KR19990063628A

KR19990063628A - 칼시트리올 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR19990063628A
Application number: KR1019980702077A
Authority: KR
Inventors: 헥터 에프. 델루카; 하인리히 카. 쉬뇌스; 쭈 윤 카이; 매리 이. 펠프스; 코니 엠. 스미쓰
Original assignee: 리차드 에이취 리저; 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션
Priority date: 1995-09-21
Filing date: 1996-09-20
Publication date: 1999-07-26
Also published as: NZ319819A; NZ501318A; AU7242696A; WO1997011053A1; EP1021401A1; CA2229316A1; MX9801943A; KR100327922B1; NO981282D0; JP3372259B2; AU717238B2; NO981282L; CA2229316C; HUP9802303A2; JPH11511475A; HUP9802303A3

Abstract

골다공증과 같은 대사성 골질환, 및 비타민 D 화합물들에 의해 치료 가능한 다른 질병 상태의 치료 방법은 유효량의 1종 이상의 변형 비타민 D 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 변형된 화합물은 통상적인 비타민 D 핵을 함유하지만 1, 3 및 25 탄소 위치 중 하나 이상에서 생체내 가수분해성기를 가진다. 변형된 화합물을 칼시트리올과 같은 그의 활성형으로 전환시키는 시간은 가수분해성기를 변화시키거나 변형시킴으로써 조절될 수 있으므로, 생체내에서 시간 경과에 따른 화합물의 조절된 방출을 제공한다.

Description

칼시트리올 유도체 및 그의 용도

본 발명은 생물학적 활성 비타민 D 화합물, 및 더욱 구체적으로 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 에스테르 또는 1,25-디히드록시비타민 D₃유사체의 에스테르와 같이 1, 3 및 25 탄소 위치 중 하나 이상에 가수분해성기가 있는 비타민 D 화합물, 및 골다공증, 신장성 골형성이상증, 상피소체기능저하증 또는 증식성 피부병와 같은 각종 질병의 치료시 1,25(OH)₂D₃(또는 1,25(OH)₂D₃유사체)의 작용을 시간에 따라 조절하기 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

비타민 D의 1α-히드록실화 대사산물 (가장 중요한 것으로 1α,25-디히드록시비타민 D₃및 1α,25-디히드록시비타민 D₂)은 동물 및 사람에서 고도의 칼슘 항상성 제어제로서 알려져 있다. 활성형 비타민으로서 1α,25-디히드록시비타민 D₃를 발견함에 따라 선택적인 생물학적 활성을 가지는 유사체를 찾기 위하여 이 호르몬 형태의 비타민 D 유사체에 대해 철저히 조사하게 되었다. 그 결과, 상이한 측쇄 구조, 상이한 히드록실화 양상 또는 상이한 입체화학의 화합물과 같은, 이들 대사산물의 많은 구조적 유사체들을 제조하고 시험하였다. 그러한 유사체들의 중요한 예는 1α-히드록시비타민 D₃, 1α-히드록시비타민 D₂, 다양하게 측쇄가 불소화된 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 유도체들, 19-노르-비타민 D 화합물 및 측쇄가 일치하는 유사체 등이다. 이들 공지된 화합물들 중 수개는 생체내 또는 시험관내에서 고도의 활성을 나타내고, 이들 중 일부는 세포 증식 및 칼슘 제어에서 유리한 분리 활성을 나타내는 것으로 발견되었다. 이런 활성의 차이는 이들 화합물들이 유리한 치료 활성 프로필을 가지게 하므로, 이들 화합물의 일부는 신장성 골형성이상증, 비타민 D-저항성 구루병, 골다공증, 건선 및 특정 악성 질환과 같은 각종 질병의 치료에 사용되거나 사용되도록 고안되고 있다.

다양한 형태의 골다공증은 예를 들어 폐경후, 노인성 및 스테로이드성 골다공증이 알려져 있으며, 이의 특징들 중 하나는 뼈질량의 손실이다. 폐경기 여성들은 뼈질량의 현저한 손실을 입어서 궁극적으로 골감소증을 일으키게 되며, 이는 자연히 척추 골절 및 장골 골절을 일으킨다. 이 질병은 일반적으로 폐경후 골다공증으로 알려져 있으며, 여성의 수명이 60 내지 70세 이상에 달하는 미국 및 대부분의 다른 나라에서 주요 의학 과제이다. 일반적으로, 종종 뼈의 통증 및 물리적 활성의 감소를 동반하는 이 질병은 뼈질량 감소의 증거로서 하나 또는 두 개의 척추 골절에 의해 진단된다. 이 질병은 칼슘 흡수력 감소, 성호르몬, 특히 에스트로겐 및 안드로겐 농도의 감소, 및 음의 칼슘 균형을 수반하는 것으로 알려져 있다.

이와 유사하게 노인성 골다공증 및 스테로이드성 골다공증도 뼈 손실의 증상을 특징으로 하고, 후자는 특정 질병에 대한 장기간의 글루코코르티코이드 (코르티코-스테로이드) 치료의 결과인 것으로 알려져 있다.

골다공증의 치료 방법은 상당히 다양하지만 전체적으로 만족스러운 치료법은 아직까지 알려져 있지 않다. 통상적인 치료법은 환자에게 칼슘 보충물을 투여하는 것이다. 그러나, 칼슘 보충 자체로는 질병을 성공적으로 예방하거나 치료하지 못한다. 또 다른 통상적인 치료법은 성 호르몬, 특히 에스트로겐을 주사하는 것이고, 이는 폐경후의 여성들에게 닥치는 뼈질량의 급속한 감소를 예방하는데 효과적인 것으로 보고되어 있다. 그러나, 이 기술은 이것의 발암 가능에 대한 공포로 인해 실행하기 어렵다. 다양한 결과가 보고되어 있는 다른 치료법들은 다량의 비타민 D, 칼슘 및 플루오르화물로된 배합물을 포함한다. 이 치료의 주된 문제점은 플루오르화물이 망상골로 불리는 구조적으로 견고하지 않은 뼈를 유발시키고, 또한 골절 빈도의 증가 및 많은 양으로 투여된 플루오르화물에 대한 위장의 반응과 같은 수 많은 부작용을 일으킨다는 것이다. 제안된 또 다른 방법은 칼시토닌을 주사하거나 인산염을 공급하여 골흡수를 차단하는 것이다.

미국 특허 제4,255,596호는 뼈질량이 감소하는 증거가 나타나거나 생리학적인 경향을 가지는 포유 동물의 체내에서 칼슘 흡수를 증가시키고 유지하는 비타민 D₃의 다양한 대사산물의 용도를 제시한다. 비록 위의 특허에서 기재되고 특허 청구된 활성은 유용하지만, 위의 특허에서 구체적으로 거명된 대사산물, 즉 1α-히드록시비타민 D₃, 1α-히드록시비타민 D₂, 1α,25-디히드록시비타민 D₃(칼시트리올), 1α,25-디히드록시비타민 D₂및 1,24,25-트리히드록시비타민 D₃은 특히 통상적인 칼슘 보충물과 함께 사용된 경우, 고칼슘혈증을 일으킬 수 있다. 또한 칼시트리올 치료는 소장의 칼슘 흡수를 증가시키고 골흡수를 감소시킴으로써 폐경후 골다공증이 있는 여성의 골손실 감소에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이는 알로리아 (Aloria) 등의 문헌 ["Calcitriol In The Treatment Of Postmenopausal Osteoporosis", Amer. Jour. of Med., Vol. 84, 1988년 3월, pp. 401-408]에서 알 수 있다. 그러나, 알로리아 등은 고칼슘혈증의 위험으로 인해 칼시트리올의 경구 투여 용도를 다시 반대하였다. 그러므로, 골다공증의 치료를 위한 칼시트리올의 사용이 광범위하게 허용되지는 않았다.

또 다른 중요한 고려 사항은 생체내에서 칼시트리올이 신장에 의해 서서히 연속적으로 생성되므로, 하루 내내 이용될 수 있다는 것이다. 복용이나 주사에 의해 주입될 경우, 초기에는 조직에 많은 양을 사용할 수 있으나 대사 및 분비로 인해 2-4시간 후에는 거의 남지 않게 된다. 칼시트리올을 보다 서서히 보다 연속적으로 생체내에서 이용할 수 있도록 하는 방법은 보다 연장된 기간 동안 이 화합물을 생체내 유효 농도로 공급함으로써 칼시트리올 이용도의 피크 및 밸리 (valley)를 피하게 되고, 또한 이 물질의 과잉한 양을 갑자기 이용함으로써 종종 초래되는 과칼슘혈증의 증상 발현을 방지하거나 실질적으로 감소시키게 된다.

발명의 요약

본 발명은 칼시트리올 또는 칼시트리올의 유사체와 같은, 생물학적 활성 비타민 D 화합물의 생체내 활성을 조절하고 제어하는 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 생체내에서 주로 보다 점진적인 작용의 개시 및 더욱 연장된 활성 기간의 바람직하고 아주 유리한 양상의 생물학적 활성을 나타내는 변형 비타민 D 화합물을 제공한다. 그러한 유리한 특성의 결과로서, 이들 화합물들은 대사성 골질환 또는 증식성 피부병 (예, 건선)과 같이 비타민 D 화합물이 효과를 나타내는 모든 질병의 치료를 위한 신규 치료제를 나타내고, 그들이 골다공증 (폐경후, 노인성 또는 스테로이드성), 골연화증 또는 신장성 골형성이상증과 같이 뼈의 형성이 필요한 질병의 치료에 특히 유용하다는 것이 증명되어야 한다.

구조적으로, 이러한 바람직한 생물학적 특성을 가지는 변형 비타민 D 화합물의 중요한 특징은 그들이 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 유도체, 또는 가수분해성기가 탄소 25에서 히드록시기, 및 임의로 분자내에 존재하는 다른 히드록시기에 부착되어 있는 1α,25-디히드록시비타민 D₃유사체의 유도체라는 것이다. 부착된 기의 다양한 구조적인 요인 (예, 종류, 크기, 구조적 복잡성)에 따라서, 이들 유도체들은 생체내에서 차등 속도로 1α,25-디히드록시비타민 D₃또는 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 유사체로 가수분해되므로, 체내에서 생물학적 활성 비타민 D 화합물 (즉, 1,25-디히드록시비타민 D₃또는 그의 유사체)의 '서방형 (slow release)'을 제공하는 것으로 생각된다.

그러한 화합물의 생체내 활성 프로필에서 '서방형'은 물론 유도체들의 화합물 (예, 1,25-디히드록시비타민 D₃의 상이한 유도체 또는 1,25-디히드록시비타민 D₃유사체의 상이한 유도체의 혼합물)을 사용하거나 유도되지 않은 비타민 D 화합물과 1 종 이상의 비타민 D 유도체로 구성되는 혼합물을 사용하여 더 조절할 수 있다.

위에서 확인된 비타민 유도체들의 결정적인 구조적 특징이 가수분해성기가 분자의 탄소 25에서 히드록시기에 부착되어 있는 것이라는 것을 강조하는 것이 중요하다. 이 위치에 가수분해성기가 존재하면 생성되는 유도체들이 위에서 언급된 바람직한 '서방형' 생물학적 활성 프로필을 가질 수 있게 한다. 분자내에서 발생하는 다른 히드록시 관능기 (예, 탄소 1 또는 3에서의 히드록시 관능기)는 유리 히드록시기로서 존재할 수 있거나, 그들 중 하나 이상이 가수분해성기에 의해 유도될 수 있다. 비타민 D 분자의 탄소 25에 가수분해성기가 도입되면 생성되는 유도체의 생체내 생물학적 활성 양상을 현저하게 조절한다는 사실이 종래에는 알려져 있지 않았다. 이런 구체적인 변형의 중대한 실현 및 그의 현저하고 매우 유익한 생물학적 효과의 증명이 본 발명의 기초를 형성한다.

위에서 언급된 유도체들에 존재하는 '가수분해성기'는 바람직하게는 아실기, 즉 Q¹CO- (여기서, Q¹은 수소 또는 1 내지 18개의 탄소로 이루어진 탄화수소 라디칼을 나타냄)형의 기이고, 이는 직쇄, 환형, 분지쇄, 포화되거나 포화되지 않을 수 있다. 예를 들면, 탄화수소 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나, 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기일 수 있거나, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 벤질 또는 나프틸과 같은 방향족기일 수 있다. 특히 바람직한 아실기는 알카노일 또는 알케노일기이고, 이들의 전형적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 헥사노일, 이소부티릴, 2-부테노일, 팔미토일 또는 올레오일이다. 또 다른 가수분해성기의 적합한 예는 히드로카르빌옥시카르보닐기, 즉 Q²-O-CO- (여기서, Q²는 위에서 정의된 것과 같은 C₁내지 C₁₈의 탄화수소 라디칼을 나타냄)형의 기이다. 그러한 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 및 더 고도의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알케닐 라디칼, 및 페닐 또는 벤조일과 같은 방향족 탄화수소 라디칼이다.

위에서 나타낸 바람직한 생체내 생활성 프로필을 가지는 변형 비타민 D 화합물들 중에서, 특히 중요하고 바람직한 부류는 칼시트리올의 특정 아실 에스테르 유도체, 즉 아래의 화학식을 특징으로 하는 칼시트리올 유도체이다.

상기 식에서, X¹및 X²는 독립적으로 수소 또는 아실기를 나타내고, X³은 앞서 정의된 것과 같은 아실기를 나타낸다. 변형 비타민 D 화합물들 중 아주 중요한 군 2개는 칼시트리올 측쇄 동족체의 대응 아실 에스테르 및 19-노르-1,25-디히드록시비타민 D 유사체의 아실 유도체이다.

그러므로, 본 발명은 대사성 골질환 (골다공증, 골연화증, 골형성이상증 등의 다양한 형태), 또는 건선 또는 악성 질환과 같은 분화성 질환의 치료에 유용한 변형 비타민 D 화합물류를 제공한다. 더욱 구체적으로, 그러한 질병의 치료 방법은 위에서 나타낸 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 아실 에스테르 유도체 또는 1α,25-디히드록시비타민 D₃유사체의 대응 유도체 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

위의 화합물은 단독이거나 제약적으로 허용되는 다른 약제와 배합하여 투여될 수 있다. 개별 화합물 그 자체로 또는 배합물로 일일 약 0.5 ㎍ 내지 약 10 ㎍의 투여량이 일반적으로 효과적이다. 이 방법은 골다공증 치료에 효과적인 것으로 증명된 칼시트리올로 이들 화합물들을 전환시킴으로써 뼈질량을 회복하는 뚜렷한 잇점을 가진다. 더욱이, 이들 화합물들은 적합한 화합물을 택하여 적절히 투여하는 한, 하루를 기준으로 이 화합물을 연속적으로 투여하더라도 유도되지 않은 화합물들에 비해 고칼슘혈증 또는 저칼슘혈증을 적게 야기하므로 유리한데, 화합물 및 투여 농도는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 관측된 대상자의 반응에 따라 조절되는 것으로 이해된다.

이들 화합물들을 지시된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 위의 방법은 뼈질량의 회복 또는 유지에 효과적이므로, 폐경후 골다공증, 노인성 골다공증 및 스테로이드성 골다공증과 같은 다양한 형태의 골다공증에 대한 신규 치료 또는 예방법을 제공한다. 이 방법이 앞서 거명된 것들 외에, 뼈질량의 감소의 증상이 있는 다른 질병 상태의 예방 또는 치료를 위한 손쉬운 응용을 발견할 것은 확실하다. 또한, 이들 유사체의 전환, 즉 생체내 히드록실화 반응의 속도를 위에서 설명된 방법으로 조절하고 제어할 수 있으므로, 이 방법이 고칼슘혈증 및 저칼슘혈증의 예방 및 치료를 위한 손쉬운 응용을 발견할 것이라는 것도 확실하다.

도 1은 혈청 칼슘에서 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 디- 및 트리-아세테이트의 활성을 설명하는 그래프이고, 특히 시간에 따라 혈액에서 발견된 밀리그램 퍼센트 칼슘을 설명한다.

도 2는 혈청 칼슘에서 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 25-모노-아세테이트의 활성을 설명하는 것을 제외하고 도 1과 유사한 그래프이다.

본 발명은 골다공증과 같은 대사성 골질환, 및 다른 질병 상태의 치료에 유용한 신규 변형 비타민 D 화합물을 제공한다. 이들 변형 비타민 D 화합물들은 투여 기간 동안 생체내에서 칼시트리올 또는 칼시트리올의 유사체로 가수분해될 수 있고, 그 결과 활성 칼시트리올 또는 칼시트리올 유사체의 생체내 이용도를 조절함으로써 생체내에서 그들의 활성 프로필을 조절한다. '활성 프로필'이란 용어는 칼시트리올 또는 칼시트리올 유사체와 같은 비타민 D 화합물의 시간에 대한 생물학적 반응을 일컫는다. 각각의 변형된 화합물들 또는 그러한 화합물들의 혼합물은 반응의 바람직한 시간 경과를 '잘 맞추어' 투여될 수 있다.

본 발명에서 사용된 '비타민 D 화합물'이란 용어는 C-고리, D-고리 및 D-고리에 부착된 측쇄와 함께 비타민 D의 5,7 디엔 이중 결합계에 의해 내부 연결된 비타민 D의 3β-히드록시시클로헥산 A-고리를 가지는 화합물들을 포함한다. 다시 말해서, 본 발명에서 포함된 비타민 D 화합물들은 D-고리에 부착된 측쇄와 함께 통상적인 비타민 D의 5,7 디엔 이중 결합계에 의해 내부 연결된 치환되었거나 치환되지 않은 A-, C- 및 D-고리를 함유하는 '비타민 D 핵'을 가지는 것들을 포함한다. 본 발명에서 사용된 '변형 비타민 D 화합물'이란 용어는 비타민 D 화합물 중에 존재하는 하나 이상의 히드록시 관능기가 가수분해성기에 의해 유도됨으로써 변형되는 모든 비타민 D 화합물을 포함한다. '가수분해성기'는 생체내에서 가수분해될 수 있어서, 유리 히드록시 관능기를 재생하는 히드록시 변형 기이다.

본 발명과 관련해서, 용어 가수분해성기는 바람직하게는 아실 및 히드로카르빌옥시카르보닐기, 즉, 각각 Q¹CO- 및 Q²-O-CO (여기서, Q¹및 Q²는 앞서 정의된 의미를 가짐)의 기를 포함한하다.

구조적으로, 포함되는 변형 비타민 D 화합물들은 아래 화학식으로 나타내질 수 있다.

상기 식에서, R⁵및 R⁶은 각각 수소를 나타내거나, R⁵및 R⁶가 함께 메틸렌 기를 나타낸다.

위에 나타낸 화학식에서 측쇄 기 R은 아래 화학식의 스테로이드 측쇄를 나타낸다.

상기 식에서, 입체화학 중심 (스테로이드 넘버링에서 C-20에 해당)은R또는S형 (즉, 탄소 20에 대해 천연 배열이거나 반대의 비천연적 배열)을 가질 수 있고, Z는 Y, -OY, -CH₂OY, -C≡CY 및 -CH=CHY로부터 선택되고, 여기서 이중 결합은 시스 또는 트랜스 구조를 가질 수 있으며 Y는 아래 화학식의 라디칼로부터 선택된다.

상기 식에서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹은 수소, OX⁴, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄이거나 분지쇄일 수 있고, 임의로 히드록시 치환체를 가지는 C_1-5-알킬로부터 선택된 것이고, R²는 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 임의로 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로부터 선택된 것이고, R³및 R⁴는 독립적으로 트리플루오로메틸, 또는 직쇄이거나 분지쇄일 수 있고, 임의로 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5알킬을 나타내고, R¹및 R²는 함께 옥소기, 또는 알킬리덴기, =CR²R², 또는 =CR²R³, 또는 기 -(CH₂)_p- (여기서, p는 2 내지 5의 정수)를 나타내고, R³및 R⁴는 함께 기 -(CH₂)_q- (여기서, q는 2 내지 5의 정수)를 나타낸다. 본 명세서의 앞에서 정의된 것과 같이, 위에 나타낸 화학식에서 X¹, X²및 X⁴는 독립적으로 수소, 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기를 나타내고, X³은 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기를 나타낸다.

그러한 변형 비타민 D 화합물의 몇몇 구체적인 예는

X¹=X²=X³=CH₃CO인 1α,25(OH)₂-D₃-1,3,25-트리아세테이트,

X¹=X²=X³=CH₃(CH₂)₄CO인 1α,25(OH)₂-D₃-1,3,25-트리헥사노에이트,

X¹=X²=X³=CH₃(CH₂)₇CO인 1α,25(OH)₂-D₃-1,3,25-트리노나노에이트,

X¹=X²=H이고 X³=CH₃CO인 1α,25(OH)₂-D₃-25-아세테이트와 같은 칼시트리올 유도체를 포함한다.

단지 예시적인, 아래의 실시예는 변형 비타민 D 화합물의 합성 방법을 설명한다. 이들 실시예에서, 아라비아 숫자 (예, 화합물 1, 2, 3 . . 등)로 구별된 구체적인 화합물들은 아래의 해당 숫자가 매겨진 화학식을 일컫는다. 또한, 실시예들은 대사성 골질환, 및 건선과 같은 다른 비타민 D 반응성 질병의 치료에서 이들 화합물들의 사용을 위한 근거로서 작용하는 특성과 같은, 신규 화합물들의 독특한 생물학적 특성을 예시한다.

1: X¹=X²=X³=H

2: X¹=X²=X³=CH₃CO

3: X¹=X²=X³=CH₃(CH₂)₄CO

4: X¹=X²=X³=CH₃(CH₂)₇CO

5: X¹=X²=(CH₃)₂CHCO, X³=H

6: X¹=X²=CH₃(CH₂)₄CO, X³=H

7: X¹=X²=C₆H₅CO, X³=H

8: X¹=X²=H, X³=CH₃CO

<실시예 1>

1α,25-(OH)₂-D₃의 모노, 디 및 트리-에스테르의 제조

실험

아래의 장치에서 스펙트럼을 얻었다.

퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 람다 3B UV/비스 분광 광도계를 사용하여 자외선 (UV) 흡수 스펙트럼을 얻었다. 핵자기공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커 (Bruker) DMX 분광계를 사용하여 400 또는 500 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 내부 Me₄Si (δ 0.00)로부터의 하향을 기록하였다. 질량 스펙트럼은 크라토스 (Kratos) DS-55 데이터 시스템을 장착한 크라토스 MS-50 TC 장치에서 70 eV에서 기록하였다. 조제용 박층 크로마토그래피 (p.l.c.)는 머크 (Merk) 1-mm F-254 실리카겔 플레이트 및 E. 머크 0.25 mm F-254 실리카겔 플레이트로 수행하였다.

트리에스테르 제조를 위한 일반적인 방법: 1α,25(OH) ₂ -D ₃ -1,3,25-트리아세테이트 (2) X ¹ =X ² =X ³ =CH ₃ CO의 제조.

빙초산 (0.05 ml, 0.87 mmol), 트리플루오로아세트산 무수물 (0.05 ml, 0.35 mmol)의 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 0.4 ml의 건조 THF 중의 1α,25(OH)₂-D₃(1) (0.3 mg, 0.00072 mmol)을 0℃에서 위 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 조생성물을 생성하고, 이를 조제용 박층 크로마토그래피 (p.l.c., 15% EtOAc/헥산)로 두 번 정제하여 순수한 화합물 (2) (0.122 mg, 31.3%의 수율)를 생성하였다. UV, λ 최대치 265 nm (EtOH).¹H NMR (CDCl₃): δ, 0.51 (s, 3H, C₁₈-CH₃), 0.92 (d, J=5.0 Hz, 3H, C₂₁-CH₃), 1.42 (s, 6H, C_26,27-CH₃), 1.98, 2.04, 2.06 (s, 9H, CH₃CO-), 5.04 (s, 1H, C₁₉E-H), 5.18 (m, 1H, C₃-H), 5.31 (s, 1H, C₁₉Z-H), 5.48 (t, J=6 Hz, C₁-H), 5.91, 6.35 (dd, J=10 Hz, C_6,7-H), MS: m/z 542 (M⁺) 482 (M⁺-60), 422 (M⁺-2 x 60), 362 (M⁺3 x 60).

1α,25 (OH) ₂ -D ₃ 1,3,25-트리헥사노에이트 (3) X ¹ =X ² =X ³ =CH ₃ (CH ₂ ) ₄ CO

헥사노산 (0.15 ml, 1.20 mmol)에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.1 ml, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다 (이 용액은 옅은 갈색이 되었다). 0.2 ml의 건조 THF 중의 1α,25(OH)₂-D₃(1) (0.4 mg, 0.00096 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 또는 (박층 크로토그래피 관찰하여) 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 생성물 (3) (0.217 mg, 31.72%의 수율)을 앞의 실시예와 같이 마무리 처리하고 p.l.c. (3번, 8% EtOAc/스켈리솔브 B)로 정제하였다. UV, λ 최대치 265.3 nm, 245 nm (숄더) (EtOH).¹H NMR (CDCl₃): δ, 0.51 (s, 3H, C₁₈-CH₃), 0.89 (t, J=6.3 Hz, 9H, CH₃(CH₂)₄CO), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H, C₂₁-CH₃), 1.42 (s, 6H, C_26,27-CH₃), 5.14 (s, 1H, C₁₉E-H), 5.18 (m, 1H, C₃-H), 5.32 (s, 1H, C₁₉Z-H), 5.47 (t, J=6.3 Hz, 1H, C₁-H), 5.91, 6.34 (dd, J=11.15 Hz, C_6,7-H), MS: m/z 710 (M⁺), 594 (M⁺-116 C₅H₁₁COOH), 478 (M⁺-2 x 116), 362 (M⁺3 x 116).

1α,25 (OH) ₂ -D ₃ 1,3,25-트리노나노에이트 (4) X ¹ =X ² =X ³ =CH ₃ (CH ₂ ) ₇ CO

노난산 (0.2 ml, 1.145 mmol)에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.08 ml, 0.566 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0.2 ml의 건조 THF 중의 1α,25(OH)₂-D₃(1) (0.4 mg, 0.00096 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 또는 (TLC로 관찰하여) 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 일반적인 마무리 조작으로 생성물 (4) (0.283 mg, 35.2%의 수율)를 얻었다. UV, λ 최대치 265.3 nm, 243.9 nm (숄더) (EtOH).¹H NMR (CDCl₃): δ, 0.51 (s, 3H, C₁₈-CH₃), 0.88 (t, J=6.2 Hz, 9H, CH₃(CH₂)₇CO-), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H, C₂₁-CH₃), 1.42 (s, 6H, C_26,27-CH₃), 5.04 (s, 1H, C₁₉E-H), 5.18 (m, 1H, C₃-H), 5.32 (s, 1H, C₁₉Z-H), 5.49 (t, J=6.2 Hz, 1H, C₁-H), 5.91, 6.34 (dd, J=11.36 Hz, 2H, C_6,7-H). MS: m/z 836 (M⁺), 678 (M⁺-158, CH₃(CH₂)₇COOH), 520 (M⁺-2 x 158), 362 (M⁺3 x 158).

디에스테르의 제조를 위한 일반 공정: 1α,25(OH) ₂ -D ₃ 1,3-디이소부티레이트 (5) X ¹ =X ² =(CH ₃ ) ₂ CHCO; X ³ =H의 제조

0.15 ml의 건조 디클로로메탄 중의 이소부티르산 (0.06 ml, 0.647 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디미드 (35.55 mg, 0.173 mmol), 4-피롤리디노피리딘 (6.12 mg, 0.041 mmol) 및 1α,25(OH)₂-D₃(1) (0.4 mg, 0.00096 mmol)으로된 용액을 실온에서 밤새 (12 시간) 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 용액을 농축시키고 조생성물을 p.l.c. (25% EtOAc/스켈리소브 B)로 두 번 정제하여 순수한 생성물 (5) (296 mg, 55.33%의 수율)를 생성하였다. UV, λ 최대치 266.5 nm, 244 nm (숄더).¹H NMR (CDCl₃): δ, 0.49 (s, 3H, C₁₈-CH₃), 0.93 (d, J=6.25 Hz, 3H, C₂₁-CH₃), 1.14 (t, J=6.3 Hz, 12H, (CH₃)₂CHCO-), 1.21 (s, 6H, C_26,27-CH₃), 5.05 (s, C₁₉E-H), 5.17 (m, 1H, C₃-H), 5.35 (s, 1H, C₁₉Z-H), 5.5 (t, J=6.3 Hz, 1H, C₁-H), 5.91, 6.35 (dd, J=11.35 Hz, 2H, C_6,7-H). MS: m/z 556 (M⁺), 468 (M⁺-88, (CH₃)₂CHCOOH), 380 (M⁺-2 x 88), 362 (M⁺2 x 88 - H₂O).

1α,25 (OH) ₂ -D ₃ 1,3-디헥사노에이트 (6), X ¹ =X ² =CH ₃ (CH ₂ ) ₄ CO, X ³ =H

0.1 ml의 건조 디클로로메탄 중의 n-헥산산 (0.15 ml, 1.19 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디미드 (73.66 mg, 0.358 mmol), 4-피롤리디노피리딘 (4.45 mg, 0.03 mmol) 및 1α,25(OH)₂-D₃(1) (0.5 mg, 0.0012 mmol)로된 용액을 실온에서 밤새 (12 시간) 교반하였다. 앞의 실시예에서와 같이 마무리 조작을 진행시킨 후, 조생성물을 p.l.c. (3번, 15% EtOAc/스켈리솔브 B)로 정제하여 순수한 화합물 (6) (0.079 mg, 10.74%의 수율)을 생성하였다. UV, λ 최대치 263.6 nm, 240 nm (EtOH).¹H NMR (CDCl₃): δ, 0.51 (s, 3H, C₁₈-CH₃), 0.89 (t, J=6.4 Hz, 6H, CH₃(CH₂)₄CO-), 0.93 (d, J=6.25 Hz, 3H, C₂₁-CH₃), 1.21 (s, 6H, C_26,27-CH₃), 5.04 (s, 1H, C₁₉E-H), 5.18 (m, 1H, C₃-H), 5.30 (s, 1H, C₁₉Z-H), 5.49 (t, J=6.2 Hz, 1H, C₁-H), 5.92, 6.34 (dd, J=11.26, 2H, C_6,7-H), MS: m/z 612 (M⁺), 496 (M⁺-116, CH₃(CH₂)₄COOH), 478 (M⁺-116-H₂O), 380 (M⁺2 x 116), 362 (M⁺2 x 116-H₂O).

1α,25 (OH) ₂ -D ₃ 1,3-디벤조에이트 (7), X ¹ =X ² =C ₆ H ₅ CO, X ³ =H

건조 디클로로메탄 (0.4 ml) 중의 벤조산 (15.53 mg, 0.127 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디미드 (42.64 mg, 0.206 mmol), 4-피롤리디노피리딘 (2.13 mg, 0.0144 mmol) 및 1α,25(OH)₂-D₃(1) (0.51 mg, 0.00123 mmol)로된 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 앞의 실시예에서와 같이 마무리 조작을 진행시킨 후, 조생성물을 p.l.c. (2번, 8% EtOAc/스켈리솔브 B)로 정제하여 순수한 화합물 (7) (0.123 mg, 16.4%의 수율)을 생성하였다. UV, λ 최대치 265.4 nm, 230.5 nm (EtOH).¹H NMR (CDCl₃): δ, 0.28 (s, 3H, C₁₈-CH₃), 0.91 (d, J=5.0 Hz, C₂₁-CH₃), 1.21 (s, 6H, C_26,27-CH₃), 5.13 (s, 1H, C₁₉E-H), 5.47 (s, 1H, C₁₉Z-H), 5.51 (m, 1H, C₃-H), 5.82 (t, J=6.2 Hz, 1H, C₁-H), 5.93, 6.45 (dd, J=10, C_6,7-H), 7.41, 7.54, 8.04 (m, 10H, Ar-H). MS: m/z 624 (M⁺), 606 (M⁺-H₂O), 502 (M⁺122 C₆H₅COOH), 380 (M⁺2 x 122), 362 (M⁺2 x 122-H₂O).

1α,25(OH) ₂ -D ₃ 25-아세테이트 (8), X ¹ =X ² =H, X ³ =CH ₃ CO

1α,25(OH)₂-D₃1,3,25-트리아세테이트 (2) (0.168 mg, 0.00031 mmol)을 탄산칼륨의 0.6% 메탄올 용액 1 ml에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 (또는 TLC에 의해 반응이 완료될 때까지) 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조생성물을 p.l.c. (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 생성물 (8) (0.056 mg, 39.4%의 수율)을 생성하였다. UV, λ 최대치 265 nm (EtOH).¹H NMR (CDCl₃): δ, 0.54 (s, 3H, C₁₈-CH₃), 0.92 (d, J=5 Hz, C₂₁-CH₃), 1.42 (s, 6H, C_26,27-CH₃), 1.98 (s, 3H, CH₃CO), 4.24 (m, 1H, C₃-H), 4.44 (t, J=6 Hz, C₁-H), 5.01 (s, 1H, C₁₉E-H), 5.34 (s, 1H, C₁₉Z-H), 6.02, 6.39 (dd, J=10 Hz, 2H, C_6,7-H). MS: m/z 458 (M⁺), 440 (M⁺-H₂O), 422 (M⁺2 x H₂O), 398 (M⁺-60, CH₃COOH), 380 (M⁺-60-H₂O), 362 (M⁺-60-2 x H₂O).

<실시예 2>

이 실시예는 3개 화합물들, 즉 1α,25(OH)₂D₃-1,3,25-트리아세테이트, 1α,25(OH)₂D₃-1,3-디아세테이트 및 1α,25(OH)₂D₃(에스테르화되지 않음)에 대한 시간에 따른 래트의 혈청 칼슘 반응을 설명한다.

이 생물학적 실험에서, 8주간 래트에게 칼슘 함유 (0.47% 칼슘), 비타민 D 결핍 규정식을 제공하여 비타민 D를 소진시켰다. 그들에게 각 화합물을 1,000 pmol 또는 1 나노몰의 단일 경구 투여량으로 공급하고, 표 1에 나타낸 것과 같은 다양한 시간에 래트의 혈액을 빼서 혈청 칼슘을 측정하였다. 도 1은 표 1의 데이터를 설명하는 그래프이다. 칼슘이 사료에 존재함에 따라 그들의 소장에 존재하므로, 혈청 칼슘의 증가는 주로 소장의 칼슘 흡수를 나타낸다. C-1 및 C-5 히드록시기의 아세틸화는 아마도 이들 위치에서 아실기가 예를 들면 소화 효소에 의해 급속히 제거되기 때문에 생물학적 반응을 현저하게 변화시키지는 않는다는 것을 설명하는, 이 결과는 1,3-디아세테이트 및 에스테르화되지 않은 칼시트리올이 본질적으로 동일한 시간 경과의 반응을 생성하는 것이 명백함을 나타낸다. 명료한 대조로, 트리아세테이트는 투여 후 12 내지 18시간까지 반응을 나타내지 않았고, 24시간에 피크를 나타내었다. 따라서, 25-아세테이트 기는 아마도 보다 연장된 기간 동안 그대로 잔류한 다음 신체 내부에서 서서히 가수분해된다. 따라서, 트리아세테이트는 모(母) 칼시트리올의 생체내 활성 프로필이 C-25 히드록시기의 아실화에 의해 아주 현저하게 변화될 수 있다는 것을 나타내는 칼시트리올의 이용을 명백히 지연시킨다.

시간	대조군	(A) 1.25(OH)₂D₃	(B) 디아세테이트	(C) 트리아세테이트
0시간	4.3±0.07
8시간		6.06±0.89	5.42±0.90	4.06±0.38
12시간		7.39±0.10	6.50±0.13	4.70±0.12
18시간		6.97±0.51	6.24±0.51	5.91±0.30
24시간		6.45±0.50	5.98±0.43	6.7±0.54
48시간	4.43±0.18	5.59±0.80	5.11±0.48	5.10±0.43
모든 데이터=평균±표준 편차(B)-(A); N.S. diff.(C)-(A); 8시간, 12시간에서 p<0.001

<실시예 3>

본 실시예는 3개의 상이한 방법, 즉 경구 (oral), 근육내 (I.M.) 및 피하 (Sub. Cu.)로 투여된 2개의 화합물, 즉 1α,25(OH)₂D₃(에스테르화되지 않음) 및 1α,25(OH)₂D₃-25-아세테이트에 대해 시간에 따른 래트의 혈청 칼슘 반응을 설명한다.

이 시험에서, 0.1 ml의 프로필렌 글리콜 95%/5% 에탄올 중의 0.47% 칼슘, 0.3% P 규정식을 공급한 비타민 D 결핍 래트에게 각 화합물을 1 나노몰씩 제공하였다. 하나의 군은 4 마리 이상의 래트로 구성하였다. 지시된 경로로 투여된 단일 투여량에 따라 표 2에 나타낸 다양한 시간에 혈청 칼슘을 측정하였다. 도 2는 표 2의 데이터를 설명하는 그래프이다. 결과는 실시예 2와 일치하였다. 투여 경로와 무관하게 1,25(OH)₂D₃-25-아세테이트는 생체내 활성을 보다 점진적으로 개시하고 활성 피크를 지연시킴을 나타내었다. 따라서, C-25-O-아실기가 존재하면 생물학적 활성 비타민 D 화합물의 활성 패턴 및 반응의 시간 경과에 대해 뚜렷한 영향을 끼친다는 것을 가짐을 확인하는 칼시트리올의 이용을 25-모노아세테이트가 지연시키는 것은 명백하다.

1,25(OH)₂D₃및 그의 25-아세테이트에 대한 혈청 칼슘 반응

	혈청 칼슘 (mg/100 ml)
화합물	투여 경로	1일	3일	6일	10일
없음 (대조군)		5.9±0.34	-	5.7±0.34	5.2±0.63
1,25(OH)₂D₃	경구	9.33±0.41	-	8.6±0.52	7.15±0.68
1,25(OH)₂D₃-25-아세테이트	경구	7.70±0.11	8.87±0.6	8.54±0.15	8.83±0.71
1,25(OH)₂D₃-25-아세테이트	근육내	8.10±0.24	9.17±0.53	9.77±0.3	-
1,25(OH)₂D₃-25-아세테이트	피하	7.78±0.28	9.00±0.28	9.84±0.39	-

변형 비타민 D 화합물 또는 그의 배합물은 주사에 의하거나 정맥내로 멸균된 비경구용 용액 형태로, 또는 경구 투여 형태로 소화관을 통해, 또는 경피적으로, 또는 좌약으로서 쉽게 투여될 수 있다. 변형 비타민 D 화합물 자체, 또는 다른 변형 비타민 D 화합물과 배합된 그의 배합물 (배합물에서 화합물들의 각 비율은 처방된 특정 질병의 상태 및 원하는 뼈 무기질화 및(또는) 뼈 가동화 정도에 따름)의 일일 약 0.5 ㎍ 내지 약 10 ㎍의 투여량이 일반적으로 본 발명의 실시예 대해 효과적이다. 모든 경우에서, 충분한 양의 화합물이 뼈질량 회복에 사용되어야 한다. 일반적으로 원하는 결과를 성취하기에 불필요한, 일일 약 10 ㎍을 초과하는 양의 변형 비타민 D 화합물 또는 다른 변형 비타민 D 화합물들과 그의 배합물은 과칼슘혈증을 초래할 수 있고, 경제적으로도 좋지 않을 수 있다. 실제로 보다 적은 투여량이 일반적으로 예방 목적으로 사용되는 반면, 질병 상태의 치료가 궁극적인 목적인 경우에는 보다 많은 투여량이 사용되는데, 모든 주어진 경우에서 투여되는 구체적인 투여량은 투여되는 특정 화합물, 치료되어야 하는 질병, 대상자의 상태, 및 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 약물의 활성이나 대상자의 반응을 변화시킬 수 있는, 다른 관련 의학적 요인에 의해 조정될 것이다. 일반적으로, 일일 일회 투여 또는 일일 분할 투여가 당업계에 공지된 것과 같이 모두 가능하다.

다양한 화합물들의 투여 형태는 당업계에 공지된 것과 같이, 무독성인 제약적으로 허용되는 담체를 화합물들과 배합하여 즉시 방출 또는 서방형 제제를 제조할 수 있다. 그러한 담체는 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 땅콩유, 올리브유, 참기름 및 프로필렌 글리콜과 같은 고체 또는 액체 모두가 가능하다. 고체 담체를 사용할 경우, 본 발명의 화합물들의 투여 형태는 정제, 캡슐, 분말, 트로키 (troche) 및 로진지 (lozenges)일 수 있다. 액체 담체를 사용할 경우, 연질 젤라틴 캡슐, 또는 시럽 또는 액체 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 투여 형태일 수 있다. 또한 투여 형태는 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제 등과 같은 보조약을 함유할 수 있다. 또한 그들은 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.

또한 변형 비타민 D 화합물은 존재할 수 있는 하나 이상의 히드록시 관능기가 생체내에서 가수분해될 수 있는 기에 의해 유도됨으로써 변형되는 아래 화학식의 모든 화합물들을 포함할 수 있다.

상기 식에서,

-P는 수소, 알킬 또는 아실을 나타내고,

-X는 비타민 D의 측쇄 또는 그의 형성된 유사체 중 하나의 일부를 나타내고,

-Y 및 Y'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 알킬을 나타내거나, 함께 알킬리덴 기를 나타내거나 카르보시클릭 고리를 형성하고,

-W 및 W'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 알킬을 나타내거나, 함께 알킬리덴 기를 나타내거나 카르보시클릭 고리를 형성하고,

-위치 14, 13, 17 또는 20에 대응하는 중심부의 탄소 원자 중 하나는 이에 연결된 R 및 R' 치환체와 함께 산소 (O), 황 (S), 또는 R 치환체를 가지는 질소 (NR)로 치환될 수 있고,

-R 및 R' (즉, R, R₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅)는 다음과 같다.

·R₁및 R₃또는 R'₃, R₂또는 R'₂및 R₄또는 R'₄, R₃또는 R'₃및 R₅또는 R'₅와 같이 중심쇄에 따라서 상대적으로 1,3-위치에 위치한 경우, 각각 위치 8, 14, 13 또는 14, 13, 17 또는 13, 17, 20에 해당하는, 중심쇄 중 3개의 인접한 원자와 함께, 또한 쌍으로 치환된 R 및 R'이 함께 시클릭 불포화 결합을 형성하는 경우를 포함하여, 포화되거나 포화되지 않은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 고리를 형성할 수 있는데,

단 R₁및 R'₃이 (1) 포화되고 치환되지 않았거나, (2) C-11에서 단치환되었거나 (3) C-9 및 C-11 사이에 이중 결합을 가지는 6-원의 카르보시클릭 고리를 형성할 경우, R₃이 메틸, 에틸 또는 에테닐일 때 R₂및 R₄는 5원의 카르보시클릭 고리를 형성하지 않는다.

·R₁및 R₂또는 R'₂, R₂또는 R'₂및 R₃또는 R'₃, R₃또는 R'₃및 R₄또는 R'₄, R₄또는 R'₄및 R₅또는 R'₅와 같이 중심쇄에 따라서 상대적으로 1,2-위치 (즉, 인접한)에 위치하고, 위에서 기재된 것과 같은 고리의 일부가 아닌 경우, 각각 위치 8, 14 또는 14, 13 또는 13, 17 또는 17, 20에 해당하는 중심쇄 중 2개의 인접한 원자와 함께, 또한 쌍으로 치환된 R 및 R'이 함께 시클릭 불포화 결합을 형성하는 경우를 포함하여, 포화되거나 포화되지 않은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 고리를 형성할 수 있고,

·R₂및 R'₂, 또는 R₃및 R'₃, 또는 R₄및 R'₄또는 R₅및 R'₅와 같이 중심쇄에 따라서 상대적으로 1,1-위치 (즉, 쌍의)에 위치하고, 위에서 기재된 것과 같은 고리의 일부가 아닌 경우, R 및 R' 치환체들을 함유하는 탄소 원자와 함께 포화되거나 포화되지 않은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 3-, 4-, 5- 또는 6-원의 고리를 형성할 수 있다.

·이들이 동일하거나 상이할 수 있고, 이들이 앞서 기재된 것과 같은 고리 또는 결합을 형성하지 않을 경우, 수소 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 쌍을 이룬 치환체가 함께 합해지는 경우 저급 알킬리덴 기를 나타낸다.

본 발명의 명세서에서 "저급 알킬 기"란 표현은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화되거나 포화되지 않은 탄소쇄를 나타내고, "저급 알킬리덴 기"는 주쇄 원자 14, 13, 17 및(또는) 20 중 하나에 이중 결합으로 연결된, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화되거나 포화되지 않은 탄소쇄를 나타낸다.

본 발명의 명세서에서 비타민 D 또는 그의 형성된 유사체 중 하나의 측쇄의 일부는 특히 비타민 D2 (C-22 내지 C-28) 또는 D3 (C-22 내지 C-27)에 존재하거나, 비타민 D 넘버링에 의해 아래에 나타낸 것과 같이 부분적으로 변형된 2 내지 15개의 탄소 원자의 치환된 알킬쇄를 나타내는데,

특히, - 예를 들어 24, 25 및(또는) 26과 같은 하나 이상의 위치에 히드록실 치환체가 있는 것 및(또는)

- 예를 들어, 24, 26 및(또는) 27과 같은 하나 이상의 위치에 메틸 또는 에틸 치환체가 있는 것 및(또는)

- 예를 들어, 위치 26 및(또는) 27에 퍼플루오르화되거나 위치 24에서 디플루오르화된 것과 같은 하나 이상의 위치에서 할로겐 치환체가 있는 것 및(또는)

- 위에서 언급된 동일한 치환 양상에 의해 위치 24 및 25 사이에 부가적인 탄소 원자(들) 특히 C₂₄가 있는 것및(또는)

- 위에서 언급된 하나 이상의 히드록실 치환체의 에스테르 유도체들이 있는 것 및(또는)

- 예를 들어 위치 22, 23 또는 24에 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체된 것 및(또는)

- 단일 결합 (시클로프로판) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 매개체로 하여 탄소 원자 26 및 27 사이가 고리화 (고리는 포화되거나, 불포화되거나 방향족일 수 있고 경우에 따라 앞서 언급된 치환체에 의해 가능한 모든 위치(들)에서 치환될 수 있음)된 것 및(또는)

- 탄소 원자 26 및 27 사이가 1 내지 4개의 원자로 고리화되어 앞서 언급된 치환체에 의해 가능한 모든 위치에서 임의로 치환될 수 있는, 방향족을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한 것 및(또는)

- 하나 이상의 이중 또는 삼중 C-C 결합(들)에 의해 불포화 (이들 불포화쇄는 앞서 언급된 치환체에 의해 가능한 모든 위치에서 치환될 수 있음)된 것 및(또는)

- 에폭시드 관능기가 탄소 원자 22, 23 또는 23, 24 또는 24, 25 또는 25, 26 사이에 존재할 수 있고, 이들 에폭시드화 사슬은 포화되거나 불포화될 수 있고 앞서 언급된 치환체에 의해 가능한 모든 위치에서 치환될 수 있는 것 및(또는)

- 측쇄 중 2개 이상의 탄소 원자가 단일 결합 또는 1 내지 5개의 탄소 또는 산소, 질소 또는 황 원자인 매개체에 의해 연결되어, 앞서 언급된 치환체에 의해 가능한 모든 위치에서 적절히 치환될 수 있는 방향족 고리를 포함하는 3 내지 7원의 포화되거나 포화되지 않은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭을 형성할 수 있는 것 및(또는)

- 앞서 언급된 치환체에 의해 가능한 모든 위치(들)에서 치환될 수 있는, 포화되거나 포화되지 않은 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 방향족 고리에 의해 하나 이상의 위치에서 치환된 것,

-치환된 사슬의 이성질 형태를 나타낸다.

따라서 본 발명은 아주 다양한 구조를 가지는 유사체류에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 대부분 아래 화학식 중 하나로 나타내어진다.

상기 식에서,

- X, Y, Y', W 및 W'는 위에서와 동일한 의미를 가지고,

- Z는 0 (이때, Z는 중심쇄 중 2개의 1,3-관련 탄소 원자 사이의 결합을 나타냄)이거나, 모두 치환되거나 산소, 황 및 질소와 같은 헤테로 원자로 대체될 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 원자로 구성되는 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 나타내고,

- R₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 메틸, 에틸 또는 n-프로필과 같은 저급 알킬을 나타낸다.

이들 가운데 아래 화학식의 유형의 시클릭 유도체가 바람직하다.

상기 식에서,

- n은 2 또는 3의 정수이고,

- X는 비타민 D 측쇄 부분들, 즉 (4-히드록시-4-메틸)펜틸, (R)- 또는 (S)-(3-히드록시-4-메틸)펜틸, (3'-히드록시-3'-메틸)부틸옥시, (4-히드록시-4-에틸)헥실, (4-히드록시-4-메틸)-2-펜티닐, (4'-히드록시-4'-에틸)헥실옥시, 4,5-에폭시, 4-메틸-2-펜티닐, 4-히드록시-4-에틸-2-헥시닐, (3-메틸-2,3-에폭시)-부틸옥시, (3-히드록시-3-에틸)-펜틸옥시, (4-히드록시-4-에틸)-헥실옥시 중 하나를 나타내고,

- Y, Y', W 및 W'는 동일하게 수소를 나타내거나, 함께 메틸렌기 (=CH₂)를 나타내고,

- R₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅및 R'₅는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 메틸을 나타낸다.

Claims

생물학적 활성의 비타민 D 화합물을 생체내에서 점진적으로 방출시킴으로써 생물학적 활성 비타민 D 화합물의 생체내 이용도 및 활성 프로필을 조절하는 아래 화학식의 비타민 D 유도체.

[상기 식에서, R⁵및 R⁶은 각각 수소를 나타내거나, R⁵및 R⁶은 함께 메틸렌 기를 나타내고, R은 아래 화학식으로 나타내는 것이다.

상기 식에서, 측쇄의 탄소 20에서 입체화학 중심은R또는S형을 가질 수 있고, Z는 Y, -OY, -CH₂OY, -C≡CY 및 -CH=CHY로부터 선택된 것이고, 여기서 이중 결합은 시스 또는 트랜스 입체화학배열을 가질 수 있고, Y는 아래 화학식의 라디칼로부터 선택된 것이다.

상기 식에서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹은 수소, OX⁴, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 경우에 따라 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고, R²는 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 경우에 따라 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고, R³및 R⁴는 각각 트리플루오로메틸 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 경우에 따라 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로부터 선택된 것이고, R¹및 R²는 함께 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR²R², =CR²R³, 또는 -(CH₂)_p- 기 (여기서, p는 2 내지 5의 정수)를 나타내고, R³및 R⁴는 함께 -(CH₂)_q- 기 (여기서, q는 2 내지 5의 정수)를 나타내며,

상기 식들에서, X¹, X²및 X⁴는 각각 수소, 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기이고, X³은 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기이다.
제1항에 있어서, 활성의 지연 작용 개시 또는 보다 연장된 활성 기간을 특징으로 하는 생체내 생물학적 활성 프로필을 나타내는 비타민 D 유도체.
생체내에서 서방형 활성 칼시트리올을 제공하는 아래 화학식의 칼시트리올 유도체.

상기 식에서, X¹및 X²는 독립적으로 수소, 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기를 나타내고, X³은 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기를 나타낸다.
제3항에 있어서, 아실기가 C₁내지 C₁₈알카노일기인 화합물.
제3항에 있어서, X³이 포르밀, 아세틸, 프로파노일 및 부타노일로 구성되는 군으로부터 선택된 아실기인 화합물.
제3항에 있어서, X¹및 X²가 모두 수소를 나타내는 화합물.
제6항에 있어서, X³이 C₁내지 C₁₈알카노일기를 나타내는 화합물.
1α,25-디히드록시비타민 D₃-1,3,25-트리아세테이트.
1α,25-디히드록시비타민 D₃-1,3,25-트리헥사노에이트.
1α,25-디히드록시비타민 D₃-1,3,25-트리노나노에이트.
1α,25-디히드록시비타민 D₃-25-아세테이트.
1α,25-디히드록시비타민 D₃-25-포르메이트.
아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기로 탄소 25에서 히드록시기를 유도함으로써 비타민 D 화합물을 변형시켜 아래 화학식의 비타민 D 유도체를 형성시키는 것을 포함하는, 탄소 25에서 히드록시기를 가지는 활성형 비타민 D 화합물의 생체내 조절 방출 방법.

[상기 식에서, R⁵및 R⁶은 각각 수소를 나타내거나, R⁵및 R⁶은 함께 메틸렌 기를 나타내고, R은 아래 화학식으로 나타내는 것이다.

상기 식에서, 측쇄의 탄소 20에서 입체화학 중심은R또는S형을 가질 수 있고, Z는 Y, -OY, -CH₂OY, -C≡CY 및 -CH=CHY로부터 선택된 것이고, 여기서 이중 결합은 시스 또는 트랜스 입체화학배열을 가질 수 있고, Y는 아래 화학식의 라디칼로부터 선택된 것이다.

상기 식에서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹은 수소, OX⁴, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 경우에 따라 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고, R²는 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 경우에 따라 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고, R³및 R⁴는 각각 트리플루오로메틸 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 경우에 따라 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로부터 선택된 것이고, R¹및 R²는 함께 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR²R², =CR²R³, 또는 -(CH₂)_p- 기 (여기서, p는 2 내지 5의 정수)를 나타내고, R³및 R⁴는 함께 -(CH₂)_q- 기 (여기서, q는 2 내지 5의 정수)를 나타내며,

상기 식들에서, X¹, X²및 X⁴는 각각 수소, 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기이고, X³은 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기이다.
제13항에 있어서, X¹, X², X³및 X⁴가 독립적으로 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기를 나타내는 것인 방법.
제13항에 있어서, X³이 아실 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기이고 X¹, X²및 X⁴가 각각 수소를 나타내는 것인 방법.
제13항에 있어서, X¹, X²및 X⁴가 각각 수소 또는 아실기이고, X³가 아실기인 방법.
제16항에 있어서 아실기가 아세틸인 방법.
제16항에 있어서, 아실기가 프로파노일, 부타노일 또는 헥사노일인 방법.
제16항에 있어서, X¹, X², X³및 X⁴가 각각 아세틸인 방법.
제16항에 있어서, X¹, X²및 X⁴가 각각 수소이고 X³가 아실인 방법.
제20항에 있어서, X³가 아세틸인 방법.
제13항에 있어서, 상기 유도된 비타민 D 화합물이 아래의 화학식을 가지는 것인 방법.

상기 식에서, X¹및 X²는 각각 수소, 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기이고 X³은 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기를 나타낸다.
제22항에 있어서, X¹및 X²가 각각 수소 또는 아실기이고, X³이 아실기인 방법.
제23항에 있어서, 아실기가 아세틸인 방법.
탄소 25에서 히드록시기를 가지는 활성형 비타민 D 화합물의 투여를 포함하는 칼슘 대사 장애로부터 초래되는 질병 상태의 치료 방법에 있어서, 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기로 탄소 25에서 히드록시기를 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기로 유도하여 아래 화학식의 비타민 D 유도체를 형성시킴으로써 상기 활성형 비타민 D 화합물의 생체내 방출을 조절하고, 유효 투여량의 상기 비타민 D 유도체를 대상자에게 투여하는 것을 특징으로하는 방법.

[상기 식에서, R⁵및 R⁶은 각각 수소를 나타내거나, R⁵및 R⁶은 함께 메틸렌 기를 나타내고, R은 아래 화학식으로 나타내는 것이다.

상기 식에서, 측쇄의 탄소 20에서 입체화학 중심은R또는S형을 가질 수 있고, Z는 Y, -OY, -CH₂OY, -C≡CY 및 -CH=CHY로부터 선택된 것이고, 여기서 이중 결합은 시스 또는 트랜스 입체화학배열을 가질 수 있고, Y는 아래 화학식의 라디칼로부터 선택된 것이다.

상기 식에서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹은 수소, OX⁴, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 경우에 따라 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고, R²는 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 경우에 따라 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고, R³및 R⁴는 각각 트리플루오로메틸 및 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 경우에 따라 히드록시 치환체를 가질 수 있는 C_1-5-알킬로부터 선택된 것이고, R¹및 R²는 함께 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR²R², =CR²R³, 또는 -(CH₂)_p- 기 (여기서, p는 2 내지 5의 정수)를 나타내고, R³및 R⁴는 함께 -(CH₂)_q- 기 (여기서, q는 2 내지 5의 정수)를 나타내며,

상기 식들에서, X¹, X²및 X⁴는 각각 수소, 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기이고, X³은 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기이다.
제25항에 있어서, 상기 유도된 화합물이 무독성의 제약적으로 허용되는 담체와 배합되고 액형으로 투여되는 방법.
제26항에 있어서, 상기 유도된 화합물이 주사에 의해 투여되는 방법.
제26항에 있어서, 상기 유도된 화합물이 정맥내로 투여되는 방법.
제26항에 있어서, 상기 유도된 화합물이 경구로 투여되는 방법.
제26항에 있어서, 상기 유도된 화합물이 무독성의 제약적으로 허용되는 담체와 배합되고 고형으로 투여되는 방법.
제30항에 있어서, 상기 유도된 화합물이 좌약으로 투여되는 방법.
제30항에 있어서, 상기 유도된 화합물이 국부적으로 투여되는 방법.
제30항에 있어서, 상기 유도된 화합물이 경구로 투여되는 방법.
제25항에 있어서, 상기 질병이 신장성 골형성이상증, 상피소체기능저하증, 의사상피소체기능저하증, 저칼슘혈증, 골연화증, 비타민 D 결핍성 구루병, 폐경후 골다공증, 에스트로겐 결핍성 골다공증, 노인성 골다공증, 스테로이드성 골다공증 및 건선으로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 변형 비타민 D 화합물이 약 0.5 ㎍/일 내지 약 10㎍/일의 양으로 투여되는 방법.
제25항에 있어서, 2종 이상의 유도된 비타민 D 화합물이 상기 대상자에게 투여되어 활성 스펙트럼을 제공하는 방법.
제36항에 있어서, 상기 2종 이상의 유도된 비타민 D 화합물 중 하나가 탄소 25의 히드록시기가 아실기로 유도된 칼시트리올인 방법.
아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기로 탄소 25에서 히드록시기, 및 경우에 따라 분자내의 탄소 1, 3 또는 그 이외의 다른 위치에서 하나 이상의 히드록시기를 유도하는 것을 포함하는, 탄소 1, 3 및 25, 및 경우에 따라 다른 탄소 위치에 히드록시기를 가지는 생물학적 활성의 비타민 D 화합물의 생체내 활성 프로필의 변형 방법.
제38항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 아실기에 의해 유도되는 것인 방법.
제38항에 있어서, 아실기 중 하나 이상이 CH₃CO인 방법.
제38항에 있어서, 아실기 중 하나 이상이 CH₃(CH₂)₄CO인 방법.
제38항에 있어서, 아실기 중 하나 이상이 포르밀인 방법.
제38항에 있어서, 생체내 활성 프로필이 상기 활성 비타민 D 화합물의 보다 점진적인 작용 개시 또는 보다 연장된 생물학적 반응 기간을 유발하도록 변형되는 방법.
생체내 가수분해성기에 의해 칼시트리올의 25-히드록실기를 유도하는 것을 포함하는 칼시트리올의 생체내 이용도 조절 방법.
제44항에 있어서, 가수분해성기가 아실기인 방법.
제44항에 있어서, 가수분해성기가 CH₃CO인 방법.
제44항에 있어서, 가수분해성기가 CH₃(CH₂)₄CO인 방법.
제44항에 있어서, 가수분해성기가 CH₃(CH₂)₇CO인 방법.
제44항에 있어서, 가수분해성기가 히드로카르빌옥시카르보닐기인 방법.