JPH11503186A

JPH11503186A - ミクロゲル

Info

Publication number: JPH11503186A
Application number: JP8530124A
Authority: JP
Inventors: ニールボーネットグレイアム; イアンウェンマオ
Original assignee: ユニヴァーシティーオブストラスクライド
Priority date: 1995-04-04
Filing date: 1996-04-04
Publication date: 1999-03-23
Also published as: GB9506946D0; EP0819144A1; US5994492A; WO1996031551A1

Abstract

(57)【要約】ミクロゲルは２−段階法により生成され、該方法においては、まずモノマーを溶媒の不在下で、制御された時間重合し、第二段階において、溶媒を添加し、かつ重合を完結する。該ポリマーは、好ましくはポリアルキレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートから生成されるポリウレタンである。その分子量は、典型的には100,000〜200,000の範囲内にある。該ミクロゲルは顆粒を形成し、該顆粒は圧縮して固体形状にすることができる。タンパク等の活性薬剤を含有するこのような固体形状は、徐放性デバイスとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ミクロゲル発明の分野本発明は、ミクロゲルの製造方法に関する。この方法は、簡単かつ経済的な様式での、ミクロゲルの製造を可能とする。本発明は、またミクロゲル自体、特に圧縮または溶融して固体物体とした場合の、ミクロゲルにも関連する。発明の背景特許出願GB2090264 は、架橋された粒子を含むポリマー物質の調製のための溶液重合法を開示しており、該粒子はゾル、即ちミクロゲルと呼ばれる一群のヒドロゲルを形成し得る。この方法は、特別な特徴をもち、かつマクロゲル化が起こる前に、この重合を停止させる溶媒中で、１種以上のモノマーを重合する工程を含む。ミクロゲルは、分子内架橋された巨大分子として定義できる。他の架橋ポリマーと同様に、ミクロゲルは架橋構造と、定められた表面とをもつ。他方、ミクロゲルは、一般的に言えば、同様な分子量をもつ非−架橋鎖状または分岐ポリマーと同様にして、幾つかの溶媒中に溶解し得る。従来の架橋ポリマーにおいては、マクロゲル化が起こり、広範な三次元網状構造が生成されるが、これは一般的に言えば、溶媒への溶解に抵抗する。ミクロゲルにおいては、該架橋構造は、主として個々の小滴状分子内に存在する。ミクロゲルの特別な分子構造およびその小滴状粒子として存在する能力のために、該ミクロゲルは、製薬用途に対して、例えば制御された薬物放出用の担体用として有望な材料となっている。特許明細書GB2090264、GB2143733 およびGB223 0952 は、有効成分とヒドロゲルとを含有する徐放デバイスを開示している。従って、ミクロゲルが多数の潜在的な工業的用途をもつことができ、また簡単で、効率的でしかも経済的な様式で、ミクロゲルを製造できる、改良製造法を提供することが望ましいであろうことが予想される。元々、ミクロゲルは、分子間架橋よりも、分子内架橋にとって好ましい、高希釈率の下で製造しなければならなかった。特許明細書GB2090264 は、特別に規定された諸特性をもつ溶媒中で、ミクロゲルの生成を有利にするある条件下で、より高濃度にてミクロゲルを製造するための改良法を例示している。一般的に言えば、この生成されたミクロゲルは、該製造工程で使用した溶媒に対しては良好な溶解度をもち、従って固体ミクロゲル顆粒は、一般的に有機液体、例えばヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルまたはメタノールの添加により、溶液から該ミクロゲルを沈殿させることにより得られる。しかしながら、該ミクロゲル生成反応で使用した該溶媒に、更に有機液体を添加することは、該有機液体と共に生成された該混合物から、該溶媒を回収するための経費のかかる手順を経ることなしには、直接再利用することができないことを意味する。その上、該ミクロゲル顆粒のサイズおよび形状は、錠剤化用の賦形剤として直接使用するには不適当である可能性があり、従って更なる加工、例えば粉砕および篩別が必要となる可能性がある。これらの手段は望ましいものではなく、またこのようなミクロゲル製造工程の工業的利用性を損なうものである。本発明の目的は、これらの諸欠点を軽減することである。発明の概要本発明の一局面においては、ミクロゲルの製造方法を提供し、該方法は (i) 第一段階において、反応混合物中の少なくとも１種のモノマーを、実質的に該反応混合物に対する溶媒の不在下で、架橋による重合反応を行い、 (ii) その後の第二段階において、該反応混合物を溶媒に溶解し、かつ該重合を完結させて、ミクロゲルを生成する、工程を含む。重合は、一般的にマクロゲル化が起こらないように完結させることができ、従って通常は該重合の完結前に重合を停止する必要はない（該重合の停止を排除するものではない）。本発明のもう一つの局面は、該ミクロゲルポリマー、特に顆粒状のミクロゲルポリマーに関する。本発明の方法は、該溶媒を含まない第一の重合工程を利用せずに、溶媒中で重合を実施することにより得たミクロゲルよりも高い分子量を有するミクロゲルを与えることが分かっている。本発明の第三の局面は、該ミクロゲルを含有し、かつその内部に配合された放出すべき有効成分を含む徐放デバイスに関する。有利には、このデバイスは、該デバイス全体に渡り分散された有効成分を含む、ミクロゲル顆粒の圧縮体形状にある。水で膨潤した場合に、この圧縮体は、一般的に微孔質となるが、その一体的な構造を保持している。かくして、驚くべきことに、本発明によれば、溶媒を含まない該重合の第一段階の利用は、例えば冷却して良好な結晶性をもつミクロゲルを沈殿させることにより、より一層容易に溶液から分離できるミクロゲルの製造を可能とする。実際に、本発明の方法によって作成したミクロゲルの結晶構造は、公知の方法により作成されたミクロゲルよりも改善されているように思われる。この良好なミクロゲルが、少なくともその初期段階において、溶媒を使用しない方法を利用して製造できることは、驚嘆すべきことである。これまでは、溶媒の性質および該重合の開始時点からのその存在が、分子内架橋を有利にし、かつマクロゲル化を防止するためには本質的なことであると推定されていた。更に、本発明のミクロゲルは、該反応溶液から、如何なる追加の有機液体の添加もなしに分離できるので、該重合溶媒を直接再利用し得る可能性がある。水溶性および水不溶性のミクロゲルを製造することができる。本発明の該溶媒を含まない第一段階を利用して、この工程を利用しない従来の方法と比較して、より速い反応速度で重合を進めることができる。従って、該ミクロゲルの製造速度を高めることができる。本発明のこの重合反応は、付加重合、例えばカチオン、アニオンまたはラジカル重合、あるいは段階−成長(step-growth)または縮重合であり得る。重合可能なモノマーは、特にGB2090264 に記載されている任意のこのようなモノマーであり得る。しかしながら、本発明はポリウレタンミクロゲルの製造のために有利に適用できる。この場合、該モノマーはジヒドロキシまたはポリヒドロキシ化合物、例えばポリアルキレンオキサイド、特にポリエチレンオキサイドまたはポリプロピレンオキサイドである。一般的に、数平均分子量対官能基の比は、1,000 を越える値である。数平均分子量3000〜10,000のポリエチレングリコールが、特に好ましい。水−不溶性ポリウレタンミクロゲルの製造は、比較的小量のポリエチレンオキサイドと、比較的大量の架橋剤を使用することにより有利となる傾向がある。水溶性のミクロゲルは、逆の様式で製造できる。架橋は、適当な当分野で公知の架橋剤、例えばジイソシアネートまたはポリイソシアネート、例えば環状脂肪族、芳香−脂肪族または芳香族ジイソシアネートを使用して実施できる。その具体的な例は、2,4-および2,6-トルエンジイソシアネート、環状脂肪族ジイソシアネート、例えば1,6-ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、4,4'- ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、および（シクロ）ヘキシレン1,2-および1,4-ジイソシアネート、並びに芳香−脂肪族ジイソシアネート、例えば4,4'- ジフェニルメタンジイソシアネートを包含する。三次元分岐ポリウレタン構造を得るために、該重合反応は、また活性水素原子をもつ多官能性化合物、例えば芳香族または脂肪族ポリオール、例えば1,2,6-ヘキサントリオール等の脂肪族トリオールを含むことが好ましい。特に好ましいポリウレタンは、ポリエチレングリコール、脂肪族トリオールおよびジイソシアネートの、モル比1:1-8:2-15での混合物を重合することにより形成する。該第二段階で使用する該溶媒は、原理的には任意の適当な溶媒、例えばGB2090 264 に記載されているようなものである。好ましくは、該溶媒は周囲温度にて、該ミクロゲルに対する中程度の溶解度を有し、結果として任意の他の物質を溶液に添加することなしに、該溶液からの該ミクロゲルの直接的沈殿を可能とする。該他の物質の添加は、後の重合反応において、該溶媒を直接再利用する可能性に影響を及ぼすであろう。メチルエチルケトンが、ポリウレタンミクロゲルの製造のために、特に好ましい溶媒である。アセトンおよびジエチルケトンも使用可能である。該溶媒が、該重合法の該第二段階で使用され、一般的には該第一の段階で形成された該反応混合物を、２〜30% の範囲、好ましくは５〜20%(wt/vol)の範囲の濃度まで希釈するように添加される。最終的に得られるミクロゲルの諸特性は、溶媒の不在下での該第一の段階に起こる、重合の程度に依存する。一般的に、該第一の段階は、マクロゲル化を生ずるには不十分な時間実施され、この時間は、通常１〜60分間、好ましくは５〜30 分間および特に10〜20分間である。架橋剤の消失により指示されるような、該第二段階における反応の完結には、24時間未満必要である。従って、該第一の段階は、全重合時間の約0.5 〜2.0%であり得る。ポリウレタンは、一般的には50〜10 0 ℃の範囲内の温度での、重合により形成されるであろう。本発明のミクロゲルは、一般的に従来該溶媒を必要としない第一段階を経ずに調製されたミクロゲルに比して、より高い重量平均分子量（例えば、40,000以上であり、典型的には100,000 〜200,000 の範囲内にある）を有している。本発明のミクロゲル粒子は、良好に流動し、かつ公知のミクロゲルよりも低粘着性であり、しかも良好な粒径の均一性を示す傾向がある。これは、該溶媒を必要としない第一段階に起因する化学構造の差異によるものであると考えられる。ポリエチレンオキサイドを主成分とするミクロゲルは疎水性のコア（例えば、ポリウレタンの場合には、主として芳香族部分およびポリオールで構成される）および該疎水性コアから伸び、ポリエチレンオキサイドで形成される、親水性のループまたは側鎖を含むものと考えられている。本発明のミクロゲルにおいて、該ループまたは側鎖は、架橋前の幾分かの線形ポリマーの形成により、より長いものであり得る。該ミクロゲルは、該反応混合物を、重合を実施した温度以下であり、かつ該ミクロゲルの結晶性部分の融点以下の温度まで冷却することにより、溶液から分離することが好ましい。工業的方法にとっては、該固体ミクロゲルの析出は、好ましくは約10〜25℃、即ち実質上室温にて起こるが、必要ならば室温以下に冷却する工程を利用することも可能である。本発明のミクロゲルは、とりわけ高い結晶化度を有し、該結晶化度は本明細書に記載のようにして測定された値で、40〜70% の範囲内であり得る。一般的に、ミクロゲルは、粒径の良好な一致性を示す、小滴状のミクロゲル粒子で構成される、顆粒状態で結晶化する。かくして、平均粒径は、本明細書に記載のように測定して、10〜1000μの範囲内であり得る。一般的に、該ミクロゲルは、0.1 mmよりも大きな、好ましくは１〜５mmの粒径をもつ顆粒状態で、溶液から結晶化される。このようなミクロゲル顆粒は、これを圧縮成形に適したものとするのに有利な、圧縮特性を有している。一般的に言えば、本発明の製法により生成した、該ミクロゲル顆粒は、粉砕または篩別等の追加の処理を必要とすることなく、直接使用することができる。従って、本発明のミクロゲル顆粒は、場合によっては熱の影響下で、圧縮により生成される、固体徐放性デバイスの作成に特に適している。一般的に、この徐放性デバイスは、該ミクロゲル圧縮体全体に渡り均一に分散された、有効成分を含有する。該徐放性デバイスは、該有効成分を放出しようとする、例えば水等の液体内に配置されるものである。該ミクロゲル自体は該有効成分を放出しようとする該液体に対して溶解性であっても、また不溶性であってもよい。不溶性ミクロゲルの場合、該液体は、該微孔性圧縮体内に存在する孔を介して、該有効成分に対する通路を獲得することができる。該ミクロゲルが圧縮体を形成し、該圧縮体が水中で膨潤された場合に、崩壊せず、しかも微孔性となるという事実は、本発明の該ミクロゲルの驚くべき特性の一つである。圧縮は、室温にて実施でき、しかも加熱は一般的には必要とされない。しかしながら、該ミクロゲルは、一般的に分解することなく100 ℃未満の温度にて溶融でき、そのために成形体を形成することが可能である。該活性薬物は調剤、静菌剤、殺ウイルス剤、殺昆虫剤、除草剤、殺虫（幼虫）剤、防黴剤、アルシサイド、殺線虫剤、駆虫薬、局所または皮膚病薬、海生生物付着防止用の防錆剤、酵素、保存剤、界面活性剤、顔料、消毒薬、滅菌剤または徐放性であることが望ましい任意の他の薬剤であり得る。本発明の徐放性デバイスが高分子量の活性薬剤、例えば生物学的に活性な分子、特にタンパクを放出するのに使用できることは、特に有益である。タンパクおよび多くのペプチドは高い分子量および親水性をもつので、これまではこれら物質の放出を制御することは困難であった。ヒドロゲルは、その比較的高い透過性、親水性および生体適合性のために、タンパクの放出に関する特別な能力を有しているが、ヒドロゲルマトリックスへのタンパクの配合は、これまで困難であることが明らかであった。従来の方法は、該タンパクまたはペプチドの存在下で、該ヒドロゲルを重合する工程、あるいは該タンパクまたはペプチドの水性溶液中で、該ヒドロゲルを膨潤させ、次いで再度乾燥させることにより、該タンパクまたはペプチドを担持させる工程を包含していた。しかしながら、これら両者の方法は欠点をもち、有害な反応生成物または変性されたタンパクの生成に導く可能性がある。本発明のミクロゲルは、該活性薬剤と混合したミクロゲル顆粒を、乾燥状態で室温にて圧縮することによる、ヒドロゲルマトリックスの形成を可能とする。このことは、該タンパクまたはペプチドの分解または汚染の可能性を最小化する。以前は、ミクロゲルの圧縮は加熱を必要とした。特に、該タンパクまたはペプチドは、抗体、酵素またはホルモンであり得る。微孔性の徐放デバイスは、また生きた微生物、例えばバクテリア（ラクトバチルス等）または規制生物、例えば黴または蚊の幼虫を殺すのに使用されているもの等を放出することもできる。水溶性ミクロゲルは、これらの生物学的に活性な物質を放出するのに使用できる。また、これらは不溶性のまたは難溶性の活性薬剤の溶解性を援助するためにも利用できる。該圧縮されたまたは成形されたミクロゲルは、任意の適当な固体形状、例えば錠剤または球状、円筒状、円盤状またはブロック形状であり得る。この固体状のミクロゲルは、該活性薬剤を放出しようとする液体中に溶解性であっても、不溶性であってもよい被膜で被覆することができる。不溶性の被覆の場合には、適当な（１以上の）開口が与えられて、液体の侵入および活性薬剤の放出が可能となる。好ましい態様の詳細な説明本発明の態様を、例示の目的でのみ以下に与える。実施例１（ミクロゲルの合成） (i) 以下の物質を使用した。 PEG 6000（ポリエチレングリコール；該コード6000とは、凡その分子量を表している）をBPにより供給し、ロータベーパ(Rotavapor: 商標)乾燥機を用いて、少なくとも４時間90-95 ℃にて真空乾燥し、使用するまで、80℃にて、オーブン内で溶融状態で保存した。この乾燥PEG のヒドロキシ価は、標準的な方法で測定した。該ヒドロキシ価から算出したその数平均分子量は、5830であった。デスモジュールＷ(Desmodur W;ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート)をバイエル社(Bayer)から入手し、更に精製することなしに使用した。1,2,6-ヘキサントリオール(HTP)は、アルドリッチ(Aldrich)から供給され、これも更に精製することなしに使用した。カフェイン(Caffeine;アルドリッチ(Aldrich); Mw: 235)、ウシ血清アルブミン(BSA)(シグマ社(Sigma)から入手，Mw: 66,000)およびポリビニルピロリドン（アルドリッチ(Aldrich);Mw: 10,000）を、制御された薬剤放出用のモデル薬物として使用した。メチルエチルケトン(MEK)は、アルドリッチ(Aldrich)から供給され、無水硫酸カルシウム(20-40メッシュ)およびモレキュラーシーブ（4A型，20メッシュ）上で、少なくとも24時間乾燥させ、使用前に新たに蒸留した。MEK の溶解度パラメータは18.4 J^1/2ml^-3/2である。アルドリッチ(Aldrich)から供給された、クロロホルムおよび石油エーテル(60 -80℃ b.p.)を使用した。 BDH により供給された無水塩化第二鉄(FeCl₃)を触媒として使用した。ホイートン(Wheaton)ガラス血清ボトルおよびテフロン被覆された隔壁をもつ対応するその封止は、アルドリッチ(Aldrich)により供給され、これを反応容器として使用した。 (ii) 以下の反応経路に従って、ミクロゲルサンプルを調製した。初期反応を、溶媒を含まないボトル中で実施し、次いで種々の初期反応時間の経過後、該反応試薬を溶媒で希釈した。溶融PEG 6000をボトル中で秤量し、これに無水FeCl₃を溶解したヘキサントリオールを添加した。その濃度を監視して、該全反応試薬中のFeCl₃の濃度を0.2mg/g とした。これらの反応試薬を一緒に混合し、次いでデスモジュールＷ(Desmodur W)を添加した。このボトルを、80℃のオーブンに配置し、種々の時点、例えば５分、10分、15分、20分および25分においてサンプルを取り出した。第二の段階においては、該サンプルを、種々の濃度、即ち5.8 、8. 7 および11.6%(wt/vol)まで、メチルエチルケトンで希釈した。追加の触媒を、希釈で使用する溶媒中に含有せしめて、該溶液中の該触媒の濃度を0.5 g/100 ml とした。該ボトル内に封止された該溶液を、同一のオーブンに戻して、更に反応させた。（20分において取り出し、星印でマークしたサンプルは、希釈前に実際にマクロゲル化した。従って、これは本発明の範囲外のものである）。結果を以下の第１表に示す。ここで、Tiは最初の溶媒を含まない段階の反応時間を表す。該モル比は、PEG:ヘキサントリオール：デスモジュールＷである。この反応の完了は、2225cm^-1におけるイソシアネートのIRピークの消失により示された。この反応は、通常は24時間未満の反応時間を要するであろう。該ミクロゲル全ては、水に不溶性であり、かつクロロホルムに可溶性である。星印を付したサンプルは比較のためにのみ与えられている。実施例２（結晶化）ミクロゲル溶液を-15 ℃の冷凍庫に20分間放置した後、該溶液を直接濾過することにより、ミクロゲル顆粒を調製した。このミクロゲルおよび溶媒は、容易に分離した。該濾過されたサンプル中には、依然として幾分かの溶媒が残留しているので、少量の石油エーテルを使用して、該分離したミクロゲルサンプルを洗浄した。洗浄は、結晶化した顆粒の凝集体の相互の付着を防止した。このサンプルを、次に真空オーブン内で一夜乾燥した。該結晶化工程から回収したミクロゲルの量は、作業中の材料の損失を除き、96% を優に越えるものであった。該ミクロゲル顆粒の粒径は、マルバーン(Malvern)2600モデルレーザー散乱粒径測定器を使用して測定した。結果を以下の第２表に示す。第１図は、サンプルX2.5-5-1に関する粒径分布を示す図である。第２表に与えたこれら結果を比較すると、モノマー濃度が高ければ高い程、該結晶化した顆粒の平均粒径が大きい。該モノマー濃度の変化に伴う、比表面積の変動も、同様な傾向を反映する。他方、該粒径は各サンプルに対して全く均一であった。実施例３（特徴付け） 1) 分子量および分子構造 GPC(ゲル浸透クロマトグラフィー)を利用して、該ミクロゲルサンプルの分子量を測定した。実験は以下の条件を使用して実施した。 a) ウォーターズモデル(Waters Model)510; 1.0ml/分; 600-800 psi b) クナウルディファレンシャルリフラクトメータ(Knaur Differential Refrac tometer) c) ウォーターズ(Waters)WISP 710B自動サンプル注入器，注入体積 100μｌ d) ウォーターズ(Waters)745データモジュール e) ウォーターズウルトラスチラゲル(Waters Ultrastyragel)−ライナーおよびウルトラスチラゲル(Ultrastyragel)-500Aカラムサンプル濃度は0.1g/100mlであった。サンプル溶液をゲル浸透クロマトグラフに注入する前に、ウォーターズ製の使い捨て用0.5 μｍフィルタを使用して、濾過した。溶媒としては、クロロホルムを使用した。この装置は、ポリエチレングリコール標準物質を使用して検量した。該標準物質はポリマーラボラトリー社(Polymer Laboratory Ltd.)により供給された。本発明の「溶媒を含まない」経路を介して調製された、該ミクロゲルの分子量は、公知の溶液重合法により調製されたミクロゲルの分子量よりも、ずっと高いものであった。全てのサンプルは、GPC 曲線において単一のピークを有していたが、このとこは各ミクロゲルサンプルの組成が均一であることを示している。換言すれば、該ミクロゲルサンプルは、全て分子内架橋されているが、異なるサイズを有していた。全体としての反応は、以下の段階に分割できた： a) 溶媒の不在下での、初期反応段階、および b) 溶媒を添加した後の、更なる溶液中での反応。これらの両段階は、このようなミクロゲルを形成するために本質的なものであった。というのは、該架橋反応が依然として微視的である限り、該第一段階の反応が、溶媒が添加されるまで、（高い反応試薬濃度のために）迅速かつ効果的であるべきであるからである。マクロゲル化は、該ミクロゲルコアの回りに化学的に係留されたPEG 鎖によってもたらされる、立体的安定化により回避されるものと考えられる。 2) ガラス転移および結晶化 DSC(示差走査熱測定法)実験を、デュポンモデル(DuPont Model)990熱分析器と組み合わせた、デュポンモデル(DuPont Model)910 DSC装置を使用して実施した。約３-5mgのサンプルをアルミニウムパンに移した。次いでこのパンを気密密封し、出発温度から、以下に述べるように５℃／分の加熱速度で、限界温度にまで加熱した。この DSCセルを、一定の割合で乾燥窒素でパージして、操作中の湿気の混入を阻止した。この DSCによる特徴付けの結果を、第４表に示す。これら実験は５℃／分の加熱速度で実施した。PEG 6000ポリエチレンオキサイドに関するデータを、比較の目的で、該表に含めた。該ミクロゲルのガラス転移は、PEG 鎖から構成される、各ミクロゲル分子の軟質のセグメントにより、主として決定されるはずである。というのは、該硬質のコアの量、即ちウレタン結合および架橋剤が、非常に低い（これら成分の重量％は、通常15% 未満である）からである。各ミクロゲル分子の構造は、係留状態にあるPEG 鎖またはループを有する中心コアを含むものと推定される。該ミクロゲルおよび該PEG の結晶化度は、その融解熱を測定することにより、決定することができ、該融解熱はミクロゲルサンプル中の結晶性PEG の溶融に関連している。 ΔH_f=--BO m： mgで表したサンプルの質量 A： cm²で表した曲線の面積 Bo：装置定数 ΔH_f：Ｊ・ｇ^-1で表した融解熱 100%PEO(ポリエチレンオキサイド)の融解熱は、220.12J・ｇ^-1であった。各ミクロゲルの融解熱を該100%PEO の融解熱で割ることにより、全ポリマーにおける結晶化度を得た。更に、該ミクロゲルの該PEO 部分の結晶化度を、各ミクロゲル中のPEG の割合を考慮して算出した。実施例４（制御された薬物の放出） 1) 直接的圧縮により作成した錠剤第２図および第３図は、錠剤からのウシ血清アルブミン(BSA)、ポリビニルピロリドン(PVDP)およびカフェインの放出を示す図である。これらの錠剤は、ミクロゲルX2.5-3と各モデル薬物との混合物を直接的に圧縮することによって調製した。配合量は10%(w/w)であり、かつ印加された圧は５トンであった。これら錠剤のサイズおよび重さは、それぞれ径13mmおよび厚み３mm、並びに0.5gであった。放出実験は、標準的な溶解装置内で、水中にて37℃の温度にて実施した。パドルの速度は、60 rpmであった。ウシ血清アルブミン、PVDPおよびカフェインの放出を、それぞれ280 nm、215 nmおよび274 nmにおけるUV吸収により追跡した。これら錠剤は水に不溶性であり、かつこの放出実験の終了時点においてさえ、崩壊しなかったが、膨潤を起こした。典型的な膨潤錠剤は、径20mm×厚み60mmであった。２）溶融および圧縮により調製した錠剤溶融および圧縮法によっても、錠剤を調製することができた。かくして、ミクロゲルと薬物、例えば高温にて安定なカフェイン等との混合物を、80℃にて20分間加熱した。次に、この溶融した混合物を圧縮して、特殊な金型を使用して、錠剤または丸薬を形成した。このようにして調製した錠剤は、水で膨潤し、また通常は直接的圧縮により調製した錠剤よりも、一層延長された放出時間を与える。放出プロフィールを第４図に示した。この錠剤の製法は、公知の打錠装置を使用して、一定−放出膨潤デバイスの、経済性の良い高速生産の基礎を形成し得る。この種の錠剤は、また射出成形することもできた。これらの直接的圧縮法または溶融−圧縮法により作成された、該ミクロゲルの錠剤が、水中に長時間浸漬した場合にも、崩壊しないことは驚嘆すべきことである。該ミクロゲルの結晶性および分子間の絡み合いは、この場合に重要な役割を演じている。これら錠剤のもう一つの特徴は、該ミクロゲルの錠剤からの高分子量の物質、即ちPVDPおよびBSA の放出速度が比較的高いことにある。如何なる科学的な理論にも拘泥しようとは思わないが、このことは異なる放出機構によるものとすることができた。従来の非−多孔性のヒドロゲルに関しては、自由体積を介する拡散が該放出速度を支配する。従って、異なる分子量をもつ物質は、全く異なる放出速度を有する。分子量が高ければ高い程、該放出はより緩慢になる。ミクロゲルの錠剤については、該錠剤中に、１μｍからの小さなチャンネルが、電子顕微鏡において観測されている。従って、これらのチャンネルは、非−多孔性ヒドロゲルを使用して達成されるであろうよりも、高分子量の薬剤に対して迅速な放出をもたらす可能性がある。

Claims

【特許請求の範囲】１．ミクロゲルの製造方法であって、 (i) 第一段階において、反応混合物中の少なくとも１種のモノマーを、実質的に該反応混合物に対する溶媒の不在下で、架橋による重合反応を行い、 (ii) その後の第二段階において、該反応混合物を溶媒に溶解し、かつ該重合を完結させて、ミクロゲルを生成する、工程を含むことを特徴とする、上記製造方法。２．生成する該ミクロゲルが、ポリウレタンミクロゲルである、請求の範囲第１項に記載の方法。３．該モノマーがポリアルキレンオキサイドである、上記請求の範囲の何れかに記載の方法。４．該モノマーが、3000〜10,000の範囲内の数平均分子量をもつ、ポリエチレングリコールである、請求の範囲第３項に記載の方法。５．該ポリエチレングリコールを、ジイソシアネートによって架橋する、請求の範囲第４項に記載の方法。６．該重合反応が、芳香族および脂肪族ポリオールからなる群から選ばれる、多官能性化合物をも含む、請求の範囲第５項に記載の方法。７．該多官能性化合物が、脂肪族トリオールである、請求の範囲第６項に記載の方法。８．ポリエチレングリコール、脂肪族トリオールおよびジイソシアネートの混合物を重合する工程を含む、請求の範囲第７項に記載の方法。９．ポリエチレングリコール対脂肪族トリオール対ジイソシアネートのモル比が 1:1-8:2-15である、請求の範囲第８項に記載の方法。 10．該第二段階用の該溶媒が、周囲温度において、該ミクロゲルに対する溶解度を有していて、沈殿を生じさせるために任意の他の物質を添加することなしに、溶液から該ミクロゲルの直接的沈殿を可能とする、上記請求の範囲の何れかに記載の方法。 11．溶媒の量が、該第一段階における反応混合物を、２〜30%(wt/vol)の範囲の濃度に希釈するような量である、請求の範囲第10項に記載の方法。 12．該第一段階を、１〜60分の範囲の時間実施する、上記請求の範囲の何れかに記載の方法。 13．該第一段階の実施時間が、５〜30分間である、請求の範囲第12項に記載の方法。 14．重合を50〜100 ℃の範囲の温度にて実施する、上記請求の範囲の何れかに記載の方法。 15．該反応混合物を10〜25℃の範囲の温度に冷却することにより、該ミクロゲルの沈殿を行う、上記請求の範囲の何れかに記載の方法。 16．生成した該ミクロゲルが100,000〜200,000の範囲内の重量平均分子量を有する、上記請求の範囲の何れかに記載の方法。 17．100,000〜200,000の範囲内の重量平均分子量を有する、ポリウレタンミクロゲル。 18．顆粒形状にあり、該顆粒が１〜５mmの範囲内のサイズを有する、請求の範囲第17項に記載のミクロゲル。 19．該顆粒が直接重合の生成物であり、かつ機械的なサイズの低下を受けていない、請求の範囲第18項に記載のミクロゲル。 20．ミクロゲルおよび放出すべき活性薬剤を含有することを特徴とする、徐放性デバイス。 21．ミクロゲル顆粒の圧縮により形成された固体物体の形状にある、請求の範囲第20項に記載の徐放性デバイス。 22．該ミクロゲルが、ポリウレタンである請求の範囲第20または21項に記載の徐放性デバイス。 23．該ミクロゲルが、100,000〜200,000の範囲内の重量平均分子量を有する、請求の範囲第20〜22項の何れか１項に記載の徐放性デバイス。 24．該ミクロゲルが顆粒形状にあり、該顆粒が１〜５mmの範囲内のサイズを有する、請求の範囲第20〜23項の何れか１項に記載の徐放性デバイス。 25．該活性薬剤がタンパクまたはペプチドである、請求の範囲第20〜24項の何れか１項に記載の徐放性デバイス。