JPH11506685A - 用具関連感染を予防するための多目的抗菌性シラスチックシースシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般に留置医療用具に関する。より詳細には、以下を有する、透過性または不透過性の材料から構成される用具が提供される：薬理学的活性薬剤（７）または用具を取り囲む成分層（３、10）；および薬理学的活性薬剤または成分に対して透過性であるシース（２、11）。この構成物は、カテーテル管（１）とシース（２）との間に配置される薬理学的活性薬剤または成分を、シースおよび/または内部管（４）を通ってゆっくりと拡散させ、それによりカテーテルの外表面および管腔（５、13）上での細菌感染を阻害することを可能にする用具を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 用具関連感染を予防するための 多目的抗菌性シラスチックシースシステム １．発明の背景 本発明は、一般に医療用具の分野に関する。１つの特定の適用では、管腔とカ テーテルの外表面との間で層になった薬学的活性薬剤または成分を有するカテー テル（その適用および調製を包含する）が考慮される。記載される用具は、長期 にわたる抗菌活性を有し、それゆえに長期にわたって感染を予防/阻害する能力 を有するので、本発明はまた、医療用具における長期感染制御の分野を考慮する 。 ２．関連技術の記載 血管（動脈および静脈の両方）アクセス、および血管、尿道、腹腔管、ドレナ ージバッグに用いられるカテーテル、ならびに種々のコネクタは、一般的な感染 源である。詳細には、長期にわたり尿道カテーテルを必要とする高い割合の患者 が、しばしば熱、悪寒、および脇腹の痛み（flank pain）などの症状と組合わさ った慢性尿道感染症を発症する。このような患者は、菌血症または慢性腎盂炎を 発症する危険を有し、そして高い疾病率および死亡率の症状を有する。従って、 尿道カテーテルにおいて望ましい性質は、それらが感染を制御するいくつかの手 段を供給することである。 細菌感染を制御する１つの方法は、カテーテルによる処置と同時に、抗菌性レ ジメンを供給することである。カテーテル関連感染をなくす（combat）ための抗 菌剤を供給することに加えて、抗凝固剤および付加物（adjunct）としてのアン チフィブリンなどの他の薬剤を抗菌剤に送達して、外表面上および管腔表面上の 両方で、血栓性閉塞および細菌のコロニゼーション（colonization）を防止する ことはしばしば望ましい。 これらの薬理学的活性薬剤または成分の送達を長期にわたって維持し、比較的 遅い方法で放出し、そして送達が特定の区域に集中するよりむしろカテーテルま たは用具の周囲を取り囲むことは、さらに望ましい。記載される送達システムに おける薬理学的活性薬剤または成分の組み込みを、単純なカテーテルから複雑な カテーテル、そして成人のサイズから小児のサイズにわたるすべてのカテーテル に適用し得ることは、なおさら望ましい。 抗菌性送達システムをカテーテルに組み込むためのいくつかの試みがなされて きており、それらは薬理学的活性薬剤または成分をカテーテル自身に接着するこ とを包含する。Laurinらの米国特許第4,677,143号は、樹脂と混合した抗菌剤の コーティングを、カテーテルのような医療用具の外部に付与することに関する。 表面結合に関する問題は、薬理学的活性薬剤または成分の送達が短期間に限ら れることである。カテーテル除去後に残存する抗菌活性（表２、工程Ｆ）を、図 12に詳細に示す。使用された抗菌剤は、ミノサイクリン/リファンピン（２：１ ）であった。寒天中の抗菌性ジャケットに埋め込まれたカテーテル（図２および プロトタイプ２）に、シリコーンを塗布（plate）した後（表２）、カテーテル を７日毎のサイクルで再び埋め込んだ。そして、カテーテルに使用されたプレー ト（plate）を保存し、そして観察して（表２、工程Ｆ）、カテーテルが寒天中 に埋め込まれた場合に放出される残存する抗菌剤が、カテーテルの非存在下にお いて、阻害区域におけるリコロニゼーション（recolonization）をまだ阻害する かどうかを測定した。図12は、阻害区域におけるリコロニゼーションの阻害が存 在する場合に、カテーテルから放出された抗菌剤を、90＋日まで示したものであ る。それらは結合期間が短いために限られた効果しか有さないので、薬理学的活 性薬剤または成分とカテーテルとの間の結合を促進するための界面活性剤（例え ば、トリドデシル（tridodoecl）メチルアンモニウムクロリド（TIDMAC）または ベンザルコニウムクロリド）が使用される。さらに、このような用具における薬 理学的活性薬剤または成分と生物学的流体との間の直接的な接触は、活性薬剤ま たは成分の迅速な涸渇を促進する。 Wespicらの米国特許第3,598,127号は、カテーテル壁とポリシロキサンゴム層 との間の長手方向の溝中に粉末として配置される抗菌剤に関する。ポリシロキサ ン層は抗菌剤に対して透過性であり、薬剤が層を通って拡散することを可能にす る。Wespicらの特許は、粉末化抗菌剤を含むための、長手方向に間隔をあけた溝 を用いた。これは、表面コーティングカテーテルと比べて、カテーテルの周囲を 取り囲む拡散も、あるいはカテーテルの抗菌剤活性を長くすることも結果として 生じなかったので、望ましくなくかつ効果的ではない配置であると考えられる。 さらに、粉末の存在により、この設計を製造し、そして再現性のある結果を一貫 して得るためのユニットを再現することが非常に難しくなる。これは、部分的に 、溝中における制御されていない粉末濃度による。 他の発明者らが、薬理学的活性薬剤または成分をカテーテルに組み込んだ送達 システムに関する問題に取り組んできたが、満足のいく解決法は未だに達成され ていない。本発明は、このような解決法を提供することに関する。発明の要旨 本発明は、薬理学的活性薬剤または成分の層で取り囲まれた医療構成物、言い 換えれば、シリコーンから構成されるシースで取り囲まれた医療構成物を提供す ることによって、先行技術に固有のこれらおよび他の欠点を克服することを探求 する。この層は、薬理学的活性薬剤または成分に対して透過性であり、そして、 用具に埋め込まれた薬理学的活性薬剤または成分と周囲の生物学的流体との間に 、安全な層を供給する。本発明の用具はまた、薬理学的活性薬剤または成分の、 用具の管腔内および用具の外表面の外への拡散を可能にするという利点を有する 。 １つの実施態様では、本発明は、用具に内部殻（innner shell）を供給する細 長い中空の管腔を有する、留置医療用具を包含する。この内部殻は、選択された 薬理学的活性薬剤または成分により取り囲まれる。これらの薬剤または成分は、 薬理学的活性薬剤透過性材料（例えば、シリコーン）中に埋め込まれ得るか、あ るいは粉末層の形態をとり得る。薬理学的活性薬剤または成分は、言い換えれば 、シリコーンの固体シースまたは他の薬理学的活性薬剤透過性材料により取り囲 まれる。このように、シースは、上記用具と上記シースとの間の空間を規定する 。従って、薬剤または成分は、内部用具または管および/またはシースを通って ゆっくりと拡散し得る。シースを通る、薬理学的活性薬剤または成分の拡散は、 用具の表面上に周囲を取り囲む層を供給して、細菌のコロニゼーションを阻害す る。いくつかの実施態様では、シースはポリシロキサンゴムから構成される。し かし、 生物学的に不活性である限り、他の材料もまた使用し得る。薬理学的活性薬剤ま たは成分の拡散を可能にする両方の材料（約2,000kDa以下の分子量を有する）が 、本発明と組み合わせて使用され得、その選択は、所望する用具の用途に主に依 存する。 本発明の別の実施態様では、管腔を取り囲む内部表面とシースを含む外部層と の間に挟まれた層として、薬理学的活性薬剤または成分の「挟まれた」結晶層の 代わりに、薬理学的活性薬剤または成分を少なくとも１つ埋め込んだシリコーン のジャケットを使用する。薬理学的活性成分を埋め込んだジャケットは、上記薬 理学的活性成分がジャケットを通ってゆっくりと拡散することを可能にする。 従って、本発明は、遅く、制御された方法で長期にわたって薬理学的活性薬剤 または成分を送達するためのシステムを組み込んだ留置医療構成物を提供する。 さらに、薬理学的活性薬剤または成分は、用具の全周囲および/または用具とシ ースとの間の空間全体にわたって、実質的に均一に分散される。 本発明は、すべての留置医療構成物に適用され得る。そして、既存の用具は、 本発明により記載される送達システムを含むように改変され得る。 抗菌性ジャケットおよびそれを取り囲むシースの構成は、カテーテルについて 記載されているが、任意の医療的に埋め込み可能な用具に適用し得る。 さらに、本発明の構成物は、透過性材料から形成される必要はないが、いくつ かの実施態様においては、半透過性材料、あるいは透過性材料と半透過性材料と の両方の組み合わせから形成され得る。この用具のいくつかの実施態様では、使 用される特定の薬理学的活性薬剤に対して、シリコーンよりも透過性が低いか、 あるいは全く透過性ではない材料からなり得、さらに、この用具は、シリコーン に結合した抗菌剤で覆われ、かつシリコーンシースで覆われ得る。このような半 透過性または不透過性の用具材料には、テフロン、ポリウレタン、カーボタン（ carbothane）、ポリエチレン、タイゴン（tygon）、および医療用具に使用され る種々の他のプラスチック材料が挙げられる。 本発明の構成物は、カテーテルが透過性、半透過性、または不透過性材料のい ずれから構成されるかに関わらず、所望する任意の種々のカテーテルを提供する 様式であり得る。カテーテルの管腔およびカテーテルの表面の両方への薬物の拡 散が所望される場合、カテーテル管材料は、選択される薬理学的薬剤に対して少 なくとも半透過性であるように選択されなければならない。カテーテルまたは用 具の表面への薬物拡散が所望される場合、このようなカテーテル管または用具の 材料は、医療用具に使用される種々の不透過性プラスチックから構成され得る。 一般的に述べると、本発明のほとんどの実施態様では、カテーテルの薬理学的 活性物質は、シースを通って拡散し、そしてカテーテルの周囲または表面を取り 囲み、それによって抗菌剤の保護区域を供給する。カテーテル管腔の内部ジャケ ット/コーティングが、透過性または半透過性材料からなる場合、抗菌剤はまた 、カテーテル管腔内に拡散し、それによりさらなる抗感染制御および管腔内部に おける細菌のコロニゼーションの抑制を供給する。 本発明の構成物はまた、薬理学的活性薬剤透過性材料から構成され得、これに は、薬理学的活性薬剤または成分の少なくとも１つが埋め込まれる。さらに、こ の用具のシースは、薬理学的活性薬剤または成分の少なくとも１つを埋め込みま たは含浸させた薬理学的活性薬剤透過性材料から構成され得る。本発明のこの実 施態様は、シースを通るおよび/またはカテーテルまたは用具の管腔に入る、薬 理学的活性薬剤または成分の遅い拡散をさらに可能にする。図面の簡単な説明 以下の図面は、本明細書の一部を形成し、そしてこれらは本発明の特定の局面 をさらに示すために包含される。これらの図面の１つ以上を、本明細書に示され る特定の実施態様の詳細な説明と組み合わせて参照することにより、本発明をよ りよく理解し得る： 図１は、外表面上のシリコーンシースジャケット（２）を、カテーテルの管腔 （５）を形成するシラスチックの内部（管腔）層（４）で挟まれる薬理学的活性 抗菌剤（結晶形態）（３）と組み合わせて有する、本発明のカテーテル（１）の 断面図である。 図２は、カテーテル（９）の管腔を取り囲み、全体的にシリコーン中に埋め込 まれて、シリコーンの内部（管腔）層（８）により挟まれる層（７）（すなわち 、内部シース）を形成する薬理学的活性抗菌剤を有するシラスチックシースジャ ケ ット（６）を有する、本発明のカテーテルの断面図である。シラスチックシース （６）および管腔シース（８）にはまた、少なくとも１つの薬理学的活性薬剤ま たは成分、あるいはより多くのこのような薬剤または成分が埋め込まれるかまた はコーティングされ得る。 図３は、本発明のカテーテルの長手方向の破断図であり、これは、外表面シリ コーンシース（11）で覆われ、薬理学的活性薬剤または成分（10）が埋め込まれ る、シリコーンジャケットを含む。破断図はまた、内部管腔シース（12）を示す 。シラスチックシース（11）および管腔シース（12）にはまた、少なくとも１つ の薬理学的活性薬剤または成分、あるいはより多くのこのような薬剤または成分 が埋め込まれるかまたはコーティングされ得る。 図４は、カテーテルの全長に広がらない薬理学的活性薬剤または成分（13）お よびシース（14）の層を有する、本発明のカテーテルの長手方向の断面図を示す 。 図５は、カテーテルの全長と同一の広がりを有する薬理学的活性薬剤または成 分（15）およびシース（16）の層を有する、本発明のカテーテルの長手方向の断 面図を示す。 図６は、抗菌剤（ミノサイクリン/リファンピン；２：１）の阻害で覆われた （sheathed）シリコーンにおける、種々の滅菌方法の効果を示す。15mmより大き い阻害区域は、顕著な抗菌活性を有すると考えられる。A-ガス滅菌；B-γ照射に より滅菌した2-3 Mega Rad；C-エタノール浸漬滅菌。 図７は、シリコーンシース抗菌剤/抗凝固剤（ミノサイクリン/EDTA；２：１） カテーテルにおける、種々の滅菌方法の効果を示す。A-ガス滅菌；B-γ照射によ り滅菌した2-3 Mega Rad；C-エタノール浸漬滅菌。 図８は、シリコーンシース抗菌剤（ミノサイクリン/リファンピン；２：１） カテーテルにおける効果を示す。 図９は、ArrowおよびCook＋ミノサイクリンコーティングカテーテルに対する 、３つのシリコーンシース抗菌剤の長期にわたる効果の比較を示す。薬局で入手 したミノサイクリン/リファンピン（２：１）＝-○-、ミノサイクリン/リファン ピン（２：１）（結晶中、実験室で製造）＝-□-、ミノサイクリン/EDTA（２： １）＝-●-、Arrow＝-▲-、Cook+ミノサイクリン＝-△-。 図10は、ヒト血漿中に120日間埋め込まれた、シリコーンシース抗菌剤（ミノ サイクリン/リファンピン（２：１））の長期にわたる効果を示す。データは、 各再埋め込み（re-implantation）後24時間の阻害区域を示す。インキュベーシ ョン前のベースライン＝白棒；サンプル１＝２本の交差する斜線；サンプル２＝ 斜線。 図11は、単一の内部シース（17）ならびに薬理学的活性薬剤または成分（18） および外部シース（19）を含む層を含む、多管腔カテーテルを示す。この図面は 、５つの管腔（20）を有するカテーテル用具を図示する。 図12（残存抗菌活性）は、カテーテルの除去後における抗菌活性を示す。示さ れる数（13d、6d、21d、30d、42d）は、抗菌活性の最初の試験における寒天から カテーテルを除去した後の数日間に測定された日を表す。好ましい実施態様の詳細な説明 以下に示す実施例は、本発明の好ましい実施態様を明示するために含まれる。 実施例において明らかにされる技術は、本発明の実施に際して良好に機能するよ うに発明者により見出された技術に追随し、従って、その実施のための好ましい 方式を構成するように考慮され得ることは、当業者に明らかであるべきである。 しかし、本開示に照らして、当業者は、開示された特定の実施態様において多く の改変がなされ得、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様 または類似した結果をさらに得ることを理解するべきである。 Ａ．留置医療用具 本発明の医療用具は、患者または動物に留置する任意のこのような用具を含む 。このような用具は、結腸フィステル形成患者に用いられる腹腔ドレナージバッ グ、コネクタおよび管を含む。血管形成用具もまた本発明に含まれる。好ましい 用具は、導入、検出およびモニタリング用のカテーテルを含むカテーテルである 。さらに好ましいものは、尿道、静脈、動脈および腹膜管、気管切開用具、シャ ントおよび他の医学用具またはプロテーゼがある。 図1および図3を参照して、本発明の１つのバージョンでは、カテーテル（1） は、流体が患者に投与または患者より回収され得る中空の流体通路を規定するカ テーテル管腔（5）または（13）を含む。カテーテル（1）は薬理学的活性薬剤か ら成る層（3）または（10）に囲まれている。これらの薬理学的活性薬剤または 成分は結晶形態または粉末形態であり得る。あるいは、シリコーンのジャケット または他の薬理学的活性薬剤透過性材料に含浸させ得る。引き続いて、層（3） または（10）はシース（2）または（11）に囲まれる。このシース（2）または（ 11）は、いくつかの実施態様において、薬理学的活性薬剤に対して少なくとも部 分的に透過性である。シース（2）または（11）の透過性は、薬理学的活性薬剤 を層（3）または（10）から拡散させ、シース（2）または（11）を通過させ、最 終的に、カテーテルの外側の周辺を取り囲む。 カテーテル（1）は、現在入手可能であるどのような標準的なカテーテルでも あり得る。層（3）または（10）からカテーテルの管腔（5）または（13）にも拡 散させるのが望ましい場合は、カテーテル（1）はシリコーンまたは少なくとも 半透過性である類似の材料で作製されるのが望ましい。 いくつかの実施態様において、シース（2）または（11）は、薬理学的活性薬 剤が層（3）または（10）において少なくとも部分的に透過性である材料で構成 される。シース（2）または（11）に用いられた材料およびその厚さは、薬理学 的活性薬剤または成分がシース（2）または（11）を通過して周囲環境に拡散す る速度を決定し得る。従って、シース（2）または（11）の材料の選択は、特定 の適用に依存し得る。同様に、薬理学的活性薬剤透過性材料が埋め込まれたジャ ケット層を利用する（図3に示す）または管腔を薬理学的活性薬剤または成分で コーティングする（図1に示す）かの選択は、個々の適用法に依存し得る。 図4および図5を参照すると、薬理学的活性薬剤からなる層（15）およびシース （16）は、図5に図示されるように、全長にわたって広がる下にあるカテーテル （1）と同一の広がりを有し、あるいは、図4に図示されるように、周囲の組織に 直接接触しているカテーテル（1）の一部に限定され得る。 図1において用いられている層(3)の重要な代替物が図2に図示される。この実 施態様において、カテーテル（1）はシリコーンジャケットに埋め込まれた薬理 学的活性薬剤の層（7）に囲まれており、それは引き続いてシリコーンシース （6）に囲まれる。カテーテル（1）およびシース（6）は、薬理学的活性薬剤（7 ）をカテーテル構成物の一体化部分として間にはさむように作用する。上述の実 施態様によれば、薬理学的活性薬剤の濃度、シリコーン（7）に埋め込まれた場 合のそれらの密度およびシース（6）の厚さは、シリコーンのジャケット中の薬 理学的活性薬剤がシース（6）を拡散して通過し、カテーテルの表面を取り囲む 速度を決定し得る。従って、シース（6）材料の選択は、特定の適用に依存して 変化し得る。さらに、中間層（7）に含まれる薬理学的活性薬剤を用具の管腔（9 ）に拡散させることが望ましい場合、カテーテル管腔を取り囲む内側シースもし くはシリコーンあるいは類似の透過性または半透過性の材料で作製される用具の 表層が好ましい。 上述の実施態様において、薬理学的活性薬剤または成分の層（15）およびシー ス（16）は、図5に図示されるように、カテーテルと同一の空間を有し得、ある いは、図4に図示されるように、組織などのきわめて直接的に接触している周囲 の環境にのみ長さが制限され得る。いくつかの実施態様において、シースおよび 内部管に少なくとも１つの薬理学的活性薬剤または成分を埋め込み得る。例えば 、シースおよび内部管に、ミノサイクリンのような薬理学的活性薬剤またはミノ サイクリン/リファンピンのような薬理学的活性薬剤または成分を組み合わせた ものを埋め込んだシリコーンで構成し得る。 Ｂ．薬理学的活性薬剤または成分 どのような薬理学的活性薬剤または成分も、本発明の用具の調製に利用し得る 。表1は、抗生物質、抗血栓剤、抗凝固剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤 および本発明の多様な実施態様の調製に利用し得る他の薬剤の典型的な一覧表を 提供する。代表的な薬理学的活性薬剤または成分には、抗凝固剤、アンチフィブ リン薬剤、抗炎症剤および抗菌剤が挙げられる。抗凝固剤には、EGTA、EDTA、ヘ パリン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなどが挙げられる。抗炎症薬には、 ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬およびサリチレートが挙げられる。 抗菌剤には、抗生物質、抗真菌剤および抗ウイルス剤が挙げられる。抗生物質 には、ミノサイクリン、リファンピン、ペニシリン、セファロスポリン、モノバ クタム、カルバペナム、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイ クリン、キノリン、マクロライド、サルファ抗生物質、トリメトプリム、フシジ ン酸、およびアミノグリコシドが挙げられる。抗ウイルス剤には、アシクロビル 、ガンシクロビル、ホシオネット、およびペンシクロビルが挙げられる。抗真菌 剤には、アムホテリシン B、アゾール、フルシトシン、チロフンギンおよびニッ コマイシン Zが挙げられる。 特定の適応においては、用具中の単一の薬理学的活性薬剤または成分の供給で 十分である。他の状況においては、混和性の成分と合わせるのが望ましい。例え ば、抗菌剤を抗凝固剤およびまたは抗炎症薬と併用することが有効であることが 確かめられ得る。他の例としては、標的の特異性、作用様式または持続期間が異 なる多様な抗菌剤を単独または抗凝固剤または抗炎症薬と併用することが有効で あることが確かめられ得る。 Ｃ．シースおよび抗菌性ジャケットの材料 シースならびに、ある一定の実施態様においてはジャケットの組成および厚さ が、薬理学的活性薬剤または成分がシリコーンマトリクスからシースを通過する 放出速度および薬理学的活性薬剤または成分の放出の持続時間を定めるのに役立 つ。シースの厚さは0.1〜3mmの範囲で意図されたが、0.2 mm〜0.4 mmが好ましい 。ジャケットの厚さは0.1〜3ミリメートルの範囲で意図されたが、約1 mm〜約2 mmが好ましく、他の実施態様においては、約1.59 mm（実際のジャケットのサイ ズ）が好ましい。 シースの厚さは0.1 mm〜1.5 mmの範囲で意図されるが、0.15 mm〜0.25 mmが好 ましい。ジャケットの厚さは0.1 mm〜3.0 mmの範囲で意図されるが、0.20 mm〜0 .30 mmが好ましい。プロトタイプのカテーテルは、内部管腔層、中間ジャケット 層およびシースが約0.2 mmの厚さを有するように調製されたシースを有した。薬 理学的活性薬剤または成分は結晶形態または粉末形態のいずれか、あるいは薬剤 または成分を埋め込んだシリコーンとして、中間ジャケット層に入れられた。本 発明のカテーテルの管腔層およびシースもまた、薬理学的活性薬剤または成分を 埋め込まれるかまたはコーティングされ得る。 シース/ジャケットは、必ずしもそうである必要はないが、カテーテル管腔を 囲む内側のシースと同じ材料で作られ得る。シースおよびジャケットに適切な材 料には、種々のシリコーンの式が挙げられる。ポリシロキサンゴムが多くの適用 に有効であることが見出されている。ポリシロキサンは市販で利用し得、SILAST IC（Dow Corning，Midland，MI; Baxter，McGaw Park，IL）という商標名で知ら れる。 Ｄ．拡散の速度論 薬理学的活性薬剤または成分の放出速度は、放出の持続時間に逆比例する。臨 床上の状況に依存して、単位時間あたりに放出される成分の望ましい量は変化し 、同様に望ましい放出の持続時間も変化する。例えば、感染の可能性が高い場合 、相応じて高レベルの抗菌剤の放出が望まれ得る。同様に、用具が患者に短時間 しか接触されない場合、高い放出速度（および短い持続時間）が受容可能である 。患者が高レベルの薬理学的活性薬剤または成分に敏感である、あるいは用具が 長期間患者に接触される状況では、より低い放出速度が好ましい。 放出の持続時間に影響する１つの要因は、用具中の薬理学的活性薬剤または成 分の初期濃度である。代表的には、薬理学的活性薬剤の初期濃度を高くすると、 薬剤の放出の持続時間は長くなる。放出速度はシースの厚さおよび上述の抗菌性 ジャケットを構成するのに用いた材料の密度に影響を受ける。 放出速度を多様な異なった方法で変えることは、十分に当該分野の技術の範囲 である。例えば、最初は薬理学的活性薬剤または成分を少量放出するかまたは全 く放出せず、一方、所定の時間が経過した後に、含まれる薬理学的活性薬剤また は成分を実質的に放出するという、遅延型の放出プロフィールを作成することが 可能である。また、成分を一点に一度に長期間放出するという「バースト」型の 放出プロフィールを得ることも可能である。さらに他の実施態様では、用具は挿 入から開始する薬理学的活性薬剤の放出を行うように作用し始める。同様に、安 定で連続的な放出のレベルを長期間ひき起こすことが可能である。 意図される放出期間の範囲は1分から1週間および数カ月にまでおよぶ。所定の 薬理学的活性薬剤または成分の適切な放出レベルは、標準的な医療処方集を参考 にして決定し得る。 Ｅ．抗菌性を有するカテーテルの調製 本明細書中に開示および請求される組成および方法は、本開示に照らして、実 験を行うことなしに作成および実行され得る。本発明の組成物および方法は、好 ましい実施態様の項で記載されているが、本明細書中に記載される構成物、方法 およびその方法の工程または工程の順序は、発明の概念、精神および範囲から逸 脱することなく変化を加え得ることは、当業者にとって明白である。より詳細に は、化学的および生理学的の両方で関連する特定の薬剤は、本明細書中に記載さ れる薬剤の代替物であり得る、その利用により同じまたは類似の結果が達成され 得ることは、明白である。当業者にとって明白であるそのような全ての類似する 置換および改変は、付随する請求の範囲に定められるとして、発明の精神、範囲 および概念の範囲内であるとみなされる。以下の実施例は本発明を例示するもの であるが、いかなる場合においても、制限すると考えられるべきではない。 実施例１：「サンドイッチ」カテーテルのプロトタイプの構成 新開発（original）のシースのプロトタイプの調製 本実施例は、シースカテーテルの二種のプロトタイプの調製に用いられた方法 を示す。 これらのプロトタイプは、シラスチック管の３cmセグメントで構成された。二 つの型が作製された。第１の型としては、微粉にした薬理学的活性薬剤（結晶粉 末状）が二つの同中心を有するシラスチック管の間に充填したものが作製された 。第２の型としては、薬理学的活性薬剤が透明なRTVシーラントシリコーンに混 和され、層（シース）と透明なRTVシーラントシリコーンからなる管腔層との間 にサンドイッチ状に埋め込まれたものが作製された。 第１の型は、図1に示す横断面と類似する。 第２の型は、図2に示す横断面と類似する。 これらのプロトタイプの調製に用いたシラスチック管は、医療グレードの管 管は、「Silicone Tubing」（Baxter，S/P^TMMedical Grade，Cat T5715; McGaw Park，IL）を含んでいた。用具の調製に用いられたシーラントは、100％シリコ あった。この材料は、図1に示すように、カテーテルの端を密封するのに用いら れた。このシリコーンはまた図2の抗菌性のジャケット層(7)の調製にも用いられ 、そしてカテーテル構造におけるシース(6)および管腔(8)の層を成型するのに用 いられた。プロトタイプ1 二つの異なる寸法の"Silastic"Brand（Dow Corning）管を用いた。それらの管 の寸法は以下であった。 管1 -（大きい方の管）外径3.175mm/内径1.981 mm 管2 -（小さい方の管）外径1.7 mm/内径0.8 mm シースは約1.194 mm（3.175 - 1．981 = 1.194）の厚さを有していた。薬理学 的活性薬剤または成分を含むジャケット層は、約0.28 mm（1.981 - 1.7 = 0.281 mm）の厚さを有した。内部管腔層は約0.9 mm（1.7 - 0.8 = 0.9 mm）の厚さを 有した。 工程1： 管2を管1にすべり込ませた。重なった管の一端をシリコーンシーラ ントRTV 732（Dow Corning，Midland，MI）で栓をした。 工程2： ポケットまたは層が管1と2との間に形成された。この空間をミノサイ クリン、リファンピン、ミノサイクリン/リファンピン、ミノサイクリン/EDTA、 EDTA、フシジン酸、ゲンタマイシン、アズトレオナムまたはミノサイクリン/ア ズトレオナムなどの薬理学的活性薬剤を微粉化したもので充填した。 工程3： そのセグメントが薬理学的活性薬剤で充填される場合、そのセグメ ントの開放した端を、管1と2との間隙中で密封した。 以下の二種のシーラントが用いられた。 1. silastic medical adhesive type A（Dow Corning，Cat No．891） 2. RTV Sealant No．732（Dow Corning Corporation Medical Products・M idland，Michigan 48640） これらのプロトタイプのいくつかを、例えばミミノサイクリン、リファンピン 、ミノサイクリン/リファンピン、ミノサイクリン/EDTA、EDTA、フシジン酸、ゲ ンタマイシン、アズトレオナムまたはミノサイクリン/アズトレオナムなどの異 なる薬理学的活性薬剤を用いて製造した。プロトタイプ2 作製された第２のプロトタイプを、図2に示す。薬理学的活性薬剤はシリコー ンマトリクスの中に混合（包埋）される。このシリコーンと薬理学的活性薬剤と の組み合わせは、以下に記載するように、管の周囲の層を与えるのに用いられた 。また、用いられた最も好ましい薬理学的活性薬剤は、ミノサイクリン/リファ ンピンおよびミノサイクリンであった。 このカテーテルは二つの異なる工程において作製された。 工程１： 薬理学的活性薬剤が埋め込まれたシリコーンを、シラスチック管の 周囲にジャケット様に形成した。 工程２： シリコーンシースが、工程1の薬理学的活性薬剤を埋め込んだジャ ケットを覆って成形された。 カテーテルが作製される各場合において、二つの異なるサイズのテフロン製鋳型 が用いられた。１つはシラスチック管の上を覆う薬理学的活性薬剤を含んでいる ジャケットを形づくるのに用いられ、そして、大きい寸法の鋳型は、薬理学的活 性薬剤が埋め込まれたジャケットを覆うシリコーンシースを構成するのに使用さ れた。 用具を調製するために用いた鋳型中の孔を一定になるように正確にあけ、それ にシリコーンが付着しないようにとぎ、そして磨いた。プロトタイプ2構成の工程 工程１．小さいシラスチック管（内径0.8 mm/外径1.7 mm）を、カテーテルの 中心管腔部分として用いた。 工程２．寸法2.77 mmの孔を有する鋳型を、薬理学的活性薬剤および成分（す なわち、抗菌剤）を含む材料からなるジャケット層を形成するのに最もしばしば 用いられた。 工程３．素材に埋め込む薬理学的活性薬剤または成分の調製：微紛化したミノ サイクリン/リファンピン（２：１）を、1gの RTVシリコーン732シーラントあた り120 mgのミノサイクリンと60 mgのリファンピンとの濃度で完全に混合した。 この混合物を、双方の鋳型の両方の半体の孔表面に塗布した。 工程４．工程１のシラスチックチューブ（外径1.7 mm）に加圧し、そして鋳型 の孔の中心に整列させ、そして万力またはクランプを用いて、両鋳型の両表面に 共に加圧した。 工程５．接触反応完了後（約30分後）、鋳型の半体を外して分け、そしてカテ ーテルを開放した。ここで、カテーテルは、シラスチック管に結合した薬理学的 活性薬剤または成分のジャケットを含んだ。 工程６．過剰な材料をジャケット表面から切り取った。 工程７．内径2.95 mmの鋳型を用い、そしてRTVシリコーン732また薬理学的に 活性薬剤または成分を埋め込んだRTVシリコーン732を、鋳型の両半体の孔表面に 塗布した。 工程８．薬理学的活性薬剤または成分が埋め込まれた工程５のジャケットを、 それ自体か薬理学的活性薬剤（工程７で調製された）を埋め込んだRTVシーラン トを含む鋳型管腔の中心に位置させ、そして鋳型の半体を万力またはクランプで 共に加圧した。 工程９．接触反応完了後（約30分後）、鋳型の半体を外して分け、そして完成 したカテーテルを解放した。ここで、カテーテルは、薬理学的活性成分を含むジ ャケットの上にあるシリコーンシースを含んだ。 工程１０．過剰な素材を、カテーテルから切り取った。カテーテルを、培養前 に接触生成物を放散させるために数日間静置した。カテーテルの外径は2.95 mm であった。外側シースの厚さは、0.18 mm（2.95 - 2.77 = 0.18 mm）であった。 上記直径のサイズは、本発明のカテーテルの好ましいまたは典型的な寸法を表 さない。さらに、上記プロトタイプの特定の寸法は、製造時の寸法に理想的であ る寸法を考慮していない。これらのサイズは本研究、特に図2に図解した用具を 用いる研究のための標準的寸法のみの代表例として選択した。 実施例２：プロトタイプシステム プロトタイプのカテーテルセグメントの効力は、「阻害区域」と表現される、 微生物の増殖を阻害する能力で決定された。この手順はエチレンオキシドガスに よりカテーテルを滅菌する工程を含んだ。Staphylococcus epidermidis（SE-566 7）はSE-5667（S．epidermisに感染した血統を有する患者から得た）の凍結スト ックから血液寒天プレートに二次培養した。 方法： 1000 mlのMeuller Hinton寒天に、寒天が触れられるまで冷めた時に、5 mlの0 .5 McFarland濁度標準を加えた。少量の寒天をそれぞれのディッシュに注ぎ、そ して固化させた。実施例1のプロトタイプ2のように調製された滅菌シリコーンカ テーテルをディッシュの中心に置き、そして少量の寒天を、それがカテーテルを 部分的に包むように注いだ。寒天を固化させ、続いて、寒天の他の部分を用具を 完全に覆うに十分な量でカテーテルの上に注いだ。プレートを続いて35度で24時 間インキュベートした。24時間後、S．epidermisの阻害区域（mm）を計測および 記録した。いくつかの試験では、阻害区域を毎日および7日目に計測した。この7 日の期間を、本発明における研究を記載するための、活性の1「サイクル」と呼 ぶ。 7日目にカテーテルを最初のプレートから除去し、アルコール製剤できれいに 拭き、アルコールを蒸発させた。続いて、カテーテルを上記の第１のサイクルで の調製と同じように調製された新しい寒天プレートに再埋め込みした。移植後新 たな24時間の阻害区域が再び記録され、およびその後毎日の計測が記録された。 14日の終わりに、第３のサイクルを開始し、領域がゼロ（抗菌活性の証拠がない ）になるかまたはプレートがもはや読まれなくなるまで、阻害区域を連続的に記 録した。阻害区域を求めるのに用いた方法の概要を、表２に概述する。 実施例３：「サンドイッチ」カテーテルの抗菌効果 ここで用いられたカテーテルは図2およびプロトタイプ２と同じものである。 本実施例は、本明細書中に開示されたシリコーンに包埋された薬理学的に活性 を有する物質の内層および図2に示されたシリコーンの二つの層の間に挟まれた ジャケットとして示されたものを含むカテーテルで観察された抗菌活性を示す。 方法 Staphylococcus epidermis（SE）5667株を、実施例２に記載されたように、凍 結ストックから血液寒天プレート（BAP）で二次培養した。SEの5〜10のコロニー を、それぞれ3本の5ml試験管内にサブクローンし、そして２時間インキュベート した。500 mlの Muellar Hinton寒天の3つのフラスコをそれぞれ調製し、オート クレーブした。冷却後、５mlの試験管のうちの1本を、それぞれのMuellar Hinto n寒天フラスコに加えた。フラスコを回転振とうによって穏やかに撹拌し、そし て、プレートの底を覆うのに十分な感染した寒天の少量を、ペトリ皿に注いだ。 約15分ほど冷却した後、カテーテルの各部分が寒天に置かれ、および寒天の少量 がカテーテルの上部に注がれ、それはカテーテル全体を覆うのに十分であった。 15分ほど冷やされた後、プレートを37度でインキュベーター中に24時間置いた。 7日の期間において、実施例２および表２に略述されたプロトコールに従ってカ テーテルを取り出し、そして置き換えた。 結果 覆われたセグメントは、シース表面の周囲全体に沿って抗菌性の内容物を放散 した。観察された阻害区域は顕著であり、同じカテーテルセグメントの数回のプ レートへの再プレーティング後も同様に続いた。例えば、4回のプレーティング 後（図8）、ミノサイクリンおよびリファンピン粉末またはシリコーンに包埋さ れたミノサイクリンおよびリファンピン（図1および図2）を含むシリコーンシー スカテーテルの場合、35mmの阻害区域を保持した。少なくとも15mmの領域は、イ ンビボにおける効果（Sherertzら）と相関がある。これに対して、クロロヘキシ ジングルコネートとスルファジアジン銀とでコーティングされたArrow Gardカテ ーテルは、いくつかの臨床試験で未処理の対称試験に比べて少なくとも4倍の感 染率を防ぐことが示されているが（Makiら）、2回の再プレーティングの後では 基本的にすべての抗菌活性を失い、阻害区域もゼロであった（図9）。実施例 ４：三層カテーテルの構成 本実施例は、本発明の商業的実施態様の調製法を略述する。カテーテルの三層 は同様にして成形され、すべての層がカテーテル内層の厚さおよび全体の構造上 の信頼性に寄与している。これらのカテーテルの様々な層は、図2に図示される 。 外の二層、シース、および中間の抗菌性ジャケット（図2:6と7）は、用具関連 感染の阻害および／または防止のためのいかなる医療器具またはプロテーゼの作 成にも使い得る。これはこれらの層を移植させて体液に接触するようなあらゆる 用具の表面に結合することで達成される。 方法 カテーテルはシリコーン押し出し成形機を通して成形される。これにはシリコ ーンまたは他の類似する透過性または半透過性層からなる用具の内外層の間に特 定の速度および濃度で抗菌性成分を送りだすのに必要とされる適切な特別の工作 器具を用いる。これは用具全体にわたって、選択された薬理学的活性薬剤または 成分（抗菌剤）の均一な「サンドイッチ」層を形成する。管腔状の管の成形およ びシースの注入は、単一の工程で起こる。これらの三層はシリコーン層（8）で 囲まれた内部の管腔（9）と中間のジャケット（7）と外部のシリコーンシース（ 6）とを伴う、サンドイッチ状の抗菌性カテーテル（図２）を形成する。各層の 厚さは、適用および必要性に従って特定される。 カテーテルの主要本体の押し出し成形後、「管」を特定の長さに切り、使用可 能な単位を形成するために、挿入可能な用具の他の標準的構造要素を取り付ける 。いくつかの実施態様では、この「管」セクションは、シリコーンの先端および シリコーン-プラスチックマニホールドが取り付けられる。多数の管腔カテーテ ルが構成された場合（FIG.11参照）、複数のマニホールドユニットが薬理学的活 性薬剤／シリコーンでコーティングされたたチューブの末端に取り付けられて、 容 易に使用できる完成したカテーテルを形成する。 「サンドイッチ」カテーテルの商業的実施態様を構成するための解説と資料 １．本明細書中で記述されたものと同様に、カテーテルの部分を押し出し成形す るために、シリコーン押し出し成形機が用いられる。 ２．商業的製品を製造するために所望されるカテーテルサイズの特定の寸法的仕 様を満足する工作用具が用いられる。 ３．薬剤が粉末結晶形態で調製される、薬理学的活性成分を埋め込んだシリコー ンは、（1）のシリコーン押し出し成形機を用いて（2）で記述されたように工作 用具を用いて押し出し成形される。これにより用具のすべてに長さかまたは少な くともある程度の長さと同一の広がりを有する用具内のカテーテル層を供給する 。 ４．いくつかの層を有するカテーテル管の押し出し成形による製造は、内部の管 腔と中間の「サンドイッチ形」の抗菌層およびシース層とが同時に押し出し成形 されるのと同時に起こる。 ５．上記（4）でのサンドイッチ状の管を、続いて、所望の長さに切断し、先端 およびマニホールド部分を取り付ける。次いで、用具は構造的に使用可能となる 。いくつかの実施態様では、抗菌サンドイッチ層を有する管に、シリコーンで作 られた先端が取り付けられる。 ６．（5）の管はそしてシリコーンマニホールドが取り付けられた実施態様であ り、特定の実施態様における注入部分は、標準のプラスチックマニホールド材料 から構成される。 三層カテーテルの構成 三層カテーテルは、実施例１で記述されたサンドイッチ型カテーテルおよび上 記のサンドイッチ型カテーテルと同様なデザインおよび概念を包含する。 第１層・最も内側の層は、単一の管（すなわち単一管腔）または、好ましくは シリコーンで構成される限られた周囲を有する多管腔から構成され得る。他の様 々な適用において最も内側の層は、用具関連感染を予防するための抗菌コーテ ィングが必要な任意の医療用具またはプロテーゼであり得る。この用具は最も内 側の層の薬理学的活性な成分の含浸またはコーティングを含み得る。 第２層・第２層は用具の中間層であり、シリコーンおよび種類の任意の種々の 薬理学的活性薬剤または成分を含む。１つの実施態様では、抗菌剤は、微粉化さ れそしてシリコーン調製混合物の「A」および「B」と共に均一に混合される。シ リコーン混合物「Ａ」および「Ｂ］は、は押し出し成形において共に混合される ことでシリコーンを硬化させる触媒プロセスを開始し、そしておよび用具の構造 物を固化する。このシリコーンのＡおよびＢ成分の等濃度での抗菌剤の混合形式 により、ＡおよびＢ成分の濃度に本質的に等しい均一な最終生成物が得られる。 これは１グラムのシリコーンあたりの正確な抗菌剤濃度をもたらす。本発明に用 いられる抗菌剤の比較的高い濃度は、押し出し成形後シリコーンの１グラムあた り約180 mgの抗菌剤である。この濃度はもちろん、75%、50%、または25%までも 変化する。用具における抗菌剤、または他の活性を有する薬剤の特定量の選択は 、カテーテルの設計または用具および特定の意図される使用に依存する。 第３層・カテーテルのある実施態様における第３層は、最外層または上述の抗 菌層を包むシースを構成する。いくつかの実施態様では、この第３層はシリコー ンで構成される。すでに議論したように、厚さ、およびいくつかの実施態様にお いて密度を確立するために用いられたシリコーンの処方のタイプが、第２層中の 抗菌剤を外に拡散しそしてカテーテルまたは用具を取り囲む速度を決定する。こ の層に用いられるシリコーンの厚さおよび密度は、設計の選択により、カテーテ ルまたは用具の意図される使用に依存する。本発明のいくつかの実施態様では、 シースには薬理学的に活性な成分が埋め込まれ得るかまたはコーティングされ得 る。 上述のような第１、第２および第３層は、３つの連続する層を有する固体の一 体化ユニットを形成するように同時に押し出し成形される。抗菌剤または他の薬 理学的活性薬剤または成分を含む第２層は空間を占拠し、それによりカテーテル の相対的直径、および／または用具のサイズを増大させる傾向にある。従って、 用具の全体の直径を制御することは、血管カテーテルのような用具への特に意図 された適用を考慮するために重要である。 第２層の固体の一体化したものはまた、カテーテルまたは用具の壁に支持およ び強度を加えるので、第２層の加えられた強度と厚さを補償するために、第１お よび第３層の厚さを最小にすることを可能にする。これはまた、カテーテル壁全 体の厚さを低減することを可能にするので、十分に同様な寸法のカテーテルを形 成し得、第２および三層を有さない標準的な用具／カテーテルに匹敵する用具を 供給する。これにより本開示の用具の使用の容易さが増大する。 三層カテーテルからなる押し出し成形された管を特定の長さに切り、そして容 易に入手可能な他の標準的なカテーテルの構成要素を取り付け、すでに議論した ような便利なユニットにする。実施例５：三層カテーテルの抗菌効果 実施例３に記載のカテーテルの抗菌効果を、実施例２に記載される分析により 評価した。 結果は上記で報告したものと同様で、カテーテルセグメントは4回の再プレー ティング後もその抗菌活性を保持した。さらに、抗菌活性はカテーテルを取り除 いた後、90日まで培地中に持続したことが観察され、周辺のフロラ（flora）か らのリコロニゼーションはみられなかった（図12）。 このカテーテルを取り除いた後（表２、工程F）の残留抗菌活性を、図12に詳 細に示した。用いられた抗菌剤は、ミノサイクリン/リファンピン（２：１）で あった。抗菌性のジャケットが埋め込まれたシリコーンを有するカテーテル（図 ２およびプロトタイプ２）を寒天中にプレーティングし（表２）、カテーテルを 7日のサイクルで再埋め込みし、そして、カテーテルが置かれていた使用された プレートを保管して観察した（表２、工程F）。これによりカテーテルが寒天に 埋め込まれたときに放出された残留抗菌剤が、カテーテル非存在下において阻害 区域の細菌のリコロニゼーションをまだ阻害するかどうかを決定した。図12は、 カテーテルが存在したときに放出された抗菌剤が、90日以上まで阻害区域のリコ ロニゼーションを防止したことを示す。実施例６：シリコーンシースを有する抗菌性カテーテルの様々な滅菌方法の効果 カテーテルは実施例１、プロトタイプ２（図２に示した通りである）に記載さ れるように構成された。 図６に示すように、ミノサイクリン/リファンピン（２：１）を含むカテーテ ルについて、そして図７ではミノサイクリン/EDTA（２：１）を含むカテーテル について、滅菌後24時間の阻害区域を記録した。 データは滅菌後の残存効果が阻害区域に影響を及ぼさないことを示している。 これはコントロールサンプルでいかなる阻害も見られないことから明らかである 。ミノサイクリン/リファンピン（２：１）とミノサイクリン/EDTA（２：１）を 用いたすべての滅菌形態（ガス滅菌、γ線滅菌、エタノール浸漬処理）は、抗菌 剤（図２のカテーテル用具およびプロトタイプ２）または試験された抗菌性用具 の効力を変化させなかった。実施例７：寒天内における、シリコーンシースを有する抗菌性カテーテルの長期 にわたる抗菌効力 抗菌性薬剤としてミノサイクリン/リファンピン（２：１）を用いて、実施例 １のプロトタイプ、プロトタイプ２（図２）において示されたように、抗菌性カ テーテルを調製した。試料を、表２に略述したように、SE-5667を接種した寒天 培地中に埋め込んだ。試料を週ごとに再埋め込みした。試料は、14サイクルの間 チャレンジ（challenge）された（各サイクル = 約７日）。 図８に示されるように、24時間の阻害区域が記録された。14サイクルからの毎 日の計測値の平均を、図９においてグラフ化した。 14の連続するサイクルの間、繰り返し再埋め込みによりチャレンジされたにも かかわらず、シリコーンシースを有する抗菌性用具は、顕著な抗菌活性を維持し た。14の連続したサイクルにおける残留する抗菌阻害活性は、カテーテル再埋め 込み後、少なくとも90日間持続した。７つのこのような残留活性を、図12に示す 。 用具は繰り返しチャレンジされることはないが、ある連続的な期間で作用を行 使することから、これらのデータはインビボでのこのようなカテーテルの効力が 図8および図9に示される長期の活性よりも極めてより顕著であることを示してい る。インビボ（すなわち血清）ではこの用具はインビトロでの条件（すなわち 寒天）よりもより長期間にわたってその周囲の阻害区域を維持することが予測さ れる。これは下記の実施例８で示されるように、血清培養で得られた結果により 支持される。さらに、この用具の長期の効力は Arrowおよび Cookに加えて、ミ ノサイクリンをコーティングしたカテーテルの短期の抗菌活性を上回る（図９） 。実施例８：血清中におけるシリコーンシースを有する抗菌性カテーテルの長期に わたる抗菌効力 ミノサイクリン/リファンピン（２：１）を抗菌性薬剤として用いて、プロト タイプ２、図２に示すように、抗菌性カテーテルを調製した。エチレンオキシド で試料を滅菌した後、カテーテルを個別に血清中に沈め、覆い、そして上述のよ うに特定の時間、37度でインキュベートした。試料を、血清中で3、7、14、28、 42、56、90、および120日の間インキュベートした。それぞれの特定時間にて、 試料を血清から取り出し、そして表２（工程２）に概述されたものと類似の手順 により、寒天プレートに埋め込んだ。 24時間の阻害区域を、コントロールの微生物の増殖に対するカテーテルの効力 の計測値として記録した。この試験の結果を、図10に示す。試験を120日行い、 この場合、抗菌性用具は、長期にわたる顕著な抗菌活性を示し続けた。この活性 は、最初のベースラインの値と類似した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下を備える、留置医療構成物： (i) 埋め込み可能な医療用具または管； (ii) 該用具または管の一部または全体を取り囲むシースであって、該用具ま たは管と同中心でありかつ該用具または管を取り囲む、シース；および (iii) 該用具または管と該シースとの間に、取り囲んで位置する、少なくとも １つの薬理学的活性薬剤。 ２．前記薬理学的活性成分が、結晶または粉末である、請求項１に記載の構成物 。 ３．前記薬理学的活性薬剤が、前記用具または管と前記外側シースとの間に位置 する薬理学的活性薬剤透過性材料のジャケット中に埋め込まれる、請求項１に記 載の構成物。 ４．前記薬理学的活性薬剤透過性材料が、シリコーンである、請求項３に記載の 構成物。 ５．前記薬理学的活性薬剤が、表１の化合物の少なくとも１つである、前述の請 求項のいずれかに記載の構成物。 ６．前記薬理学的活性薬剤が、EDTA、ミノサイクリン、またはリファンピンであ る、請求項５に記載の構成物。 ７．前記薬理学的活性薬剤がミノサイクリンである、請求項６に記載の構成物。 ８．前記薬理学的活性薬剤がリファンピンである、請求項６に記載の構成物。 ９．薬理学的活性薬剤の組み合わせを含む、前述の請求項のいずれかに記載の構 成物。 １０．前記薬理学的活性薬剤の組み合わせが、抗菌剤と抗凝固剤；抗菌剤と抗炎 症剤；ならびに抗菌剤と抗凝固剤と抗炎症剤からなる群から選択される、請求項 ９に記載の構成物。 １１．前記薬理学的活性薬剤の組み合わせが、ミノサイクリン/リファンピン、 ミノサイクリン/EDTA、およびミノサイクリン/アズトレオナムからなる群から選 択される、請求項１０に記載の構成物。 １２．前記薬理学的活性薬剤の組み合わせが、ミノサイクリン/リファンピンを 含む、請求項１１に記載の構成物。 １３．前記シースが、前記薬理学的活性薬剤に対して透過性である、前述の請求 項のいずれかに記載の構成物。 １４．前記シースに、少なくとも１つの薬理学的活性薬剤が埋め込まれる、前述 の請求項のいずれかに記載の構成物。 １５．前記用具または管が管である、前述の請求項のいずれかに記載の構成物。 １６．前記管がカテーテルである、請求項１５に記載の構成物。 １７．前記カテーテルが尿道カテーテルである、請求項１６に記載の構成物。 １８．前記カテーテルが、静脈カテーテルまたは動脈カテーテルである、請求項 １６に記載の構成物。 １９．前記シースが、実質的に前記カテーテルと同一の広がりを有し、その結果 、該シースが該カテーテルの全長を実質的に包む、請求項１６に記載の構成物。 ２０．前記シースが、前記カテーテルの長さの一部を包む、請求項１６に記載の 構成物。 ２１．前記用具または管が、埋め込み可能な医療用具である、請求項１〜１４の いずれかに記載の構成物。 ２２．前記埋め込み可能な医療用具が、シャント、腹膜管、気管切開用具、腹腔 ドレナージバッグ、血管形成用具、埋め込み可能な医療プロテーゼ、または使用 中のいくらかの期間、身体に埋め込んだままで適用される用具である、請求項２ １に記載の構成物。 ２３．前記用具または管が、使用の間、前記薬理学的活性薬剤に対して遅い透過 性であるように適用される、前述の請求項のいずれかに記載の構成物。 ２４．前記用具または管に、少なくとも１つの前記薬理学的活性薬剤が埋め込ま れる、前述の請求項のいずれかに記載の構成物。 ２５．前記用具または管が、前記薬理学的活性薬剤に対して不透過性である材料 から構成される、請求項１〜２２のいずれかに記載の構成物。 ２６．前記用具を患者に挿入する工程を包含する、細菌のコロニゼーションを阻 害するための、前述の請求項のいずれかに記載の構成物の使用。