチレン（10.0ml）とピリジン（0.50ml）の
混液に溶解し、カプロイルクロライド(280μl)の塩化メ
チレン（1.0ml)溶液を氷冷下滴下した。室温にて３０分
撹拌後、反応液を希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製、白色粒状晶として目
的物（476mg)を得た。（収率69％） 融点：１１１．０〜１１３．０℃ ＭＳ：３５８（Ｍ⁺ ） 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｏ₆ ・Ｈ₂ Ｏとして Ｃ Ｈ 計算値 ６３．８２％ ６．４３％ 実測値 ６３．８２％ ６．４２％

【００４４】（実施例４〜６）実施例３と同様にして下
記表１記載の化合物を得た。

【００４５】

【表１】

【００４６】（実施例７） ２−カプロイル−１，９−ジヒドロキシ−３，７−ジメ
トキシジベンゾフラン

【００４７】実施例３で得られた１−カプロイルオキシ
−３，７−ジメトキシ−９−ヒドロキシジベンゾフラン
（320mg)をベンゼン（100ml)に溶解し、その溶液に高圧
水銀ランプ(100Ｗ）にて光源から約３cmの所で、４時間
光を照射した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１）で精製して、淡黄色針状晶として
目的物（122mg)を得た。（収率40％） 融点：１４３．０〜１４４．５℃ ＭＳ：３５８（Ｍ⁺ ） 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｏ₆ として Ｃ Ｈ 計算値 ６７．０３％ ６．１９％ 実測値 ６６．９７％ ６．１９％

【００４８】（実施例８〜１０）実施例４〜６で得られ
た化合物を用いて、実施例７と同様にして、下記表２記
載の化合物を得た。

【００４９】

【表２】

【００５０】（実施例１１） １，９−ジヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−２−ヘキ
シルジベンゾフラン

【００５１】実施例７で得られた２−カプロイル−１，
９−ジヒドロキシ−３，７−ジメトキシジベンゾフラン
（20.0mg）をメタノール（20ml）と酢酸エチル（20ml）
の混合溶媒に溶解し、Ｐｄ−ＢａＳＯ₄ （1.00ｇ）と濃
塩酸（１滴）を加え、室温、常圧下で水素化した。反応
液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝６：１）で精製し、淡赤色油状物として目的
物（15mg）を得た。（収率78％） ＭＳ：３４４（Ｍ⁺ ）

【００５２】（実施例１２） ２−カプロイル−１，９−ジヒドロキシ−３，７−ジメ
トキシ−４，６，８−トリクロロジベンゾフラン（AB00
22A)

【００５３】実施例７で得られた２−カプロイル−１，
９−ジヒドロキシ−３，７−ジメトキシジベンゾフラン
（122.0mg)とＢｎ（Ｍｅ）₃ Ｎ⁺ ＩＣｌ₄ ^- （520mg)を
酢酸（20ml）に加熱溶解し、室温で３時間撹拌した。反
応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水、１０％Ｎ
ａＨＳＯ₃ 水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物（65mg）を
得た。（収率41％）

【００５４】このもの（７mg）をアセトニトリル（１m
l）と濃アンモニア水（１滴）に溶解し、減圧濃縮した
後、アセトニトリル（４ml）と０．２モル濃度の酢酸水
溶液（２ml）で再結晶し、淡黄色針状晶（４mg）を得
た。 融点：１５３．０〜１５４．０℃ ＭＳ：４６０（Ｍ⁺ ） 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｃｌ₃ Ｏ₆ として Ｃ Ｈ 計算値 ５２．０３％ ４．１５％ 実測値 ５２．２７％ ４．１８％

【００５５】（実施例１３〜１５）実施例８〜１０で得
られた化合物を用いて、実施例１２と同様に下記表３記
載の化合物を得た。

【００５６】

【表３】

【００５７】

【発明の効果】

（試験例１）抗枯草菌作用 実施例１２の化合物をアセトニトリルに溶解し、径８mm
のペーパーディスクに、１．０，２．５，５．０，１
０，２０μｇ／ディスクの濃度となるよう、それぞれし
み込ませた。これらのディスクを枯草菌に対する抗菌活
性測定用の平板上に乗せ、３７℃、約２０時間培養し阻
止円の直径を測定した。 薬物量（μｇ／ディスク） 1.0 2.5 5.0 10 20 阻止円直径（mm） − ± 9.9 11.1 12.3 本発明化合物は枯草菌に対する抗菌活性を有する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ はアルキル基、アルケニル基又はアシル基
   を、Ｒ² は低級アルキル基を、Ｘは水素原子又はハロゲ
   ン原子を示す］で表されるジベンゾフラン誘導体及びそ
   の薬理学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 一般式（１ａ） ［式中、Ｒ¹ はアルキル基、アルケニル基又はアシル基
   を、Ｒ² は低級アルキル基を、Ｘ₁ はハロゲン原子を示
   す］で表されるジベンゾフラン誘導体及びその薬理学的
   に許容しうる塩。