JPH11506729A - 小柱網の細胞保護用の非ステロイド系抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、或る種の非ステロイド系抗炎症剤が小柱網細胞に対して細胞保護作用を生じ、従ってこの細胞の損傷の防止および小柱網細胞の酸化または他の原因による損傷により引き起こされるこの細胞の損失の治療に使用できるという認識に関する。かかる治療は緑内障の病状軽減および予防に利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 小柱網の細胞保護用の非ステロイド系抗炎症剤 発明の分野 ： 本発明は治療分野に属し、眼の小柱網(trabecular meshwork)の細胞を、小柱 網細胞の減少（損失）を生ずる危険性のある物質もしくはプロセスから保護する ための方法および薬剤に関する。この発明は米国政府基金（NIH EY02477およびN IH EY08905-02）により援助されたものである。米国政府は本発明に一定の権利 を有する。発明の背景 ： 「緑内障」は米国その他の先進国では積極的な介入が行われている失明の主要 原因である一群の衰弱性の眼病である。「緑内障」なる用語は、実際には眼の明 らかな病状プロセスまたは病理学的症状により引き起こされる多様な眼の病的状 態を包含する。「緑内障」なる用語でくくられる病的状態は、眼内圧("IOP")の 上昇という特徴を一般に共有しており、この眼内圧上昇が視野の狭窄や失明を生 ずる主要な危険因子である。多くの異なる眼の病的状態のうち、Chandler等(緑 内障、第３版、Lea and Febliger、フィラデルフィア(1986))に記載されている 形態は次の通りである：原発性開放(隅)角緑内障("POAG")、進行性低眼圧緑内障 、剥脱・開放角緑内障("OAG")、アミロイドーシス・開放角緑内障、色素分散お よび色素性緑内障、閉塞(隅)角緑内障、開放角・閉塞角合併緑内障、悪性緑内障 、剥離した網膜の胸膜固定手術後の閉塞角緑内障、虹彩および毛様体の多発嚢胞 に起因する閉塞角緑内障、網膜中心動脈の閉塞に続発性の閉塞角緑内障、両眼の 一過性近視に続発性の閉塞角緑内障、穿孔性外傷に起因する緑内障、眼の打撲傷 に起因する緑内障、溶血性もしくは泡沫細胞緑内障、水晶体の先天性もしくは突 発性転位に関連する緑内障、水晶体誘発緑内障、失語症における緑内障、眼内炎 症に起因する緑内障、血管新生緑内障、眼球外静脈うっ血に関連する緑内障、緑 内障を伴う本態性虹彩萎縮、ステロイド緑内障、全層角膜移植後の緑内障、およ び 片眼を特徴とする緑内障。ほとんど全ての場合、これらの緑内障症候群に認めら れるIOP上昇は、眼の房水流出抵抗の増大に起因する(Vaughan，D．et al,「一般 眼科学」Appleton & Lange，Norwalk，CT，213-230（1992）中を参照)。 慢性開口角緑内障("COAG")とも呼ばれる原発性開放角緑内障("POAG")は、緑内 障の最もよくみられる形態である。40才以上の年齢の人口でこの症状の発生率は 約0.4〜0.5％である（Leske，M.C．et al，Amer．J．Epidemiol．113:1843-1846 (1986); Bengtsson，B.，Br．J．Ophthalmol．73:483-487(1989); Strong，N.P. ，Ophthal．Physiol．Opt．12:3-7(1992)）。さらに、この疾患の有病率は年齢 とともに増大し、75才以上の人では６％を超える（Strong，N.P.，Ophthal. Phy siol．Opt．12:3-7(1992)）。POAGは、小柱網の正常な構造の衰退に関連する小 柱網内皮細胞の損失を特徴とする。この衰退は(眼)房水が眼から出ていく正常な 能力を妨害するようになる（Vaughan，D．et al,「一般眼科学」Appleton & Lan ge，Norwalk，CT，213-230（1992）中を参照）。 普通の用語では、緑内障が「原発性」と呼ばれるのは、病理学的欠陥が最初に 組織それ自体の内部で起こると考えられ、「続発性」緑内障として定義できる明 らかな外部に原因するメカニズムを持たない場合である（例、マグローヒル科学 工学辞典、第６版，Vol．8，131頁（McGraw-Hill 1987）を参照）。POAG（これ に対する正確な原因は知られていないが、局所的に生成するか、および／または 房水からの毒性物質が小柱網細胞の損傷／死滅の原因になると考えられている） と色素性緑内障（虹彩後面からの色素または他の落屑が小柱網細胞に取り込まれ た時に損傷を生ずると考えられているため、続発性緑内障として分類されること が多い）の両者では、小柱網の内皮細胞が著しく減少することが知られている。 このどちらの病状でも、酸化生成物が小柱網の損傷の発生に関与し、さらにはや はり緑内障を生ずることがある眼の鉄毒性にも関与しうる。小柱網内皮細胞を、 これらの疾患のプロセス中に起こる損傷および死滅から保護することは非常に重 要であろう。小柱網細胞数の減少と残った細胞の機能変化が原因となって、房水 が眼から出ていく正常な能力が低下し、房水の流出容易性の低下（流出抵抗の増 大）とIOPの上昇を生ずるものと考えられている。 加齢それ自体がヒトの小柱網細胞数を次第に減少させることになり、この減少 が結局は年齢と共に小柱網の構造を傷つけることになることは既に実証されてい る。実際、房水流出抵抗の増大は緑内障ではない老齢者にも起こるようであり、 正常な老齢者ならびに慢性緑内障症候群が認められた患者の両者において小柱網 細胞を保存する方法は非常に望ましいであろう。これらの理由から、上記の緑内 障症候群の発生および進行に関連する小柱網内皮細胞の損失のような病理学的変 化を治療または予防する手段を持つことは望ましいといえる。本発明は、かかる 治療用の改善された薬剤および方法を提供する。 IOPの上昇は、適切な方法と適切な時期に治療しないと、視力を次第に低下さ せ、失明に至る。ヒトの正常なIOPは通常は10〜20mmHg(1.3〜2.7キロパスカル) であり、房水の流入と流出のバランスにより保たれている。稀な例外はあるが、 全ての緑内障症候群はこの流出の欠陥に関連する。房水は、眼の毛様体により産 生され、後眼房から視神経乳頭間隙(papillary space)を経て前眼房に流れる。 房水は小柱網を経てシュレム管に排出され、ここを通って眼から出る。IOPの上 昇は、視神経乳頭の損傷を生ずる主な危険因子であると考えられ、多くの患者で は視野の損失から最終的には失明につながる。いわゆる「正常眼圧緑内障」にお いてさえ、見るからに正常なIOPを低下させることが視力低下の防止を助けると 考えられている。 緑内障の現在利用可能な治療では、房水の流入量を減少（房水の生成速度を低 下）させるか、または流出の容易性を増大させることにより、IOPを症状的に低 下させることが試みられる。認められるように、房水流出は多様な薬剤により増 大させることができるが、利用可能な治療は、POAG、色素性緑内障および小柱網 細胞の損失に関連する他の症候群の根源的な病因学的プロセスに向けたものでは ない（また、正常な老化に関連する小柱網細胞の損失に向けたものでもない）。 IOPを症状的に低下させる各種の薬剤治療の例（例えば、Babcock，J.C．et al ，米国特許第5,124,154号; Epstein，D.L.，米国特許第4,757,089号; Doulakas, J.，米国特許第4,829,088号を参照）としては、流出の容易性を増大させること により有効性を発揮するピロカルピンおよびエフェネプリン、ならびに房水の生 成速度を低下させることにより有効性を発揮するチモロールその他のβ−ブロッ カー（β遮断薬）、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、およびにα−アドレナ リン作用薬が挙げられる。 Doulakas（米国特許第4,829,088号）は、眼の炎症の治療にジクロフェナクナ トリウムを含有する水溶液剤型の眼科用薬剤の使用を開示している。ジクロフェ ナクナトリウムは、眼の或る種の炎症性症状の治療に対するコルチコステロイド （グルココルチコイド＝糖質コルチコイド）の代替薬と考えられている非ステロ イド系抗炎症("NSAI")剤であり、特に痛みの症状軽減に対して有用であるようで ある。この水溶液剤は、ジクロフェナクナトリウムの化学分解に対するその安定 性と保存性および眼による寛容性のため、眼の炎症の局所治療に適するように調 製される。 Nagy（米国特許第4,960,799号）もジクロフェナクナトリウムを含有する眼科 用水溶液剤を開示している。ｐＨが約7.8のこの水溶液剤は、水溶液１mL当たり 、(a)ｏ−(2,6−ジクロロフェニル)アミノフェニル酢酸（＝ジクロフェナク）の 薬剤に許容される塩を約0.1〜5.0mg、(b)エチレンジアミン四酢酸の薬剤に許容 される塩を約0.1〜10mg、(c)薬剤に許容される溶解剤を約0.5〜200mg、(d)薬剤 に許容される静菌剤を約0.01〜5.0mg、および(e)残部の水からなる。この眼科用 水溶液剤は、眼の炎症の抑制または治療のために眼への局所投与に使用される。 Cherng-Chyi等（米国特許第5,110,493号）は、第４級アンモニウム塩系防腐剤 と非イオン系界面活性剤とを含有する眼科用非ステロイド系抗炎症薬の処方に関 する。この処方（薬剤組成物）は、炎症発生プロセスに起因もしくは関連するか 、またはこのプロセスに伴う病気の治療に有用である。 NSAI剤という周知種類に属する上記および他の薬剤が、炎症性応答の兆候を抑 制し、手術創傷の特定の副作用、特に眼の後部に溜まる液体、ならびに前眼房に おける炎症性細胞と管漏れ(vessel leakage)の発生を防止することが提起された 。炎症の治療に有用なNSAI剤は、プロスタグランジン産生を阻害し、また他のエ イコサノイド経路にも影響することが知られている。NSAI剤は、炎症を軽減する ためのグルココルチコイドの可能な代替薬であって、この種の薬剤による副作用 を避けるために（例、細菌またはウイルス感染の結果として起こる悪化の危険性 を封じるため）使用できると考えられているが、実際には多くの異なる種類の眼 の 炎症の治療においてNSAI剤の有効性はずっと低いことが証明されている。 正常な老化に関連する小柱網細胞の損失、またはPOAG、色素性緑内障および他 の一部の緑内障症候群のように小柱網の細胞損失と細胞損傷がより大きく現れる 症状における小柱網細胞の損失のどちらについても、この損失を克服するための NSAI剤は提案されたことがない。多くの緑内障患者においてIOPのコントロール が最終的には問題になり、投薬および外科的治療が最適に行われても視力低下が 進行する場合があることを考えると、小柱網細胞の損失を予防または治療するこ とが特に重要である。また、加齢それ自体がヒトの小柱網細胞の漸進的な減少を もたらし、最終的には年齢と共に小柱網の構造を傷つけることになることも実証 されている。実際、流出抵抗の増大は緑内障ではない老齢者にも起こるようであ るので、正常な老齢者と慢性緑内障症候群に罹患した患者において小柱網細胞を 保護する方法は非常に望ましいであろう。これらの理由から、上記の緑内障症候 群の発生および進行に関連する小柱網内皮細胞の損失のような病理学的変化を治 療または予防する手段を持つことは望ましいといえる。本発明は、かかる治療用 の改善された薬剤および方法を提供するものである。発明の要約 ： 本発明は、小柱網細胞の減少および小柱網の正常な構造の損失が、緑内障を特 徴づける眼内圧の増大に寄与しているという認識に関するものである。 本発明はさらに、或る種の非ステロイド系抗炎症剤が（ビタミンＥのような既 知の酸化防止剤に加えて）小柱網細胞に対して細胞保護効果を生ずるという認識 にも関する。従って、このような薬剤は、単独で、他のNSAI剤と組合わせて、ま たは他の薬剤と組合わせて、緑内障患者に見られる小柱網細胞の損失の予防また は治療に使用することができる。 詳しくは、本発明は、小柱網細胞の損失を防止するために、(a)眼科学的有効 量の非ステロイド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤、および(b)薬剤に許容される 担体、を含有する組成物を人に投与することからなる、小柱網の細胞保護方法を 提供する。 本発明は特に、NSAI剤が、サリシレート類、インドール類、フェニルアルカン 酸類、フェニル酢酸類およびピラゾロン類よりなる公知のシクロオキシゲナーゼ 阻害剤の群から選ばれるか、またはジクロフェナク、インドメタシンおよびフェ ノプロフェンよりなる群から選ばれる上記方法の態様に関する。 本発明はまた、上記組成物を局所に（ポリマー水溶液、水性懸濁液、軟膏もし くはゲル状ビヒクル中のように）、または眼内注射、経口投与（水溶液、水性懸 濁液、エリキシル、錠剤、カプレットもしくはカプセルでのように）および静脈 内注射により投与される態様に関する。 本発明はさらに、小柱網細胞の損失を防止するために、(a)眼科学的有効量の ジクロフェナク、および(b)軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリマーを含む薬 剤に許容される担体を、局所投与用のポリマー水溶液、水性懸濁液、軟膏または ゲルの状態で含有する組成物を人に投与することからなる、小柱網の細胞保護方 法も提供する。 本発明はさらに、小柱網細胞の損失を防止するために、(a)眼科学的有効量の 非ステロイド系抗炎症シクロオキシゲナーゼ阻害剤、および(b)薬剤として不活 性な担体、を含有する組成物を、小柱網細胞の酸化性損傷、または食作用もしく はエンドサイトーシスのプロセスもしくは他の原因による小柱網細胞の損傷の治 療または予防を必要とする人に投与することからなる、小柱網の細胞保護方法も 提供する。 本発明はまた、(a)小柱網細胞の損傷または損失を防止する種類および量の非 ステロイド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤、および(b)そのための薬剤に許容さ れる担体、を含有する、小柱網の細胞保護用組成物も提供する。特に、この組成 物はジクロフェナク、インドメタシンまたはフェノプロフェンを含有する。発明の詳細な説明 ：Ｉ．発明の概観 ヒト小柱網(HTM)細胞は、房水が眼から出る流出路の内面を覆っている内皮様 の細胞である。上述したように、小柱網は房水の正常な流出に重要な役割を果た すことが提起されており、緑内障に罹患した眼の流出抵抗の主要な部位であると 推定されてきた。 小柱網を通る房水流出の抵抗の増大は、POAGおよびその他の主要な緑内障症候 群に見られるIOP上昇の原因であると考えられている。本発明は、小柱網構造の 内皮による内面被覆を行う細胞の健全さと生存性が流出路の一体性の保持に不可 欠であるという認識に関係する。この細胞の数および／または機能の損失（減少 または低下）は、流出路経路の構造の崩壊もしくは遮蔽につながるか、さもなく ばこの構造の正常な機能を傷つける病理学的変化の発生を生ずる。このような変 化の結果が、POAGおよび他の形態の緑内障（例、色素性緑内障）において認めら れる流出抵抗の増大である。 従って、本発明は、小柱網細胞数を維持するために細胞損失を受け易い小柱網 細胞を治療する方法に関する。治療しないと小柱網細胞の損失を生ずるような作 用物またはプロセスから小柱網の細胞の生存性を保護する治療を、本明細書では 「細胞保護」治療と称する。 本明細書で用いる用語として、治療しない対照に対して治療により10％未満の 細胞保護の増大を生ずる場合には、治療の効果が「僅少ないし零」であるという 。治療しない対照に対して10〜20％の細胞保護の増大を生ずる場合には、治療の 効果が「小」であるという。治療しない対照に対して20〜50％の細胞保護の増大 を生ずる場合には、治療の効果が「実質的」であるという。治療しない対照に対 して50％より大きい細胞保護の増大を生ずる場合には、治療の効果が「大」であ るという。II ．小柱網細胞の細胞保護 本発明の細胞保護治療は、種々の有害な作用物またはプロセスの組合わせによ り引き起こされる細胞損失に対して小柱網細胞を保護するために使用できる。こ のような作用物およびプロセスの例としては、酸化性損傷を引き起こす作用物、 および小柱網細胞に対してマイナス効果を持つ細胞媒介プロセス（毒性物質のフ ァゴサイトーシス（食作用）およびエンドサイトーシスのような）が挙げられる 。 Ａ．小柱網細胞損失を生ずる作用物およびプロセス １．酸化性損傷 ヒト小柱網細胞は、比較的高濃度の過酸化水素および他の反応性酸素種と遭遇 する。これらの因子からのストレスが、小柱網細胞の損失および正常な流出構造 系の損失を含むヒト小柱網機能の低下を生じるため、房水の流出を阻害すること が提起されている（Polansky，J.R．et al「眼科学の原理と実際」226-247頁，W .B．Saunders & Company，フィラデルフィア（1994）中）。この提起を試験する ための実験は、初期には比較的高濃度（即ち、＞１mM）の過酸化水素を使用した か、または防御酵素を阻害しておいた場合だけに損傷を示した(Bhuyan，K.C. et al，Biochem．Biophys．Acta 497:641(1977); Bhuyan，K.C．et al 「酸素の生 化学的および臨床学的様相」Caughey，W.S．(編)中，795頁(1981); Spector，A ．et al，Exper．Eye Res．33:673(1981); Giblin，F.J．et al，Invest．Ophth almol．Vis．Sci．22:330(1982); Kahn，M.G．et al，Invest．Ophthalmol．Vis ．Sci．24:1283-1287(1983))。しかし、後に、より低濃度の過酸化水素(即ち、0 .05〜0.1mM)でも、過酸化水素の露出が、短時間の露出だけを使用するのではな く、１〜２時間保持すると、小柱網細胞への顕著な効果を生ずることができるこ とが発見された(Polansky，J.R．et al，CLAO suppl．16:S23(1990))。 本発明の１側面は、緑内障患者に見られる小柱網の流出能力の低下は、房水中 の毒性のある酸化性の作用物に部分的には起因するという認識に関する。このよ うな作用物は、小柱網に酸化性損傷または酸化性ストレスを導入する。小柱網に は光が直接こないので、酸化性損傷の主要な原因は、過酸化水素または脂質ヒド ロペルオキシドもしくはその分解生成物といった、安定な酸化性の化学種である (Polansky，J.R．et al「眼科学の原理と実際」226-247頁，W.B．Saunders & Co mpany，フィラデルフィア（1994）中; Bhuyan，K.C．et al，Biochem．Biophys ．Acta 497:641(1977); Bhuyan，K.C．et al 「酸素の生化学的および臨床学的 様相」Caughey，W.S．(編)中，785-796頁(1981); Spector，A．et al，Exper. E ye Res．33:673-681(1981); Giblin，F.J．et al，Invest．Ophthalmol．Vis.Sc i．22:330-335(1982); Babizhayev，M.A．et al，Invest．Ophthalmol．Vis. Sc i．67:371(1989))。 この点に関して、かなりの濃度の過酸化水素(約0.03mM)が正常な房水中に存在 しており、正常な生理機能の変質によりその濃度を著しく増大することがある（ Giblin，F.J．et al，Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．22:330-335(1982); K ahn，M.G．et al，Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．24:1283-1287(1983)）。正 常な動物は、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンレダクターゼおよび ヘキソース（＝ペントース）一リン酸経路が関与する一連の反応を経て過酸化水 素を解毒することが提起されている(Giblin，F.J．et al，Invest．Ophthalmol. Vis．Sci．22:330-335(1982))。カタラーゼも過酸化水素濃度をコントロールす ると考えられている。小柱網の過酸化物濃度調節能力を阻害するプロセスは、酸 化性損傷の可能性を増大させる（Kahn，M.G．et al，Invest．Ophthalmol．Vis. Sci．24:1283-1287(1983); Nguyen，K.P.V．et al，Invest．Ophthalmol．Vis. Sci．29:976-981(1988)）。小柱網は房水からの過剰な過酸化水素の除去に実質 的な役割を果している(Nguyen，K.P.V．et al，Invest．Ophthalmol．Vis．Sci. 29:976-981(1988))。 ２．細胞媒介損傷 ヒト小柱網細胞は、食作用とエンドサイトーシスの両方により房水流出路をブ ロックする落屑を活発に攻撃することができる（Polansky，J.R．et al「眼科学 の原理と実際」226-247頁，W.B．Saunders & Company，フィラデルフィア（1994 ）中）。本明細書で使用した場合、食作用（ファゴサイトーシス）とは細胞また は細胞落屑の大きな断片の捕捉と再吸着である。これに対し、エンドサイトーシ スとは、細胞落屑の小さな断片、高分子複合体、色素等の捕捉と再吸着である。 ヒト小柱網細胞の食作用／エンドサイトーシス能力により、これらは「セルフク リーニング・フィルター」として作用することができる（Rohen，J.W．et al，G raefes Arch．Clin．Expe．Ophthalmol．175:143(1968); Ringvold，A．et al, Virchows Arch.［Pathol．Anat.］353:110(1971); Shabo，A.L．et al，Amer. J ．Ophthalmol．73:25(1972)）。 このようなプロセスは自然に起こるが、前眼房に放出された毒性物質の食作用 は細胞の損傷と損失を引き起こすと考えられている。ある種の続発性緑内障（即 ち、色素分散に関連する緑内障）の過程では、小柱網の細胞が毒性となる物質の 過度の食作用および／またはエンドサイトーシスによる攻撃を受け易いため、細 胞の損傷と損失が起こる。細胞膜断片に関連する色素のエンドサイトーシスは、 ヒト小柱網細胞に毒性作用を及ぼすと考えられており、この作用は予備的研究に おいて細胞膜を予め酸化しておいた場合にはより大きく現れる(Polansky，J.R. et al「眼科学の原理と実際」226-247頁，W.B．Saunders & Company，フィラデ ルフィア（1994）中))。 Ｂ．細胞保護剤 本発明の別の側面は、非ステロイド系抗炎症("NSAI")剤が、その原因が酸化で あろうと他の原因であろうと、上記の損傷の作用に対抗することにより、小柱網 細胞の損失を予防または治療（即ち、遅延化または最小限化）することができる という認識に関する。このような薬剤は、緑内障の房水流出容易性の低減とIOP の上昇を引き起こす病因プロセスを破壊することができる。従って、かかる薬剤 は小柱網細胞の損失により誘発されるか、または悪化する慢性緑内障または色素 性緑内障の治療に使用できる。 NSAI剤はこれまで眼には主に炎症状態と痛みを治療するために使用されてきた (例えば、米国特許第4,960,799号、第4,829,088号、第5,110,493号を参照)。こ れは眼への局所薬剤としてのその利用を包含する。その場合、この薬剤の能力は 、炎症性応答を抑えて、手術創傷の特定の副作用（例、瞳孔上での外科的分裂<s urgical meiosis>）、白内障手術後の眼の後部での液体蓄積（手術後黄斑水腫） 、および前眼房の管漏れと炎症性細胞の出現、を防止することである。眼へのNS AI剤の局所投与は、アレルギー性結膜炎によるある種の痒みも軽減するようであ る。このような能力の状態は、炎症および痛みに対してNSAI剤に期待される普通 の効果に合致する。しかし、プロスタグランジン類（および他のエイコサノイド 類）の産生を低下させるというNSAI剤の既知の作用メカニズムを考慮すると、NS AI剤が小柱網細胞に対して細胞保護効果を与え、細胞の損失を防止するという知 見は全く予想外である。この薬剤で細胞を予め処理しておくと、その後の損傷が 、損傷時に細胞の周囲の液体にこの薬剤が存在していなくても防止されるという ことは特に驚くべきことである。 NSAI剤が「炎症性緑内障」(即ち、眼の前部の炎症(前部ブドウ膜炎))の治療に 使用できるかもしれないという考えは既に提案されていた。この緑内障症候群の 場合には、急性炎症による炎症細胞のためにIOPが上昇し、治療しなければ非常 に危険な状態になりうる。この種の緑内障症候群をNSAI剤による炎症の低下に より治療できるかもしれないことは提案されはしたが、決して証明されはしなか った。NSAI剤が炎症性緑内障の治療に大きな効果を示すことが実際に見出されて いなかったため、NSAI剤は一般にはこの病状に対しては使用されていない。代わ りに、炎症性緑内障の患者の炎症の治療に選ばれている薬剤はコルチコステロイ ド類であり、この種の薬剤が、IOPの低下を保持するのを助ける補助的な緩和手 段(palliative measures)と一緒に、炎症プロセスがコントロール下になるまで 使用されている。III ．本発明の好ましい薬剤 本発明の好ましい薬剤は、眼の組織、特に小柱網の酸化性損傷を含む多様なメ カニズムにより引き起こされる小柱網細胞の損傷または損失を防止または著しく 軽減することができる非ステロイド系抗炎症剤からなる。 本発明の方法に従って使用しうるNSAI剤の１種は、「エイコサノイド阻害剤」 である。エイコサノイド阻害剤は、IOPに影響を及ぼすと考えられているプロス タグランジンおよび他のエイコサノイドまたはシクロオキシゲナーゼ経路を阻害 する化合物を包含する。ある薬剤がモデル系で示すシクロオキシゲナーゼ活性お よびエイコサノイド合成を抑制する能力から、認められる細胞保護効果が予測さ れることはないようである。 NSAI剤は、J．Lombardino「非ステロイド系抗炎症薬」Wiley-Interscience、 ニューヨーク、1985年に説明されている。この種の抗炎症薬の化合物例には、こ れらに限られないが、次のものがある: アスピリン、ベノキサプロフェン、ベン ゾフェナク、ブクロキシン酸、ブチブフェン、カルプロフェン、シクロプロフェ ン、シンメタシン、クリダナク、クロピラック、ジクロフェナク、エトドラック 、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラック、フェノプロフェン 、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フラプロフェン、フルルビプロフェ ン、フロブフェン、フロフェナク、イブプロフェン、イブフェナク、インドメタ シン、インドプロフェン、イソキセパク、ケトプロフェン、ラクトロラック、ロ ナゾラック、メチアジン酸、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、 オキセピナク、フェナシチン、ピルプロフェン、ピラゾラック、プロチジン酸、 スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、およびゾメピラッ ク。 非ステロイド系エイコサノイド阻害性の化合物は、薬剤に許容される塩、エス テルその他のプロドラッグの形態で調製することができる。誘導体の塩としては 、治療用化合物の比較的無毒な無機または有機酸付加塩またはアルカリ土類金属 塩が挙げられ、これらは化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または 遊離塩基に適当な無機もしくは有機酸を別個に反応させることにより調製するこ とができる。化合物がアミンまたはアルキルアミンといった塩基性官能基を有す る場合には、代表的な塩としては塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、ラウ リル硫酸塩等が挙げられる。酸性官能基が存在する場合には、ナトリウム、カル シウム、カリウムおよびマグネシウム塩といった塩を形成することができる。 NSAI剤の別の例としては、(1)プロピオン酸誘導体、(2)酢酸誘導体、(3)フェ ナム酸誘導体、(4)ビフェニルカルボン酸誘導体、および(5)オキシカム類等の非 麻薬性鎮痛／非ステロイド系抗炎症作用を示す化合物が挙げられる。 現時点ではこれらの薬剤の一部は主に抗炎症剤として使用され、他のものは主 に鎮痛剤として使用されている。実際には、上記に含まれる全ての薬剤が鎮痛作 用と抗炎症作用の両方を持っており、適当な用量水準で各種組成物としてどちら の用途にも使用できる。 (1)〜(4)群の化合物は、通常はカルボン酸官能基を有しているが、それらの酸 は薬剤に許容される酸付加塩またはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩）の形態 で投与される場合もある。 プロピオン酸誘導体としては（これらに限定されないが）、イブプロフェン、 ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、 フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプ ロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロ フェン、スプロフェン、アリモプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン 、およびブクロキシン酸が挙げられる。類似の鎮痛および抗炎症作用を示す構造 的に関連するプロピオン酸誘導体もこの群に包含されるものである。 即ち、本明細書で規定する「プロピオン酸誘導体」とは、代表的には環系、好 ましくは芳香環系に直接またはカルボニル官能基を介して結合している、遊離の -CH(CH₃)COOHまたは-CH₂CH₂COOH基（これは場合により薬剤に許容される塩の形 態の基、例えば、-CH(CH₃)COO-Na⁺でもよい）を有する、非麻薬性鎮痛／非ステ ロイド系抗炎症薬である。 本明細書で規定する酢酸誘導体としては（これらに限定されないが）、インド メタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、フェンク ロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、フロフェナク 、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナクおよ びオキシピナクが挙げられる。類似の鎮痛および抗炎症作用を示す構造的に関連 する酢酸誘導体もこの群に包含されるものである。 即ち、本明細書で規定する「酢酸誘導体」とは、代表的には環系、好ましくは 芳香環または複素芳香環系に直接結合した、遊離の-CH₂COOH基（これは場合によ り薬剤に許容される塩の形態の基、例えば、-CH₂COO^-Na⁺でもよい）を有する、 非麻薬性鎮痛／非ステロイド系抗炎症薬である。 本明細書で規定するフェナム酸誘導体には（これらに限定されないが）、メフ ェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナ ム酸が含まれる。類似の鎮痛および抗炎症作用を示す構造的に関連するフェナム 酸誘導体もこの群に包含されるものである。 即ち、本明細書で規定する「フェナム酸誘導体」とは、下記基本構造： を有し、多様な置換基を有していてもよく、遊離-COOH基は薬剤に許容される塩 の形態の基（例、-COO-Na⁺）でもよい、非麻薬性鎮痛／非ステロイド系抗炎症薬 である。 本明細書で規定するビフェニルカルボン酸誘導体としては（これらに限定され ないが）、ジフルニサルおよびフルフェニサルが挙げられる。類似の鎮痛および 抗炎症作用を示す構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体もこの群に包含 されるものである。 即ち、本明細書で規定する「ビフェニルカルボン酸誘導体」とは、下記基本構 造： を有し、多様な置換基を有していてもよく、遊離-COOH基は薬剤に許容される塩 の形態の基（例、-COO-Na⁺）でもよい、非麻薬性鎮痛／非ステロイド系抗炎症薬 である。 本明細書で規定するオキサカム類には（これらに限定されないが）、ピロキシ カム、スドキシカム、イソキシカム、およびCP-14,304が含まれる。類似の鎮痛 および抗炎症作用を示す構造的に関連するオキシカム類もこの群に包含されるも のである。この群の好ましい化合物はピロキシカムである。 即ち、本明細書で規定する「オキシカム類」とは、下記基本構造： （式中、Ｒはアリルまたはヘテロアリール環系である）を有する非麻薬性鎮痛薬 ／非ステロイド系抗炎症薬である。 やはり本発明の非ステロイド系エイコサノイド阻害剤またはNSAI剤に含まれる のは、Flach，Survey Ophthalmology，36:259-284(1992)に記載されているある 種のシクロオキシゲナーゼ阻害剤である。炎症治療用点眼薬として入手可能にな ってきた非ステロイド系抗炎症薬もシクロオキシゲナーゼ阻害剤である。これら の阻害剤は次の異なる６群に分類できる：サリシレート類、フェナメート類、イ ンドール類、フェニルアルカン酸類、およびピラゾロン類。各群に含まれる具体 的な薬剤名を次にまとめる。 IV ．投与方法 本発明の薬剤は、薬剤として許容されうる組成物を調製するための既知の方法 に従って処方することができ、この処方により，所望の程度の純度を有するこの 材料またはその官能性誘導体を生理学的に許容されうる担体、賦形剤、または安 定剤と組合わせて混合する。かかる材料は採用する用量および濃度において受容 者に無毒である。 組成物は、その投与を受容者である患者が耐えることができれば、「薬剤とし て許容されうる」といえる。薬剤は、その存在が受容患者の生理に検出可能な変 化を生じる場合に生理学的に顕著である。好ましくは、このような組成物はポリ マー水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲル状ビヒクル中で局所投与される。 他のヒトタンパク質（例、ヒト血清アルブミン）を含む適当なビヒクルおよび その処方が、例えばレミントン製薬学［第16版，Osol,A．編，Mack，Easton PA( 1980)］に記載されている。 組成物を水溶性にしたい場合には、好ましくはpH約７〜８の燐酸塩緩衝液また は他の有機酸塩緩衝液といった緩衝液中に処方してもよい。組成物が部分的にし か水溶性ではない場合には、これをその溶解度を増大させるために、例えば0.04 〜0.05%(w/v)の量のTween，PluronicsまたはPEG（例、Tween 80）といった非イ オン系界面活性剤と一緒に処方することにより、マイクロエマルションとして調 製してもよい。多糖類およびポリエチレングリコールに適用される「水溶性」な る用語は、コロイド溶液および分散液を包含する意味である。一般に、セルロー ス誘導体の溶解度は、エーテル基の置換度により決定され、ここで有用な安定化 用誘導体は、そのセルロース連鎖内のアンヒドログルコース単位当たり、この誘 導体を水溶性にするのに十分な量のかかるエーテル基を有しているべきである。 アンヒドログルコース単位当たり少なくとも0.35エーテル基というエーテル置換 度で一般に十分である。また、このセルロース誘導体はアルカリ金属塩、例えば 、Li、Na、ＫまたはCs塩の形態でもよい。 酸化防止剤（例、アスコルビン酸）；低分子量（約10残基以下）のポリペプチ ド（例、ポリアルギニンもしくはトリペプチド）；血清アルブミン、ゼラチン、 もしくはイムノグロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポ リマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、もしくはアルギニン等のア ミノ酸；セルロースもしくはその誘導体、グルコース、マンノース、もしくはデ キストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物；EDTAのようなキレート 化剤；ならびにマンニトールもしくはソルビトール等の糖アルコールといった他 の成分も任意に添加しうる。 作用の持続時間を制御するために別の製剤法を採用することもできる。薬剤放 出が制御または持続された製剤は、組成物の薬剤分子と複合体形成するか、この 分子を吸収するポリマーの使用により達成しうる。制御された薬剤供給は、適当 な高分子の種類（例、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エ チレンビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ま たはプロタミンサルフェート）および高分子の濃度ならびに放出を制御するため の薬剤の混入方法の選択により達成することができる。 持効性処方剤も調製することができ、これはマイクロカプセル状粒子と注入可 能な物品の形成を包含する。持効性組成物を調製するには、組成物の分子を好ま しくは生分解性のマトリックスまたはマイクロカプセル中に混入する。この目的 に適した材料はポリラクチドであるが、ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸(EP 133,9 88A)のような他のポリ−(α−ヒドロキシカルボン酸)のポリマーも使用できる。 他の生分解性ポリマーとしては、ポリ（ラクトン）、ポリ（オルトエステル）、 ポリアミノ酸、ヒドロゲル、またはポリ（オルトカーボネート）ポリ（アセター ル）が挙げられる。このポリマー材料はまたポリエステル、ポリ（乳酸）、また はエチレンビニルアセテートコポリマーからなるものでもよい。持効性組成物の 例については、米国特許No.3,773,919，EP 58,481A，米国特許No.3,887,699，EP 158,277A，カナダ特許No.1176565，Sidman，U．et al.，Biopolymers 22:547(1 983),およびLanger，R．et al.，Chem．Tech．12:98(1982)を参照。 或いは、組成物の分子をポリマー粒子中に取込む代わりに、例えばそれぞれヒ ドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メチル メタクリレート）マイクロカプセルで例示されるコアセルベーション法または界 面重合法により製造されたマイクロカプセル中、または例えばリポソーム、アル ブミン微球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセルといったコ ロイド状薬剤供給中、或いはマクロエマルジョン中に、これらの材料を捕捉する ことができる。かかる製剤法は、レミントン製薬学（1980）に開示されている。 別の態様において、この分子の細胞内取り込みが可能なリポソーム処方剤およ び方法が採用されよう。適当な方法はこの分野で公知であり、例えば、Chicz，R . M．et al．(PCT出願WO 94/04557)，Jaysena，S.D．et al．(PCT出願WO 93/122 34)，Yorosh，D.B．(米国特許No.5,190,762)，Callahan，M.V．et al.（米国特 許No.5,270,052）およびGonzalezro，R.J．(PCT出願WO 91/05771)を参照された い。この全てをここに援用する。 本発明の薬剤組成物は、滅菌濾過膜（例、0.2ミクロン膜）を通す濾過といっ た方法で滅菌してもよい。この組成物は凍結乾燥形態で、または液体溶液として 保存しうる。前述した賦形剤、担体、または安定剤のうち或る種のものを使用す ると、該分子の塩を生ずることは理解されよう。 本発明の組成物は皮膚または角膜に対して局所投与することができる。局所投 与の場合、この組成物の分子は担体および／またはアジュバントのような他の成 分と適当に組合わせてもよい。このような他の成分の性質については、薬剤に許 容され、その意図した投与に有効でなければならず、組成物の有効成分の活性を 劣化させることがないという点を除くと、制限はない。適当なビヒクルの例とし ては、軟膏、クリーム、ゲル、または懸濁液が挙げられ、これらは精製コラーゲ ンを含有していても、また含有していなくてもよい。この組成物はまた、好まし くは液体または半液体形態で経皮パッチおよび包帯（バンデージ）中に含浸させ てもよい。 ゲル処方剤を得るには、液体組成物として処方した組成物の分子を、有効量の 水溶性の多糖類または合成ポリマー（例、ポリエチレングリコール）と混合して 、局所投与に適当な粘度のゲルを形成すればよい。使用できる多糖類としては、 例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびアルキルヒ ドロキシアルキルセルロース（例、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ ース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、お よびヒドロキシプロピルセルロース）を含むエーテル化セルロース誘導体のよう なセルロース誘導体；デンプンおよび分画デンプン；寒天；アルギン酸およびア ルギネート；アラビアゴム；プルラン；アガロース；カラジーナン；デキストラ ン；デキストリン；フルクタン；イヌリン；マンナン；キシラン；アラビナン； キトサン；グリコーゲン；グルカン；および合成バイオポリマー；ならびにキサ ンタンガム、グアーガム、イナゴ豆ガム、アラビアゴム、トラガカントガム、お よびカラヤガムのようなガム類；ならびにこれらの誘導体および混合物が挙げら れる。ここで好ましいゲル化剤は、生体系に不活性で、無毒で、調製が簡単であ り、流動性（粘度）が極端に高かったり低かったりせず、その内部に保持した分 子を不安定化しないようなものである。好ましくは、多糖類はエーテル化セルロ ース誘導体であり、より好ましくは、正体が明らかで、精製され、薬局方に記載 されているもの、例えば、メチルセルロース、ならびにヒドロキシアルキルセル ロース誘導体（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー スおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。本発明で最も好ましい のはメチルセルロースである。 ゲル化に有用なポリエチレングリコールは、典型的には適正な粘度を得るため に低分子量と高分子量のポリエチレングリコール混合物である。例えば、分子量 400〜600のポリエチレングリコールと分子量1500のポリエチレングリコールと の混合物を、ペーストを得るように適正な比率で混合するとこの目的に有効であ ろう。 本発明の組成物は、注射、急速輸注、鼻咽頭吸収（鼻咽頭内経路）、経皮吸収 による非腸（非経口）投与または経口投与用に処方することができる。或いは、 この組成物はまた筋肉内または静脈内投与することもできる。非経口投与用の組 成物は、滅菌水性または非水性の溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。非 水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等 の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルである。担体、アジュ バントまたは密封包帯を使用して、組織透過性を増大させ、抗原吸収を高めるこ とができる。経口投与用の液体投与形態は一般にその液体剤形を含有するリポソ ーム溶液からなるものでもよい。リポソームを懸濁させるための適当な形態とし ては、精製水のような当該技術分野で普通に使用されている不活性希釈剤を含有 するエマルジョン、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。 不活性希釈剤の他に、この組成物は、湿潤剤、乳化・懸濁剤、または甘味料、香 味料、着色料もしくは香料も含有しうる。別の経口投与用の処方には、水溶液、 水性懸濁液、エリキシル、錠剤、カプレットまたはカプセルが含まれる。 ゲル中にメチルセルロースを使用する場合、これは好ましくはゲルの約２〜５ ％、より好ましくは約３％を占め、この組成物の薬剤分子は、ゲル１ml当たり約 300〜1000μgの量で存在する。採用すべき剤形は、上述した要因に依存する。一 般的な案として、組成物の薬剤分子は、有効ではあるが不適当な毒性を生じない 最大用量を組織内に確立することができる用量で処方され、標的部位または組織 に供給される。 最も好ましい態様において、本発明の分子は眼の角膜または表面に供給され、 角膜を横断して前眼房に吸収させる。このような眼への薬剤供給の達成に使用で きる方法は、Zun，L.S．(Emerg．Med．Clin．North．Amer．6:121(1988))，Lee, V.H.（J．Ocular Pharmacol．6:157(1990)）,Ellis，P.P．[眼科治療および薬理 学，第７版，Mosby(1987)中]，Jannsen，H.G．(米国特許第5,200,453号)，Chand rasekaran，S.K.等(PCT出願 WO89/06964)，およびVaughan，D．等［一般眼科学 ，Appleton & Lange，Norwalk，CT，213-230頁（1992）中］により説明され ている。 しかし、特に好ましくは、このような薬剤投与は、有効量の本発明の薬剤を、 Davis，J.P．等（米国特許第5,192,535号、ここに援用する）に記載の持効性眼 科用薬剤供給系のいずれかと組合わせることにより達成されよう。 かかる好ましい持効性局所眼科用薬剤供給系は、１種もしくは２種以上のカル ボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーと約５重量％未満（モノマーの重 量％は重合させたモノマーの全重量に基づく値）の架橋剤との重合により調製さ れた、軽度に架橋したカルボキシル基含有ポリマーを、懸濁液の全重量に基づい て約0.1〜6.5重量％の量で含有する、pHが約３〜6.5で、浸透圧が約10〜400mOsM の水性懸濁液からなる。望ましくは、前記モノマーと架橋剤とを、等積球径で約 50μｍ以下、好ましくは約30μｍ以下の粒度になるまで懸濁または乳化重合させ ることにより上記ポリマーを調製する。この懸濁液は、初期粘度が約1,000〜30, 000センチポアズ(cp)であり、その初期粘度で点眼形態で眼に投与可能である。 このポリマーは平均粒度が等積球径で約50μｍ以下、好ましくは約30μｍ以下で ある。一般にこのようなポリマーの分子量範囲は、約250,000〜4,000,000、好ま しくは約500,000〜2,000,000であると推定される。 懸濁または乳化重合により調製されたポリマー粒子を含有する水性懸濁液で、 乾燥粒子の平均粒度が等積球径で約50μｍよりかなり大きいものは、等積球径が 平均で約50μｍ以下のポリマー粒子を含有する以外は組成が同一の懸濁液に比べ て、眼に投与した時の快適さに劣る。さらに、平均粒度が50μｍより大きいと、 投与後に粘度が実質的に増大するという利点が実現されない。 この軽度に架橋したポリマーの懸濁液は点眼形態で投与可能であり、このより 低pHの懸濁液がより高pHの眼の涙液と接触すると、懸濁液は急速にゲル化して、 点眼形態で最初に投与された時の懸濁液の粘度に比べて実質的により大きな粘度 に高粘度化可能である。従って、生成したより高粘度のゲルは、NSAI剤を長時間 放出するように眼内に長時間にわたってとどまることができる。 好ましい眼内薬剤供給系に用いるポリマーは、好ましくは少なくとも約50重量 ％、より好ましくは少なくとも約90重量％の１種もしくは２種以上のカルボキシ ル基含有モノエチレン性不飽和モノマーから調製されたものである。アクリル酸 が好ましいカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーであるが、メタク リル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸（クロトン酸）、cis−α−メチ ルクロトン酸（アンゲリカ酸）、trans−α−メチルクロトン酸（チグリン酸） 、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、 α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸（桂皮酸）、クマリン 酸（o-ヒドロキシ桂皮酸）、p-ヒドロキシクマリン酸（ウンベル酸）等の他の不 飽和重合性カルボキシル基含有モノマーも、アクリル酸に加えてまたは代えて使 用することができる。カルボポール(Carbopol)976およびポリカルボフィル（Dav is等、米国特許第5,192,535号）は適当なポリマーの例である。 かかるポリマーは、少量、即ち、存在するモノマーの全重量に基づいて約５％ 以下、例えば約0.5％または約0.1％から約５％まで、好ましくは約0.2〜１％の 多官能性の架橋剤を用いて架橋されている。このポリマー用架橋剤としては、ジ ビニルグリコール、2,3-ジヒドロキシヘキサ-1,5-ジエン、2,5-ジメチル-1,5-ヘ キサジエン、ジビニルベンゼン、N,N-ジアリルアクリルアミド、N,N-ジアリルメ タクリルアミド等の非ポリアルケニルポリエーテル型の２官能性架橋用モノマー が挙げられる。好ましい架橋剤はジビニルグリコールである。少なくとも３個の ヒドロキシル基を有する炭素数４以上の多価アルコールを、臭化アリル等のハロ ゲン化アルケニルでエーテルすることにより製造される、１分子当たり２以上の アルケニルエーテル基、好ましくは末端H₂C＝C＜基を含有するアルケニルエーテ ル基を含有するポリアルケニルポリエーテル型の架橋剤(例、ポリアリルスクロ ース、ポリアリルペンタエリスリトール等)も包含される。例えば、Brown，米国 特許第2,798,053号を参照。分子量約400〜8,000のジオレフィン性の非親水性高 分子架橋剤、例えば、ジオールおよびポリオールの不溶性ジおよびポリアクリレ ートおよびメタクリレート、ジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレー トもしくはメタクリレート反応生成物、およびポリエステルジオール、ポリエー テルジオールもしくはポリシロキサンジオールから誘導されたイソシアネート末 端プレポリマーとヒドロキシアルキルメタクリレートとの反応生成物なども、架 橋剤として使用することができる。例えば、Muellerら米国特許第4,192,827号お よび第4,136,250号を参照。 持効性局所眼科用薬剤供給系の好ましい製造方法では、前述した懸濁液を、点 眼形態で眼に投与するために、1,000〜30,000センチポアズの所望粘度で調製し 、パッケージする。好ましい薬剤供給方法では、薬剤を含有する前記懸濁液をそ の初期粘度で点眼形態にて眼に投与すると、投与された懸濁液は、より高pHの眼 の涙液と接触してその場で急速にゲル化し、点眼形態で最初に投与された時の懸 濁液の粘度より実質的に高粘度化する。このより粘稠なゲルは、眼内に長時間に わたってとどまるため、眼内で形成されたより粘稠なゲル中に捕捉された薬剤を 持続して放出することができる。 カルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーの約40重量％までを、生理 学的および眼科学的に無害な置換基だけを含有する、カルボキシル基を含有しな い１種もしくは２種以上のモノエチレン不飽和モノマーで置換することが望まし いこともある。 望ましい浸透圧は、懸濁液の全重量に基づいて約0.01〜１重量％の量の生理学 的および眼科学的に許容される塩を用いて確保することが好ましい。好ましい塩 は塩化ナトリウムである。 一般に、有効量の組成物を供給するのに必要な投与量は、受容者（患者）の年 齢、健康状態、性別、および症状の程度（疾病の場合）やその他の因子に応じて 変動し、当業者により調整および決定できる。本発明の組成物の有効量は、投与 または適用当たり0.01〜1,000mg/mlの範囲内とすることができるが、これよりず っと少ないか多い量も使用できる。眼科用懸濁液の場合、有効量は懸濁液の全重 量に基づいて好ましくは約0.0001〜10重量％、特に好ましくは約0.01〜５重量％ であろう。 例えば、人の小柱網に対して細胞保護を付与し、小柱網細胞の損失を防止する には、眼科学的に有効な量の非ステロイド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤と、薬 剤に許容されうる担体とを含む組成物は、約0.001〜10重量％の量の非ステロイ ド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤を含有する。同じ組成物を用いて、小柱網細胞 の酸化性損傷または食作用もしくはエンドサイト−シスプロセスによる小柱網細 胞の損傷の治療もしくは予防を必要とする人の小柱網の細胞保護を付与すること ができる。特に好ましくは、どちらの用途の場合にも、組成物は、眼の房水中の 阻害剤の濃度が約１×10^-5M以下（好ましくは約１×10^-9M〜約１×10^-5Mの範囲 内）となるように投与する。 以上に本発明を一般的に説明したが、以下の実施例を参照することにより本発 明をより容易に理解することができよう。実施例は例示の目的で示すものであり 、明記のない限り本発明を制限するものではない。 実施例１ ヒト小柱網細胞への酸化性ストレス ヒト小柱網細胞の融合単層(confluent monolayers)を、常法（Polansky，J.R. et al，Invest．Ophthalmol．Vis．Sci.，18:1043(1979); Alvarado，J.A．et al，Invest．Ophthalmol．Vis．Sci.，23:464(1982); Polansky，J.R．et al, P roc．Int．Soc．Eye Res.3:76(1980); Polansky，J.R．et al，Vision Res．21: 155(1981); Polansky，J.R．et al「眼科学の原理と実際」226-247頁，W.B. Sau nders & Company，フィラデルフィア（1994）中）を用いて調製した。単層を異 なる濃度の過酸化水素および他の酸化剤に露出して、ヒト小柱網細胞のトリプシ ン処理後の形態および増殖に対するそれらの影響を調査した。 形態の変化は、過酸化水素濃度を約0.3〜１mMに１〜２時間保持した時に、分 離した(detached)細胞が増大することと、細胞質中に暗色の顆粒が出現すること を含んでいた。小柱網細胞の増殖を阻害するには、露出時間の短縮または濃度の 低下が必要であった。 酸化性損傷を受けた細胞に非ステロイド系抗炎症剤を付与すると、この薬剤は 上記変化の防止する細胞保護効果を生ずることが認められた。この保護効果は、 ヒト小柱網細胞と毛様体上皮細胞および網膜色素上皮細胞との比較に基づいて、 相対的に細胞型特異性であるようである。 実施例２ 培養小柱網細胞のタンパク質分泌に対する過酸化物の影響 培養した小柱網細胞が持つタンパク質分泌能力に及ぼす過酸化水素濃度の影響 を調べた。 ヒト小柱網細胞は実施例１に記載したようにして培養した。 その後、細胞にアスピリン、ビタミンＥ、塩基性繊維芽増殖因子(bFGF)、イブ プロフェン、またはチレノール(tylenol)(全て10^-5M濃度)を３日間にわたって付 与した。次いで培地を交換し、細胞を0.3mM過酸化水素に１時間露出した。24時 間の回復期間の後、タンパク質の分泌量を、２時間の³⁵S-メチオニン取込み後の 細胞外放射能の検定により測定した。この実験の結果から、過酸化水素がヒト小 柱網細胞のタンパク質分泌能力に対して著しい阻害作用を持つことが実証された 。この阻害作用は、アスピリン、ビタミンＥ、イブプロフェンまたはチレノール の存在により防止することができたが、bFGFでは防止できなかった。 実施例３ 酸化性ストレスを受けた培養小柱網細胞 のRb取込みに対するNSAI剤の効果 酸化性損傷に曝された培養小柱網細胞のRb取込み能力に対するNSAI剤の効果を 調査した。 ヒト小柱網細胞を、酸化性ストレスに曝す３日前と１日前の両方に、アスピリ ン、ジクロフェナク、酢酸ビタミンＥ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン 、イブプロフェン、インドメタシン、フェナセチン、トルメチン、およびアセタ ミノフェンで処理した。溶液はエタノール中50mM溶液として調製し、さらに培地 中で希釈して、100倍希釈液として添加した。酸化性ストレスの付与は、細胞を まず37℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)ですすぎ、次いでPBSまたはPBSで希釈した0.6 mM H₂O₂を添加することにより行った。細胞を次いで37℃の水ジャケットつきイ ンキュベータに入れた。１時間後、培地の交換により細胞をその通常の培地に戻 した。翌日、培地を取り出して、１g/lのグルコースを含むPBSで希釈した⁸⁶RbCl (１μCi/ml)と交換した。37℃で20分間のインキュベーション後、ルビジウム(Rb )溶液を取り出し、細胞を氷冷PBSで２回すすいだ後、細胞を0.1M NaOHで溶解さ せた。溶解した細胞を次いでシンチレーションカウンターを用いてカウントした 。表１は、１μMおよび10μMの薬剤処置に対するルビジウム取込み量を示し、対 照は薬剤処置をしなかった場合である。表１は、処置した細胞の対照に比べた⁸⁶ Rb取込み量を、対照に対する％として示す。ここに示したように、ジクロフェナ ク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびトルメチン で予め処理したヒト小柱網細胞は、本質的に正常なルビジウムの取込 み能力を持っていた。 実施例４ 酸化性ストレスを受けた培養小柱網細胞の Rb 取込みに対するNSAI剤の異なる濃度の効果 培養小柱網細胞のRb取込み能力に対するNSAI剤の濃度の影響を調査した。 ヒト小柱網細胞を、酸化性ストレスに曝す３日前と１日前の両方に、アスピリ ン、ジクロフェナク、酢酸ビタミンＥ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン 、イブプロフェン、インドメタシン、およびアセタミノフェンで処理した。溶液 はエタノール中50mM溶液として調製し、さらに培地中で希釈して、100倍希釈液 として添加した。酸化性ストレスの付与は、細胞をまず37℃のPBSですすぎ、次 いでPBSまたはPBSで希釈した0.6mM H₂O₂を添加することにより行った。細胞を次 いで37℃の水ジャケットつきインキュベータに入れた。１時間後、培地の交換に より細胞をその通常の培地に戻した。翌日、培地を取り出し、１g/lのグルコー スを含むPBSで希釈した⁸⁶RbCl(１μCi/ml)と交換した。37℃で20分間のインキュ ベーション後、ルビジウム溶液を取り出し、細胞を氷冷PBSで２回すすいだ後、 細胞を0.1 M NaOHで溶解させた。溶解した細胞を次いでシンチレーションカウン ターを用いてカウントした。実験結果を表２に示す。表２に、対照細胞の⁸⁶Rb取 込みに対する％として表した処置細胞の⁸⁶Rb取込み量を示す。表２に示すように 、ジクロフェナクとフルルビプロフェンは、１μM予備処理ではルビジウム取込 みが本質的に同じレベルであった。しかし、0.1μMおよび0.01μMのジクロフェ ナクとフルルビプロフェンによる予備処理では実質的な差異が認められた。 ジクロフェナクがこの検定において非常に低い投与量で作用したことは特に予 想外の知見であり、これはジクロフェナクならびに他の非ステロイド剤のかなり 低い用量での局所投与（恐らく全身投与も）が、小柱網細胞の損失および／また は損傷に起因する眼内圧の上昇の進行を防止できることを示唆している。 以上に本発明をその特定の態様に関して説明したが、これをさらに変更するこ とが可能であり、本発明が属する技術分野で公知または慣用の実施の範囲内に入 り、かつ上述した必須の特徴に適用可能で下記の請求の範囲の技術範囲内に従う 限り、本開示から逸脱する例も含めて、一般に本発明の原理に従う全ての変更例 、利用例および応用例を包含することを本出願は意図していることは理解されよ う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/60 Ａ６１Ｋ 31/60 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フォウス，ドナルド・ジェイ アメリカ合衆国、カリフォルニア州94103、 サン・フランシスコ、ゲレロ112

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．小柱網細胞の損失を防止するために、(a)眼科学的有効量の非ステロイド系 シクロオキシゲナーゼ阻害剤、および(b)薬剤に許容される担体、を含有する組 成物を人に投与することからなる、小柱網の細胞保護方法。 ２．該シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、サリシレート類、インドール類、フェニ ルアルカン酸類、フェニル酢酸類およびピラゾロン類よりなる群から選ばれる請 求の範囲第１項記載の方法。 ３．該非ステロイド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤がジクロフェナク、インドメ タシンおよびフェノプロフェンよりなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の 方法。 ４．該組成物をポリマー水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲル状ビヒクル中で局 所投与する請求の範囲第１項記載の方法。 ５．該組成物が約0.001〜10重量％の該シクロオキシゲナーゼ阻害剤を含有する 請求の範囲第１項記載の方法。 ６．該組成物が約0.001〜0.009重量％の該阻害剤を含有する請求の範囲第５項記 載の方法。 ７．該組成物を眼の房水中の該阻害剤の濃度が約１×10^-5M以下となるように投 与する請求の範囲第１項記載の方法。 ８．該組成物を眼の房水中の該阻害剤の濃度が約１×10^-9Mないし約１×10^-5Mの 範囲内となるように投与する請求の範囲第７項記載の方法。 ９．該組成物を眼内注射、経口投与および静脈内注射よりなる群から選ばれた方 法により投与する請求の範囲第１項記載の方法。 10．該組成物を経口で投与し、組成物が水溶液、水性懸濁液、エリキシル、錠剤 、カプレットまたはカプセルである、請求の範囲第９項記載の方法。 11．小柱網細胞の損失を防止するために、(a)眼科学的有効量のジクロフェナク 、および(b)軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリマーを含んでいる薬剤に許容 される担体を、局所投与用のポリマー水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲルの状 態で含有する組成物を人に投与することからなる、小柱網の細胞保護方法。 12．該ジクロフェナクが組成物の約0.001〜10重量％の量で該組成物中に存在す る請求の範囲第11項記載の方法。 13．該ジクロフェナクが組成物の約0.001〜0.009重量％の量で該組成物中に存在 する請求の範囲第12項記載の方法。 14．該組成物を眼の房水中の該ジクロフェナクの濃度が１×10^-5Mを超えない眼 科学的有効量を与えるのに十分な量で投与する請求の範囲第11項記載の方法。 15．小柱網細胞の損失を防止するために、(a)眼科学的有効量の非ステロイド系 抗炎症性シクロオキシゲナーゼ阻害剤、および(b)薬剤として不活性な担体、を 含有する組成物を、小柱網細胞の酸化性損傷、または食作用もしくはエンドサイ トーシスプロセスによる小柱網細胞の損傷の治療または予防を必要とする人に投 与することからなる、小柱網の細胞保護方法。 16．該非ステロイド系抗炎症性シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、サリシレート類 、インドール類、フェニルアルカン酸類、フェニル酢酸類およびピラゾロン類よ りなる群から選ばれる請求の範囲第15項記載の方法。 17．該非ステロイド系抗炎症性シクロオキシゲナーゼ阻害剤がジクロフェナク、 インドメタシンおよびフェノプロフェンよりなる群から選ばれる請求の範囲第15 項記載の方法。 18．該非ステロイド系抗炎症性シクロオキシゲナーゼ阻害剤がジクロフェナクで ある請求の範囲第15項記載の方法。 19．該組成物をポリマー水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲル状ビヒクル中で局 所投与する請求の範囲第15項記載の方法。 20．該組成物が約0.001〜10重量％の該エイコサノイド阻害剤を含有する請求の 範囲第15項記載の方法。 21．該組成物が約0.001〜0.009重量％の該阻害剤を含有する請求の範囲第20項記 載の方法。 22．該組成物を眼の房水中の該阻害剤の濃度が約１×10^-5M以下となるように投 与する請求の範囲第15項記載の方法。 23．該組成物を眼の房水中の該阻害剤の濃度が約１×10^-9Mないし約１×10^-5Mの 範囲内となるように投与する請求の範囲第22項記載の方法。 24．該組成物を眼内注射、経口投与および静脈内注射よりなる群から選ばれた方 法により投与する請求の範囲第15項記載の方法。 25．該組成物を経口で投与し、組成物が水溶液、水性懸濁液、エリキシル、錠剤 、カプレットまたはカプセルである、請求の範囲第24項記載の方法。 26．(a)小柱網細胞の損傷または損失の防止に有効な種類および量の非ステロイ ド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤、および(b)そのための薬剤に許容される担体 、を含有する、小柱網の細胞保護用組成物。 27．該シクロオキシゲナーゼ阻害剤がジクロフェナク、インドメタシンまたはフ ェノプロフェンである請求の範囲第26項記載の組成物。 28．該シクロオキシゲナーゼ阻害剤がジクロフェナクである請求の範囲第27項記 載の組成物。 29．該ジクロフェナクが約0.001〜0.009重量％の量で存在する請求の範囲第28項 記載の組成物。 30．投与される人が、その小柱網細胞の酸化性損傷の治療または予防を必要とし ている請求の範囲第15項記載の方法。 31．該酸化性損傷が過酸化水素または脂質ヒドロペルオキシドに起因するもので ある請求の範囲第30項記載の方法。 32．投与される人が、食作用またはエンドサイトーシスのプロセスによるその小 柱網細胞の損傷の治療または予防を必要としている請求の範囲第15項記載の方法 。