JPH11503125A - 自己フィブリン膠ならびにその調製および使用方法 - Google Patents
自己フィブリン膠ならびにその調製および使用方法Info
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Abstract
(57)【要約】
フィブリン膠は、両方とも一人のドナー血漿から調製された、フィブリノーゲン成分およびトロンビン成分を含む。血漿を沈殿させて、フィブリノーゲンを含む沈殿物およびトロンビンを含む上清を生成する。この沈殿物は、少容量の上清で再懸濁され、そしてフィブリノーゲン成分として使用され得る。上清は、残存のフィブリノーゲンをフィブリンに変換するための凝固、およびフィブリンを除去するための濾過により、さらに処理される。任意に、その中のトロンビン活性を延長するために、上清に元来存在する抗トロンビンIIIの少なくとも一部が除去され得る。得られる血清は、トロンビン成分として使用され得る。
Description
【発明の詳細な説明】
自己フィブリン膠ならびにその調製および使用方法
発明の背景
1.発明の分野
本発明は、一般に、フィブリノーゲンおよびトロンビンを組み合わせることに
よる組織接着剤の調製および使用に関する。より詳細には、本発明は、一人のド
ナーから得た血漿成分からのフィブリン膠を調製する方法、好ましくは自己フィ
ブリン膠の使用の方法に関する。
フィブリン膠の形態での組織接着剤は、種々の外傷性および外科的状況におい
て出血を制御しそして創傷治癒を促進するための使用について提案されている。
多くの創傷および外科的に生じたきずは、従来の縫合修復には従うことなく、そ
して、クロット(clot)形成を促進することによりきずの閉鎖を増強し出血を阻害
し得ることが好都合である。フィブリン膠はフィブリノーゲンおよびトロンビン
を含み、これらはともに混合されるとき、クロットの基本的物質であるフィブリ
ンを形成する。ヨーロッパおよび他のどこかにおいて、市販のフィブリン膠は、
多数のヒトドナーからの血漿寒冷沈降物をプールすることにより得られるフィブ
リノーゲンから調製される。しかし、このようなプールされた血漿供給源に関連
する疾患の危険性により、このような産物は米国において使用されなくなった。
プールされた血漿供給源に関連する危険性を避けるために、「自己」フィブリ
ン膠が提案されている。ここで、フィブリノーゲンが、しばしば後の外科的手順
で処置されるべき患者である一人のドナー由来の血漿から得られる。しかし、こ
のような自己フィブリン膠は、自己フィブリノーゲンをウシトロンビンと組み合
わせることに頼っており、したがって、非ヒト動物産物の使用に関連する欠点、
例えばウシ血漿タンパク質に対する免疫応答を受ける。
本出願で報告される研究の前には、トロンビンならびにフィブリノーゲンが一
人のドナー血漿から得られ得ることは明らかではなかった。特に、十分なトロン
ビンが一人のドナーフィブリノーゲンの供給源として使用した血漿量から得られ
得ることは明らかではなかった。さらに、凝固した血漿から得られるトロンビン
が血漿抗トロンビンにより不活性化され、したがってフィブリン膠での続いての
使用に適切でないことが予測されていた。
これらの理由のため、改良されたフィブリン膠ならびにその調製および使用の
方法(ここでフィブリン膠は、一人のドナー血漿から得られるフィブリノーゲン
およびトロンビン成分から調製される)、好ましくは、膠が後にドナーへ投与さ
れる自己組成物における使用の方法を提供することが望まれている。さらに、こ
のようなフィブリン膠のトロンビン成分は、フィブリノーゲン成分と混合される
ときに固体のフィブリンゲルを生成するために十分なトロンビンを含むこと、お
よび、トロンビン成分が安定なままであり、そして調製後少なくとも1時間、好
ましくはより長い間フィブリンゲルを生じ得ることが望まれている。
2.背景技術の説明
Wiegandら(1994)Head & Neck 11月/12月、569-573頁は、一人のドナー血漿
の寒冷沈降反応より得られるフィブリノーゲン成分およびウシトロンビン成分を
有するフィブリン膠の調製および使用を記載する。このようなフィブリン膠の欠
点は、Cederholm-Williams(1994)The Lancet 344:336-337に議論されている。
フィブリン膠の種々の形態を議論する総説文献には、McCarthy(1993)Transfus
ion Med.Rev.Vll:173-179;DePalmaら(1993)Transfusion 33:717-720;およ
び、Brennan(1991)Blood Reviews 5:240-244が挙げられる。米国特許第4,627,
879号は、一人のドナー由来の血漿の寒冷沈降反応によるフィブリノーゲンの調
製を記載する。「ヒト」トロンビンとの組み合わせが示唆されているが、ヒトト
ロンビンを得るための技術の供給源が提供されておらず、そして述べられるトロ
ンビンの唯一の特定の供給源は市販のウシトロンビンである。組織接着剤に関す
る他の米国特許には、第4,909,251号;第4,655,211号;第4,453,939号;第4,442
,655号;第4,427,651号;第4,427,650号;第4,414,976号;第4,377,572号;第4,
362,567号;第4,298,598号;および第4,265,233号が挙げられる。
発明の要旨
本発明の方法によれば、フィブリン膠は一人のドナーから得られる血漿から以
下のように調製され得る。まず、フィブリノーゲンを血漿から沈殿させて、沈殿
物および上清を生成する。この上清を沈殿物から分離し、そして上清中の残存の
フィブリノーゲンを凝固により除去し血清を生成する。従って、フィブリン膠は
、フィブリノーゲンを含む沈殿物を含む第1の成分、およびトロンビンを含む凝
固した血清を含む第2の成分を含む。血漿からのフィブリノーゲンの沈殿は、寒
冷沈降反応、ポリエチレングリコール沈殿、硫酸アンモニウム沈殿などを含む任
意の従来の方法で行われ得る。通常、沈殿物中のフィブリノーゲン濃度は少なく
とも約20 g/lである。必要に応じて、フィブリノーゲン沈殿物は、トロンビン含
有血清との再結合の前に上清の一部で再懸濁され得る。残存のフィブリノーゲン
は、例えば、塩化カルシウムなどの添加による任意の従来の方法で上清から凝固
され得る。驚くべきことに、この方法により調製されたフィブリン膠のトロンビ
ン成分が、実質的なトロンビン活性を有し、代表的には凝固直後に5 U/mlより
も大きなトロンビン活性を有し、通常は凝固直後に20 U/mlよりも大きなトロン
ビン活性を有することが見いだされている。トロンビン成分はまた、延長された
期間にわたり実質的な活性を保持し、通常は凝固1時間後に2 U/mlよりも大き
なトロンビン活性を有し、好ましくは凝固1時間後に5 U/mlよりも大きなトロ
ンビン活性を有し、そしてしばしば凝固1時間後に10 U/mlよりも大きな活性を
有する。
本発明はさらに、トロンビン組成物を調製する方法を提供する。ここでフィブ
リノーゲンは一人のドナー血漿から沈殿されてフィブリノーゲン含有沈殿物およ
びトロンビン含有上清を生成する。次いで、上清中の残存のフィブリノーゲンは
凝固されて、トロンビンおよびフィブリンを含む血清を生成する。次いで、トロ
ンビン組成物は、凝固した血清からフィブリンを分離することにより、通常は濾
過により完成される。フィブリノーゲンは上記のいずれかの技術により凝固され
得、そしてトロンビン組成物は上記のトロンビン活性を有する。
本発明の好ましい局面では、抗トロンビンIII(ATIII)は、トロンビンの活性
を延長するために上清血清から除去される。ATIII除去のない場合、上清血清は
、膠組成物のトロンビン成分としての使用に適切であり、そして上記のようにト
ロ
ンビン活性を有する。しかし、トロンビン活性は、除去されなければ天然に存在
するATIIIの除去により著しく延長され得る。ATIIIは、従来の分離技術により上
清血清から除去され得る。以下の実験(experimental)の項に記載の例示的な実施
態様では、ATIIIは、アガロース抗ATIII抗体カラムを使用するアフィニティーク
ロマトグラフィーにより除去される。血清からATIIIを選択的に結合させるため
に、ヘパリンあるいはヘパリンのフラグメントまたはアナログを使用することも
また可能である。さらに、あらゆる従来の固相分離システムが結合カラムの代替
物として使用され得ることも理解される。例えば、ATIII結合成分、代表的には
抗ATIII抗体、ヘパリン、またはヘパリン誘導体で誘導されているビーズ、フィ
ルター、あるいは他の固相基板(substrate)である。ATIIIは、できる限り完全に
除去されるが、完全な除去は必要とされない。代表的には、ATIIIは、上清血清
に元来存在する量から少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、そしてより
好ましくは90%、そしてさらにより好ましくは99%またはそれ以上減少される。
特に、ATIIIが少なくとも65%除去されている上清血清、すなわちATIIIが血清上
清に存在する元の量の35%またはそれ以下で存在する上清血清が好ましく、そし
て最初のフィブリノーゲン凝固後1時間以上の間比較的安定なトロンビン活性を
示すことが見いだされている。
本発明はさらに、一人のドナーから得られたフィブリノーゲン成分およびトロ
ンビン成分を含むタイプの改良されたフィブリン膠を提供する。上記の背景の項
で論じたように、このようなフィブリン膠は、代表的には、非ヒト供給源から得
られたトロンビン、例えばウシトロンビンを用いている。本発明の改良点は、ト
ロンビン成分を同一の一人のドナーから得ることを包含する。特に、トロンビン
成分は、ドナー血漿からフィブリノーゲンを沈殿させて上清を生成すること、そ
してこの上清中の残存のフィブリノーゲンを凝固させてトロンビン成分を生成す
ることにより得られる。通常は、トロンビン成分は、上記のようにATIIIを除去
するためにさらに処理される。トロンビン成分は、好ましくは上記の活性を有す
る。
本発明はなおさらに、患者にフィブリン膠を投与する方法を提供する。ここで
、この方法は、上記のように調製されたフィブリノーゲン成分およびトロンビン
成
分を含むフィブリン膠を、患者の処置部位に適用する工程を包含する。
本発明はなおさらに、患者にフィブリン膠を投与する改良された方法を包含す
る。ここで、この方法は、一人のドナー由来のフィブリノーゲンおよびトロンビ
ンが組み合わされて患者の処置部位に適用されるタイプである。改良は、フィブ
リノーゲンを供給した同一のドナーからトロンビンを得る工程を包含する。代表
的には、ドナーおよび患者は同一人物である。
図面の簡単な説明
図1は、本発明の方法により調製されたトロンビン組成物中のトロンビン活性
(凝固時間で測定される)を示す、時間に対するプロットである。
図2は、血漿、寒冷上清、および本発明の方法に従って調製されたATIII枯渇
寒冷上清のトロンビン凝固時間を示すプロットである。
図3は、異なるATIIIレベルを有する寒冷上清についての、血漿凝固後の時間
の関数としてのトロンビン凝固時間(TCT)を示すプロットである。
特定の実施態様の説明
方法および組成物が、一人のドナーから得られた血漿由来のフィブリン膠を調
製するために提供される。いつもではないがしばしば、ドナーはまた、止血、組
織密封などのためにフィブリン膠を受ける患者である。ドナーとしての患者に依
存する手順は、通常、予め予定された外科的または他の随意の手順である。ドナ
ーが患者である場合、もちろん血液が運ぶ病気の伝染の危険性はない。一人のド
ナーから得られたフィブリン膠の使用は、ドナーが患者でない場合にも好都合で
ある。一人のドナーを病気についてスクリーニングすることは、多くの以前のフ
ィブリン膠について、フィブリノーゲンを得るために使用されたプールされた血
清供給源に寄与し得る多数のドナーをスクリーニングすることよりも非常に容易
である。
血漿は従来の方法でドナーから得られる。血液、代表的には100ml〜150mlの血
液は、静脈切開により得られ、そして細胞性成分は、遠心分離のような従来の技
法により除去されて、血漿、代表的には50ml〜75mlの血漿を生成する。
フィブリノーゲンは、沈殿により血漿から分離されて、フィブリノーゲン含有
沈殿物およびトロンビン含有上清を生成する。沈殿は任意の従来の方法で達成さ
れ得る。寒冷沈降反応が好ましく、そして以下のように行われ得る。血漿、代表
的には40ml〜50mlの容量を有する血漿を、1時間〜24時間の範囲の時間、−70℃
〜−80℃の範囲の温度で凍結する。凍結後、血漿を4℃で解凍し、そして続いて
短時間、代表的には約5分〜10分間、4000g〜5000gで遠心分離する。次いで、上
清をデカントし、フィブリノーゲンのほとんどを含む沈殿物を残す。任意に、フ
ィブリノーゲン沈殿物を、少量の上清、代表的には約3ml〜5ml中に再懸濁し得
る。次いで代表的には、フィブリノーゲン懸濁液を、患者への次の適用のために
、シリンジまたは他のアプリケーター中に収集する。代表的には、フィブリノー
ゲンは少なくとも20 g/lの濃度を有し、これは元来の血漿と比較すると、約10倍
増加した濃度を示す。ポリエチレングリコールまたは硫酸アンモニウムを用いて
血漿からフィブリノーゲンを沈殿させる方法は、文献に十分記載されている。例
えば、Brennan(1991)、前出を参照のこと。
フィブリノーゲンを沈殿させた後、血漿上清を分離する。上清中の残存のフィ
ブリノーゲンを凝固により(以下に記載のようにCaCl2の添加により)除去して
、トロンビンおよびフィブリンを含む血清を生成する。次いで、フィブリンを(
例えば濾過により)血清から除去し、そして得られるトロンビン含有血清は、フ
ィブリン膠のトロンビン成分としての使用に適切である。残存のフィブリノーゲ
ンの凝固は、好ましくは0.1容量の0.2M塩化カルシウムを添加することにより完
了される。フィブリンの除去は、従来の濾過、または遠心分離のような他の分離
技法により達成される。
フィブリンの除去後、その中のトロンビン活性を延長するために、血清上清を
さらに処理して抗トロンビンIII(ATIII)を除去し得る。血清上清中に天然に存
在するATIIIはトロンビンと反応しそしてトロンビンを分解し、経時的に成分中
のトロンビン活性を低減することが見いだされている。ATIII除去のない場合で
さえも、トロンビン成分は、凝固およびフィブリン除去後少なくとも1時間は使
用に十分な活性を保持するが、トロンビン活性を延長し、そして本発明の組成物
をより長い期間でさえ有用にすることが所望される。
ATIIIはアフィニティー吸着のような従来の分離技法により除去され得る。ア
フィニティー吸着は、AT-IIIに特異的な結合成分(例えば、抗ATIII抗体、ヘパ
リン、ヘパリンフラグメント、ヘパリンアナログ、あるいはATIIIへの選択的親
和性を示す任意の他の天然または合成物質)の使用に依存する。固相吸着材料は
、代表的にはATIII結合物質の固相材料(例えば、カラム、ゲル、フィルター、
またはトロンビン含有血清上清を接触させるために使用され得る他の固相)との
共有または非共有付加を包含する、従来の技法により調製され得る。抗ATIII抗
体に結合されたアガロースゲルの使用は、本明細書中下記の実験の項で例示され
る。他の便利な分離技法は、カラムまたはビーズ固相に結合したヘパリンなどに
依存し得る。通常は、血清中に元来存在するATIIIの少なくとも50%が除去され
、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも90%、そしてさらによ
り好ましくは99%またはそれ以上が除去される。少なくとも65%のATIIIの除去
(元来存在するATIIIの35%またはそれ以下を血清成分中に提供する)が実質的
に延長されたトロンビン活性を有するトロンビン含有血清成分を提供する。
このように調製されたトロンビン成分は、凝固工程の直後および凝固工程の1
時間以上後の両方において、著しいトロンビン活性を有することが見いだされて
いる。通常は、凝固工程直後の活性は、少なくとも約5 U/mlであり、好ましく
は少なくとも約20 U/mlである。1時間後、残存している活性は、通常、少なく
とも2 U/mlであり、好ましくは少なくとも5 U/mlである。
本発明のフィブリン膠のフィブリノーゲン成分およびトロンビン成分は、従来
の方法で患者の処置部位に適用され得る。代表的には、フィブリノーゲン成分お
よびトロンビン成分の等容量が、患者を処置するための時間になるまで別々に維
持される。その時点で、成分は混合され、そして処置部位に同時に適用される。
特殊化された二重シリンダー(dual-cyllnder)シリンジがこのような適用のた
めに開発されている。例えば、McCarthy(1993)、前出、およびBrennan(1991
)、前出を参照のこと。フィブリノーゲン成分およびトロンビン成分はまた、ス
プレーとして適用され得る。
以下の実施例は、例示のために提供され、限定のために提供されるものではな
い。
実施例
90mlの自己血液を、10mlのクエン酸リン酸デキストロースアデニン溶液を含む
小児科用バッグ(pediatric bag)中に入れる。血液を4℃にて15分間2000 Gで
遠心分離する。血漿を圧力の補助により第2のバッグに分配する。血漿バッグを
平らに置き、そして−70℃で凍結させる。一定期間の後、このバッグを4℃で解
凍し、そして寒冷沈降物が形成された後、このバッグを0℃にて10分間5000 Gで
遠心分離する。寒冷上清血漿を第2のバッグ中に流し込み、そして以下に記載の
ようにトロンビン含有血清を調製するために使用する。5mlの寒冷上清血漿を、
フィブリノーゲンを37℃にて溶解するために寒冷沈降バッグ中に保持する。得ら
れたフィブリノーゲンは10倍濃縮されている。寒冷上清血漿を、0.1容量の塩化
カルシウムを添加することにより凝固させる。凝固は約3分で生じてトロンビン
およびフィブリンの両方を含む血清を得る。フィブリンを、それを通して血清が
分配されるフィルターによりトラップする。血清中で生成されたトロンビンは5
分以内に最大濃度に達し、そして20分間で(重篤な出血に使用される)迅速な(
fast)フィブリンを生成するために十分に高い濃度を維持する。その後、トロン
ビン濃度はゆっくりと減衰するが、60〜90分間、滲出血管のために使用される「
緩慢な(slow)フィブリン」を生成するためになお有効である。凝固時間対CaCl2
添加後時間を示す例示的なプロットを図1に示す。トロンビン含有寒冷上清血
清およびフィブリノーゲン含有寒冷沈降物を、フィブリン膠が必要とされる直前
まで別々に保つ。その時点で、血清および寒冷沈降物を混合し、そして得られる
フィブリンを出血部位または創傷部位に適用する。適切なアプリケーターは、2
つの成分がそれを通って押されるときに細かいスプレーを生成するように設計さ
れた1つのノズルに接続された二重シリンジ(double syringe)である。得られ
るフィブリンは創傷に接触するときフィルムを形成する。
寒冷上清血清から抗トロンビンIIIを除去する効果を、以下のように測定した
。
カラム容量のTris緩衝化生理食塩水(pH7.4)で平衡化した。上記のように得ら
れた寒冷上清(約40ml)を約1ml/分でカラムに通してATIIIを吸着させた。次い
で、カラムを1カラム容量のTris緩衝化生理食塩水で洗浄した。画分(2ml)を
集め、そして以下のようにトロンビン凝固時間(TCT)を測定することによりATI
IIの枯渇についてテストした。画分(50μl)を、2mlの標準ヘパリン(10 U/ml
)、150μlのSeegers緩衝液(pH7.3)、およびHBS中で1:70に希釈した50mlの第I
Ia因子と合わせた。次いで、枯渇させた画分をプールし、そしてプールの最終TC
Tを測定した。元来存在するATIIIの1%未満が処理した寒冷沈降物中に存在する
ことが測定された。結果を図2に示す。
次いで、上記のように調製した枯渇した寒性上清血清調製物にATIIIをスパイ
クして、寒冷沈降物中に元来存在するATIIIの量に基づいて、約10%、約27%、
および約35%のATIIIを有する組成物を生じた。次いで、調製物をTCTアッセイに
使用した。そしてその結果を図2に示す。ATIII枯渇した寒冷沈降物は、60分間
にわたって約10秒の短いトロンビン凝固時間を維持し得た。27%および35%のAT
III寒冷沈降物についての結果もまた改善された。しかし、約30分後の10%およ
び27%の寒冷沈降物と比較した場合、35%寒冷沈降物の凝固時間がわずかに減少
したことが見られ得る。
本発明は特定の実施態様に関して記載されているが、この説明は本発明の例証
であり、そして本発明を限定すると解釈されるべきでない。種々の改変および適
用は、添付の請求の範囲により定義されるような本発明の真の意図および範囲か
ら逸脱することなく当業者には思いつき得る。
上記の発明は、理解を明瞭にする目的で、説明および実施例によっていくらか
詳細に記述されているが、特定の変更および改変が添付の請求の範囲の範囲内で
実施され得ることが明らかである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ
,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CZ,
DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE,HU,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,S
D,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TR,TT
,UA,UG,US,UZ,VN
(72)発明者 ジョンストン,マリリン
カナダ国 オンタリオ エル0アール 1
ブイ0,ミラグローブ,キャレイ ストリ
ート 24
(72)発明者 ティオ,ケビン
カナダ国 オンタリオ エル9ケイ 1ビ
ー8,アンキャスター,サンフラワー ク
レセント 12
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.フィブリン膠を調製する方法であって、該方法が、 一人のドナーから血漿を得る工程; フィブリノーゲンを含む沈殿物およびトロンビンを含む上清を生成するために 該血漿からフィブリノーゲンを沈殿させる工程; 該沈殿物から該上清を分離する工程; トロンビンおよびフィブリンを含む血清を生成するために該上清中の残存のフ ィブリノーゲンを凝固させる工程;および トロンビン含有血清を生成するために該血清から該フィブリンを分離する工程 、を包含し、 ここで、該フィブリノーゲン沈殿物およびトロンビン含有血清は該フィブリン 膠を形成するために再び組み合わされ得る、方法。 2.前記フィブリノーゲンが、寒冷沈降反応、ポリエチレングリコール沈殿、 または硫酸アンモニウム沈殿により沈殿される、請求項1に記載の方法。 3.前記沈殿物中の前記フィブリノーゲン濃度が少なくとも20 g/lである、請 求項1に記載の方法。 4.請求項1に記載の方法であって、前記トロンビン含有血清と組み合わせる 前に、前記上清の一部で前記沈殿物中のフィブリノーゲンを再懸濁する工程をさ らに包含する、方法。 5.前記フィブリノーゲンが、塩化カルシウムの添加により前記上清中で凝固 される、請求項1に記載の方法。 6.前記トロンビン含有血清が、凝固直後に少なくとも約5 U/mlのトロンビ ン活性を有する、請求項1に記載の方法。 7.前記トロンビン含有血清が、凝固の1時間後に2 U/mlよりも大きいトロ ンビン活性を有する、請求項6に記載の方法。 8.請求項1に記載の方法であって、トロンビン活性を延長するために、前記 トロンビン含有血清から抗トロンビンIIIを除去する工程をさらに包含する、方 法。 9.請求項8に記載の方法であって、前記抗トロンビンIIIが、ATIII抗体、ヘ パリン、ヘパリンフラグメント、またはヘパリンアナログを含む吸着剤と前記ト ロンビン含有血清を接触させることにより除去される、方法。 10.トロンビンを調製する方法であって、該方法が、 一人のドナーから血漿を得る工程; フィブリノーゲンを含む沈殿物ならびにトロンビンおよび残存のフィブリノー ゲンを含む上清を生成するために、該血漿を沈殿させる工程; トロンビンおよびフィブリンを含む血清を生成するために、該上清中の残存の フィブリノーゲンを凝固させる工程;および 該トロンビン組成物を生成するために、該血清から該フィブリンを分離する工 程、を包含する、方法。 11.前記フィブリノーゲンが、塩化カルシウムの添加により前記上清中で凝 固される、請求項10に記載の方法。 12.前記トロンビン含有血清が、凝固直後に5 U/mlよりも大きいトロンビ ン活性を有する、請求項10に記載の方法。 13.前記トロンビン含有血清が、凝固の1時間後に2 U/mlよりも大きいト ロンビン活性を有する、請求項12に記載の方法。 14.請求項10に記載の方法であって、トロンビン活性を延長するために、 前記トロンビン含有血清から抗トロンビンIIIを除去する工程をさらに包含する 、方法。 15.請求項14に記載の方法であって、前記抗トロンビンIIIが、ATIII抗体 、ヘパリン、ヘパリンフラグメント、またはヘパリンアナログを含む吸着剤と前 記トロンビン含有血清を接触させることにより除去される、方法。 16.一人のドナーからの血液試料から回収されたフィブリノーゲン成分を、 トロンビン成分と組み合わせて含むタイプの改良されたフィブリン膠であって、 該改良が、同一のドナーからの同一の血液試料から得られた該トロンビン成分中 にトロンビンを含む、改良されたフィブリン膠。 17.請求項16に記載の改良されたフィブリン膠であって、前記トロンビン 成分が、上清を生成するためにドナー血漿からフィブリノーゲンを沈殿させ、そ して該トロンビン成分を生成するために残存のフィブリノーゲンを凝固させるこ とにより得られる、改良されたフィブリン膠。 18.前記トロンビン成分が、凝固直後に20 U/mlよりも大きいトロンビン活 性を有する、請求項17に記載の改良されたフィブリン膠。 19.前記トロンビン成分が、凝固の1時間後に10 U/mlよりも大きいトロン ビン活性を有する、請求項18に記載の改良されたフィブリン膠。 20.請求項16に記載の改良されたフィブリン膠であって、該改良が、前記 トロンビン成分から最初に存在する抗トロンビンIIIの少なくとも一部を除去す る工程をさらに包含する、改良されたフィブリン膠。 21.最初に存在する前記抗トロンビンIIIの少なくとも50%が、前記トロン ビン成分から除去されている、請求項20に記載の改良されたフィブリン膠。 22.フィブリン膠を患者に投与する方法であって、該方法が、 フィブリノーゲン成分とトロンビン成分との混合物を、該患者の処置部位に適 用する工程を包含し、 該トロンビン成分が、 フィブリノーゲンを含む沈殿物およびトロンビンを含む上清を生成するために 、一人のドナーから得られた血漿からフィブリノーゲンを沈殿させる工程; 該上清を該沈殿物から分離する工程であって、該沈殿物が該フィブリノーゲン 成分を含む、工程; トロンビンおよびフィブリンを含む血清を生成するために、該上清中の残存の フィブリノーゲンを凝固させる工程;および 該トロンビン成分を生成するために、該血清からフィブリンを分離する工程、 により調製される、方法。 23.前記ドナーが前記患者であり、そのため前記膠が自己である、請求項2 2に記載の方法。 24.フィブリン膠を患者のタイプに投与するための改良された方法であって 、ここで、一人のドナーからのフィブリノーゲンおよびトロンビンが組み合わさ れて該患者の処置部位に適用され、ここで、該改良が同一のドナーから該トロン ビンを得ることを包含する、方法。 25.前記改良が、前記患者から前記フィブリノーゲンおよび前記トロンビン を得る工程をさらに包含し、そのため前記膠が自己である、請求項24に記載の 改良された方法。 26.前記改良が、前記トロンビンから抗トロンビンIIIを除去する工程をさ らに包含する、請求項24に記載の改良された方法。
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