JPH11501934A

JPH11501934A - ニコチニルアラニンと、グリシン抱合の阻害薬又はビタミンｂ６とを含む組成物

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Publication number: JPH11501934A
Application number: JP8527804A
Authority: JP
Inventors: シャスカン，エドワード・ジー
Original assignee: シャスカン，エドワード・ジー
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-03-13
Publication date: 1999-02-16
Also published as: AU5310196A; WO1996028167A1; US5916906A; MX9707046A; AU707084B2; EP0814812A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、細胞性ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼをin vitro及び／又はin vivoで阻害するのに有用である、ニコチニルアラニン、及び／又は関連類似化合物、及び例えばアスピリンのようなグリシン抱合の阻害薬を含む方法及び組成物に関するものでもある。前記の酵素は、様々な中毒状態及び病的状態で活性化され、またニコチン酸アミドによって阻害される。本発明の組成物中には、グリシン抱合の阻害薬の代わりに又はそれに加えて、Ｂ６を存在させても良い。前記の病的状態としては、例えば神経組織変性症、ウイルス感染症、自己免疫疾患及び癌が挙げられる。したがって、本発明は、本発明の方法及び組成物を用いて、細胞性ニコチン酸アミドを増加させることによって、細胞毒性を減少させ且つ前記疾患を治療する方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】ニコチニルアラニンと、グリシン抱合の阻害薬又はビタミンＢ６とを含む組成物関連出願本出願は、１９９５年３月１４日に出願された係属中の米国特許出願第０８／４０３，６７６号の一部継続出願である１９９５年１２月２９日に出願された係属中の米国特許出願第０８／５８１，３９４号の一部継続出願であり、前記二つの出願は双方共に引例として本明細書に取り入れられている。発明の分野本発明は、ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応の増加と関連がある、in vitro 及び／又はin vivoにおいて細胞毒性を減少させるのに有用な方法及び組成物に関するものである。また、本発明は、ニコチン酸アミドの内因性濃度を増加させることによって治療的利益を提供する、病気を治療するのに有用な医薬組成物と、前記の組成物を用いて病気を治療する方法とに関するものである。詳しくは、本発明は、ニコチニルアラニン、及び／又は関連類似化合物、並びにグリシン抱合（ニコチン酸アミドを代謝する代謝プロセス）の阻害薬、例えばアスピリンそして場合によりＢ６を含む組成物に関するものである。本発明の他の有用な組成物では、グリシン抱合阻害薬の代わりにＢ６を用いても良い。本発明の組成物及び方法が治療的利益を提供する病気は、病原の一因となるポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応を含む。前記の病気としては、神経組織変性症、感染症、癌及び糖尿病のある種の形態が挙げられる。発明の背景ＤＮＡ損傷から生じるポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応に関連する細胞毒性は、いくつものタイプの病気に関する病原の一因である。ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応は、神経組織変性症、自己免疫症、感染症及び癌で起こる細胞損傷と関連のあることが示された。一酸化窒素の増加を含むいくつものメカニズムが、ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応を触媒するポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの活性に寄与している可能性がある。Cleaver J.E．& Morgan W.F.，Mutat．Res．257:1〜18,1991 ；Snyder S.H.，Science，U.S.A.，265: 723，1994；Zhang J．& Snyder S.H. ，Proc．Natl．Acad．Sci.，U.S.A.，89：9382〜9385，1992；DeMurcia G.，ら、Bio Essays，13：455〜462，1991。一酸化窒素は、ニューロン及び血球内皮細胞（blood endothelial cells）を含む様々な細胞タイプにおいて産生される。K andel E.R.，Schwartz J.H，Jessell T.M.，Principles of Neural Science，Th ird Edition，1991，p.191。また、一酸化窒素は、細胞の複数集団（multiple p opulations）に関する予想される病原物質としても重要である。なぜならば、一酸化窒素を産生する細胞に対して毒性があるほかに、一酸化窒素は、「局所ホルモン」としても作用する血液中にも放出されるからである。同上（Id．）。更に、一酸化窒素は、細胞膜を容易に通過して隣接細胞の中に入ることもできる。同上。ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの活性は、一酸化窒素の毒素量の発生に応答する様々な神経組織変性障害の病原と関連があると報告されている。Zh ang J．ら、Science，U.S.A.，263：687〜689，1994。ニューロンにおける一酸化窒素の発生は、例えばグルタミン酸及びキノリン酸を含む脳中に存在している自然発生する毒素促進物質（excitotoxic agents）によって、ＮＭＤＡ受容体の過剰刺激に応答して起こる。一酸化窒素産生の阻害薬は、興奮薬の病原効果に対する防護を提供する。Dawson V.L.，ら、Proc．Natl．Acad．Sci.，U.S.A.，88 ：6368〜6371，1991。ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ活性の阻害は、ＨＩＶ−１、すなわちＡＩＤＳを引き起こすウイルスにおける遺伝子発現を阻害する抗ウイルス薬の作用とも関連づけられた。Yamagoe S.，ら、Molec．Cell．Biol.，11：3522〜35 27，1991。例えば、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの阻害薬として知られているニコチン酸アミドとベンズアミドの双方は、ＨＩＶ−１感染細胞の培地に対して加えると、有意な抗ウイルス活性を示した。同上。ニコチン酸アミドのような抗ウイルス活性を仲介するメカニズムに関する更なる支持は、細胞ＨＩＶ−１感染をニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）レベルの減少と結び付けた最近の研究、及び培地中のＨＩＶ−１感染した細胞をニコチン酸アミドで処理したときの有意な抗ウイルス効果に認められる（Murray MF ら、Bi ochem．Biophys．Res．Commun.，210：954〜959，1995：及び Murray MF ら、Bi ochem．Biophys．Res．Commun.，212：126〜131，1995）。更に、ＨＩＶ−１と関係のある脳障害に関連して、ＨＩＶ−１コートタンパク質、すなわち gP１２０は、一酸化窒素に関連するメカニズムによって細胞培地中のニューロンを殺すことが報告された。Dawson V.L.，ら、Proc．Natl．Acad．Sci.，U.S.A.，90：3 256〜3259，1993。同様なニューロン細胞、ＨＩＶ−１感染細胞における一酸化窒素の毒性、及びいくつものタイプのウイルスに感染した他の細胞（Goldman N. ，ら suri M.M．& Martin J.C.，Ann．Rep．Med．Chem．24：133〜140，1991）は、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼを活性化することによって少なくとも部分的に生じる。ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化の増加は、糖尿病のある種の形態の病原と関連があることも報告されている。膵臓のβ細胞（インスリンを産生及び放出する）の壊死は、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの過剰活性から生じる一酸化窒素毒性とも関連がある。Kallman，B．ら、Life Sci．51：671〜678，1992； Suares-Pinzon W.L.，ら、Endocrinology 134：1006〜1010，1994。ある種の癌の発生におけるポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの関与も報告されている。Borek C.，ら、Proc．Natl．Acad．Sci.，U.S.A.，81：243〜2 47，1984；Tseng A．Jr.，ら、Proc．Natl．Acad．Sci.，U.S.A.，84：1107〜11 11,1987；及びAlderson T.，Biolog．Revs．65：623〜641，1990。ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ誘発による病原作用を立証する様々な報告にもかかわらず、個体に対して投与するのに適していて、しかもポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼを治療的に減少させる療法はほとんど無い。粗製又は部分的に精製された酵素の調製において、ニコチン酸アミド及び多くのベンズアミド誘導体は、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼに関する有効な阻害薬である。Banasik M.，ら、J．Biol．Chem.，267：1569〜1575，1992。ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼを阻害するそれらの有効性にもかかわらず、ニコチン酸アミド及びベンズアミドは、それらの極性の故に、治療的用途に関して限定的にしか適用することができない。したがって、例えば核のような適当な細胞内目標細胞小器官に対して十分な細胞内への取り込み及び限局化を達成するために、これらの化合物のミリモル濃度が必要である。ニコチン酸アミドは、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）及びニコチン尿酸への、アミノ酸であるトリプトファンの代謝における中間物である。トリプトファンは、グリシン抱合に曝されてニコチン尿酸を生成する毒素促進キノリン酸又はニコチン酸アミドを産生するために枝分かれしている以下のキヌレニン経路によって代謝される。キヌレニン経路では、トリプトファンは、二つの逐次的な酵素反応によって、キヌレニンへと転化される。次に、キヌレニンは、酵素キヌレニントランスアミラーゼによってキヌレン酸へと転化されるか、又はキヌレニンヒドロキシラーゼによってヒドロキシキヌレニンへと転化される。次に、酵素キヌレニナーゼによって、３−ヒドロキシキヌレニンは、毒素促進キノリン酸の生成における中間物である３−ヒドロキシアントラニル酸へと転化される。実際に、哺乳動物の酵素であるキヌレニナーゼ（EC 3.3.1.7）の基質非特異性は、文献に記載されている。既に記載した二つの天然基質以外に、他の天然の及び合成の基質が存在する。例えば、キヌレニナーゼは、いくつかのγ−オキシ−脂肪族アミノ酸ならびにいくつかのγ−オキシ−フェニルアミノ酸も分解する（Wiss O．及びFuchs H.,Exp erientia，12：472〜473，1950）。潜在的な基質として薬物を設計することによって治療的利益を得るために用いることができるのは、前記酵素のこの非特異性である。ニコチニルアラニン［γ−（３−ピリジル）−γ−オキソ−α−アミノブチレートとも呼ばれる；Ｍ.Ｗ．＝１９４．１ダルトン］（下式Ｉ）は、キヌレニンヒドキロキシラーゼ及びキヌレニナーゼ双方に関する阻害薬である。酵素キヌレニナーゼにとっての基質としてニコチニルアラニンは、それ自体、ニコチン酸アミドへと転化される。Decker R.H.，ら、J．Biol．Chem.，238：1049〜1053，19 63。ニコチニルアラニンは、不斉炭素原子を有しているので、鏡像異性体（２Ｒ及び２Ｓ）又はラセミ体で存在している。キヌレニンヒドキロキシラーゼ酵素及びキヌレニナーゼ酵素を阻害することによって、毒素促進キノリン酸の生成が減少するだけでなく、キノリン酸の効果を阻害することができる化合物であるキヌレン酸の合成が増加する。Decker R.H.，ら、J．Biol．Chem.，238：1049〜1053， 1963；Moroni，F.，ら、J．Neurochem.，57：1630〜1635，1991。 Pellicciari，R.，らによる国際出願ＷＯ第９１／１７７５０号において、ニコチニルアラニンの酵素阻害活性は、トリプトファンの代謝及びキノリン酸の産生と関連のある神経毒性対して保護するためにニコチニルアラニンを用いることに関する基礎として考察されている。ニコチニルアラニンを用いて、キノリン酸と関連のある毒性を低下させても、ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応と関連のある細胞毒性をより効果的に低下させる新しい方法及び組成物は、今なお必要とされている。かかる方法及び組成物は、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ反応の活性を効果的に阻害することができるニコチン酸アミドの内因性濃度を治療的に増加させるためにも必要とされる。酵素キヌレニナーゼのための補因子として、Ｂ６ピリドキサールホスフェートの活性細胞性形態（active cellular form）は、ニコチニルアラニンのニコチン酸アミドへの転化速度を増大させる（Takeuchi F．and Shibata Y.，Biochem．J .,220：693〜699，1984）。ピリドキサールホスフェート（ＰＬＰ）欠損は、ＨＩＶ感染及びそれに関連したＡＩＤＳにおける合併症（Baum M.K．ら、J．Acq． Imm．Def．Synd.，４：1122〜1132，1991）を含むウイルス疾患において、及びマウスにおける様々な癌において（Gridley D.S．ら、J．Natl．Cancer Inst.， 78：951〜959，1987；Ha C．ら、J．Nutr.，114：938〜945，1984）ならびにヒトにおいて（Potera M.S．ら、Am．J．Clin．Nutr.，30：1677〜1679，1977）起こることが報告されている。ＰＬＰ欠損に基づくヒトにおける病理学的状態の一般的記述も報告されている。（Serfontein W.J．によって設定された米国特許第５，２５４，５７２号、1993）発明の概要本発明は、ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応と関連がある、in vitro及び／又はin vivoにおいて細胞毒性を減少させるための方法及び組成物に関するものである。詳しくは、本発明の組成物は、例えばニコチニルアラニンのような式ＩＩで表される少なくとも一種類の化合物、ニコチン酸アミドの代謝と関連のあるグリシン抱合の阻害薬、及び／又は少なくとも一種類のＢ６ビタミンを含む。式ＩＩで表される化合物は：｛式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は、独立に、同じか又は異なっていて、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、エトキシカルボニル、カルボキシル、カルバノイル、カルバノイルオキシ、及び任意に置換されたＣ₁ _〜2アルキルから成る群より選択しても良く、また前記アルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換しても良い；Ｂは、結合、ＮＨ又は酸素であり；Ａは、−ＣＮＨ₂ＣＯＯＨＲ₄及びＤＲ₅Ｒ₆Ｒ₇［式中、Ｄは炭素原子又は窒素原子であり、Ｒ₄は、水素；ハロゲン；アミノ；ニトロ；ヒドロキシル；エトキシカルボニル；カルボキシル；カルバノイル；カルバノイルオキシ；任意に置換されたＣ₁ _〜2アルキルから選択され、前記アルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換しても良く；Ｈで、あるいはピリジニル、イミダゾリル、フェニル、又はインドリルを含む一連の複素環式の群のいずれかで、α炭素において任意に置換された天然アミノ酸の側鎖から選択される；及びＲ₅，Ｒ₆及びＲ₇は、同じか又は異なっていて、Ｃ₁ _〜4アルキル、水素、及びフェニル、ピリジニル、イミダゾリル又はインドリル；ＣＯＯＣＨ₂Ｒ₈（前記式中、Ｒ₈はフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、及びインドリリルから成る群より選択される）から成る群より選択される］から選択され；ｎは、０，１，２又は３である｝である。本発明の組成物は、培養における又は個体における細胞の内因性ニコチン酸アミドの細胞濃度（cellular concentrations）を増加させるのに有効である。本発明の別の態様では、ニコチン酸アミドの細胞濃度は、塩酸ピリドキシン（Ｂ６）と、ニコチニルアラニン、関連類似化合物又はそれらの混合物と、及び場合によりグリシン抱合の阻害薬とを組み合わせることによって増加させる。前記組成物は、誘導可能なキヌレニン経路の潜在的な又は実際の特性を有する培養細胞にとって、in vitroで有効である。また、前記組成物は、一つ以上の組織内にある一つ以上の細胞要素が誘導されたキヌレニン経路を反映するとき、病的状態においてin vivoで有効である。本発明の好ましい態様では、グリシン抱合の阻害薬はアスピリンである。内因性ニコチン酸アミドの濃度を増加させることによって、本発明の組成物及び方法は、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの活性が誘因（contributo ryfactor）である少なくとも一つの病理学的状態を有するヒトを含む個体を治療するのに有用である。前記の状態としては、様々な神経組織変性症、感染症、新生物形成疾患、及び自己免疫疾患が挙げられる。本発明の組成物及び方法が治療的利益を提供することが期待される特定の疾患としては、例えば癲癇、血管性発作（vascular stroke）と関連のある神経毒（neurotoxicity）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病；ＡＩＤＳを含む様々なウイルス疾患；様々な癌；及び真性糖尿病タイプ１が挙げられる。ニコチン酸アミドそれ自体を投与することによって（高濃度の薬物濃度を必要とする）、ニコチン酸アミド濃度を増加させる従来の試みが、作用部位を標的にすることに関して非特異的であったのと異なり、本発明によると、ニコチン酸アミドにおける標的特異性の増大が、比較的より低いレベルの用量のニコチニルアラニン又はそれらの類似化合物を用いて達成でき、その結果として、毒素促進アミノ酸の産生及び活性を低下させることができる。更に、グリシン抱合の阻害薬及び／又はＢ６を含む本発明の組成物は、ニコチン酸アミド又はニコチニルアラニン単独によって達成される細胞ニコチン酸アミド濃度よりも更に高い濃度を提供する。ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの活性を低下させ、また毒素促進アミノ酸の合成及び活性を低下させる組成物を提供することが、本発明の目的である。ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応と関連のある細胞毒性を低下させるのに有用な方法及び組成物を提供することが本発明の別の目的である。一酸化窒素と関連のある細胞毒性を減少させるのに有用な組成物を提供することが本発明の別の目的である。ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの活性が病原性の一因となっている疾患を有する個体を治療する方法を提供することが本発明の別の目的である。ヒトを含む哺乳動物における、様々な神経組織変性症、感染による疾患、自己免疫疾患及び癌の重症度を治療又は軽減するのに有用な方法及び組成物を提供することが本発明の別の目的である。図面の簡単な説明図１：ニコチニルアラニン（ＮＡＬ）及び／又はアスピリン（ＡＳＡ）及び／又は３´−アジドチミジン（ＡＺＴ）で処置したマウスの生存群に関する病状段階スコア（disease stage scores）。ウイルス陰性対照群が含まれているが、これらのマウスは、決して病気の証拠を示さなかった。各値は、研究の終わり、すなわちＬＰ−ＢＭ５ウイルスの接種後２８週後における、生存マウスの群（１群当たり少なくともマウス４匹）に関する平均及び標準偏差を表している。アステリスクは、ＬＰ−ＢＭ５ビヒクル処理された対照と比較した、統計的に有意な差を示している。独立群を用いて、分散の質に関して、ＬＰ−ＢＭ５対照及び N ewman Keuls 検定と、ｔ検定を比較する。群の平均の間の以下の比較は、統計的に有意に達した（図中にある＊）：ＮＡＬ＋ＡＳＡ（ｐ＜０．０５）；ＮＡＬ＋ＡＺＴ（ｐ＜０．０１）；ＡＺＴ単独（ｐ＜０．０１）；ウイルス陰性対照（ｐ＜０．００１）。図２：ニコチニルアラニン（ＮＡＬ）及び／又はアスピリン（ＡＳＡ）及び／又は３´−アジドチミジン（ＡＺＴ）で処置したマウスの生存群に関する脾臓重量。ウイルス陰性対照群を、ウイルスを接種された実験群と同じ条件下で、無作為に選択され且つ収容されたマウスの群における正常な脾臓重量に関する参考としてウイルス陰性対照群が含まれている。データの表示及び統計的分析に関しては図１の説明文を参照のこと。＊は、Newman Keuls 検定を用いる一対比較（p airwise comparisons）において、ウイルス陽性（ＬＰ−ＢＭ５）対照群と統計的に異なった平均値を示している（ｐ＜０．０５）。図３：ニコチニルアラニン（ＮＡＬ）及び／又はアスピリン（ＡＳＡ）及び／又は３´−アジドチミジン（ＡＺＴ）で処置したマウスの生存群に関する脾臓重量の体重に対する比率。値は、脾臓重量を体重で割って１００％を掛けて、各動物に関して計算した。一群当たり少なくとも４匹であった。データの表示及び統計的分析に関しては図１の説明文を参照のこと。＊は、Newman Keuls 検定を用いる一対比較（pairwise comparisons）において、ウイルス陽性（ＬＰ−ＢＭ５）対照群と統計的に異なった平均値を示している（ｐ＜０．０５）。図４Ａ及び図４Ｂ：ＬＰ−ＢＭ５レトロウイルス接種後、月間隔で連続的に犠死させたマウスから得た膵臓細胞百万個当たりのプラークから測定されるウイルス粒子の平均数。これらの比較で示されているようにすべてのマウスは、ＭＡＩＤＳを発症している接種された１００％のマウスを以前もたらしたウイルスプールの公知の希釈を用いて、研究の１日目に、ＬＰ−ＢＭ５マウス白血病ウイルスのプール６６を腹腔内（ｉ.ｐ.）に注射した。ウイルスプールのそれぞれ１ml は、ＸＣプラークアッセイによって決定された通りに、環境栄養性ウイルスを、３．６６ログ（log）プラーク形成単位（ＰＦＵ）含んでいた。ウイルスを接種してから２週間後に処理を開始したＮＡＬ４００遅延群を除く、ウイルスを接種してから１日後に、すべての群における処理を開始した。群及び処理は以下の通りである：図４Ａ：ＬＰ−ＢＭ５＋ＰＢＳ＝ウイルス陽性＋試験物質を溶かすためのＰＢＳビヒクルの毎日（Ｍ−Ｆ）のｉ.ｐ.注射；ＮＡＬ４００＋ＡＳＡ２０＝ウイルス陽性＋アスピリン（２０mg/kg体重）と組み合わせたニコチニルアラニン（４００mg/kg体重）の毎日のｉ.ｐ.注射；ＮＡＬ４００＋ＡＺＴ＝ウイルス陽性＋３´−アジドチミジン（飲料水中１mg/mL）と組み合わせたニコチニルアラニン（４００mg/kg）の毎日（Ｍ−Ｆ）のｉ.ｐ.注射；ウイルス陽性＋ＡＺＴ１．０ mg/mL ＝ウイルス陽性＋３´−アジドチミジン（飲料水中１ mg/mL）。図４Ｂ：ＬＰ−ＢＭ５＋ＰＢＳ＝上記した通り；ＮＡＬ４００＝ウイルス陽性（４００mg/kg）＋ニコチニルアラニン（４００mg/kg）単独の毎日のｉ.ｐ.注射；ＮＡＬ４００遅延＝ニコチニルアラニンウイルス（４００mg /kg）単独、ウイルス接種２週間後に開始し、毎日（Ｍ−Ｆ）ｉ.ｐ.注射した。各データポイントは、中間月間隔（interim monthly intervals）で犠死させた１群当たり３匹だけのマウスに関する平均プラーク値を表しているので、任意の群の間の統計的に有意な差は、４カ月間隔でのみ明らかであった。図５：ＰＢＳ−ビヒクルのみで処理された対照ウイルス陽性マウスと比較した、ニコチニルアラニン（ＮＡＬ）及び／又はアスピリン（ＡＳＡ）及び／又は３´−アジドチミジン（ＡＺＴ）で処理されたＬＰ−ＢＭ５マウスにおける４の病気スコア（disease score）の到達度。６匹のマウスから成るウイルス陰性対照群を除いて、各群は８匹のマウスから成っていた。病気進行度（disease prog ression）のKaplan-Meier プロットでは、対照群（黒丸（solid circles））とＮＡＬ単独群（黒逆三角形）との間に統計的に有意な差は無かった。しかしながら、ＮＡＬ単独処理（４００mg/kg）の開始を接種後２週間まで遅延させると、白三角形によって認められるように病気の進行の統計的に有意な抑制が見られた（Wilcoxon，ログ・ランク（Log-Rank）統計分析、ｐ＜０．０５）。ＮＡＬ（４００mg/kg）をＡＳＡ（２０mg/kg）と併用すると、ウイルス接種後２８週間だけ、ステージ４に病気の進行を完全に遅らせた（ｐ＝０．０５２）。前記の結果は、飲料水中ＡＺＴ１ mg/mLによる処理によって示された効力に匹敵する（Ｐ＝０．００２７）。図６：ＰＢＳ−ビヒクルのみで処理した対照ウイルス陽性マウスと比較した、ニコチニルアラニン（ＮＡＬ）及び／又はアスピリン（ＡＳＡ）及び／又は３ ´−アジドチミジン（ＡＺＴ）で処理したＬＰ−ＢＭ５ＭｕＬＶレトロウイルス感染マウスの生存率。６匹から成っていたウイルス陰性対照群を除いて、各群は、８匹のマウスから成っていた。その一連のデータを、Kaplan Meier 評価及びカイ二乗検定を用いて０．００４０の統計的に有意なｐ値（有意性はｐ＜０．０５であった）をもたらした全体有意性について分析した。対照群（黒丸）とＮＡＬ単独群（黒逆三角形）又は２週間遅れてＮＡＬを受容した群（白逆三角形）との間には統計的に有意な差は無く、それぞれＰ＝０．９６２１及びＰ＝０．２４９２のログ・ランクであった。しかしながら、ＬＰ−ＢＭ５ウイルス陽性対照群（黒丸）の中での死亡率の上昇は、次のように：すなわち、ＬＰ−ＢＭ５ウイルス対ＮＡＬ＋ＡＳＡ、Ｐ＝０．０２５６；ＬＰ−ＢＭ５対ＮＡＬ＋ＡＺＴ、Ｐ＝０．０２５６；及びＬＰ−ＢＭ５対ＡＺＴ単独、Ｐ＝０．０３０８のようにログ・ランク変換を用いると、すべての他の群とは有意に異なっていた。図７：４００mg/kg体重の投薬で、ニコチニルアラニン（ＮＡＬ）を静脈内（ｉ.ｖ.）、腹腔内（ｉ.ｐ.）及び経口的（ｐ.ｏ.）に投与した後に得られたＮＡＬの血漿濃度。示したデータは、各時点で３匹のマウスから取られた１回の実験のサンプルである。図８：ＮＡＬ１回経口投与量４００mg/kg体重におけるニコチニルアラニンの血漿濃度（ＮＡＬ、白い三角）、ニコチニルアラニン代謝産物の血漿濃度（ＮＡＬ−Ｘ、白い丸）及びニコチン酸アミドの血漿濃度（黒い三角）。示したデータは、各時点で３匹のマウスから取られたサンプルである。発明の詳細な記述本発明は、ニコチン酸アミドの内因性濃度を増加させることによって細胞毒性を減少させるのに有用である例えばアセチルサリチル酸（ＡＳＡ、アスピリン）のようなニコチン酸アミドのグリシン抱合の少なくとも一種類の阻害薬と共に、ニコチニルアラニン［ＮＡＬ、γ−（３−ピリジル）−γ−オキソ−α−アミノブチレート］又はニコチニルアラニンの類似化合物を含む組成物に関するものである。本発明の別の態様では、ニコチン酸アミドの内因性濃度は、細胞に対して、ニコチニルアラニン、又は関連類似化合物、及び塩酸ピリドキシン又はピリドキサール（Ｂ６）、及び場合により、グリシン抱合の阻害薬を提供することによって、増加させる。ピリドキサールホスフェートの細胞レベルを維持し且つ増加させるために、ピリドキサール又はＢ６の別の形態を、経口投薬で長期にわたって投与することができる。Ｂ６を投与する他の方法も、本発明と共に用いることができ、当業者には公知である。したがって、活性Ｂ６の細胞レベルが増加すると、ニコチニルアラニン（又はその類似化合物）のニコチン酸アミドへのキヌレニナーゼ触媒転化において補因子として利用可能となるかもしれない。理論に束縛されるものではないが、細胞毒性を減少させる本発明の方法及び組成物は、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの活性又は他のポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応を直接的に又は間接的に減少させることによって作用すると考えられる。ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応と関連のあるin vitro又はin vivoでの細胞毒性は、しばしば、細胞性一酸化窒素の増加と関係がある。細胞性ニコチン酸アミドの増加は、細胞に対して、ニコチニルアラニンと、グリシン抱合の阻害薬とを含む本発明組成物を提供することによって、本発明にしたがって提供される。本発明にしたがって、in vitro又はin vivoにおける細胞を、可溶性ニコチニルアラニン、又は下記の適当な類似化合物、及びグリシン抱合の阻害薬に対して曝す。次に、ニコチニルアラニンを、特に、キヌレニン経路がサイトカインによって及び／又は病気のプロセスの媒介物質によって誘発される細胞において、ニコチン酸アミドへと内生的に転化させる。ニコチニルアラニンの類似化合物も、ニコチン酸アミドへと、又はキヌレニンヒドキロキシラーゼ及びキヌレニナーゼのいずれか又は双方を阻害するのに有効な他の化合物へと転化でき、またグリシン抱合の代替物であることができ、またポリ−（ＡＤＰ）− リボシル化反応も阻害することができる。In vitro において、細胞は、細胞と接触している任意の非毒性の緩衝液又は媒体に曝され得る。In vivoでは、細胞は、一般的に、例えば血液、血漿、リンパ、脳脊髄液、又は間質液のような生理学的液体と接触する。本発明の利益効果は、細胞レベルで起こると考えられるが、本発明の方法及び組成物によって、血漿中に存在するニコチン酸アミドの濃度を検出可能な程に増加する。前記の増加は、ニコチン酸アミドを増加させるための本発明の組成物及び方法の有効性、並びに特定の用量プロトコルの妥当性を観察するのに使用することができる。本発明の方法及び組成物は、誘発可能なキヌレニン経路の潜在的又は実際の特性を有するin vitro又はin vivoにおける細胞の細胞毒性を減少させるのに有用である。前記細胞としては、限定するものではないが、単核細胞／マクロファージの系統の細胞、又は形質転換した系統の細胞（例えば、癌細胞）が挙げられる。細胞毒性を減少させる本発明の方法及び組成物は、ニコチン酸アミド（ナイアシンアミド）療法に反応するヒトを含む哺乳動物における病気を治療するのにも有用である。ニコチン酸アミド療法に反応すると知られている又は可能性があると考えられている病気の分類としては：（１）グルタメート、又は例えばキノリネートのような関連の毒素促進物質（excitotoxins）による毒素促進細胞死を一酸化窒素が媒介する神経組織変性症（例えば、癲癇のいくつかの形態、血管性発作と関連のある神経毒、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病のいくつかの形態、分裂病のいくつかの形態、及びパーキンソン病のいくつかの形態）；（２）マクロファージを含む、細胞性免疫及び炎症応答の活性が病気の進行の慢性状態を特徴付ける細菌性又はウイルス性の疾患を含む様々な感染症（例えば、後天性免疫不全症候群、すなわちＡＩＤＳ）；（３）放射線療法を併用している様々な癌；及び（４）真性糖尿病タイプ１（インスリン依存性真性糖尿病、ＩＤＤＭ）が挙げられる。本発明の一般的な施用の治療的意義は、ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応（ＰＡＲＳ）及びポリ−（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害薬としてのニコチン酸アミド（ＮＡｍ）の相対的効力（relative potency）に関するものである。既に考察したように、様々な病理学的状態は、一酸化窒素の増加に応答して引き起こし得るポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの不適当な活性から生じるＤＮＡ損傷に関連している。本発明の組成物は、ニコチニルアラニンと、その代謝と関連があるニコチン酸アミドのグリシン抱合を減少させるのに適するグリシン阻害薬とを含む。肝臓及び腎臓におけるグリシンとの抱合は、様々なカルボン酸、すなわち天然生化学的代謝産物及び薬物の双方を排泄するための重要なメカニズムである（Hutt A.J.& Caldwell，J.：Conjugation Reactions in drug Metabolism，Mulder，G.J.，e ditor，1995，p.273〜305）。以下で考察するように、キヌレニン経路の一部分としての抱合は、肝臓又は腎臓の細胞に限定されない。キヌレニン経路では、ニコチン酸は、ニコチン酸アミドへと転化されるか、又はグリシン抱合を経由してニコチン尿酸へと転化され得る。したがって、グリシン抱合を阻害することは、ニコチン酸アミドの代謝を直接減少させ、ならびにニコチン酸からの合成を増加させることによって、ニコチン酸アミドを増加させる。この効果は、サイトカインによって誘発されるキヌレニン代謝が存在していなくても見ることができ、表１に示したように、グリシン抱合阻害薬であるアスピリンの用量を約２０mg/kg から約１００mg/kgまで増加させることによって高められる。好ましいニコチニルアラニンに加えて、下式ＩＩによって規定される他の構造的に関連のある類似化合物も、直接的に又は間接的にキヌレニンヒドキロキシラーゼ及びキヌレニナーゼの活性を阻害するか又は低下させ、また直接的に又はある程度の代謝後に、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼを阻害することができる場合、本発明で用いるのに適する。式ＩＩで表される化合物は：｛式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は、独立に同じか又は異なっていて、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、エトキシカルボニル、カルボキシル、カルバノイル、カルバノイルオキシ、及び場合により置換されたＣ₁ _〜2アルキルであり、このアルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換されても良く；Ｂは、結合、ＮＨ又は酸素であり；Ａは、−ＣＮＨ₂ＣＯＯＨＲ₄及びＤＲ₅Ｒ₆Ｒ₇［式中、Ｄは炭素原子又は窒素原子であり、Ｒ₄は、水素；ハロゲン；アミノ；ニトロ；ヒドロキシル；エトキシカルボニル；カルボキシル；カルバノイル；カルバノイルオキシ；場合により置換されたＣ₁ _〜2アルキルで、このアルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換されても良く；Ｈで、あるいはピリジニル、イミダゾリル、フェニル、又はインドリルを含む一連の複素環式の群のいずれかで、 α炭素において場合により置換された天然アミノ酸の側鎖から選択され；及びＲ₅，Ｒ₆及びＲ₇は、同じか又は異なっていて、Ｃ₁ _〜4アルキル、水素、及びフェニル、ピリジニル、イミダゾリル又はインドリル；ＣＯＯＣＨ₂Ｒ₈（前記式中、Ｒ₈はフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、及びインドリリルから成る群より選択される）から成る群より選択される］から選択され；ｎは、０，１，２又は３である｝である。本発明の組成物は、ニコチニルアラニン又は前記類似化合物の少なくとも一種類を含んでいても良い。本発明の態様は、キヌレニン経路の毒素促進物質の形成を阻害しながら、細胞中におけるニコチン酸アミドのレベルを高めることであるので、化合物３−ピリジル−カルボキシレート（式中、Ｂは結合である）又は３ −ピリジルカルボキシアミド（式中、ＢはＮＨである）の少なくとも二種類の一般的な分類が、一般的な原則として、これらの条件を満たし得るということが認められる。３−ピリジルカルボキシレートにとって好ましい化合物は、式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃が、水素、メチル、エチル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、エトキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、カルバモイルオキシから選択され；Ａは、Ｈで、あるいはピリジニル、イミダゾリル、フェニル、又はインドリルを含む一連の複素環式の群のいずれかで、α炭素において場合により置換されたα炭素によって、Ｂ又は（ＣＨ₂）_nに対して結合されたアルキル−α−アミノカルボン酸を表していて、またｎが０，１，２又は３の化合物である。本発明によって説明した細胞毒性の阻害に関連があり、また本発明で用いるのに適するニコチニルアラニンの類似化合物の例は、式中において、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃ が既に上で規定したものであり、ｎが０，１，２又は３であり、Ａがグリシニル、アラニル（ニコチニルアラニン）、メトキシアラニル（ニコチニルメトキシアラニン）、γ−メチレングルタメート、オルシニン（orthinine）、アルギニン又はリジン、セリン、スレオニン、又はバリン、ロイシン及びイソロイシンから成る群より選択されるものである。望ましい活性を有する好ましい芳香族置換の例は、式中において、ｎが０，１，２又は３であり、Ａがグリシニル、場合によりピリジル−３−カルボン酸又はピリジン−２，３−カルボン酸で置換されたもの、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン及びヒスチジンから成る群より選択されるもので起こる。ｎが１又は２であり、Ａがアラニル；メトキシアラニル；γ−メチレングルタメート；オルシニン；アルギニン又はリジン；セリン、スレオニン、又はバリン；ロイシン又はイソロイシンであるとき、有用な類似化合物は、文献（Iselin B .M.ら、J．Am．Chem．Soc．72：1729〜1731，1950；Sperber N.ら、J．Am．Chem ．Soc．72：2012〜2015，1950）で開示されている方法にしたがって調製しても良い。３−ピリジンモノカルボン酸、ニコチン酸及びそのアミドニコチン酸アミド（ナイアシンアミド）の合成は、例えば、引例として本明細書に取り入れられているPyridine and Its Derivatives，Part Three，Klingsberg E.，Editor，I nterscience Publishers，1962，pp.179〜346 における Oliveto E.P.，Pyridin ecarboxylic Acids で説明されている。ニコチニルアラニンの多くの他の類似化合物の天然物及び／又は合成は、引例として本明細書に取り入れられている上記 Pyridine and Its Derivatives，Part Three，Klingsberg E.，Editor，Inters cience Publishers，1962，pp.347〜509 における Godfrey J.C.，Pyridineside -chain carboxylic acids おいて総説されている。ニコチニルアラニンの他の類似化合物の例と、それらの合成方法は、本明細書に取り入れられている以下の文献で説明されている：すなわち、（１）β−ピリジルカルビノールニコチノイルグリシネート（米国特許第３，７７０，７５３号）；（２）Ｄ−グルコース−１−０−ニコチノイル−２−デオキシ−２−ニコタンアミド誘導体（米国特許第３，９５０，３２４号）；（３）ある種の置換されたピコリノイル、ニコチノイル及びイソニコチノイルヒドラゾン（米国特許第３，５０３，９８７号）；（４）リセルグ酸Ｎ−ニコチノイルピペラジド（米国特許第３，７５２，８１５号）；（５）２−ジエチルアミノ−エチルニコチネートパラ−クロロ−フェノキシ− イソ酪酸塩（米国特許第３，７１７，６４９号）；（６）「リスパミン、及びニコチン酸の他の新しい誘導体」 H.Suter．Schwe iz．med．Wochschr．78，853〜855，1948．Chem．Abstracts，Vol．48，3360 c ；（７）「ニコチン酸のいくつかの誘導体の合成」 I.B.Simon．Zhur．Obschei Khim．21，1537〜1540，1951，Chem．Abstracts，Vol．46，2522 d；（８）「置換ニコチン酸アミド」 A.Calo and V.Evdokimoff．Gazz．chim．i t al．80，456〜470，1950．Chem．Abstracts，Vol．45，4243〜4244。グリシン抱合の様々な阻害薬は、本発明の組成物で用いるのに適している。安息香酸は、ヒト及び齧歯類の双方において、ベンゾイルグリシン（すなわち、馬尿酸）の形態で抱合を経て専ら排除され（Bridges J.W.，ら、Biochem J．118： 47〜51，1970）、本発明の組成物において用いるのに適しているが、本発明の好ましい態様では、ミトコンドリアのグリシン抱合酵素システムの基質として、アスピリン（アセチルサリチル酸ナトリウム）を用いる。その理由は、ヒトでは、アスピリンの最大７５％までが抱合されて、サリチル尿酸（キヌレニン経路を参照）を形成するからである（Levy G.，J．Pharm．Sci.，54：959〜967，1965）。アスピリンは、容易に投与され、広く用いられ、ヒトに低毒性であることも注目される。本発明で用いるのに適するグリシン抱合のいくつもの他の阻害薬としては、例えば、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、１−ナフチル酢酸ナトリウム、イソ吉草酸ナトリウム、及びブロモスルホタレイン（ＢＳＰ）も挙げられる。グリシン抱合の好ましい阻害薬としては、アスピリン、安息香酸ナトリウム、及びフェニル酢酸ナトリウムが挙げられる。最も好ましくは、アスピリンである。上記したように、本発明の別の態様では、ビタミンＢ６、又はビタミンＢ６の血漿濃度を増加させることができる別の物質をニコチニルアラニンと、及び／又は関連類似化合物と、グリシン抱合の阻害薬とを併用して、ニコチン酸アミド濃度を増加させるのに使用される。ピリドキサールを含む様々なＢ６源が、引例として本明細書に完全に取り入れられている Serfontein に設定された米国特許第５，２５４，５７２号で説明されている。本発明の組成物及び治療は、ニコチニルアラニンの単独投与によって達成されるニコチン酸アミド濃度を超えてニコチン酸アミド濃度を増加させるのに有効である。これは、レトロウイルスに感染した（ＭＡＩＤＳ）マウスにおける実施例（表４参照）において証明されている。アスピリンによる効力増強は、ニコチン酸（ニコチン酸アミドへの直接の先駆物質）とアスピリンの双方がグリシン抱合によって分解されるという事実によるものである。アスピリンの存在は、ニコチン酸分解の競合阻害薬として作用する（Ding R.W.，ら、Clin．Pharmacol．Ther ．46：642〜647，1989）。ニコチン酸アミドの多くの外因性用量は、Ｎ−メチルニコチン酸アミド及びピリドンカルボキシアミド代謝産物へと代謝されるが、ニコチン酸アミドの約１６％がニコチン尿酸へと転化されるという齧歯類における観察は、グリシン抱合によるニコチン酸アミドのいくらかの代謝と一致している (Shibata K.，J．Nutr.，119：892〜895，1989)。したがって、ニコチニルアラニンとアスピリンとを併用して投与した後のマウス組織におけるニコチン酸アミドレベルの我々が観察した増加は、おそらく、ニコチン酸及びニコチン酸アミドに関するグリシン抱合分解の併合競合阻害によるものである。例えばニコチニルアラニンとアスピリンとから成る本発明の組成物を用いる併用治療の有用性は、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ及び関連のポリ− （ＡＤＰ）−リボシル化反応に関する天然の阻害薬として作用する細胞ニコチン酸アミドレベルの増加から生じると考えられる。本発明の方法及び組成物は、病気の進行に含まれる特定の組織に対して標的薬物作用の手段を提供するので、特に有利である。キヌレニン経路における特定の酵素、特にインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、及び続いて、キヌレニンヒドキロキシラーゼ及びキヌレニナーゼ（３−ヒドロキシキヌレニナーゼ）の活性は、様々な病気の進行の結果として起こる。Heyes，M.P.,ら、 J．Neuroimmunol.，40：71〜80，1992；Heyes，M.P.,ら、Biochem．J.，283：63 3〜635，1992；Werner,E.R.，ら、Life Sci.，41：273〜280，1987：Sardar，A. M.,ら、J．Neurochem.，64：932〜935，1995。キヌレニンヒドキロキシラーゼ酵素及びキヌレニナーゼ酵素に対する競合基質を提供することによって、毒素促進アミノ酸の産生を減少させ、またポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ、及び病的細胞において活性化される別の酵素の阻害薬であるニコチン酸アミドの合成を増加する。既に考察したように、本発明の方法及び組成物は、一酸化窒素、又は他の物質によって活性化され得る、細胞毒性の一因となり、しかも様々なタイプの病気と関連があるポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応を低下させるのに有用である。したがって、本発明は、少なくとも一部分はポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応から生じる病状を有するいずれかの病気の治療において有用であることは合理的に期待することができると考えられる。そのような病気としては、神経組織変性症、感染症、自己免疫疾患及び新生物形成疾患が挙げられる。上記疾患の治療で有用な現存の薬物は、様々な程度の治療的効力を有するが、治効のある薬物はない。これらの治療薬は、本発明の組成物と併用するとき、特に、現存の又は他の薬物の作用メカニズムが、本発明の組成物がそれらの活性に影響を及ぼすメカニズムと異なる場合、追加的効果又は相乗効果を有することができると考えられる。例えば３´−アジド−３´−デオキシチミジン（ＡＺＴ）及びその類似化合物は、レトロウイルス逆転写酵素阻害薬として作用するが、ＨＩＶ−１感染症及びＡＩＤＳの治療において有用な作動薬であり、本発明の組成物と併用して用いることができると考えられる。これらの併用の価値は実施例に示されており、これらの実施例では、ＡＺＴと併用したニコチニルアラニンは、レトロウイルスに感染したマウスの治療において、ＡＺＴ単独に比べて、等しいか又は一層すぐれた効力を有する。このような組み合わせは、ニコチニルアラニンがＡＺＴの毒性作用を増強しないときには、特に有用である。本発明に基づいて、グリシン抱合の阻害薬とニコチニルアラニンの併用及び／又はビタミンＢ６又はＢ６を増加させることができる別の物質とのニコチニルアラニンの併用も、ＡＺＴと組み合わせると、効力を有することが期待されると考えられる。本発明が特に有用であると考えられる神経組織変性症は、神経組織変性成分が、少なくとも部分的に、毒素促進内因性メカニズムに依存している疾患である。これらの疾患の例は、Bruhyler J.,ら、Neurosci．Behav．Rev.，17：373〜384 （1993）及びCoyle，J.T.,ら、Science，USA，262：689〜700（1993）で研究され、例えば様々な形態の癲癇、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病及び発作（stroke）が挙げられる。一つの態様では、本発明の組成物及び／又は方法は、ウイルスに感染した個体の治療に使用されるが、当該個体においてウイルス感染によってポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応の活性を引き起こす。例えば、ＨＩＶ感染細胞においてニコチン酸アミドを増加させる目標は、活性マクロファージにおけるトリプトファン経路の誘発によって達成することができると考えられる。Fuchs D.，らによって研究されたように（Immunology Today，９：150〜155，1988）、多くの報告によって、ＨＩＶ−１に感染したヒトマクロファージは、少なくとも一部分は、循環マクロファージ活性因子（インターフェロン・ガンマ；多機能サイトカイン）の増加維持による、慢性免疫活性の状態にある。慢性免疫活性化の類似状態が、後天性免疫不全症候群又はＭＡＩＤＳを起こすＬＰ−ＢＭ５マウス白血病ウイルスに感染したマウスのマクロファージに関して存在する（Kort J.J．and Eiseman J.L.， Can．J．Inf．Dis.，３：115B〜122B，1992）。重要なことには、ＨＩＶ−１に感染されたマクロファージは、ウイルスの主たるレザバーであり、ＡＩＤＳの病原論において著明な役割を担うと考えられている（Mosier D．and Sieburs H.， Immunology Today，15：332〜339，1994）。脳小グリア細胞を含む活性化されたマクロファージと関連がある細胞毒性現象に関して、他のサイトカインと組み合わせたインターフェロン−γも、様々な細胞損傷及び細胞死を媒介する一酸化窒素の産生を誘導することについて注目すべきである（Lorsbach R.B.,ら、J．Bio l．Chem.，268：1908〜1913，1993；Chao C.C.,ら、J.Immunol.，149：2736〜27 41，1992）。マクロファージに関するインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）効果の一つの機能は、キヌレニン経路によるトリプトファン代謝における律速酵素、すなわちインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を誘発することである（Fu chs D.,ら、J．Interferon Res．10，599〜603，1990；Takikawa O.,ら、J.Biol ．Chem.，263：2041〜2048，1988；Taylor M.W．とFreng G.の総説，FASEB J.， 5，2516〜2522，1991）。キヌレニン経路によるトリプトファンの代謝において見られるように、ＨＩＶ −１に感染したヒトにおける内因性放出ＩＦＮ−γによるＩＤＯの誘発によって、血清及び脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるキノリン酸（ＱＵＩＮ）のレベルが次第に上昇する。前記のレベルは、病気の進行（病期）と相関しており（Fuchs D., ら、1990，ibid）、また、いわゆるＡＩＤＳ脳症の激しさ（severity）とも相関している（Heyes M.P.,ら、Ann．Neurol.，29：202〜209，1991）。ＱＵＩＮレベルのこれらの対数的増加に関する正確な作用は未知のままである（例えば Spe ncer D.and Price R.W.の総説，Microbiol．Revs.，46，655〜693，1992による研究を参照されたし）。しかしながら、キヌレニン経路によるＱＵＩＮへの分子の流れは、ＩＦＮ−γの内因性貯蔵の放出による慢性の細胞性免疫活性化の結果として、血清及び脳脊髄液における正常なレベルの１０〜１０００倍増加する（ Fuchs D.，ら、1990，ibid；Heyes M.P.,ら、1991；ibid）。本発明は、キヌレニン経路におけるこの実質的に増強された分子流れと、ニコチニルアラニン及び関連類似化合物が代謝拮抗薬として作用して、マクロファージにおける細胞間ニコチン酸アミドの多重増加（many-fold increases）を生ぜしめるという事実とを利用する。したがって、例えば、アスピリン（２０mg/kg ）と組み合わせたニコチニルアラニン（２００〜４００mg/kg）を、レトロウイルスに感染したＣ５７ＢＬ６マウスに腹腔内注射することによって、血液及び組織のニコチン酸アミドレベルを実質的に高める。代謝関係は、キヌレニン経路チャートで説明してある。ＡＩＤＳ及び神経疾患に加えて、他の状態も、ニコチン酸アミド薬物療法から利益を得ることが期待されると考えられる。これらは、カーボゲン（carbogen）療法又は放射線療法（Dorie M.J.,ら、Int．J．Radiat．Onc．Biol．Phys.，28 ，145〜150，1994）と組み合わせる様々な腫瘍の治療を含み、またインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）の防止における処置（Elliott R.B.,ら、Ann．NY A cad．Sci.，696，333〜341，1993）も含む。ニコチン酸アミドがヒト腫瘍に対する放射線又はカルボゲン（９５％Ｏ₂〜５％ＣＯ₂）による損傷を増強するメカニズムは、腫瘍への血流量を増加させることと関連があることがあり（Lee I．& Song C.W.，Rad．Res.，130：65〜71，1992；Dorie M.J.,ら、Int．J．Rad．On col．Biol．Phys.，28：145〜150，1994）、あるいはポリ−（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ反応の活性化に帰着する放射線又はカルボゲンによって誘発されたＤＮＡ鎖破壊を原因とするＮＡＤ枯渇から正常細胞を保護するためである可能性があると考えられる（Ben-Hur E.,ら、Cancer Res.，45：2123〜2127，1985）。ＩＤＤＭの病原論では、ビタミンとしてニコチン酸アミドを注射することによって防止される毒性による膵臓のランゲルハンス島細胞の破壊では、活性化されたマクロファージに関する証拠がある（Kallman B.V.,ら、Life Sci.，51，671 〜678，1991）。ニコチニルアラニンは、活性化マクロファージ内におけるニコチン酸アミド合成を特異的に高めるので、ニコチニルアラニンの抗糖尿病誘発効果は、ビタミンの非経口投与に比べて、一層強力で、しかも一層特異的であるはずである。腫瘍に対する一般的な応答として、これまでに研究されたすべての新生物形成疾患において、マクロファージにおけるキヌレニン経路の誘発を含む細胞性免疫の慢性的な活性化が存在している（Fuchs D.,ら、1990，supra；Taylor M.W．an d Feng G.，1991，supra）。マクロファージにおけるキヌレニン経路の誘発に加えて、動物及びヒトの様々な癌から得た多数の細胞系に関する研究は、癌から増殖させたすべてのクローン細胞系ではないが多くの前記細胞系においても、キヌレニン経路の誘発を実証している（Taylor and Feng，supra；Leung B.S.,ら、C ancer Lett．66，77〜81，1992）。キヌレニン経路が誘発される細胞系は、一般的に、前記経路における律速酵素、すなわちインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ又はＩＤＯの高い活性によって特徴付けられる（経路；Taylor and Fen g，supra；Leung ら、supra を参照されたし）。細胞の増殖特性は、ＮＡＤ及びニコチン酸アミドの代謝に依存しており（例えば、Johnson G.，Eur J．Biochem .，112，635〜641，1980 参照）、本発明は、キヌレニン経路が誘発されるような細胞においてニコチン酸アミド合成を高めるのに特に有用である。ニコチン酸アミドをＮＡＤ先駆物質として作用させるか、又はポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応の阻害薬として作用させるかどうかにしたがって、本発明の組成物及び方法は、細胞死を防止することができ（例えば、ニコチン酸アミド又はＮＡＤが制限となる細胞）；又は細胞増殖を制限する手段を提供することができる（例えば、ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応の誘発が細胞増殖の増加の一因である細胞）。キヌレニン経路における抗代謝薬としてニコチニルアラニン又は関連類似化合物を提供することによって、ニコチン酸アミドの合成を増大させるために、キヌレニン経路のこの誘発を我々は使用した。したがって、ニコチニルアラニンは代謝されてニコチン酸アミドとなるので、ニコチニルアラニンはプロドラッグとして有用であり、また、例えばアスピリンのようなグリシン抱合の阻害薬は、ニコチン酸の分解を防止することによって（経路参照）、且つある程度までニコチン酸アミドそれ自体の分解を防止することによって、ニコチン酸アミドレベルを更に高めるように作用する。要約すると、多くの神経組織変性症、感染症、新生物形成症、及び自己免疫疾患は、共通して、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの誘発しそしてＡＤＰ−リボシル化反応のレベルの増強する。これらのリボシル化反応のいくつかは、侵入病原体（例えば、ＨＩＶ−１タンパク質の転写後改質）にとって機能的な意義を有するかもしれないが、多くは、病原体又は宿主の応答には未知の意義がある。しかしながら、これらのリボシル化反応の活性化の維持によって、ＮＡＤ貯蔵の枯渇及び細胞死が起こることがある。ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの誘発を含むこれらの反応のすべては、ニコチン酸アミドによって阻害される。本発明は、ニコチン酸アミドの組織及び細胞レベルを実質的に高め、それによって、細胞機能、及び前記疾患の慢性及び激しさを調節するために、ほとんど毒性が無い確立された薬物（ニコチニルアラニン、又は関連類似化合物）を用いる新規な組成物及び方法を提供する。また、本発明は、毒素促進物質であるキノリン酸及び３−ヒドロキシキヌレニンの病的レベルを同時に低下させながら、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして、有効レベルのキヌレン酸（ＫＹＮＡ）も提供する。ヒトにおける治療的使用にとって、ニコチニルアラニン又は関連類似化合物に続く内因性のニコチン酸アミドレベルを増加させる治療は、外因性（経口又は注射可能）ニコチン酸アミドによる有効性の低い治療を未然に防ぎ、また病気及び炎症を起こしている組織及び細胞部位におけるニコチン酸アミドをより直接的に増加させる。既に考察したように、ニコチニルアラニン治療のこれらの利益は、神経組織変性を除く他の疾患にも応用できる。R.H．Decker,ら（ibid）は、ニコチニルアラニンで処置したラットの尿中のＮ−メチルニコチン酸アミドレベルは、４〜５倍増加したことを報告した。Ｎ−メチルニコチン酸アミドは、ラットにおけるニコチン酸アミドの主要な尿排泄物であるので、ニコチニルアラニンを注射した後のニコチン酸アミドの内因性レベルの増加は、少なくとも５倍である。それの提案されたin vitro及びin vivo用途のためには、ニコチニルアラニン（ＮＡＬ）は、好ましくは、グリシン抱合阻害薬、及び／又はＢ６もしくはＢ６を増加させる別の物質と組み合わせて、２Ｓ異性体として、遊離塩基として、又はその生理学的に当量の誘導体（塩、エステル、無毒性アミド）の一つとして投与する。好ましい態様では、ニコチニルアラニン、及びグリシン抱合阻害薬は、単一処方として一緒に投与されるが、本発明は、独立処方として、異なる時間において、前記薬物を分離して投与することも含む。治療用途でＢ６、グリシン抱合阻害薬及びニコチニルアラニンの最も十分な利益を得るために、それらの最高血漿濃度が同時に生じるように投与することが好ましい。アスピリン及びニコチニルアラニンの双方は、同様な薬物動態特性（drug kinetic characteristics）を有するので、単一混合物として前記の組み合わせを投与することが最も好ましい。ＡＩＤＳのマウスモデル（すなわち、マウス白血病ウイルスによって誘発されたマウス後天性免疫不全症候群のＬＰ−ＢＭ５細胞株）における研究から得られた結果は、１日当たり約２０mg/kgのアスピリンと併用して、１日当たりニコチニルアラニン（異性体）約１００〜２００mg/kg体重のヒトにおける非経口用量の効力と一致する。Ｃ５７ＢＬ／６マウスへのラセミ体ＮＡＬ（４００mg/kg）の長期にわたる（すなわち、毎日、月曜日から金曜日まで、４カ月を超える期間）腹腔内注射（ＭＡＩＤＳ研究）は、明らかな行動毒性と関連は無かった。また、ＮＡＬのラセミ体混合物の短期用量５００mg/kgは、ラットにおける行動効果に影響を与えないことが報告された。Connick J.H.，ら、Gen．Pharmac.，23：2 35〜239，1992。ヒトにおける糖尿病の臨床的研究において、６〜１２カ月間１日当たり最大３．０ｇ以下のニコチン酸アミド（ＮＡｍ）の長期投与は、意味のある副作用は認められないと報告された。Vague P.，ら、Lancet，Ｉ：619〜620 ，1987。これは、他のヒトの研究におけるＮＡｍに関して報告された毒性の欠如と一致する（Hoffer A.，Schizophrenia，１:78〜87，1969）。患者の状態及び診断にしたがって、ニコチニルアラニン、又はそれの生理学的等価物を、活性（２Ｓ）異性体として、１日当たりの総用量約１０〜約２００mg /kgで投与しても良い。したがって、ヒトにとって、経口投与することができる好ましい５０％有効分割量（median-effective divided doses）は、アスピリン６５０mg（１０グレーン）と併用して、７０kgのヒトに関して約１８００mg Ｑ. Ｉ.Ｄ．（１日４回）と等量であると考えられる。これは、癌患者に対して、放射線と組み合わせて６０００mg（６ｇ）を経口投与されるニコチン酸アミドの一回用量と同じである（Stratford and Dennis，1992，ibid）。ニコチニルアラニンがニコチン酸アミドの関連プールのレベルを高める先駆物質として作用すると提案されている他の疾患にとって、投薬は、患者の状態、及び病気の性質及び重篤度にしたがって、上記と同様の量であるか又はより少ない量であることが期待される。投薬、組み合わせ、及び間隔の選択に関する指針は、現在のヒト研究におけるニコチン酸アミドの効力試験から生じる結果に部分的にしたがう。２Ｓ，２Ｒ−（ラセミ）ニコチニルアラニンの合成：ニコチニルアラニンのラセミ混合物の合成は、Mckennis H．Jr.,ら（J．Org． Chem．28，383〜388，1963）によって説明されたヒドロキシコチニンに関する合成スキームから改良された、Decker，R.H．ら（1963），supra の方法にしたがって達成できる。簡単に言えば、ヒドロブロミド（Ｉ）としてブロモメチル３− ピリジルケトンを、ソジオアセトアミド−マロン酸エステル（ＩＩ）と縮合させて、２−ニコチニルーメチル２−アセトアミドマロン酸エステル（ＩＩＩ）を生成させる。一つの態様では、このマロン酸エステル縮合において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いる。なぜならば、テトラヒドロフランは、ナトリウム誘導体（ＩＩ）を溶かし、トルエン単独とは対照的にＩＩＩの収率を高めるからである。生成した２−ニコチニル−メチル２−アセトアミドマロン酸エステル（ＩＩＩ）は、塩基性加水分解時にはγ−（３−ピリジル）−γ−オキソ−α−アセトアミノブチル酸（ＩＶ）を生成し、６ＮＨＣｌ中における加水分解時にはγ −（３−ピリジル）−γ−オキソ−α−アミノブチル酸（ラセミ体、２Ｒ，２Ｓ −ニコチニルアラニン；ニコチニルアラニン）を生成する。現在の生物学実験では、ニコチニルアラニンのラセミ体二塩酸塩を使用するが、天然Ｌ立体配置（２Ｓ）が好ましく（Decker，R.H.ら、1963，supra）、また右旋性２Ｓ生成物の分割のための酒石酸法は、純粋な異性体を分割するのに適する。本発明の組成物は、併用効果によって細胞又は血漿のニコチン酸アミドの濃度が増加するような量で、ニコチニルアラニン、又は上記した関連類似化合物、又はそれらの混合物、並びにＢ６及びグリシン抱合の阻害薬のいずれか又は双方を含む。血液、血漿又は尿又は器官を含む任意の組織のニコチン酸アミド濃度の増加を利用して、本発明にしたがう治療の効果をモニターしても良い。本発明の組成物を投与することによって、対照レベルを超えてニコチン酸アミド濃度が増加することは、本発明の範囲である。モニターされる組織中に存在するニコチン酸アミドの濃度は、治療的に有効な量に直接比例しているべきであるか又は比例している。本発明にしたがって、約０．５〜２０nM/mlの血漿中に反映される組織ニコチン酸アミド濃度は、治療的であると予期することができると考えられる。好ましい濃度は、約１．０〜１０．０nM/mlであり；更に好ましい濃度は、約２．０〜５．０nM/mlである。本発明の医薬組成物は、成分の治療的有効量成分を提供するように処方され、既に考察した前記組成物を投与された個体において内因性ニコチン酸アミドの濃度を増加させるのに有効である。好ましくは、前記組成物は、ニコチニルアラニンを約０．５〜約５．０ｇ及びアスピリンを約０．２〜約２．０ｇ含む。更に好ましくは、該組成物は、ニコチニルアラニンを約１．０〜約４．０ｇ及びアスピリンを約０．５〜約１．５ｇ含む。最も好ましくは、該組成物は、ニコチニルアラニンを約１．０ｇ及びアスピリンを約０．５ｇ含む。投薬は、ニコチニルアラニンの類似化合物を用いるかどうかによって、当業者に公知の方法で変更又は適合させても良い。この成分の投薬スケジュールは、経口投与した場合、２錠Ｑ. Ｉ.Ｄ.であることができ、好ましくは食物と共にとる。したがって、最も好ましい組成物の１日当たりの投薬は、ニコチニルアラニンの血漿レベルが好ましくは血漿１ml当たり約２００〜１０００ナノモル及びアスピリンの血漿レベルが血漿１ml当たり約１００〜２００ナノモルとなるようにすべきである。しかしながら、長期の投薬スケジュールのためのこの組み合わせ処方では、ＡＳＡの血漿レベルを、モニターし、おそらくは矯正する必要がある。なぜならば、グリシンによるＡＳＡの抱合が容量限界（capacity-limited）（すなわち、飽和可能）であるからであり、またＡＳＡがヒトにおいてそれ自体の代謝を誘発するかもしれないという証拠も存在しているからである（Hutt A.J．& Caldwell J.，1990，pp.29 4〜296，ibidで総説された）。したがって、ＮＡＬ及びＮＡｍは、ほぼミリモルの血液レベルに関してほとんど毒性が無いと考えられるが、ＡＳＡの相対的有効用量は、注意深いモニタリングを必要とされ得る。Ｂ６は、好ましくは、約０．２〜１．０mg/kgの用量で投与する（塩酸塩として投与するとき）。Ｂ６ビタミン（ＰＬ，ＰＭ，又はＰＬＰ）及び投与経路にしたがって、子供及び成人に関する投薬は０．０３〜７．２mg/kg体重である。ニコチン酸アミドを増加させる方法は、ニコチニルアラニンの動態特性及び生物学的利用能特性に関する投与経路の効果を利用することによって、本発明にしたがって最適化しても良い。経口投与されたニコチニルアラニンのｔ1/2は、静脈内（ｉ.ｖ.）又は腹腔内（ｉ.ｐ.）にそれぞれ投与したときのわずか約４０分及び約２５分と比較して、約６０分を有する（図７及び図８；表５）。しかしながら、ｉ.ｖ.経路又は経口経路のいずれかと比較してｉ.ｐ.経路を用いるとき、生物学的利用能は、明らかに大きい。これらの驚くべき結果に基づいて考えれば、それらの作用が同時に働くことができるように、同じ個体において、経口経路とｉ.ｐ.経路の双方を用いることが好ましいかもしれない。本発明の医薬組成物は、補助的薬物及びキャリヤを含んでいても良い。前記組成物は、錠剤、カプセル、粉末、グラニュール、トローチ、坐薬、再形成可能粉末（reconstitutable powders）、又は例えば経口用又は滅菌非経口用の溶液又は懸濁液のような液体製剤の形態であっても良い。投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は、単位投与量の形態であることが好ましい。経口投与のための単位用量投与形態は、錠剤及びカプセルであっても良く、また、従来の賦形剤、例えば結合剤、すなわちシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリビニルピロリドン、例えば充填剤、すなわちラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン（sodium starch glycolate）又は微晶質セルロース；又は例えばラウリル硫酸ナトリウムのような薬学的に許容可能な湿潤剤を含んでいても良い。固形経口組成物は、配合、充填、錠剤化（tabletting）などの従来の方法によって調製しても良い。繰り返しの配合作業によって、大量の充填剤を用いているそれらの組成物中にあまねく活性薬剤を分散しても良い。前記の作業は、もちろん当業において公知のものである。錠剤は、普通の薬学的慣習で公知の方法にしたがって被覆して良く、特に腸溶性コーティングで被覆して良い。経口液体製剤は、例えば乳濁液、シロップ、又はエリキシルの形態であっても良く、又は使用前に、水又は他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥製品として与えても良い。前記液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴム；非水溶ビヒクル（食用油を含んでいても良い）、例えばココナッツ油を分留したアーモンド油、例えばグリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコールのエステルのような油性エステル；保存薬、例えばパラオキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸；及び所望ならば従来の香味剤又は着色剤、のような従来の添加剤を含んでいても良い。非経口投与のためには、前記化合物及び滅菌ビヒクルを用いている液体単位投薬形態を調製し、また、用いられる濃度にしたがって前記ビヒクル中に懸濁させるか又は溶解させることができる。溶液を調製する場合、適当なバイアル又はアンプルの中に充填し、密封する前に、該化合物を、注射用で濾過滅菌した水の中に溶かすことができる。有利には、例えば局所麻酔薬のような補助的薬剤、保存薬及び緩衝剤をビヒクル中に溶かすことができる。安定性を高めるために、バイアルの中に充填した後、組成物を凍結させることができ、また減圧下で水を除去することができる。化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、また滅菌を濾過によって達成することができない以外は、非経口懸濁液を、実質的に同様な方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に、酸化エチレンに対して暴露することによって滅菌することができる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均質な分散を容易にする。実施例実施例１−代謝研究代謝研究で用いた方法： Stratford and Dennis，1992，ibid の方法にしたがって、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、ニコチン酸アミド及び代謝産物の血漿レベルを測定した。未知試料対内部標準（６−メチルニコチン酸アミド、Sigma Chemical Company）のピーク面積比を、対照マウス血漿で実施した標準曲線と比較することによって、ニコチン酸アミド及びその主要な代謝産物の濃度を測定した。ニコチニルアラニン及びその代謝産物の少なくとも一種類が、前記ＨＰＬＣ法によって分離され、定量化されることも見出された。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６雌性、約１８〜２２ｇ）を研究する前に１週間、マイクロアイソレーターケージ（microisolator cages）の中に収容し、次に、各群８匹の治療群へと無作為化した。マウスへのＮＡＬ−ＡＳＡ組み合わせの非経口投与の調製のための予備処方プロトコル（preformulation protocols）は、Re mington's Pharmaceutical Sciences Handbook，18th Edition，A.R．Gennaro， Editor，Mack Publishing Co.，Easton，Penn.，1990 で概説されている指針にしたがった。マウスは、ラセミ体ニコチニルアラニン単独（４００mg/kg）で、あるいは２０mg/kg体重又は１００mg/kg体重の用量のアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）と組み合わせたもので治療した。マウスには、ニコチニルアラニン二塩酸塩（２７．４mg/ml）の薬物組成物を０．０２ml/g体重の量で、その腹腔内に投与し、その溶液のｐＨを６．８〜７．４に調節した。対照マウスには、薬物処置したマウスと同じ用量スケジュールで同じ量のホスフェートで緩衝した食塩水（ＰＢＳ）である薬物組成物用ビヒクルを受容させた。月曜日から金曜日まで毎日、長期投与を行い、またマウスの一群は、ニコチニルアラニンの単回（短期）用量のみを受容した。最後に投与した２時間後に、すべてのマウスを犠死させ、心臓穿刺することによって血液を捕集し、１０，０００回転／分でマイクロフュージ（microfuge）において遠心分離して血漿を得るまで、氷を用いて貯蔵した。以下のようにして分析するまで、−７０℃で血漿を凍結させた：６−メチルニコチン酸アミド（Sigma Chemical Corp.，St．Louis）２０ナノモルを、血漿１００μlそれぞれに対して加え、混合した；メタノール１．０mlを加え、各サンプルを１０秒間渦巻かせた；次に、そのサンプルを、１０分間、１５００ｘＧで遠心分離し、上澄み液を窒素雰囲気下で乾燥させ、水１００ − ２５０μl中で再構成させ、次に各水性サンプル２５μlをＨＰＬＣ中に注入した。上記の実験では、Stratford and Dennis（1992，ibid）の方法に従ったが、２６０nmにおけるＵＶ検出による Hewlett Packard 1090M クロマトグラフィーシステムを用いた。Hypersil BDS-C18（５μｍ）、２５０ｘ４mm カラムを３０℃に保ち、Hypersil ガードカラムを有していた。双方とも、Hewlett Packar d Company から市販されている。移動相（mobile phase）、溶媒及び血漿サンプルのためのグラジエント（gradients）は、Stratford and Dennis（1992，ibid ）によって説明されたものと実質的には同じである。９０％メタノールから抽出し、Ｎ₂雰囲気下で乾燥させ、及び上記のようにして水で再構成させたニコチン酸アミド、ニコチン酸アミドオキシド、１−メチル −ニコチン酸アミド、及びニコチニルアラニンの濃度を、未知試料対内部標準のピーク面積比を標準曲線と比較することによって測定した。同定されていないニコチニルアラニン代謝産物（ＮＡＬ−Ｘ）の濃度を、ピークを公知のニコチニルアラニンに関する標準曲線と比較した以外は、上記しのと同じ方法で測定した。その結果は、血漿１ml当たりのニコチン酸アミド及びニコチニルアラニンのナノモルとして表す（ナノモル/ml）。表１に示したデータは、ニコチン酸アミドの血漿レベルを増加させることに関するニコチニルアラニン及びアスピリン（ＡＳＡ）の有効性を証明している。特に長期間にわたる場合にはそうである。ニコチニルアラニン単独の長期（２週間）投与により、ニコチン酸アミドはほぼ基準線レベルまで戻り、血漿ニコチニルアラニンレベルはほぼ１／１０に減少するという事実（表１）は、ニコチン酸アミドの合成及び分解を含むニコチン酸アミドに関する強力な調整メカニズムと一致している。しかしながら、本発明は、ニコチン酸アミドの高レベルを維持する手段を提供する。したがって、ＡＳＡ（アスピリン）２０及び１００mg/kgの添加によって、ＮＡＬ依存性ニコチン酸アミド血漿レベルは、用量関連様式で増加する（ＮＡＬ及びＮＡＬ−Ｘの血漿レベルも増加する）。ニコチニルアラニン及びグリシン抱合阻害薬の投与後におけるニコチン酸アミドレベル及びニコチニルアラニンレベルの増加の持続は、ニコチン酸アミドの代償性ダウンレギュレーションの阻止と一致している。６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、処置群に無作為化し、そして、一回用量（短期）又は月曜日から金曜日までの２週間（長期）のいずれかの間に上記の用量で、ＮＡＬ単独、又はＡＳＡと併用して処置した。マウスは、腹腔内に０．０２ ml/g体重で薬物を投与し、溶液のｐＨは６．８〜７．４に調整した。対照は、同じスケジュール、同じ体積用量でＰＢＳを受容した。１０回目の用量を投与した２時間後に、すべてのマウスを犠死させ、心臓穿刺することによって血液を捕集し、１０，０００回転／分でマイクロフュージにおいて遠心分離して血漿を得るまで、氷を用いて貯蔵した。血漿は、Stratford and Dennis(J．Chromatog．582：145〜151，1992)のＨＰＬＣ法によって分析するまで、−７０℃で血漿を貯蔵した。結果は、標準曲線と比較することによって測定した濃度（血漿１mL当たりのナノモル数）で表してある。保持時間約１６．７分を有する未同定ピークのスペクトル特性は、真性のニコチニルアラニンのそれと類似性があった。ニコチニルアラニンを注射されなかったマウスからは他のいかなるクロマトグラフィー流出液においても観察されなかったので、それは、ニコチニルアラニンの未知の代謝産物（ＮＡＬ−Ｘ）と呼称した。Ｎ.Ｄ．＝検出できない。要約すれば、グリシン抱合反応の阻害薬と組み合わせたニコチニルアラニンの腹腔内注射後の、ニコチン酸アミド及びニコチニルアラニンの代謝結果（metabo lic fates）に関するデータは、機能的に重要な部位におけるニコチン酸アミドの細胞レベルの上昇と一致している。これらの代謝結果の複雑さは、無菌（マイクロ・アイソレイターケージ）環境に維持されていた近交系マウスの比較的単純な系では明確に理解できる。これらのマウスが病原（例えば、ＬＰ−ＢＭ５レトロウイルス）に感染した場合、ニコチン酸アミドと関連のある代謝系は、免疫系のホルモン（サイトカイン）が部分的に原因となって、一層複雑になる。したがって、例えば、インターフェロン−γは、インターフェロン−γがキヌレニンからニコチン酸アミドへの経路における肝臓の律速酵素（トリプトファンピロラーゼ）を抑制する肝臓を除くすべての細胞及び組織において、キヌレニンからニコチン酸アミドへの経路における律速酵素（インドレアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）を誘発する。この基本的事実を理解及び評価することによって、ＡＩＤＳのマウスモデル（マウスの後天性免疫不全症候群、ＭＡＩＤＳ）について説明する研究から得られたデータの解釈が容易になる。実施例２マウスＡＩＤＳモデル（ＭＡＩＤＳ）のマウスに関するニコチニルアラニン及びアセチルサリチル酸による処置の効果：この研究は、ニコチニルアラニン（ＮＡＬ）単独か又はアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）と併用したときに、Ｃ５７ＢＬ／６雌性マウスにおいて、マウスレトロウイルス誘発免疫不全症、ＭＡＩＤＳの過程を妨げるか又は変化させるかどうかを測定するために計画された。これらの研究のために用いたＬＰ−ＢＭ５ＭｕＬＶ（マウス白血病ウイルス）ウイルスは、Yetter R.A．ら、J．Exp．Med.，16 8，623〜635，1988 によって記載された、慢性的に感染したＳＣ−１細胞（ATCC Cat．No.CRL-1404）から調製した。腹腔内（ｉ.ｐ.）に注射されたこのウイルスの公知のプール（Pool 66）０．１mlによって、接種されたマウスの１００％がＭＡＩＤＳを発症するように、当該プールをｉ.ｐ.に接種した。このウイルスのプールを用いた過去の経験によれば、ビヒクル処置したマウス（ウイルス陽性対照）の５０％が、接種後ほぼ１８〜２０週で死亡する。ＭＡＩＤＳモデルは、 Mosier D.E．ら、J．Exp．Med．161，766〜784，1985によって記載されているように、良くその特徴が把握されていて、研究室で再生成可能である。マウスの１００％に病気を生じさせるＬＰ−ＢＭ５ウイルスの標準用量を用いることによって、また、外因性病原に対して暴露されていない同じ性及び同じ系統のマウスを用いることによって（したがって、免疫受容能における変動性もほとんど無い）、ＭＡＩＤＳモデルは、抗ウイルス薬と、抗ウイルス特性を有する生物学的応答調節剤とに関するin vivoスクリーニングで用いるために、うまく適合させることができると考えられる。したがって、例えば、ＭＡＩＤＳモデルを用いて、ウイルス接種に関して様々な時間管理にわたって、マウスに対して、飲料水に入れて与えられた３´アジド−３´ジオキシチミジン（ＡＺＴ）の区別的な有効性を規定した（Eiseman J.L．ら、Antivir．Res.，16，307〜326，1991）。病気の進行度の測定は、Eiseman J.L．ら、1991（Ibid）によって開発された方法にしたがった。０〜＋４の病気スコアは、体重増加、及びリンパ節と脾臓の大きさの触知できる変化に基づいている。病気の重篤度は、以下のように評点する：すなわち、体重増加と、いずれか一つのリンパ節又は脾臓の大きさのいろいろに検出される増加、０．５；リンパ節及び脾臓の大きさの明確に検出することができる増加、＋１；二以上のリンパ節の容易に検出することができる（直径０．３cmを超える）大きさの増加、詳しくは下頸部（subcervical）リンパ節、上腕リンパ節又は腋窩リンパ節の増大、＋２；すべての触知できるリンパ節及び触知できる脾腫（≧０．３ｇ）の大きさの増加、＋３；広範囲の脾腫（＞１．０ｇ）及びリンパ節症を有する進行した病的状態、＋４。実験手順を以下に概説する：特異的な病原の無い、雌性のＣ５７ＢＬ／６マウス（５週齢）を、Charles Ri ver Breeding Laboratories から購入した。すべてのマウスは、研究するために無作為化する前に、飼育設備に１週間順応させた。前記マウスには、確認のために印をつけ、確認カードを付けたマイクロ・アイソレイターケージの中に入れた（１ケージ当たり５匹のマウス）。オートクレーブで処理した飼料及び水を、自由に（ad libitum）与えた。この効力研究では、ＡＳＡ（Sigma Chemical Co.， Lot 33H1104）を併用している又は併用していないＮＡＬ（PharmEco Laboratori es Inc.,Lot SP239-113 AC）のラセミ化合物を、このアッセイシステムにおいて正の処置（positive treatment）としてＡＺＴと比較した。ＮＡＬ及びＡＳＡは、Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook，18th Edition，1990，ibid）で概説されている予備処方法にしたがって、滅菌条件下で処方した。ＮＡＬ及びＡＳＡを、滅菌したホスフェートで緩衝された標準的な生理食塩水溶液（すなわち、ビヒクル；Biofluids Inc.，Lot 413054）中に溶かし、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．２〜７．４に調整し、０．２μｍボトルタイプのフィルターを通して濾過することによって滅菌し、そして滅菌したガラス製バイアルの中に分散させ、密封して蓋をした（Wheaton Inc.）。ＡＺＴ（３ ´アジド−３´ジオキシチミジン；Lot No．809796）は、Burroughs Wellcome C o．にいるSandra Nusinoff-Lehman から贈与された。ＡＺＴは、１．０mg/mlの濃度まで滅菌水中に溶かし、０．４５μｍフィルターで濾過した。ＡＺＴ含有水は、月曜と木曜日毎に取り替えて、水の消費量を記録して、研究中に消費されたＡＺＴの用量を計算した。初期研究では、以下の処置群を設定した（各群におけるマウスの数）：１群、対照ＭＡＩＤＳ、ｉ.ｐ.ビヒクル（２０）２群、ＮＡＬ、ｉ.ｐ．２００mg/kg（２０）３群、ＮＡＬ、ｉ.ｐ．４００mg/kg（２０）４群、ＮＡＬ、ｉ.ｐ．４００mg/kg ＡＳＡと併用、ｉ.ｐ．２０mg/kg（２０）５群、ＮＡＬ、ｉ.ｐ．４００mg/kg ＡＺＴと併用、飲用（１mg/ml）（２０）６群、ＮＡＬ、ｉ.ｐ．４００mg/kg ウイルス接種２週間後に開始（２０）７群、ＡＺＴ飲用（１mg/ml）、正の対照として（２０）８群、未接種対照マウス（１０匹のマウス）（ウイルス接種２週間後に処置を開始した）第６群を除いて、試験薬物の注射は、ウイルスに感染させてから１日後に開始し、週末を除いて毎日続けた（すなわち、１週間当たり５回）。しかしながら、第５群及び第７群に対しては、ＡＺＴを、飲料水で継続して与えた。したがって、試験薬物とは対照的に、ＡＺＴ処置したマウスは、このアッセイシステムにおいて、公知で有効な薬物を持続して摂取した。中間評価：病気の過程中に月間隔ですべてのマウスについてＥＬＩＳＡによって、血清Ｉ gＭレベルを測定することによって、病気の進行度をモニターした。研究の月間隔で（１カ月〜４カ月の月の終わりに）一群当たり３匹のマウスを無作為に選択し、犠死させた。各マウスに関する病気スコアを、リンパ節及び脾臓の触知に基づいて毎週記録した。完全な全体の剖検を、これらの安楽死させたマウスについて行った。記録した脾臓の体重に対する割合は、病気進行度の更なる指標であった。ヘマトクリットを、すべてのマウスについて、月間隔で定期的に評価して、ＡＺＴの造血毒性（hematopoietic toxicity）をモニターし、また、試験薬物による処置のみ又はＡＳＡ若しくはＡＺＴの併用と関連のある潜在的な造血毒性を評価した。感染は、中間的に犠死させたマウスから取り出した脾臓に関する環境栄養性ウイルスＸＣプラークアッセイによって定量化した。ビヒクル処置したＭＡＩＤＳ対照（１群）の５０％以上において、マウスが死亡したか又は病気スコアが＋４となったときに（ウイルスプールを接種してから１９週後に起こった）、研究を終わらせる予定であった。しかしながら、第１群の生き残っているマウスは、より重度の病気への進行（図５）又は死亡への進行（図６）が遅かったので、研究は、接種してから２８週後の終了日まで延長させた。したがって、接種してから１９週において、ＮＡＬ（４００mg/kg）併用用量におけるマウス及びＡＺＴ単独（１mg/ml）群におけるマウスの９０％以上が、初めの予定の終了日から更に８週を超えて生き残るであろうということが、この状況によって得られた病気スコアから予測された。図５及び図６に示されているように、上記の予測は、第４群、第５群、又は第７群のそれぞれにおいて８匹の生存マウスのどれも、病気スコアが＋２以上まで進行しなかったという事実によって実験的に立証された（図１のデータからも推論される）。しかしながら、ＡＺＴ単独（第７群；病気スコア、０．５）の１匹のマウス、及びＮＡＬ＋ＡＳＡの２匹のマウス（第４群；病気スコア、１及び２）コーホートは、研究を終える前に死亡した。ＮＡＬ＋ＡＳＡ群における２匹のマウスは、死亡前に長期間にわたる体重損失があったようであり、剖検によって、双方のマウスの肺には出血が認められた。これらのマウスの１匹には、胸膜水腫も認められた。ＡＺＴ群におけるマウスは、膨満した、飼料で満たされた大腸及び小腸を有しており、また、腸閉塞（intestinal blockage）を有していたかもしれない。これらの異常は、ＬＰ−ＢＭ５感染及びＭＡＩＤＳと関連のあるリンパ節症及び免疫抑制からは比較的独立している日和見感染又はいくつかの他の病気プロセスを反映していることがあると考えられる。 Kaplan-Meier 曲線も、２週間だけ遅らせたＮＡＬ４００mg/kg 療法（第６群）が、病気スコア＋４に達しているマウスが低率であるように、病気の進行を有意に遅らせるということを示している（Log-Rank Ｐ＝０．０４６９、Wilcoxo n Ｐ＝０．０２５８；図５）。しかしながら、生存率に関して（図６）、ＮＡＬ単独４００mg/kgによる遅延療法は、ビヒクルを注射した対照群と比較して、生存を有意に延長しなかった（Log-Rank Ｐ＝０．２４９２、Wilcoxon Ｐ＝０．１７５６）。研究全体にわたって、第６群におけるマウス間の病気進行度は、第３群（ＮＡＬ４００mg/kg）における進行度と、ＡＺＴ処置（第５群及び第７群）との間、又はＮＡＬとアスピリンの併用との間の中間であるように思えた。したがって、上記したように、ＬＰ−ＢＭ５レトロウイルスによって誘発されたＭＡＩＤＳを、ＮＡＬ４００mg/kgとＡＳＡ２０mg/kgとを併用することによって処置したマウスは、病気進行が有意に遅延し（図５）、また生存率が向上する（図６）。この併用処置は、急激なＢ細胞増殖の時までに２週間遅延した場合、より一層大きな効力を有することが予期される。月１回の中間的な犠死から得られた結果：表２−Ａに示されているように、ウイルス接種後１カ月及び２カ月において、ＡＳＡ（２０mg/kg）を併用してＮＡＬ（４００mg/kg）で処置したマウスは、ビヒクルで処置した対照と比較して、病気のスコア及び体重を基準とすると、ＭＡＩＤＳの病気の進行度が低下した。飲料水中ＡＺＴから得られる防護効果は、一層強いが、造血毒性は、１カ月中間評価によって、ＡＺＴで処置されたマウスにおいて既に示されていた（表３）。ＡＳＡを用いる併用療法とは対照的に、ラセミ体ＮＡＬ単独（４００mg/kg）による処置は、ＭＡＩＤＳの進行を実質的に遅延させなかった（表２−Ａ及び表２−Ｂ）。同様に、ウイルスを接種してから２週間後に開始したラセミ体ＮＡＬの２００mg/kg及び４００mg/kgの用量は、病気の進行を実質的に遅延させなかった（表２−Ａ及び表２−Ｂ）。しかしながら、ウイルスを接種してから２週間後に開始したＮＡＬ４００mg/kgによる処置（第６群）は、表２−Ｂ及び図５に示されているように、病気の進行に対して、３カ月目及び４カ月目で効力を示し始める。更に、ＡＺＴ（飲料水中１mg/ml）を併用したラセミ体ＮＡＬ４００mg/kgを受容している第５群から得られた中間結果は、マウスがＡＺＴ単独を受容した第７群に比べて実質的に異なっていた（表２ −Ｂ）。要約すると、生物学的応答調節剤としてのニコチニルアラニンの効力に関するこの評価においては、我々は、１週間当たり５倍の非経口用量スケジュールで与えた、ＡＳＡ（２０mg/kg）と併用したラセミ体ＮＡＬ（４００mg/kg）の初期効果を示した。ＭＡＩＤＳへの進行を遅延させることによって、ＮＡＬ−ＡＳＡ併用（第４群）の効果は、表２−Ａ及び表２−Ｂに示されているように、ビヒクルで処置した対照における病気の状態（第１群）と、１週間当たり連続７日間ＡＺＴで処置したマウス（第５群及び第７群）との間の中間であると思われる。これらの結果は、ポリ−（ＡＤＰ）−リボシル化反応の機能阻害薬（functional inh ibitor）としてのニコチン酸アミドのＮＡＬ依存性増強レベルを効果的に維持するための、グリシン抱合の阻害薬（例えば、ＡＳＡ）との併用療法の重要性を強調している。ＭＡＩＤＳモデルにおける病気進行の指標として、病気スコアを与える体重及び脾臓重量及び臨床的評価を用いて、時間の経過と共に処置群をフォローした。毎月１回犠死させた各処置群から得た３匹のマウスに関するこれらの項目についての結果は、表２−Ａ（１／２カ月）及び表２−Ｂ（３／４カ月）に掲げてある。一般的に、これらの測定値の間には良い相関を認めることができ、進行データからの一般的な結論は、Kaplan-Meier生存曲線から得られる予測を支持している（上記参照）。環境栄養性ウイルス力価を、ＸＣプラークアッセイを用いて測定した（Yetter R.A．ら、J．Exp．Med.，168，623〜635，1988）。表２−Ａ及び表２−Ｂに掲げてある、中間犠死時に連続的に犠死させたすべてのマウスから培養した脾臓細胞について前記環境栄養性ウイルス力価を、前記アッセイを用いて測定した。脾臓を計量し、細胞を、滅菌媒体（PRMI 1640，ゲンタマイシン及び１０％ウシ胎児血清）で押出した。連続１０倍希釈を行い、各希釈液１mlを、ポリブレン４μ g/mlで処理したＳＣ−１細胞の単層上に層にして入れた。２４時間後、その媒体を、除去し、洗浄し、ＳＣ−１細胞を新鮮な媒体と共に供給した。単層は融合性であり、そのプレートを、６０エルグ/mm²/秒のＵＶ光に曝した。ＸＣ細胞層が融合性であるとき、プレート（plates）をメタノールで固定し、ギムザ染色で染色した。プラークを、Artek コロニーカウンターでカウントし、位相差顕微鏡によって確認した。図４に提示した値は、百万個の脾臓細胞当たりのプラーク数として表された３つの希釈液における調整されたサンプルの平均を表している。図４Ａ及び図４Ｂにおけるデータポイントのそれぞれに対応する平均及び標準偏差は、中間犠死時に連続して犠死させられた３匹のマウスから導かれる。カウントの変動性の故に、Ｐ≦０．０５のレベルにおける統計的有意さは、ウイルス接種４カ月後にのみ見出された。実験群（第４〜７群）を比較するために、ビヒクルで処置したウイルス陽性対照群（群１）と共に、図４Ａ及び図４Ｂに掲げた。各群におけるウイルスのこの定量化（百万個の脾臓細胞当たりのプラーク数で表した）についての関連のある平均値±標準偏差は次の通りである：図４Ａ：ＬＰ−ＢＭ５＋ＰＢＳ＝１１，０４３ ± ９，４３７；ＮＡＬ４００＋ＡＳＡ２０＝６５０ ± ３４７；ＮＡＬ４００＋ＡＺＴ（１mg/ml）＝０ ± ０；及びＡＺＴ（１mg/ml）＝３３３ ± ４９５；図４Ｂ：ＬＰ−ＢＭ５＋ＰＢＳ＝１１，０４３ ± ９，４３７；ＮＡＬ４００＝３，４１０＋４，６０６；及びＮＡＬ４００遅延＝７９６ ± ４６３。一般的に、ウイルスプラーク数は、表２−Ａ及び表２−Ｂに示されているように、脾臓重量と相関があると考えられた。ＡＺＴは感染を新たにブロックすることができるが、４カ月間ＡＺＴで処置したマウスのうちの２匹は、自己複製しているウイルスの存在を示している検出可能なプラーク数を有していたが、ＡＺＴ＋ＮＡＬ４００mg/kgで処置した３匹のマウスは、それらの脾臓中に検出可能なウイルスを有していなかった。ｉ.ｐ.用量４００mg/kgでＮＡＬを用いた（Ｍ −Ｆ）、ＡＳＡを用いた又は用いない、あるいは感染後２週間遅延させた、他の処置プロトコルでは、ウイルスは、ビヒクルを注射したＬＰ−ＢＭ５接種対照と比較して一層低いレベルではあるが、マウスのすべての中間犠死において検出することができた（図４Ａ，Ｂ）。実施例３ＡＩＤＳ（ＭＡＩＤＳ）のマウスエイズモデルにおけるニコチニルアラニン及び３´アジド−３´デオキシチミジン（ＡＺＴ）による処置の効果ＡＳＡを併用したニコチニルアラニンの用量反応関係を、ＬＰ−ＢＭ５ウイルスに感染させたマウスのＭＡＩＤＳモデルを用いて評価した。腹腔内ニコチニルアラニンを、用量２００及び４００mg/kgで評価した。用量２０mg/kg体重のＡＳＡと併用するために、ニコチニルアラニン用量４００mg/kgを選択した。この組み合わせは、ＡＺＴ処置と共に用いることもできると考えられる。ニコチニルアラニン（４００mg/kg、ｉ.ｐ.）を、ＡＺＴ（飲料水中１mg/kg）単独と比較するために、ＡＺＴ（飲料水中１mg/kg）と併用し、この比較によって、効力及び毒性を評価した。効力に関して、ニコチニルアラニン（４００mg/kg）は、マウスＭＡＩＤＳモデルにおけるＡＺＴの抗ウイルス性又は抗疾患性（anti-disease）に関して統計的に有意な効果を有していなかった（効力を高めたり、又は病気の進行を遅らせたりする効果は無い）。しかしながら、飲料水中０．５mg/kgのＡＺＴの短期投与は、ＬＰ−ＢＭ５疾患を制御するのにも有効であり、より少量のＡＺＴ用量０．１mg/kgは、有効ではないが、それでも病気の進行を遅らせた（Eiseman J.L. ら、Antiviral Res.，16：307〜326，1991）。毒性に関しては、本発明の研究において、投与の最初の月に起こることも観察されたマウスにおけるＡＺＴの少なくとも二つの詳細に記録された副作用が存在する：すなわち、（１）四肢、尾、及び耳のメラニン化；及び（２）赤血球細胞毒性である。これらのＡＺＴと関連のある毒性のいずれもが、本研究の投薬中（４００mg/kg）及び過程中に、ニコチニルアラニンによって強められたり妨げられたりしないことが観察された。赤血球毒性についての量的データは、表３に示してある。表３に示されているように、ウイルスに感染させた群と隣接しているケージ中に収容されている正常な（ウイルス陰性）対照マウスは、サンプリングの４カ月にわたって、ほぼ４９％のかなり一定のヘマトクリットを有していた。ＮＡＬ＋ＡＺＴ（第５群）と、ＡＺＴ単独（第７群）の双方とも、それぞれ約４１．１％及び４２．６％の平均値を有する、４カ月にわたってサンプリングされたかなり一定のヘマトクリットを有していた。より変化し易くて、且つ４カ月において４３．３％の平均値に達するヘマトクリット値の減少する傾向が、プラシーボ処置したウイルス陽性対照マウスで観察された。このヘマトクリットの減少は、この慢性の進行性疾患のいくつかの面と関連がある病的結果（例えば、ビタミン又はミネラルの欠乏）を反映している可能性がある。ＮＡＬを遅延させた（第６群）ときにも観察されたＮＡＬ＋ＡＳＡ（第４群）の観察された防護効果は、実施例４で一層完全に評価される本発明の別の利益である。実施例４ＬＰ−ＢＭ５に感染させたマウスにおける血漿ニコチン酸アミドレベル、及びニコチニルアラニン単独又はアスピリンとの併用による、あるいはＡＺＴによる、前記ニコチン酸アミドレベルの調節表４に示されているように、ＬＰ−ＢＭ５レトロウイルス接種後１カ月までには、プラシーボで処置した対照マウス（第１群）は、未感染対照に比べて、約３５％低いニコチン酸アミドの平均循環レベルを有する。この欠乏の理由は、食餌が不十分であったからではなく、これらのマウスは、ナイアシン及びナイアシンアミド（ニコチン酸アミド）を含むビタミンを補った飼料（Purina Autoclavabl e Rodent Chow）の十分な量を摂取したが、マウス中を循環しているＬＰ−ＢＭ５ウイルスが、ウイルス感染の正常な宿主の応答としてのマウスインターフェロン−γ（ｍＩＦＮ−γ）の産生を誘発させるという事実によるものである。このサイトカインは、様々な細胞及び組織において、特に単球系統（マクロファージ、小神経膠細胞、クッパー細胞など）の細胞において、インドールアミン２，３ −ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を誘発する。Taylor M.W．and Freng G.，FASEB J．5：2516〜2522，1991 で総説されている。更に、ＩＦＮ−γは、肝臓における酵素トリプトファンピロラーゼをダウンレギュレートする（Takikawa O．ら、 J．Biol.Chem．263：2041〜2048，1988）。循環系を介して全身に分散させるために、ニコチン酸アミドを新たに合成するための食物トリプトファンを利用するのは肝臓なので、トリプトファンピロラーゼを阻害すると、循環ニコチン酸アミドの主要供給源としての肝臓におけるニコチン酸アミド生合成が有効に停止される。ウイルス陽性対照マウス（第１群、表４）における血漿ニコチン酸アミドレベルが徐々に減少するのは、レトロウイルス感染から最終の病期までに、マウス及びヒトにおける循環ＩＦＮ−γレベルが増加するという他の証拠と一致している（ Fuchs D．ら、J．Interferon Res．10：599〜603，1990）。一方、感染させたマウスの飲料水中ＡＺＴの長期投与による処置（接種後１日目から開始）は、循環しているウイルスを有効に減少させ、その結果として、ウイルス陰性対照マウスについて見出されたのと同様なニコチン酸アミド血漿レベルとなる（表４）。本発明にしたがうアスピリンを併用するニコチニルアラニンによる処置（第４群、表４）も、ウイルス陽性対照において観察された血漿ニコチン酸アミドレベルの急落を有効に防止する。この併用処置の後者の効果は、いくつかの抗ウイルス活性、それによって引き起こされる循環ＩＦＮ−γレベルの減少によるものであると考えられるが（例えば、図４Ａを参照）、更にもっともらしい説明は、ＡＳＡと併用したニコチニルアラニンの直接的なニコチン酸アミド・増強代謝効果と関連があるとするものである。本研究を完成させたすべての実験的療法（すなわち、第３〜７群）のニコチン酸アミド・増強特性は、実験群における血漿レベルと、プラシーボ処置した対照における血漿レベルとの間の比が約２：１であることによって反映されているように、本研究の４カ月による効果と関連があった（表４）。割合で表した、プラシーボ（ＰＢＳ対照、１群）に対する、処置群の血漿ニコチン酸アミド平均値の比較は以下の通りである：上記の表におけるマウスは、表１及び表２に示した中間犠死マウスに対応している。マウスは、ウイルス接種後、最後の処置をしてから約２４時間後に、一月間隔で火曜日に犠死させた。３匹のマウスは、それぞれ、一月間隔で、ウイルス陽性（Ｖ⁺）群から成っていて、１匹のマウスは、各一月間隔でウイルス陰性（Ｖ^-）正常対照群を含む。第２群マウスは研究中２カ月後に終了したので、第２群マウス（２００mg/kg ＮＡＬ）は、この表には含まれていない。犠死時に、心臓穿刺によって血液を捕集し、１０，０００回転／分でマイクロフュージにおいて遠心分離して、血漿を得るまで氷を用いて貯蔵し、次に Strat ford and Dennis，（J．Chromatog．582：145〜151，1992）のＨＰＬＣ法によって分析するまで約−７０℃で凍結して貯蔵した。結果は、標準曲線と比較することによって測定した、血漿１ml当たりのナノモル数で、平均濃度±標準偏差として表してある。実施例５ニコチニルアラニンの静脈内、腹腔内及び経口投与後のマウスにおけるニコチニルアラニン及びニコチン酸アミドの血漿薬物動態本発明の目的は、４００mg/kg体重と等価用量（equivalent doses）のニコチニルアラニンの静脈内（ｉ.ｖ.）、腹腔内（ｉ.ｐ.）、及び経口（ｐ.ｏ.）投与後の、絶食させた雌性のＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるニコチニルアラニンの血漿薬物動態を測定することであった。これらの研究で用いた分析法は、代謝研究のための実施例１及び表１に記載した方法と同じであった。ｐ.ｏ.及びｉ.ｐ.投与後のニコチニルアラニンの生物学的利用能を、その血漿時間曲線下の面積と、尾の静脈中に４００mg/kgと等価用量をｉ.ｖ.投与したときの血漿時間曲線下の面積とを比較することによって測定した。時点（time poi nts）は、投与後、５分から１，４４０分（２４時間）まで評価したが、各投与療法下において薬物動態は迅速であったので、時間パラメーターは６時間未満に集中した。図７に示されているように、ニコチニルアラニン（ＮＡＬ）の最高血漿濃度には、４００mg/kg体重の用量で、ｉ.ｖ.又はｉ.ｐ.投与後約５分で達し、急激に減少する。しかしながら、（経口胃管栄養法によって投与した）等価な経口用量の最高血漿濃度には、約１０分で達した。これらの血漿レベルは、静脈内及び腹腔内投与とは対照的に、長時間保たれた（図７及び図８）。実施例１では、４００mg/kg用量のＮＡＬの短期ｉ.ｐ.投与後２時間、ＮＡＬの血漿レベルは、主要なＮＡＬ代謝産物（ＮＡＬ−Ｘと表す）の血漿レベルの約２倍であり、ニコチン酸アミド血漿レベルは、ＰＢＳを注射した対照で認められたそれの約２倍であった（表１）。同様に、ＮＡＬの経口投与の後、親化合物ＮＡＬの、ＮＡＬ−Ｘ代謝産物に対する血漿における割合は、投与後２時間から少なくとも４時間まで、約２：１である（図８）。更に、ＮＡＬの経口投与後、対照の血漿レベルの約２倍（表１参照）の一時的に高レベルのニコチン酸アミドが観察された（図８）。薬物動態データをモデルにするために用いることができるいくつものコンパートメント分析（compartmental analysis）が存在するが、薬物動態パラメーターを導き出すために、単純なノン（non）・コンパートメント分析を選択した。パラメーターを得るために（表５）及び曲線に合わせるために（図７，８）用いたコンピュータプログラムは、ラグランジュ関数を用いるラグランプログラム（La gran Program）であった。Rocci M.L．and Jusko W.J．1983，″Lagran Program for Area and Moments in Pharmacokinetic Analysis″，Comp．Prog．Biomed ．16，203〜212；及び Yeh K.C．and Quan K.C．1978，″A Comparison of Nume rical Integrating Algorithms by Trapezoidal Lagrange and Spline Approxim ations″，J.Pharmacokinet．Biopharmacol．6，79〜93。上記の動態データは、治療的薬物として、アスピリンと併用したニコチニルアラニンの最適化投薬療法に関係がある。したがって、表５に掲げたパラメーターから判断して、経口投与後のフラクション生物学的利用能（Ｆ）は約１００％であり、また静脈内投与と等価であることは明らかである。興味深いことには、経口投与後の血漿ニコチニルアラニンの半減期（ｔ1/2）（５８．７分）は、ｉ.ｐ .投与後の約２倍であり、またｉ.ｖ.投与後の約1・1/2である。更に、分散容積（Ｖdss、volume of distribution）は、水性コンパートメントにおいて、特に経口投薬形態において、十分に分散された化合物と一致している。表５に掲げたデータに基づいて、最適プロトコルは、経口投与及びｉ.ｐ.投与の双方を含むと考えられる。その理由は、作用時間（ｔ1/2）及び生物学的利用能（Ｆ）の双方が最適化されると考えられるからである。本発明の多くの態様を本明細書で既に説明したが、基本的構成を変化させて、本発明の方法及び組成物を用いる他の態様を提供することができる。したがって、本発明の範囲は、例として既に記載した特定の態様によってよりはむしろ、本明細書に添付されている請求の範囲によって規定されることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下式ＩＩ：｛式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は、独立に、同じか又は異なっていて、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、エトキシカルボニル、カルボキシル、カルバノイル、カルバノイルオキシ、及び場合により置換されたＣ₁ _〜2アルキルから成る群より選択しても良く、またこのアルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換しても良い；Ｂは、結合、ＮＨ又は酸素のいずれかであり；Ａは、−ＣＮＨ₂ＣＯＯＨＲ₄及びＤＲ₅Ｒ₆Ｒ₇［式中、Ｄは炭素原子又は窒素原子であり、Ｒ₄は、水素；ハロゲン；アミノ；ニトロ；ヒドロキシル；エトキシカルボニル；カルボキシル；カルバノイル；カルバノイルオキシ；場合により置換されたＣ₁ _〜2アルキルから選択され、このアルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換しても良く；Ｈによって、あるいはピリジニル、イミダゾリル、フェニル、又はインドリルを含む一連の複素環式の群のいずれかによって、α炭素において、場合により置換された天然アミノ酸の側鎖から選択される；及びＲ₅，Ｒ₆及びＲ₇は、同じか又は異なっていて、Ｃ₁ _〜4アルキル、水素、及びフェニル、ピリジニル、イミダゾリル又はインドリル；ＣＯＯＣＨ₂Ｒ₈（式中、Ｒ₈はフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、及びインドリリルから成る群より選択される）から成る群より選択される］から選択され；ｎは、０，１，２又は３である｝で表される化合物と、Ｂ６、及びニコチン酸アミドの代謝と関連のあるグリシン抱合阻害薬から成る群より選択される少なくとも一種類の化合物とを含む組成物。２．式ＩＩで表される化合物が、ニコチニルアラニンであり、また、アスピリン、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、１−ナフチル酢酸ナトリウム、イソ吉草酸ナトリウム、及びブロモスルホタレインから成る群より選択されるグリシン抱合の阻害薬を含む請求項１記載の組成物。３．前記グリシン抱合の阻害薬が、アスピリンである請求項２記載の組成物。４．ニコチニルアラニン及びアスピリンが共に、該組成物を投与された個体において、調節レベルを超えるニコチン酸アミドの血漿濃度を増加させるのに足る量で、該組成物中に存在している請求項３記載の組成物。５．ニコチニルアラニンが、約０．５〜約５．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．２〜約２．０ｇで該組成物中に存在している請求項３記載の組成物。６．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約４．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜約１．５ｇで該組成物中に存在している請求項５記載の組成物。７．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約３．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜約１．５ｇで該組成物中に存在している請求項６記載の組成物。８．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約２．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜１．０ｇで該組成物中に存在している請求項７記載の組成物。９．式ＩＩで表される該化合物がニコチニルアラニンであり、更にＢ６を含む請求項１記載の組成物。１０．ニコチニルアラニンが、約０．５〜約５．０ｇで該組成物中に存在していて、及びＢ６が、約２〜３００mgで該組成物中に存在している請求項９記載の組成物。１１．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約４．０ｇで該組成物中に存在していて、及びＢ６が、約５〜約１５０mgで該組成物中に存在している請求項１０記載の組成物。１２．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約３．０ｇで該組成物中に存在していて、及びＢ６が、約１０〜約１００mgで該組成物中に存在している請求項１１記載の組成物。１３．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約３．０ｇで該組成物中に存在していて、及び該組成物を投与された個体において、Ｂ６が、約０．２〜約１．０mg /kg体重の用量を達成するのに足る量で該組成物中に存在している請求項１２記載の組成物。１４．ニコチニルアラニン、アスピリン及びＢ６を含む請求項１記載の組成物。１５．ニコチニルアラニンが、約０．５〜約５．０ｇで該組成物中に存在していて、アスピリンが、約０．２〜約２．０ｇで該組成物中に存在していて、及びＢ６が、約０．２〜約１．０mg/kgの用量を達成するのに足る量で該組成物中に存在している請求項１４記載の組成物。１６．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約４．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜約１．５ｇで該組成物中に存在している請求項１５記載の組成物。１７．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約３．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜約１．５ｇで該組成物中に存在している請求項１６記載の組成物。１８．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約２．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜１．０ｇで該組成物中に存在している請求項１７記載の組成物。１９．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約２．０で該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜１．０ｇで該組成物中に存在している請求項１８記載の組成物。２０．下式ＩＩ：｛式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は、独立に、同じか又は異なっていて、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、エトキシカルボニル、カルボキシル、カルバノイル、カルバノイルオキシ、及び場合により置換されたＣ₁ _〜2アルキルから成る群より選択しても良く、またこのアルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換しても良い；Ｂは、結合、ＮＨ又は酸素のいずれかであり；Ａは、−ＣＮＨ₂ＣＯＯＨＲ₄及びＤＲ₅Ｒ₆Ｒ₇［前記式中、Ｄは炭素原子又は窒素原子であり、Ｒ₄は、水素；ハロゲン；アミノ；ニトロ；ヒドロキシル；エトキシカルボニル；カルボキシル；カルバノイル；カルバノイルオキシ；場合により置換されたＣ₁ _〜2アルキルから選択され、このアルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換しても良く；Ｈによって、あるいはピリジニル、イミダゾリル、フェニル、又はインドリルを含む一連の複素環式の群のいずれかによって、α炭素において、場合により置換された天然アミノ酸の側鎖から選択される；及びＲ₅，Ｒ₆及びＲ₇は、同じか又は異なっていて、Ｃ₁ _〜4アルキル、水素、及びフェニル、ピリジニル、イミダゾリル又はインドリル；ＣＯＯＣＨ₂Ｒ₈（式中、Ｒ₈はフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、及びインドリリルから成る群より選択される）から成る群より選択される］から選択され；ｎは、０，１，２又は３である｝で表される化合物と、Ｂ６、及びニコチン酸アミドの代謝と関連のあるグリシン抱合阻害薬から成る群より選択される少なくとも一種類の化合物とを含む組成物を、細胞性ニコチン酸アミドの濃度を増加させるのに足る量で、細胞に対して提供する工程を含む、細胞毒性を減少させる方法。２１．該細胞に対して提供される該組成物が、ニコチニルアラニンと、アスピリン、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、１−ナフチル酢酸ナトリウム及びイソ吉草酸ナトリウムから成る群より選択されるグリシン抱合の阻害薬とを含む請求項２０記載の方法。２２．グリシン抱合の阻害薬が、アスピリンである請求項２１記載の方法。２３．ニコチニルアラニン及びアスピリンを該細胞に対して提供して、ニコチニルアラニン約２００〜約１０００ナノモル/mlとアスピリン約１００〜約２００ナノモル /mlとを含む溶液に対して該細胞を暴露するようにする請求項２２記載の方法。２４．該細胞に対して提供される該組成物が、ニコチニルアラニン及びＢ６を含む請求項２０記載の方法。２５．ニコチニルアラニンを該細胞に対して提供して、ニコチニルアラニン約２００〜約１０００ナノモル/mlを含む溶液に対して該細胞を暴露するようにする請求項２４記載の方法。２６．ニコチニルアラニン、アスピリン及びＢ６を含む組成物を、該細胞に対して提供する請求項２０記載の方法。２７．ニコチニルアラニン及びアスピリンを該細胞に対して提供して、ニコチニルアラニン約２００〜約１０００ナノモル/mlとアスピリン約１００〜約２００ナノモル /mlとを含む溶液に対して該細胞を暴露するようにする請求項２６記載の方法。２８．下式ＩＩ：｛式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は、独立に、同じか又は異なっていて、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、エトキシカルボニル、カルボキシル、カルバノイル、カルバノイルオキシ、及び場合により置換されたＣ₁ _〜2アルキルから成る群より選択しても良く、またこのアルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換しても良い；Ｂは、結合、ＮＨ又は酸素のいずれかであり；Ａは、−ＣＮＨ₂ＣＯＯＨＲ₄及びＤＲ₅Ｒ₆Ｒ₇［式中、Ｄは炭素原子又は窒素原子であり、Ｒ₄は、水素；ハロゲン；アミノ；ニトロ；ヒドロキシル；エトキシカルボニル；カルボキシル；カルバノイル；カルバノイルオキシ；場合により置換されたＣ₁ _〜2アルキルから選択され、このアルキル基はハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、又はヒドロキシル基で置換しても良く；Ｈによって、あるいはピリジニル、イミダゾリル、フェニル、又はインドリルを含む一連の複素環式の群のいずれかによって、α炭素において、場合により置換された天然アミノ酸の側鎖から選択される；及びＲ₅，Ｒ₆及びＲ₇は、同じか又は異なっていて、Ｃ₁ _〜4アルキル、水素、及びフェニル、ピリジニル、イミダゾリル又はインドリル；ＣＯＯＣＨ₂Ｒ₈（式中、Ｒ₈はフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、及びインドリリルから成る群より選択される）から成る群より選択される］から選択され；ｎは、０，１，２又は３である｝で表される化合物と、Ｂ６、及びニコチン酸アミドの代謝と関連のあるグリシン抱合阻害薬から成る群より選択される少なくとも一種類の化合物とを含み、且つ個体に投与したときに内因性ニコチン酸アミドの濃度を増加させるのに有効である医薬組成物。２９．ニコチニルアラニンと、アスピリン、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、１−ナフチル酢酸ナトリウム、イソ吉草酸ナトリウム、及びブロモスルホタレインから成る群より選択されるグリシン抱合の阻害薬とを含む請求項２８記載の医薬組成物。３０．グリシン抱合の阻害薬が、アスピリンである請求項２９記載の医薬組成物。３１．ニコチニルアラニンが、ニコチン酸アミドの内因性濃度を増加させるのに十分な量で該組成物中に存在していて、またアスピリンが、内因性ニコチン酸アミドの代謝を低下させるのに足る量で該組成物中に存在している請求項２９記載の医薬組成物。３２．ニコチニルアラニンが、約０．５〜約５．０ｇで該組成物中に存在していて、アスピリンが、約０．２〜約２．０ｇで該組成物中に存在している請求項３０記載の医薬組成物。３３．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約４．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜約１．５ｇで該組成物中に存在している請求項３２記載の医薬組成物。３４．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約３．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜約１．５ｇで該組成物中に存在している請求項３３記載の医薬組成物。３５．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約２．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜１．０ｇで該組成物中に存在している請求項３４記載の医薬組成物。３６．更にＢ６を含む請求項３４記載の医薬組成物。３７．Ｂ６が、約０．２〜約１．０mg/kgの用量を達成するのに足る量で該組成物中に存在している請求項３６記載の医薬組成物。３８．請求項２８記載の医薬組成物の治療的有効量を、治療する必要がある個体に対して投与する工程を含む、内因性ニコチン酸アミドの増加が治療的である疾患を有する個体を治療する方法。３９．該医薬組成物が、ニコチニルアラニンと、アスピリン、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、１−ナフチル酢酸ナトリウム及びイソ吉草酸ナトリウムから成る群より選択されるグリシン抱合の阻害薬とを含む請求項３８記載の方法。４０．該グリシン抱合の阻害薬が、アスピリンである請求項３９記載の方法。４１．ニコチニルアラニンが、ニコチン酸アミドの内因性濃度を増加させるのに十分な量で該組成物中に存在していて、またアスピリンが、内因性ニコチン酸アミドの代謝を低下させるのに十分な量で該組成物中に存在している請求項４０記載の方法。４２．ニコチニルアラニンが、約０．５〜約５．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．２〜約２．０ｇで該組成物中に存在している請求項４０記載の方法。４３．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約４．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜１．５ｇで該組成物中に存在している請求項４２記載の方法。４４．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約３．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜１．５ｇで該組成物中に存在している請求項４３記載の方法。４５．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約２．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜１．０ｇで該組成物中に存在している請求項４４記載の方法。４６．治療される個体におけるニコチニルアラニン及びアスピリンの血漿レベルが、血漿１ml当たりニコチニルアラニン約２００〜約１０００ナノモル及び血漿１ml当たりアスピリン約１００〜約２００ナノモルである請求項３８記載の方法。４７．該個体に投与される該組成物が、Ｂ６を更に含む請求項４６記載の方法。４８．該医薬組成物を、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼの活性化を含む病原プロセスによって特徴付けられる疾患を治療するために投与する請求項３８記載の方法。４９．該組成物を、約０．５〜２０nM/mlの血漿ニコチン酸アミド濃度を達成するのに十分な量で投与する請求項３８記載の方法。５０．治療される疾患が、一酸化窒素から生じる細胞損傷によって更に特徴付けられる請求項４８記載の方法。５１．治療される疾患が、神経組織変性症、ウイルス性疾患、新生物形成疾患及び自己免疫疾患から選択される疾患である請求項４８記載の方法。５２．該ウイルス性疾患が、ＨＩＶ−１によって引き起こされる請求項５１記載の方法。５３．治療される疾患が、ＡＩＤＳ、癲癇、血管性発作と関連のある神経毒性、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、分裂病、パーキンソン病、癌及び真性糖尿病タイプ１から成る群より選択される請求項４８記載の方法。５４．該医薬組成物が、ニコチニルアラニン及びアスピリンを含む請求項４８記載の方法。５５．ニコチニルアラニンが、約０．５〜約５．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．２〜約２．０ｇで該組成物中に存在している請求項５４記載の方法。５６．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約４．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜約１．５ｇで該組成物中に存在している請求項５５記載の方法。５７．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約３．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜約１．５ｇで該組成物中に存在している請求項５６記載の方法。５８．ニコチニルアラニンが、約１．０〜約２．０ｇで該組成物中に存在していて、及びアスピリンが、約０．５〜１．０ｇで該組成物中に存在している請求項５７記載の方法。５９．治療される該疾患が、ＡＩＤＳである請求項５８記載の方法。６０．治療される該疾患が、真性糖尿病タイプ１である請求項５９記載の方法。６１．該疾患が、神経組織変性症である請求項６０記載の方法。６２．該神経組織変性症が、癲癇、血管性発作と関連のある神経毒性、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、分裂病、及びパーキンソン病から成る群より選択される請求項６１記載の方法。６３．該疾患が、癌である請求項６２記載の方法。６４．治療される個体におけるニコチニルアラニン及びアスピリンの血漿レベルが、血漿１ml当たりニコチニルアラニン約２００〜約１０００ナノモル及び血漿１ml当たりアスピリン約１００〜約２００ナノモルである請求項５９〜６３のいずれか一つに記載の方法。６５．治療を必要とする該個体に投与される該組成物が、Ｂ６を更に含む請求項６４記載の方法。６６．該組成物を、約０．５〜約２０nM/mlの血漿ニコチン酸アミド濃度を達成するのに十分な量で個体に対して投与する請求項６４記載の方法。６７．該組成物を、約１．０〜約１０．０nM/mlの血漿ニコチン酸アミド濃度を達成するのに十分な量で個体に対して投与する請求項６６記載の方法。６８．該組成物を、約２．０〜約５．０nM/mlの血漿ニコチン酸アミド濃度を達成するのに十分な量で個体に対して投与する請求項６７記載の方法。６９．該医薬組成物を、経口、ｉ.ｖ.又はｉ.ｐ.又はそれらの組み合わせから選択される方法を用いて投与する請求項３８記載の方法。７０．該医薬組成物を、腹腔内に投与する請求項３８記載の方法。７１．該医薬組成物を、経口的に投与する請求項３８記載の方法。７２．該医薬組成物を、経口的に及び腹腔内に投与する請求項３８記載の方法。