JPH11511475A - カルシトリオール誘導体およびそれらの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 骨粗しょう症のような代謝性骨疾患、ならびにビタミンＤ化合物で治療することができるその他の病気の状態を治療する方法は、有効量の１つ以上の修飾ビタミンＤ化合物を投与することより成る。この修飾化合物は、典型的なビタミンＤ核を含むが、１，３および２５炭素位置の１つ以上に生体内加水分解基を有している。この修飾化合物の、カルシトリオールのようなその活性形への変換の時間は、この加水分解基を替えるかまたは修飾することによって全時間にわたって生体内でこの化合物の制御された放出が得られるように調整されることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシトリオール誘導体およびそれらの用途 発明の背景 本発明は、生物学的に活性なビタミンＤ化合物、さらに特定すれば、１α，２ ５−シヒドロキシビタミンＤ₃のエステル類または１，２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ₃類似体のエステル類のような１，３および２５炭素位置の１つ以上に加 水分解基をもつビタミンＤ化合物、および、骨粗しょう症、腎性骨形成異常症、 上皮小体機能低下症または増殖性皮膚疾患のような種々の病気の治療の間、１， ２５(ＯＨ)₂Ｄ₃（または１，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃類似体）の作用を、全期間にわたり 調整する(reglulate)ための、これらの使用法に関する。 ビタミンＤの１α−ヒドロキシル化代謝生成物−−最も重要なものは１α，２ ５−ジヒドロキシビタミンＤ₃および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂−− は、動物およびヒトにおけるカルシウムホメオスタシスの非常に有力な調整物質 として公知である。このビタミンの活性形としての１α，２５−ジヒドロキシビ タミンＤ₃の発見にともない、選択的な生物学的活性を有する類似体を発見する 目的で、このホルモン形のビタミンＤの類似体の熱心な研究が行なわれた。その 結果、異なる側鎖構造、異なるヒドロキシル化パターン、または異なる立体化学 、をもつ化合物のような、これらの代謝生成物の多くの構造類似体が製造され、 試験された。このような類似体の重要な例は、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃、 １α−ヒドロキシビタミンＤ₂、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の種々の 側鎖フッ素化誘導体、１９−ノル−ビタミンＤ化合物、および側鎖同族体化類似 体である。これらの公知化合物のいくつかは、生体内または試験管内で非常に有 力な活性を示し、そしてこれらのうちのあるものは細胞分化およびカルシウム調 整において活性の興味深い分離を示すことがわかった。この活性における差異が これらの化合物に有利な治療活性プロフィール(profile)を与え、その結果、こ れらの化合物のあるものは、腎性骨形成異常症、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗 しょう症、乾癬、および特定の悪性疾患のような種々の病気の治療に、使用さ れているかまたは使用が提案されてきた。 種々の形の骨粗しょう症、例えば閉経後、老人性およびステロイド誘発性骨粗 しょう症、が公知であり、その特徴の１つは、骨質量の減少である。閉経期の女 性は、最終的にはオステオペニアを起こす骨質量の著しい減少を経験し、このオ ステオペニアが次には椎骨の特発性挫滅骨折および長骨の骨折を起こす。この病 気は一般に、閉経後骨粗しょう症として公知であり、合衆国および女性の寿命が 少なくとも６０および７０歳という年齢に達している大部分の他の国々において ともに、主要な医学的問題を与えている。一般に、しばしば骨の痛みと低下した 身体的活動をともなうこの病気は、減少した骨質量という証拠をともなう１また は２回の椎骨の挫滅骨折によって診断される。この病気がカルシウムを吸収する 能力の減少性ホルモン、特にエストロゲンおよびアンドロゲンの水準の低下、お よび負のカルシウムバランスをともなうことは公知である。 同様の骨減少の症状は、老人性骨粗しょう症およびステロイド誘発性骨粗しょ う症の特性をなし、この後者は、特定の病気の状態に対する長期の糖質コルチコ イド（コルチコ−ステロイド）治療の承認された結果である。 骨粗しょう症を治療する方法は、かなり変化したが、今日までのところ完全に 満足できる療法は今だに知られていない。一般に行なわれている療法は、患者に カルシウム補充剤（supplement）を投与することである。しかしながら、カルシ ウム補充単独では、この病気を予防または治癒するのに成功はしなかった。もう １つの一般的療法は、性ホルモン、特にエストロゲンの注射であり、これは閉経 後の女性において経験される急速な骨質量の減少を予防するのに有効であること が報告されてきた。しかしながらこの技術は、その起こり得る発癌性の恐れによ って複雑にされてきた。変動する結果が報告されたその他の療法は大量のビタミ ンＤ、カルシウムおよびフッ化物の組み合わせを包含していた。この方法にとも なう第一の問題は、フッ化物が網状骨と呼ばれる構造的に健全でない骨を誘発し 、さらにその上、増大する骨折の発生率および投与される大量のフッ化物に対す る胃腸管の反応のような多くの副作用を生じることである。もう１つの示唆され た方法は、カルシトニンを注射するかまたはホスホネートを供給することにより 骨吸収を妨げることである。 米国特許第４，２５５，５９６号には、骨質量の減少の証拠を示しているか、 または骨質量の減少の生理学的傾向を有している哺乳動物の体内でのカルシウム の吸収および保持を増大させるための、ビタミンＤ₃の種々の代謝生成物の使用 が示唆されている。上記特許中で特別に名を挙げられた代謝生成物、すなわち１ α−ヒドロキシビタミンＤ₃、１α−ヒドロキシビタミンＤ₂、１α，２５−ジヒ ドロキシビタミンＤ₃（カルシトリオール）、１α，２５−ジヒドロキシビタミ ンＤ₂および１，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₃は、上記特許に記述さ れ、特許請求された作用が可能であるけれども、しかしながら、特にもしも一般 に行なわれているカルシウム補充剤とともに用いられるならば、また高カルシウ ム血症をひきおこすこともできる。カルシトリオール療法はまた、腸管のカルシ ウム吸収を増大させ、骨吸収を減少させることによって、閉経後骨粗しょう症の 女性における骨の減少を減少させるのに有効であることも発見された。アロリア （Aloria）外、“カルシトリオール・イン・ザ・トリートメント・オブ・ポスト メノポーザル・オステオポロシス(Calcitriol In The Treatment of Post-menop ausal Osteoporosis)”，Amer．Jour．of Med.， 第８４巻，３月号，１９８８ ，第４０１−４０８ページ。しかしながらまた、アロリア（Aloria）外は、高カ ルシウム血症の危険性のため、カルシトリオールの経口投与の使用に水をさした 。このため骨粗しょう症を治療するためのカルシトリオールの使用は、広くは受 容されなかった。 別の重要な考慮すべき問題は、生体内でカルシトリオールは腎臓によってゆっ くりそして連続的に産生され、この結果昼夜を通して利用可能であることである 。口からまたは注射によって与えられたとき、大量のものが最初組織にとって利 用可能であるが、しかし代謝および排泄のため２−４時間後にはほとんど残って いない。カルシトリオールを生体内でよりゆっくりそしてより連続的に利用可能 にすることができる方法は、カルシトリオールの利用可能性のピークと谷とを避 けて、これによってより長時間にわたって生体内有効水準のこの化合物を供給し 、そしてまた過剰量のこの物質の突然の利用可能性からしばしば起こる高カルシ ウム血症のエピソードを避けるかまたは事実上減らすであろう。 発明の要約 本発明は、カルシトリオールまたはカルシトリオールの類似体のような生物学 的に活性なビタミンＤ化合物の生体内活性を調節し（modulate）、そして調整す るための方法を提供する。さらに特定すれば、本発明は、生体内で望ましくそし て非常に有利なパターンの生物学的活性、すなわち比較的徐々に始まり、しかも 比較的長時間続く活性、を示す修飾ビタミンＤ化合物を提供する。このような有 利な特性の結果として、これらの化合物は、代謝性骨疾患または増殖性皮膚疾患 （例えば乾癬）のようなビタミンＤ化合物が有効であることが示されたすべての 病気の治療のための新規治療薬に該当し、そしてこれらは、骨粗しょう症（閉経 後、老人性、またはステロイド−誘発性）、骨軟化症または腎性骨形成異常症の ような、骨の形成が必要とされる病気の治療のために特に有用であることを証明 するであろう。 構造的には、これらの望ましい生物学的特質を有する修飾ビタミンＤ化合物の 基本的な特徴は、これらが、加水分解基が炭素２５のヒドロキシ基および、場合 によりこの分子中に存在するその他のヒドロキシル基のいずれか、に結合してい る１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の誘導体、または１α，２５−ジヒド ロキシビタミンＤ₃類似体の誘導体であることである。結合基の種々の構造上の 因子−−例えば型、サイズ、構造の複雑さ−−によって、これらの誘導体類は、 生体内で異なる速度で１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、または１α，２ ５−ジヒドロキシビタミンＤ₃類似体に加水分解し、その結果体内での生物学的 に活性なビタミンＤ化合物（すなわち１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、ま たはその類似体）の“徐放性”を生じると考えられる。 このような化合物の“徐放性”の生体内活性プロフィールは、もちろん、誘導 体の混合物（例えば１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の異なる誘導体、また は１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃類似体の異なる誘導体、の混合物）の使 用または１つ以上のビタミンＤ誘導体ならびに誘導体化されていないビタミンＤ 化合物より成る混合物の使用によってさらに調節することができる。 上で確認したビタミン誘導体の臨界的な構造の特徴が、この分子の炭素２５の ヒドロキシ基に結合した加水分解基の存在であることを強調することは、重要で ある。上記の位置に加水分解基が存在することにより、得られる誘導体上に上記 の所望の“徐放性”の生物学的活性プロフィールが与えられる。この分子中に存 在するその他のヒドロキシ官能基（例えば炭素１または３のヒドロキシ官能基） は、遊離のヒドロキシ基として存在することができ、あるいはこれらの１個以上 はまた、加水分解基で誘導体化されていてもよい。ビタミンＤ分子の炭素２５に 加水分解基を導入することが、得られる誘導体の生体内生物学的活性パターンを 顕著に調節するという事実は、これまでは認識されなかった。この特定の修飾の 重要性の事実としての認識、およびその顕著で非常に有利な生物学的効果の証明 が、本発明の基礎を形成している。 上述の誘導体中に存在する“加水分解基”は、好ましくはアシル基、すなわち 型Ｑ¹ＣＯ−（ここでＱ¹は、水素または、直鎖状、環状、分枝鎖状、飽和または 不飽和であることができる１ないし１８個の炭素の炭化水素基を表わす）の基で ある。すなわち、例えば、この炭化水素基は、直鎖または分枝鎖状アルキル基、 または１個以上の二重結合をもつ直鎖または分枝鎖状アルケニル基であることが できるか、またはこれは、場合により置換されていてもよいシクロアルキルまた はシクロアルケニル基、または、置換または未置換フェニル、ベンジルまたはナ フチルのような芳香族基、であることができる。特に好ましいアシル基は、アル カノイルまたはアルケノイル基であり、そのいくつかの典型的な例は、ホルミル 、アセチル、プロパノイル、ヘキサノイル、イソブチリル、２−ブテノイル、パ ルミトイルまたはオレオイルである。別の適当な型の加水分解基は、ヒドロカル ビルオキシカルボニル基、すなわち型Ｑ²−Ｏ−ＣＯ−（ここでＱ²は、上に定義 した通りのＣ₁ないしＣ₁₈炭化水素基である）の基、である。このような炭化水 素基の典型例は、メチル、エチル、プロピル、およびより高級な直鎖状または分 枝鎖状アルキルおよびアルケニル基、ならびにフェニルまたはベンゾイルのよう な芳香族炭化水素基である。 上に示した所望の生体内生物活性(bioactivity)プロフィールを有する修飾ビ タミンＤ化合物のうち、特に重要で好ましい種類は、カルシトリオールの特定の アシルエステル誘導体、すなわち、下記の一般構造： （式中、Ｘ¹およびＸ²は、別個に水素またはアシル基を表わし、そしてＸ³は先 に定義した通りのアシル基を表わす） によって特徴づけられるカルシトリオール誘導体、である。２つのその他の非常 に重要な修飾ビタミンＤ化合物群は、相当するカルシトリオール側鎖同族体のア シルエステル、および１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ類似体の アシル誘導体である。 このため、本発明は、代謝性骨疾患（種々の形の骨粗しょう症、骨軟化症、骨 形成異常症などのような）または、乾癬または悪性疾患のような分化性疾患の治 療のために有用である一連の修飾ビタミンＤ化合物を提供する。さらに詳細には 、このような病気を治療する方法は、有効量の、上に示した１α，２５−ジヒド ロキシビタミンＤ₃のアシルエステル誘導体または相当する１α，２５−ジヒド ロキシビタミンＤ₃類似体の誘導体の投与より成る。 上記の化合物は、単独で、あるいは他の薬学的に受容できる薬剤と組み合わせ て、投与することができる。個々の化合物それ自体で、または組み合わせ物で、 １日あたり約０.５μｇから１日あたり約１０μｇまでの用量の個々の化合物が 、一般に有効である。この方法は、これらの化合物が、骨粗しょう症の治療にお いて有効であることが証明されたカルシトリオールに変換されるため、骨質量を もとにもどすであろうという明確な利点を有している。さらに、これらの化合物 は有利なことには、適当な化合物および用量が使用されている限り、たとえその 化 合物が毎日連続的に投与されても誘導体化されていない化合物よりも高カルシウ ム血症または低カルシウム血症をひき起こしそうにないと考えられ、化合物およ び用量水準は、当技術分野に習熟した人々には公知の方法によって監視されたと きのその患者の反応に依って調整されるであろうということは理解される。 指示された用量のこれらの化合物の投与を包含する上記の方法は、骨質量をも とにもどすかまたは保持するのに有効であり、この結果、閉経後骨粗しょう症、 老人性骨粗しょう症およびステロイド−誘発性骨粗しょう症のような種々の形の 骨粗しょう症の新規な治療または予防法を提供する。この方法は、骨質量の減少 が指標である、名を挙げられた病気以外の病気の状態の予防または治療に対して 容易に適用できるであろうことは明白であろう。また、さらに、この方法は、こ れらの類似体の変換の速度、すなわち生体内ヒドロキシル化工程、を上記のよう にして制御および調整することができるので、高カルシウム血症および低カルシ ウム血症の予防または治療のために、容易に適用できるであろうことも明らかで あろう。 図面の簡単な説明 図１は、血清カルシウムに関する１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃のジ −およびトリ−アセテートの活性を具体的に示すグラフであり、そして特に、時 間全体にわたる血中に見出されるミリグラムパーセントカルシウムを示しており 、そして 図２は、血清カルシウムに関する１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の２ ５−モノ−アセテートの活性を示していることを除き、図１と同様のグラフであ る。 発明の開示 本発明は、骨粗しょう症ならびにその他の病気の状態のような代謝性の骨疾患 の治療に有用である、新規な修飾ビタミンＤ化合物を提供する。これらの修飾ビ タミンＤ化合物は、投与後の期間全体にわたって、生体内でカルシトリオールま たはカルシトリオールの類似体に加水分解されることができ、そして結果として 生体内での活性カルシトリオールまたはカルシトリオールの類似体の利用可能性 を調整し、それによってまた生体内でのその活性プロフィールをも調節する。 “活性プロフィール”という言葉は、カルシトリオールまたはカルシトリオール の類似体のようなビタミンＤ化合物の時間全体にわたる生物学的反応を指す。個 々の修飾化合物、またはこのような化合物の混合物は、反応の所望の時間過程に “細かく適合させる(fine tune)”ために投与されることができる。 本明細書中で使用するとき、“ビタミンＤ化合物”という言葉は、ビタミンＤ の５，７−ジエン二重結合系によって相互に連結されたビタミンＤのＣ−環、Ｄ −環および３β−ヒドロキシシクロヘキサンＡ−環ならびにこのＤ−環に結合し た何らかの側鎖を有する化合物を包含する。言いかえれば、本明細書中に包含さ れるビタミンＤ化合物は、ビタミンＤを象徴する５，７−ジエン二重結合系によ って相互に連結された置換または未置換のＡ−、Ｃ−、およびＤ−環より成る“ ビタミンＤ核”ならびに上記Ｄ−環に結合した側鎖を有するものを含む。本明細 書中で使用されるとき、“修飾ビタミンＤ化合物”という言葉は、このような化 合物中に存在するヒドロキシ官能基の１個以上が、加水分解基を用いる誘導体化 によって修飾されているすべてのビタミンＤ化合物を包含する。“加水分解基” は、生体内で加水分解されて遊離のヒドロキシ官能基を再発生させることができ るヒドロキシ−修飾基である。 この開示に関連して、加水分解基という言葉には好ましくは、アシルおよびヒ ドロカルビルオキシカルボニル基、すなわち、各々、型Ｑ¹ＣＯ−およびＱ²−Ｏ −ＣＯ（ここでＱ¹およびＱ²は、先に定義した意味を有する）の基、が含まれる 。 構造的には、包含される本修飾ビタミンＤ化合物は、式： （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々水素を表わすか、またはＲ⁵およびＲ⁶は一緒にな って、メチレン基を表わす） によって表わすことができる。 上に示した構造中の側鎖基Ｒは、下記の構造： ｛式中、立体化学中心（ステロイド番号付けにおけるＣ−２０に相当する）は、Ｒ またはＳ配置〔すなわち炭素２０に関する天然配置または反対の非天然配置の いずれか〕を有することができ、そしてＺは、Ｙ，−ＯＹ，−ＣＨ₂ＯＹ，−Ｃ ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹ〔ここで、二重結合は、シスまたはトランス配置を 有することができ、そしてＹは、構造： （式中、ｍおよびｎは、別個に０から５までの整数を表わし、Ｒ¹は、水素、Ｏ Ｘ⁴、フッ素、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることがで きて場合によりヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_1-5−アルキルから選択 され、そして、Ｒ²は、水素、フッ素、トリフルオロメチルおよび、直鎖または 分枝鎖であることができて場合によりヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_{1- 5} アルキルから選択され、そして、Ｒ³およびＲ⁴は、別個にトリフルオロメチル または、直鎖または分枝鎖であることができて場合によりヒドロキシ置換基を有 していてもよいＣ_1-5アルキルを表わし、そしてＲ¹およびＲ²は一緒になって、 オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ²、または＝ＣＲ²Ｒ³、または基− (ＣＨ₂)_p−（ここでｐは、２から５までの整数である）を表わし、そしてＲ³お よびＲ⁴は一緒になって、基−(ＣＨ₂)_q−（ここでｑは、２から５までの整数で ある）を表わす） の基から選択される〕から選択される｝ のステロイド側鎖を表わす。上に示した構造中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ⁴は別個に、 水素、アシル基またはヒドロカルビルオキシカルボニル基を表わし、そしてＸ³ は、本明細書中で先に定義したように、アシル基またはヒドロキシカルビルオキ シカルボニル基を表わす。 このような修飾ビタミンＤ化合物のいくつかの特定の例としては： １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃−１，３，２５−トリアセテート〔ここでＸ¹＝Ｘ²＝ Ｘ³＝ＣＨ₃ＣＯ〕； １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃−１，３，２５−トリヘキサノエート〔ここでＸ¹＝ Ｘ²＝Ｘ³＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄ＣＯ〕； １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃−１，３，２５−トリノナノエート〔ここでＸ¹＝Ｘ² ＝Ｘ³＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₇ＣＯ〕； １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃−２５−アセテート〔ここでＸ¹＝Ｘ²＝ＨそしてＸ³ ＝ＣＨ₃ＣＯ〕； のようなカルシトリオール誘導体がある。 下記の実施例は、ただ具体的説明であるという意味を有するだけであるが、こ れにより修飾ビタミンＤ化合物の合成法を説明する。これらの実施例において、 アラビア数字によって確認される特定の化合物（例えば化合物１，２，３，---- -----など）は、下にその番号をつけた構造を指している。さらに、本新規化合 物の特有の生物学的特徴を具体的に示す実施例が提供されるが、このような特徴 は、代謝性の骨疾患および乾癬のようなその他のビタミンＤ反応性疾患の治療に おけるこれらの化合物の適用のための基礎として役立つ。 １： Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｘ³＝Ｈ ２： Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｘ³＝ＣＨ₃ＣＯ ３： Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｘ³＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄ＣＯ ４： Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｘ³＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₇ＣＯ ５： Ｘ¹＝Ｘ²＝(ＣＨ₃)₂ＣＨＣＯ；Ｘ³＝Ｈ ６： Ｘ¹＝Ｘ²＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄ＣＯ；Ｘ³＝Ｈ ７： Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｃ₆Ｈ₅ＣＯ；Ｘ³＝Ｈ ８： Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｈ；Ｘ³＝ＣＨ₃ＣＯ 実施例１ １α，２５−(ＯＨ)₂−Ｄ₃のモノ，ジおよびトリ−エステルの製造 実験 スペクトルは、以下の機器で得た：紫外（ＵＶ）吸収スペクトルは、パーキン −エルマー（Perkin-Elmer）ラムダ（Lambda）３Ｂ紫外可視分光光度計でとった 。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ブルーカー（Bruker）ＤＭＸスペクトロ メ ーターを用いて４００または５００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、内 部Ｍｅ₄Ｓｉ（δ０.００）から低磁場側へのシフトを報告する。質量スペクトル は、クラトス（Kratos）ＤＳ−５５データシステムを備えたクラトス（Kratos） ＭＳ−５０ＴＣ器械で、７０ｅＶで記録した。分取薄層クロマトグラフィー（p. l.c.）は、メルク（Merk）１−mm Ｆ−２５４シリカゲルプレートおよびイー・ メルク(E．Merk)０.２５mm Ｆ−２５４シリカゲルプレートを用いて実施した。 トリエステル類の一般的な製造手順：１α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃１，３，２５−ト リアセテート（２）、Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｘ³＝ＣＨ₃ＣＯの製造 氷酢酸（０.０５ｍＬ、０.８７ミリモル）、無水トリフルオロ酢酸（０.０５ｍ Ｌ，０.３５ミリモル）の溶液を室温で３.５時間かくはんした。次に、０.４ｍ Ｌの乾燥ＴＨＦ中の１α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃（１）（０.３mg，０.０００７２ミ リモル）を、０℃で上記の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で０.５時間かく はんした後、室温で２時間かくはんした。溶媒を減圧で除去すると粗生成物が得 られ、これを分取薄層クロマトグラフィー（p.l.c.，１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）によって２回精製して純粋な化合物（２）〔０.１２２mg，３１.３％収率） を得た。 UV，λmax ２６５nm（EtOH）．¹H NMR(CDCl₃)：δ 0.51(s，3H，C₁₈-CH₃)，0.92 (d，J=5.0 Hz，3H，C₂₁-CH₃)，1.42(s，6H，C_26,27-CH₃)，1.98，2.04，2.06(s ，9H，CH₃CO-)，5.04(s，1H，C₁₉E-H)，5.18(m，1H，C₃-H)，5.31(s，1H，C₁₉ Z -H)，5.48(t，J=6 Hz，C₁-H)，5.91(6.35(dd，J=10 Hz，C₆,₇-H)． MS:m/z 542 (M⁺)，482(M⁺-60)，422(M⁺-2 x 60)，362(M⁺3 x 60)． １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃１，３，２５−トリヘキサノエート（３）Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｘ³ ＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₄ＣＯ． ヘキサン酸（０.１５ｍＬ，１.２０ミリモル）に無水トリフルオロ酢酸（０.１ ｍＬ０.７１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間かくはんした（溶 液は淡褐色になった）。０.２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃（１ ）（０.４mg，０.０００９６ミリモル）を加えた後、反応混合物を室温で５時 間、または完了（薄層クロマトグラフィーによって監視したとき）まで、かくは んした。生成物（３）（０.２１７mg，３１.７２％収率）を前の実施例における ように処理 して、p.l.c.〔３回；８％ＥｔＯＡｃ／スケリソルブ(Skellysolve)Ｂ〕によっ て精製した。 UV，λmax ２６５.３nm，２４５nm（肩）（EtOH）．¹H NMR(CDCl₃)：δ 0.51(s ，3H，C₁₈-CH₃)，0.89(t，J=6.3 Hz，9H，CH₃(CH₂)₄CO)，0.92(d，J=6.3 Hz，3H ，C₂₁-CH₃)，1.42(s，6H，C_26,27-CH₃)，5.14(s，1H，C₁₉E-H)，5.18(m，1H，C₃ -H)，5.32(s，1H，C₁₉Z-H)，5.47(t，J=6.3 Hz，1H，C₁-H)，5.91，6.34(dd，J= 11.15 Hz，C₆,₇-H)． MS: m/z 710(M⁺)，594(M⁺-116 C₅H₁₁COOH)，478(M⁺-2x 11 6)，362(M⁺-3 x 116)． １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃１，３，２５−トリノナノエート（４）Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｘ³ ＝ＣＨ₃(ＣＨ₂)₇ＣＯ． ノナン酸（０.２ｍＬ，１.１４５ミリモル）に無水トリフルオロ酢酸（０.０８ ｍＬ，０.５６６ミリモル）を加えて、混合物を室温で４時間かくはんした。乾 燥ＴＨＦ（０.２ｍＬ）中の１α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃（１）（０.４mg，０.００ ０９６ミリモル）を加えた後、反応混合物を室温で４時間、または完了（ＴＬＣ によって決定したとき）まで、かくはんした。通常の処理を行なうと、生成物（４ ）（０.２８３mg，３５.２％収率）が得られた。 UV，λmax ２６５.３nm，２４３.９nm（肩）（EtOH）．¹H NMR(CDCl₃)：δ 0.51 (s，3H，C₁₈-CH₃)，0.88(t，J=6.2 Hz，9H，CH₃(CH₂)₇CO-)，0.92(d，J=6.3 Hz ，3H，C₂₁-CH₃)，1.42(s，6H，C_26,27-CH₃)，5.04(s，1H，C₁₉E-H)，5.18(m，1H ，C₃-H)，5.32(s，1H，C₁₉Z-H)，5.49(t，J=6.2 Hz，1H，C₁-H)，5.91，6.34(dd ，J=11.36 Hz，2H，C₆,₇-H)．MS: m/z 836(M⁺)，678(M⁺ -158,CH₃(CH₂)₇COOH)， 520(M⁺-2 x 158)，362(M⁺-3 x 158)． ジエステル類の一般的な製造手順：１α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃１，３−ジイソブチ レート（５）Ｘ¹＝Ｘ²＝(ＣＨ₃)₂ＣＨＣＯ；Ｘ³＝Ｈ；の製造。 ０.１５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のイソ酪酸（０.０６ｍＬ，０.６４７ミリ モル)，Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３５.５５mg，０.１７３ミ リモル），４−ピロリジノ−ピリジン（６.１２mg，０.０４１ミリモル）および １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃（１）（０.４mg，０.０００９６ミリモル）の溶液を室 温で一晩（１２時間）かくはんした。形成された白色沈殿を濾過し、残留物をジ クロロメ タンで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、粗生成物をp.l.c.（２５％ＥｔＯ Ａｃ／スケリソルブＢ）によって２回精製して、純粋な生成物（５）（２９６mg ，５５.３３％収率）を得た。 UV，λmax ２６６.５nm，２４４nm（肩）；¹H NMR(CDCl₃)：δ 0.49(s，3H，C₁₈ -CH₃)，0.93(d，J=6.25 Hz，3H，C₂₁-CH₃)，1.14(t，J=6.3 Hz，12H，(CH₃)₂CHC O-)，1.21(s，6H，C_26,27-CH₃)，5.05(s，C₁₉E-H)，5.17(m，1H，C₃-H)，5.35(s ，1H，C₁₉Z-H)，5.5(t，J=6.3 Hz，1H，C₁-H)，5.91，6.35(dd，J=11.35Hz，2H ，C_6,7-H)． MS: m/z 556(M⁺)，468(M⁺-88，(CH₃)₂CHCOOH)，380(M⁺-2 x 88)，3 62(M⁺-2 x 88 - H₂O)． １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃１，３−ジヘキサノエート（６），Ｘ¹＝Ｘ²＝ＣＨ₃(Ｃ Ｈ₂)₄ＣＯ，Ｘ³＝Ｈ． ０.１ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のｎ−ヘキサン酸（０.１５ｍＬ，１.１９ミ リモル）、Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミド（７３.６６mg，０.３５８ ミリモル）、４−ピロリジノピリジン（４.４５mg，０.０３ミリモル）、および １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃（１）（０.５mg，０.００１２ミリモル）の溶液を室温 で一晩（１２時間）かくはんした。前記の実施例におけるように処理した後、粗 生成物をp.l.c.（３回，１５％ＥｔＯＡｃ／スケリソルブＢ）によって精製して 、純粋な化合物（６）（０.０７９mg，１０.７４％収率）を得た。 UV，λmax ２６３.６nm，２４０nm（ＥｔＯＨ）．¹ H NMR(CDCl₃)：δ0.51(s，3H，C₁₈-CH₃)，0.89(t，J=6.4 Hz，6H，CH₃(CH₂)₄CO -)，0.93(d，J=6.25 Hz，3H，C₂₁-CH₃)，1.21(s，6H，C_26,27-CH₃)，5.04(s，1H ，C₁₉E-H)，5.18(m，1H，C₃-H)，5.30(s，1H，C₁₉Z-H)，5.49(t，J=6.2 Hz，1H ，C₁-H)，5.92，6.34(dd，J=11.26，2H，C_6,7-H)． MS: m/z 612(M⁺)，496(M⁺-1 16，CH₃(CH₂)₄COOH)，478(M⁺-116-H₂O)，380(M⁺-2 x 116)，362(M⁺-2 x 116 -H₂ O)． １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃１，３−ジベンゾエート（７）Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｃ₆Ｈ₅ＣＯ， Ｘ³＝Ｈ． 乾燥ジクロロメタン（０.４ｍＬ）中の安息香酸(１５.５３mg，０.１２７ミリモ ル)，Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４２.６４mg，０.２０６ミリ モル）， ４−ピロリジノピリジン（２.１３mg，０.０１４４ミリモル）、および１α，２ ５(ＯＨ)₂Ｄ₃（１）（０.５１mg，０.００１２３ミリモル）の溶液を、室温で１ ６時間かくはんした。上記のように処理した後、粗生成物をp.l.c.（２回，８％ ＥｔＯＡｃ／スケリソルブＢ）によって精製して、純粋な化合物（７）（０.１ ２３mg，１６.４％収率）を得た。 UV，λmax ２６５.４nm，２３０.５nm（ＥｔＯＨ）．¹ H NMR(CDCl₃)：δ0.28(s，3H，C₁₈-CH₃)，0.91(d，J=5.0 Hz，C₂₁-CH₃)，1.21( s，6H，C_26,27-CH₃)，5.13(s,1H，C₁₉E-H)，5.47(s，1H，C₁₉Z-H)，5.51(m，1H ，C₃-H)，5.82(t，J=6.2 Hz,1H，C₁-H)，5.93，6.45(dd，J=10，C_6,7-H)．7.41 ，7.54，8.04(m，10 H，Ar-H)． MS: m/z 624(M⁺)，606(M⁺-H₂O)，502(M⁺-122 C₆ H₅COOH)，380(M⁺-2 x 122)，362(M⁺-2 x 122-H₂O)． １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃２５−アセテート（８）Ｘ¹＝Ｘ²＝Ｈ，Ｘ³＝ＣＨ₃ＣＯ ． １α，２５(ＯＨ)₂−Ｄ₃１，３，２５−トリアセテート（２）（０.１６８mg， ０.０００３１ミリモル）を炭酸カリウムの０.６％メタノール溶液１ｍＬに溶解 させた。この混合物を室温で２時間（またはＴＬＣによる完了まで）かくはんし た後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をp.l.c.（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） によって精製して、純粋な生成物（８）（０.０５６mg，３９.４％収率）を得た 。 UV，λmax ２６５nm（ＥｔＯＨ）．¹ H NMR(CDCl₃)：δ 0.54(s，3H，C₁₈-CH₃)，0.92(d，J=5 Hz，C₂₁-CH₃)，1.42(s ，6H，C_26,27-CH₃)，1.98(s，3H，CH₃CO)，4.24(m，1H，C₃-H)，4.44(t，J=6Hz ，C₁-H)，5.01(s，1H，C₁₉E-H)，5.34(s，1H，C₁₉Z-H)，6.02，6.39(dd，J=10 H z，2H，C₆,₇-H)，MS: m/z 458(M⁺)，440(M⁺-H₂O)，422(M⁺-2 x H₂O)，398(M⁺-60 ，CH₃COOH)，380(M⁺-60-H₂O)，362(M⁺-60-2 x H₂O)． 実施例２ この実施例は、３つの化合物、すなわち、１α，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃−１，３，２ ５−トリアセテート，１α，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃−１，３−ジアセテート，および１ α，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃（エステル化されていないもの）に対する全時間にわたるラ ットの血清カルシウム反応を具体的に示すものである。 この生物学的試験においては、ラットに８週間、カルシウム−含有（０.４７ ％カルシウム），ビタミンＤ−不足食を与えて、これらのラットからビタミンＤ を除去した。次にこれらに１,０００ピコモルまたは１ナノモルの上記の各化合 物を１回の経口投与で供給し、表１に示すような種々の時間にこれらのラットか ら採血することによって血清カルシウムを測定した。図１は、表１のデータを図 示するグラフである。カルシウムが治療食中に存在し、このためその腸内に存在 するので、血清カルシウムの上昇は大部分、腸のカルシウム吸収を表わしている 。この結果は、１，３−ジアセテートおよびエステル化されていないカルシトリ オールは事実上同じ反応の時間経過を生じることをはっきり示し、Ｃ−１および Ｃ−５ヒドロキシ基のアセチル化は、多分、これらの位置にあるアシル基が例え ば消化酵素によって迅速に除去されるので、生物学的反応を有意には変えないこ とを具体的に示している。非常に対照的に、トリアセテートは投与後１２ないし １８時間まで反応を示し始めず、２４時間でピークに達した。この結果、２５− アセテート基は多分、より長時間にわたってそのまま残り、その後、体内でゆっ くり加水分解されたのであろう。このように、トリアセテートは、カルシトリオ ールの利用をはっきり遅らせ、親カルシトリオールの生体内活性プロフィールが Ｃ−２５−ヒドロキシ基のアシル化によって非常に顕著に変えられることができ ることを示している。 すべてのデータ＝平均±標準偏差（Ｓ．Ｄ．） （Ｂ）から（Ａ），有意差なし（Ｎ．Ｓ．diff.） （Ｃ）から（Ａ），８時間，１２時間でｐ＜０.００１ 実施例３ この実施例は、３つの異なる方法により、すなわち経口的（oral）、筋肉内（ Ｉ．Ｍ．），および皮下（Sub．Cu.）に、投与された２つの化合物，すなわち１ α，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃（エステル化されていない）および１α，２５(ＯＨ)₂Ｄ₃− ２５−アセテート，に対する全時間にわたるラットの血清カルシウム反応を具体 的に示す。 この試験においては、１ナノモルの各化合物を、プロピレングリコール９５％ ／５％エタノール０.１ml中の０.４７％カルシウム，０.３％Ｐ治療食を与えら れたビタミンＤ不足のラットに与えた。１グループあたり少なくとも４匹のラッ トがいた。指示された経路によって単一用量を与えた後、血清カルシウムを表２ に示す種々の時間に測定した。図２は、表２のデータを図示するグラフである。 この結果は、実施例２の結果と一致している。投与経路にかかわらず、１，２５ (ＯＨ)₂Ｄ₃−２５−アセテートは、より漸進的な生体内活性の始まりおよび遅れ に活性のピークを示す。このように、２５−モノアセテートは、明確にカルシト リオールの利用を遅らせて、Ｃ−２５−Ｏ−アシル基の存在が生物学的に活性な ビタミンＤ化合物の活性パターンおよび反応の時間経過に明白な効果を有するこ とを確証する。 本修飾ビタミンＤ化合物またはその組み合わせ物は、注射によるかまたは静脈 内に無菌の非経口溶液として、または経口用剤形で消化管によって、または経皮 的に、または坐剤によって、容易に投与されることができる。修飾ビタミンＤ化 合物それ自体で、または他の修飾ビタミンＤ化合物との組み合わせ物（この組み 合わせ物中の各化合物の比率は、目的とされている特定の病気の状態および、所 望の骨の鉱質強化度および／または骨の可動化度に依存する）で、１日あたり約 ０.５マイクログラムから約１０マイクログラムまでの用量の修飾ビタミンＤ化 合物が、一般に本発明を実施するのに有効である。すべての場合に、骨質量をも とにもどすために十分な量の化合物が使用されるべきである。１日あたり約１０ マイクログラムを超える量の修飾ビタミンＤ化合物、またはこの化合物と他の修 飾ビタミンＤ化合物との組み合わせ物は、所望の結果を達成するために一般には 不要であり、高カルシウム血症を起こす結果になるであろうし、しかも経済的に 堅実な実施ではないであろう。実際には、病気の状態の治療が所望の目的である 場合には比較的高い用量が使用され、一方比較的低い用量は一般に、予防のため に使用され、いずれかの与えられた場合において投与される特定の用量は、当技 術分野に習熟した人々には周知である通り、投与されている特定の化合物、治療 されるべき病気、患者の条件および、薬の活性または患者の反応を変更すること ができるその他の関連した医学的事実に従って調整されるであろうことは理解さ れる。一般に、当技術分野で周知の通り、単一日用量または分割日用量のいずれ かを用いることができる。 種々の化合物の剤形は、当技術分野で周知のように、これらを無毒の薬学的に 受容できるキャリヤーと組み合わせて即放性(immediate release)または徐放性 の製剤のいずれかを作ることによって製造することができる。このようなキャリ ヤーは、例えばコーンスターチ、乳糖、しょ糖、落花生油、オリーブ油、ごま油 およびプロピレングリコールのような固体または液体のいずれかであることがで きる。もし固体キャリヤーが使用されるならば、本化合物の剤形は、錠剤、カプ セル剤、散剤、トローチ剤またはロゼンジであろう。もし液体キャリヤーが使用 されるならば、ソフトゼラチンカプセル剤、またはシロップ剤または液体懸濁液 、 エマルジョンまたは溶液が剤形であろう。この剤形はまた、防腐剤、安定剤、湿 潤剤または乳化剤、溶解促進剤のような補助薬を含有することもできる。これら はまた、その他の治療上価値のある物質を含有することもできる。 本修飾ビタミンＤ化合物はまた、存在するであろう１個以上のヒドロキシ官能 基が生体内で加水分解し得る基を用いた誘導体化によって修飾されている下記の 化合物のいずれかを包含することもできる。 −Ｐは、水素，アルキルまたはアシルを表わし； −Ｘは、ビタミンＤまたはその確立された類似体の１つ、の側鎖の一部を表わし ； −ＹおよびＹ′は、同一であるかまたは異なっていることができ、水素またはア ルキルを表わすか、または、一緒になったときは、アルキリデン基を表わすかま たは炭素環を形成し； −ＷおよびＷ′は、同一であるかまたは異なっていることができ、水素またはア ルキルを表わすか、または、一緒になったときは、アルキリデン基を表わすか、 または炭素環を形成し； −１４，１３，１７または２０位に相当する中心部の炭素原子の１つは、これに 連結しているＲおよびＲ′置換基とともに、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）またはＲ置 換基を有する窒素（ＮＲ）によって置き換えられることができ； −ＲおよびＲ′（すなわち、Ｒ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₂′，Ｒ₃，Ｒ₃′，Ｒ₄，Ｒ₄′， Ｒ₅，Ｒ₅′）は： ・Ｒ₁およびＲ₃またはＲ₃′，Ｒ₂またはＲ₂′およびＲ₄またはＲ₄′，Ｒ₃または Ｒ₃′およびＲ₅またはＲ₅′のように中心鎖に沿って相対的に１，３−位に位置 するときは、各々位置８，１４，１３または１４，１３，１７または１３，１７ ，２０に相当する中心鎖の３個の隣接原子と一緒になって、飽和または不飽和炭 素環式または複素環式３−，４−，５−，６−，または７−員環を形成すること ができ、 また、ジェミナル(geminal)置換されたＲおよびＲ′が一緒になって、環状不 飽和結合を形成する場合も包含されるが、但し、Ｒ₁およびＲ₃′が以下の性質（ １）未置換でしかも飽和（２）Ｃ−１１でモノ置換されているまたは（３）Ｃ− ９およびＣ−１１の間に二重結合をもつ、をもった６−員炭素環を形成するとき は、Ｒ₂およびＲ₄は５−員炭素環を形成しない（このとき、Ｒ₃はメチル，エチ ルまたはエテニルである）。 ・Ｒ₁およびＲ₂またはＲ₂′，Ｒ₂またはＲ₂′およびＲ₃またはＲ₃′，Ｒ₃または Ｒ₃′およびＲ₄またはＲ₄′，Ｒ₄またはＲ₄′およびＲ₅またはＲ₅′のような中 心鎖に沿って相対的に１，２−位に位置する〔すなわちビシナル（vicinal）〕 とき、そして上述したような環の一部でないときは、各々位置８，１４または１ ４，１３または１３，１７または１７，２０に相当する中心鎖の２つの隣接原子 と一緒になって、飽和または不飽和炭素環式または複素環式３−，４−，５−， ６−または７−員環を形成することができ、このときまたジェミナル置換された ＲおよびＲ′が一緒になって環状不飽和結合を形成する場合も包含される。 ・Ｒ₂およびＲ₂′、またはＲ₃およびＲ₃′、またはＲ₄およびＲ₄′またはＲ₅お よびＲ₅′のような中心鎖に沿って相対的に１，１−位に位置する（すなわちジ ェミナル）とき、そして上述したような環の一部でないとき、ＲおよびＲ′置換 基をもつ炭素と一緒になって、飽和または不飽和炭素環式または複素環式３−， ４−，５−，または６−員環を形成することができる。 ・同一であるかまたは異なっていてよく、そしてこれらが上述したような環また は結合を形成していないとき、水素または低級アルキル基を表わすか、ま たはジェミナル置換の場合に一緒になったとき低級アルキリデン基を表わす。 本発明に関連して、“低級アルキル基”という表現は、１ないし７個の炭素原 子を含有する直鎖または分枝鎖状飽和または不飽和炭素鎖を示し、そして“低級 アルキリデン基”は、二重結合を通して主鎖原子１４，１３，１７および／また は２０のうちの１つに連結している、１ないし７個の炭素原子を含有する直鎖ま たは分枝鎖状飽和または不飽和炭素鎖を示す。 本発明に関連して、ビタミンＤまたはその確立された類似体の１つの側鎖の一 部は、特にビタミンＤ₂（Ｃ−２２ないしＣ−２８）またはＤ₃（Ｃ−２２ないし Ｃ−２７）中に存在する通りであるかまたはビタミンＤの番号付けを用いて下に 示されるように部分的に修飾された、特に： −１つ以上の位置、例えば２４，２５および／または２６位、のヒドロキシル置 換基、および／または −１つ以上の位置、例えば２４，２６および／または２７位、におけるメチルま たはエチル置換基および／または −１つ以上の位置のハロゲン置換基（単数または複数）、例えば２６および／ま たは２７位でペルフルオロ化されているかまたは２４位でジフルオロ化されてい る、および／または −上記と同一の置換パターンをもつ、２４位と２５位との間の付加的な炭素原子 （単数または複数）特にＣ₂₄および／または −上記の１個以上のヒドロキシル置換基のエステル誘導体および／または −１個以上の炭素原子、例えば２２，２３または２４位の炭素原子を酸素，窒素 または硫黄原子に交換する、および／または −炭素原子２６と２７との間を１つの結合によって（シクロプロパン）または１ ないし４個の炭素原子の介在によって、環化するが、この環は、飽和、不飽和ま たは芳香族であることができ、そして場合によりどの可能な位置でも、上記の置 換基で置換されていてもよい、および／または −炭素原子２６と２７との間を１ないし４個の原子によって環化して、芳香環を 含む複素環を形成するが、この環は場合によりどの可能な位置でも、上記の置換 基で置換されていてもよい、および／または −１個以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合をもっていて不飽和であり、これらの不 飽和鎖はいずれの可能な位置でも上記の置換基によって置換されていることがで きる、および／または −炭素原子２２，２３または２３，２４または２４，２５または２５，２６の間 にエポキシド官能基が存在することができ；これらのエポキシド化した鎖は、飽 和または不飽和であることができ、そしていずれの可能な位置でも上記の置換基 によって置換されていることができる、および／または −側鎖の炭素原子の２個以上が単結合により、または１ないし５個の炭素または 酸素，窒素または硫黄原子の介在により結合して，３−７員飽和または不飽和炭 素環または複素環（芳香環を含む）を形成することができ、この環は、最適には いずれの可能な位置でも上記の置換基によって置換されていることができる、お よび／または −１つ以上の位置で飽和，不飽和の炭素環，複素環または芳香環〔これらは、い ずれの可能な位置（単数または複数）でも上記の置換基で置換されていることが できる〕によって置換される −置換された鎖の異性体形 の、２ないし１５個の炭素原子の置換されたアルキル鎖を表わす。 このことから、本発明は、広く変化する構造をもつ一連の類似体に関する。 最もしばしば本発明の化合物は、式 〔式中： −Ｘ，Ｙ，Ｙ′，ＷおよびＷ′は、上記したものと同一の意味を有し； −Ｚは、Ｏ（このときＺは、中心鎖の１，３−関係の２個の炭素原子の間の結合 を表わす），１，２，３または４個の原子より成る飽和または不飽和炭化水素鎖 を表わすが、これらの原子はすべて、酸素、硫黄および窒素のようなヘテロ原子 によって置換され、および／または置き換えられていてもよく、 −Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₂′，Ｒ₃，Ｒ₃′，Ｒ₄，Ｒ₄′，Ｒ₅，Ｒ₅′ ・これらは、同一であるかまたは異なっていることができて、水素または、メ チル，エチルまたはｎ−プロピルのような低級アルキル、を表わす〕 の１つによって表わされる。 これらのうちで、型 〔式中： −ｎは、２または３に等しい整数であり； −Ｘは、下記のビタミンＤ側鎖部分：（４−ヒドロキシ−４−メチル）ペンチル ，（Ｒ）−または（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−４−メチル）ペンチル、（３′− ヒドロキシ−３′メチル）ブチルオキシ，（４−ヒドロキシ−４−エチル） ヘキシル，（４−ヒドロキシ−４−メチル）−２−ペンチニル，（４′−ヒドロ キシ−４′−エチル）ヘキシルオキシ；４，５−エポキシ，４−メチル−２−ペ ンチニル；４−ヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシニル；（３−メチル−２， ３−エポキシ）−ブチルオキシ；（３−ヒドロキシ−３−エチル）ペンチルオキ シ；（４−ヒドロキシ−４−エチル）−ヘキシルオキシ，の１つを表わし −Ｙ，Ｙ′，ＷおよびＷ′は、同一であって、水素を表わすか、または一緒にな ってメチレン基＝ＣＨ₂を表わし； −Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₂′，Ｒ₃，Ｒ₃′，Ｒ₄，Ｒ₄′，Ｒ₅およびＲ₅′は、同一である かまたは異なっていることができて、水素またはメチルを表わす〕 の環状誘導体が好ましい。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年９月７日 【補正内容】 請求の範囲を次の通り補正する。 『１．構造式： ｛式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々水素を表わすか、またはＲ⁵およびＲ⁶は一緒にな ってメチレン基を表わし、そしてＲは、構造： ［式中、側鎖中の炭素２０の立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有していること ができ、そしてＺは、Ｙ，−ＯＹ，−ＣＨ₂ＯＹ，−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝Ｃ ＨＹから選択されるが、ここで二重結合はシスまたはトランス立体化学配置を有 していることができ、Ｙは構造： （式中、ｍおよびｎは、別個に０から５までの整数を表わし、Ｒ¹は、水素、Ｏ Ｘ⁴、フッ素、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることが できて場合によりヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_1-5−アルキルより成 る群から選択され、そして、Ｒ²は、水素、フッ素、トリフルオロメチルおよび 、直鎖または分枝鎖であることができて場合によりヒドロキシ置換基を有してい てもよいＣ_1-5アルキルより成る群から選択され、そして、Ｒ³およびＲ⁴は、各 々、トリフルオロメチルおよび、直鎖または分枝鎖であることができて場合によ りヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_1-5アルキルから選択され、そしてＲ¹ およびＲ²が一緒になった場合は、オキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ²、＝ ＣＲ²Ｒ³、または基−(ＣＨ₂)_p−（ここでｐは、２から５までの整数である）を 表わし、そしてＲ³およびＲ⁴が一緒になった場合は、基−(ＣＨ₂)_q−（ここでｑ は、２から５までの整数である）を表わし、そしてＸ¹、Ｘ²およびＸ⁴は、各々 水素、アシル基、またはヒドロカルビルオキシカルボニル基であり、そしてＸ³ は、アシル基またはヒドロカルビルオキシカルボニル基を表わす）の基から選択 される〕によって表わされる｝ を有する、生物学的に活性なビタミンＤ化合物を徐々に生体内に放出し、それに よってこの生物学的に活性なビタミンＤ化合物の生体内利用可能性および活性プ ロフィールが制御されるビタミンＤ誘導体。 ２．遅延した活性の始まりまたはより延長された活性期間を特徴とする、生体 内で生物学的に活性なプロフィールを示す、請求の範囲第１項に記載のビタミン Ｄ誘導体。 ３．式： （式中、Ｘ¹およびＸ²は、別個に水素、アシル基またはヒドロカルビルオキシカ ルボニル基を表わし、そしてＸ³は、アシル基またはヒドロカルビルオキシカル ボニル基である）を有する、生体内で活性カルシトリオールを徐々に放出するこ とができるカルシトリオール誘導体。 ４．アシル基がＣ₁ないしＣ₁₈アルカノイル基である、請求の範囲第１〜３項 のいずれか１項に記載の化合物。 ５．アシル基がホルミル，プロパノイルおよびブタノイルＣＨ₃（ＣＨ₂）₄Ｃ ＯまたはＣＨ₃（ＣＨ₂）₇ＣＯである、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６．アシル基がアセチル基である、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ７．Ｘ³がアシル基である、請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化 合物。 ８．Ｘ¹およびＸ²がともに水素を表わす、請求の範囲第１〜７項のいずれか１ 項に記載の化合物。 ９．Ｘ⁴が水素を表わす、請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の化合 物。 １０．Ｘ¹、Ｘ²およびＸ⁴がそれぞれ別個にアシル基またはヒドロカルビルオ キシカルボニル基を表わす、請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の化合 物。 １１．Ｘ¹、Ｘ²およびＸ⁴が、アセチル基を表わす、請求の範囲第１０項に記 載の化合物。 １２．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−１，３，２５−トリアセテー ト。 １３．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−１，３，２５−トリヘキサノ エート。 １４．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−１，３，２５−トリノナノエ ート。 １５．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−２５−アセテート。 １６．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−２５−ホルメート。 １７．炭素２５のヒドロキシ基および、場合により炭素１，３、またはこの分 子中のその他の位置のヒドロキシ基の１個以上、をアシル基またはヒドロカルビ ルオキシカルボニル基で誘導体化して、請求の範囲第１〜１６項のいずれか１項 のビタミンＤ誘導体を得ることより成る、 炭素２５にヒドロキシ基を有する活性形のビタミンＤ化合物に制御されたイン ビボ放出性を与え、および／または、炭素１，３および２５，および場合により その他の炭素位置にヒドロキシ基を有する生物学的に活性なビタミンＤ化合物の 生体内活性プロフィールを変える方法。 １８．アシル基がＣ₁ないしＣ₁₈アルカノイル基である、請求の範囲第１７項 に記載の方法。 １９．アシル基が、ホルミル，プロパノイル、ブタノイルＣＨ₃（ＣＨ₂）₄Ｃ ＯまたはＣＨ₃（ＣＨ₂）₇ＣＯである、請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２０．アシル基が、アセチル基である、請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２１．炭素２５にヒドロキシ基を有する活性形のビタミンＤ化合物の炭素２５ のヒドロキシ基をアシル基またはヒドロカルビルオキシカルボニル基で誘導体化 して得られる、式： ｛式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々水素を表わすか、またはＲ⁵およびＲ⁶は一緒にな ってメチレン基を表わし、そしてＲは、構造： ［式中、側鎖中の炭素２０の立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することがで き、そしてＺは、Ｙ，−ＯＹ，−ＣＨ₂ＯＹ，−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹ から選択されるが、ここで、二重結合はシスまたはトランス立体化学配置をもつ ことができ、そしてＹは、構造： （式中、ｍおよびｎは、別個に０から５までの整数を表わし、Ｒ¹は、水素、Ｏ Ｘ⁴、フッ素、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることがで きて場合によりヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_1-5−アルキルから選択 され、そして、Ｒ²は、水素、フッ素、トリフルオロメチルおよび、直鎖または 分枝鎖であることができて場合によりヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_{1- 5} アルキルより成る群から選択され、そして、Ｒ³およびＲ⁴は各々、トリフルオ ロメチルおよび、直鎖または分枝鎖であることができて場合によりヒドロキシ置 換基を有していてもよいＣ_1-5アルキルから選択され、そしてＲ¹およびＲ²は一 緒になった場合は、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ²、＝ＣＲ²Ｒ³ 、または基−(ＣＨ₂)_p−（ここでｐは、２から５までの整数である）を表わし、 そしてＲ³およびＲ⁴は一緒になった場合は、基−(ＣＨ₂)_q−（ここでｑは、２か ら５までの整数である）を表わし、そしてＸ¹、Ｘ²およびＸ⁴は、各々水素、ア シル基、またはヒドロカルビルオキシカルボニル基であり、そしてＸ³は、アシ ル基またはヒドロキシカルビルオキシカルボニル基を表わす）の基から選択され る〕によって表わされる｝ のビタミンＤ誘導体の有効量を、薬学的に受容できるキャリヤーと共に含有する ことよりなる、活性形のビタミンＤ化合物の生体内での放出が調整されたことを 特徴とする、カルシウム代謝障害から起こる病気の状態を治療するための医薬組 成物。 ２２．前記誘導体化化合物を注射剤、経口剤または座剤として投与する液剤ま たは固形剤である、請求の範囲第２１項に記載の組成物。 ２３．前記誘導体化化合物を静脈内に投与する、請求の範囲第２２項に記載の 組成物。 ２４．病気が、腎性骨形成異常症、上皮小体機能低下症、偽上皮小体機能低下 症、低カルシウム血症、骨軟化症、ビタミンＤ−欠乏性くる病、閉経後骨粗しょ う症，エストロゲン−欠乏性骨粗しょう症，老人性骨粗しょう症，ステロイド− 誘発性骨粗しょう症、および乾癬より成る群から選択される、請求の範囲第２１ 〜２３項のいずれか１項に記載の組成物。 ２５．前記修飾ビタミンＤ化合物を約０.５μｇ／日ないし約１０μｇ／日の 量で投与するための、請求の範囲第２１〜２４項のいずれか１項に記載の組成物 。 ２６．少なくとも２種の誘導体化ビタミンＤ化合物を患者に投与して、所定の 活性スペクトルを得る、請求の範囲第２１〜２５項のいずれか１項に記載の組成 物。 ２７．少なくとも２種の誘導体化ビタミンＤ化合物のうちの１つが、炭素２５ のヒドロキシ基をアシル基で誘導体化したカルシトリオールである、請求の範囲 第２６項に記載の組成物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カイ，ズィー・ヤン アメリカ合衆国ウィスコンシン州53703, マジソン，イースト・ゴーアム 711 (72)発明者 フェルプス，メリー・イー アメリカ合衆国ウィスコンシン州53589, ストウトン，ウエスト・プロスペクト・ア ベニュー 116 (72)発明者 スミス，コニー・エム アメリカ合衆国ウィスコンシン州53713, マジソン，ポスト・ロード 2918

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造： ｛式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々水素を表わすか、またはＲ⁵およびＲ⁶は一緒にな ってメチレン基を表わし、そしてＲは、構造： ｛式中、側鎖中の炭素２０の立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有していること ができ、そしてＺは、Ｙ，−ＯＹ，−ＣＨ₂ＯＹ，−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝Ｃ ＨＹから選択されるが、ここで二重結合はシスまたはトランス立体化学配置を有 していることができ、Ｙは構造： （式中、ｍおよびｎは、別個に０から５までの整数を表わし、Ｒ¹は、水素、Ｏ Ｘ⁴、フッ素、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることがで きて場合によりヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_1-5−アルキルより成 る群から選択され、そして、Ｒ²は、水素、フッ素、トリフルオロメチルおよび 、直鎖または分枝鎖であることができて場合によりヒドロキシ置換基を有してい てもよいＣ_1-5アルキルより成る群から選択され、そして、Ｒ³およびＲ⁴は、各 々、トリフルオロメチルおよび、直鎖または分枝鎖であることができて場合によ りヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_1-5アルキルから選択され、そしてＲ¹ およびＲ²は一緒になって、オキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ²、＝ＣＲ²Ｒ³ 、または基−(ＣＨ₂)_p−（ここでｐは、２から５までの整数である）を表わし 、そしてＲ³およびＲ⁴は一緒になって、基−(ＣＨ₂)_q−（ここでｑは、２から５ までの整数である）を表わし、そしてＸ¹、Ｘ²およびＸ⁴は、各々水素、アシル 基、またはヒドロカルビルオキシカルボニル基であり、そしてＸ³は、アシル基 またはヒドロカルビルオキシカルボニル基を表わす） の基から選択される〕によって表わされる｝ を有する、生物学的に活性なビタミンＤ化合物を徐々に生体内に放出することが でき、これによってこの生物学的に活性なビタミンＤ化合物の生体内利用可能性 および活性プロフィールを調整するビタミンＤ誘導体。 ２．活性の遅延した始まりまたはより延長された期間を特徴とする、生体内で 生物学的に活性なプロフィールを示す、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ誘 導体。 ３．式： （式中、Ｘ¹およびＸ²は、別個に水素、アシル基またはヒドロカルビルオキシカ ルボニル基を表わし、そしてＸ³は、アシル基またはヒドロカルビルオキシカル ボニル基である）を有する、生体内で活性カルシトリオールを徐々に放出するこ とができるカルシトリオール誘導体。 ４．アシル基がＣ₁ないしＣ₁₈アルカノイル基である、請求の範囲第３項に記 載の化合物。 ５．Ｘ³が、ホルミル，アセチル，プロパノイルおよびブタノイルより成る群 から選択されるアシル基である、請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６．Ｘ¹およびＸ²がともに水素を表わす、請求の範囲第３項に記載の化合物。 ７．Ｘ³がＣ₁ないしＣ₁₈アルカノイル基を表わす、請求の範囲第６項に記載の 化合物。 ８．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−１，３，２５−トリアセテート 。 ９．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−１，３，２５−トリヘキサノエ ート。 10．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−１，３，２５−トリノナノエー ト。 11．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−２５−アセテート。 12．１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−２５−ホルメート。 13．炭素２５のヒドロキシ基をアシル基またはヒドロカルビルオキシカルボニ ル基で誘導体化して、式： ｛式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々、水素を表わすか、またはＲ⁵およびＲ⁶は一緒にな ってメチレン基を表わし、そしてＲは、構造： ｛式中、側鎖中の炭素２０の立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することがで き、そしてＺは、Ｙ，−ＯＹ，−ＣＨ₂ＯＹ，−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹ から選択されるが、ここで二重結合はシスまたはトランス立体化学配置をもつこ とができ、そしてＹは構造： （式中、ｍおよびｎは、別個に０から５までの整数を表わし、Ｒ¹は、水素、Ｏ Ｘ⁴、フッ素、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることがで きて場合によりヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_1-5−アルキルより成る 群から選択され、そして、Ｒ²は、水素、フッ素、トリフルオロメチルおよび、 直鎖または分枝鎖であることができて場合によりヒドロキシ置換基を有していて もよいＣ_1-5アルキルより成る群から選択され、そして、Ｒ³およびＲ⁴は、各々 、トリフルオロメチルおよび、直鎖または分枝鎖であることができて場合により ヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_1-5アルキルから選択され、そしてＲ¹お よびＲ²は一緒になって、オキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ²、＝ＣＲ²Ｒ³ 、または基−(ＣＨ₂)_p−（ここでｐは、２から５までの整数である）を表わし、 そしてＲ³およびＲ⁴は一緒になって、基−(ＣＨ₂)_q−（ここでｑは、２から５ま での整数である）を表わし、そしてＸ¹、Ｘ²およびＸ⁴は、各々水素、アシル基 、またはヒドロカルビルオキシカルボニル基であり、そしてＸ³は、アシル基ま たはヒドロカルビルオキシカルボニル基を表わす） の基から選択される〕によって表わされる｝ を有するビタミンＤ誘導体を得ることにより、ビタミンＤ化合物を修飾すること より成る、炭素２５にヒドロキシ基を有する活性形のビタミンＤ化合物に、調整 された生体内放出性を与える方法。 14．Ｘ¹，Ｘ²，Ｘ³，およびＸ⁴が別個に、アシル基またはヒドロカルビルオキ シカルボニル基を表わす、請求の範囲第１３項に記載の方法。 15．Ｘ³がアシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニル基であり、そしてＸ¹ ，Ｘ²およびＸ⁴が、各々、水素を表わす、請求の範囲第１３項に記載の方法。 16．Ｘ¹，Ｘ²およびＸ⁴が各々、水素またはアシル基であり、そしてＸ³がアシ ル基である、請求の範囲第１３項に記載の方法。 17．アシル基がアセチルである、請求の範囲第１６項に記載の方法。 18．アシル基がプロパノイル，ブタノイルまたはヘキサノイルである、請求の 範囲第１６項に記載の方法。 19．Ｘ¹，Ｘ²，Ｘ³およびＸ⁴の各々がアセチルである、請求の範囲第１６項に 記載の方法。 20．Ｘ¹，Ｘ²およびＸ⁴が各々水素であり、そしてＸ³がアシルである、請求の 範囲第１６項に記載の方法。 21．Ｘ³がアセチルである、請求の範囲第２０項に記載の方法。 22．誘導体化されたビタミンＤ化合物が、式： （式中、Ｘ¹およびＸ²は、各々、水素、アシル基またはヒドロカルビルオキシカ ルボニル基であり、そしてＸ³は、アシル基またはヒドロカルビルオキシカルボ ニル基を表わす）を有する、請求の範囲第１３項に記載の方法。 23．Ｘ¹およびＸ²が各々水素またはアシル基であり、そしてＸ³がアシル基で ある、請求の範囲第２２項に記載の方法。 24．アシル基がアセチルである、請求の範囲第２３項に記載の方法。 25．炭素２５にヒドロキシ基を有する活性形のビタミンＤ化合物の投与を包含 する、カルシウム代謝障害から起こる病気の状態を治療する方法において、炭素 ２５のヒドロキシ基をアシル基またはヒドロカルビルオキシカルボニル基で誘導 体化して、式： ｛式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々水素を表わすか、またはＲ⁵およびＲ⁶は一緒にな ってメチレン基を表わし、そしてＲは、構造： ｛式中、側鎖中の炭素２０の立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することがで き、そしてＺは、Ｙ，−ＯＹ，−ＣＨ₂ＯＹ，−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹ から選択されるが、ここで、二重結合はシスまたはトランス立体化学配置をもつ ことができ、そしてＹは、構造： （式中、ｍおよびｎは、別個に０から５までの整数を表わし、Ｒ¹は、水素、Ｏ Ｘ⁴、フッ素、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることがで きて場合によりヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_1-5−アルキルから選択 され、そして、Ｒ²は、水素、フッ素、トリフルオロメチルおよび、直鎖または 分枝鎖であることができて場合によりヒドロキシ置換基を有していてもよいＣ_{1- 5} アルキルより成る群から選択され、そして、Ｒ³およびＲ⁴は各々、トリフルオ ロメチルおよび、直鎖または分枝鎖であることができて場合によりヒドロキシ置 換基を有していてもよいＣ_1-5アルキルから選択され、そしてＲ¹およびＲ²は一 緒になって、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ²、＝ＣＲ²Ｒ³、また は基−(ＣＨ₂)_p−（ここでｐは、２から５までの整数である）を表わし、そして Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって、基−(ＣＨ₂)_q−（ここでｑは、２から５までの整 数である）を表わし、そしてＸ¹、Ｘ²およびＸ⁴は、各々水素、アシル基、また はヒドロカルビルオキシカルボニル基であり、そしてＸ³は、アシル基またはヒ ドロキシカルビルオキシカルボニル基を表わす） の基から選択される〕によって表わされる｝ を有するビタミンＤ誘導体を得ること、および有効量のこのビタミンＤ誘導体を 患者に投与すること、によって上記活性形のビタミンＤ化合物の生体内での放出 を調整することより成る改良。 26．前記誘導体化化合物を無毒の薬学的に受容できるキャリヤーと組み合わせ て、液体の形で投与する、請求の範囲第２５項に記載の方法。 27．前記誘導体化化合物を注射によって投与する、請求の範囲第２６項に記載 の方法。 28．前記誘導体化化合物を静脈内に投与する、請求の範囲第２６項に記載の方 法。 29．前記誘導体化化合物を経口投与する、請求の範囲第２６項に記載の方法。 30．前記誘導体化化合物を無毒の薬学的に受容できるキャリヤーと組み合わせ て、固体の形で投与する、請求の範囲第２５項に記載の方法。 31．前記誘導体化化合物を坐剤によって投与する、請求の範囲第３０項に記載 の方法。 32．前記誘導体化化合物を局所投与する、請求の範囲第３０項に記載の方法。 33．前記誘導体化化合物を経口投与する、請求の範囲第３０項に記載の方法。 34．病気が、腎性骨形成異常症、上皮小体機能低下症、偽上皮小体機能低下症 、低カルシウム血症、骨軟化症、ビタミンＤ−欠乏性くる病、閉経後骨粗しょう 症，エストロゲン−欠乏性骨粗しょう症，老人性骨粗しょう症，ステロイド−誘 発性骨粗しょう症、および乾癬より成る群から選択される、請求の範囲第２５項 に記載の方法。 35．前記修飾ビタミンＤ化合物を約０.５μｇ／日ないし約１０μｇ／日の量 で投与する、請求の範囲第２５項に記載の方法。 36．少なくとも２つの誘導体化ビタミンＤ化合物を前記の患者に投与して活性 のスペクトル（spectrum）を得る、請求の範囲第２５項に記載の方法。 37．少なくとも２つの誘導体化ビタミンＤ化合物のうちの１つが、炭素２５の ヒドロキシ基をアシル基で誘導体化したカルシトリオールである、請求の範囲第 ３６項に記載の方法。 38．炭素２５のヒドロキシ基および、場合により炭素１，３、またはこの分子 中の下記のその他の位置のヒドロキシ基の１個以上、をアシル基またはヒドロカ ルビルオキシカルボニル基で誘導体化することより成る、炭素１，３および２５ ，および場合によりその他の炭素位置にヒドロキシ基を有する生物学的に活性な ビタミンＤ化合物の生体内活性プロフィールを変える方法。 39．活性ビタミンＤ化合物をアシル基で誘導体化する、請求の範囲第３８項に 記載の方法。 40．１つ以上のアシル基がＣＨ₃ＣＯである、請求の範囲第３８項に記載の方 法。 41．１つ以上のアシル基がＣＨ₃(ＣＨ₂)₄ＣＯである、請求の範囲第３８項に 記載の方法。 42．１つ以上のアシル基がホルミルである、請求の範囲第３８項に記載の方法 。 43．生体内活性プロフィールを変えて、前記活性ビタミンＤ化合物の生物学的 反応がより漸進的に始まるかまたはより長時間続くようにする(illicit)、請求 の範囲第３８項に記載の方法。 44．その２５−ヒドロキシル基を生体内加水分解基で誘導体化することより成 る、カルシトリオールの生体内利用可能性を調整する方法。 45．加水分解基がアシル基である、請求の範囲第４４項に記載の方法。 46．加水分解基がＣＨ₃ＣＯである、請求の範囲第４４項に記載の方法。 47．加水分解基がＣＨ₃(ＣＨ₂)₄ＣＯである、請求の範囲第４４項に記載の方 法。 48．加水分解基がＣＨ₃(ＣＨ₂)₇ＣＯである、請求の範囲第４４項に記載の方 法。 49．加水分解基がヒドロカルビルオキシカルボニル基である、請求の範囲第４ ４項に記載の方法。