DE10159215A1 - Verwendung eines KMO-Inhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung - Google Patents
Verwendung eines KMO-Inhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen ZusammensetzungInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines KMO Inhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebserkrankungen sowie die Verwendung einer an KMO bindenden Substanz zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Detektion von Tumorzellen.
Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung eines KMO-Inhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
- Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
- KMO ist eine NADPH-abhängige Monooxygenase, welche in der Tryptophanmetabolisierung die Reaktion von L-Kynurenin zu L-3-Hydroxykynurenin katalysiert [siehe Bertazzo, A., Ragazzi, E., Biasiolo, M., Costa, C. V. and Allegri, G,; Enzyme activities involved in tryptophan metabolism along the kynurenine pathway in rabbits. Biochim Biophys Acta 1527 (2001) 167-75.]. KMO wird auch Kynurenin 3-monooxygenase oder Kynurenin 3-hydroxylase genannt (EC1.14.13.9 s). Human-KMO besteht aus 486 Aminosäuren und ist unter der Accession-Nr. NM_003679 bekannt.
- Eine Vielzahl von Veröffentlichungen beschäftigt sich mit der Funktion von KMO sowie dessen Relevanz im Zusammenhang mit Erkrankungen [siehe Stone, T. W.: Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog Neurobiol 64(2001)185-218, sowie die darin genannte Literatur]. Die insofern bekannten Publikationen beschäftigen sich mit der wichtigen Rolle von KMO im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen, wie Epilepsie oder Huntingtons Krankenheit. So wurde gezeigt, dass das Produkt der Katalysereaktion des KMO, 3-Hydroxykynurenin, die Neurodegenerierung fördert, während das Substrat für KMO, L-Kynurenin, neuroprotektive Eigenschaften aufweist. Da die Inhibierung von KMO zur Akkumulation des neuroprotektiven L-Kynurenin führt, sind viele Untersuchungen auf die Entwicklung von potenten KMO-spezifischen Inhibitoren gerichtet worden. Diesbezüglich wird auch auf die Literaturstelle Stone, wie oben angegeben, sowie die darin genannten Literaturstellen verwiesen.
- In der Literaturstelle Davydov, D. R.: Microsomal monooxygenase in apoptosis: another target for cytochrome c signaling? Trends Biochem Sci 26 (2001) 155-60, ist KMO auch in anderen Zusammenhängen angesprochen, nämlich im Zusammenhang mit Apoptose als Target für die Cytochrom-C- Signalisierung.
- Der Erfindung liegt das technische Problem zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Diagnose sowie zur Behandlung von Krebserkrankungen anzugeben.
- Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung die Verwendung eines KMO-Inhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebserkrankungen sowie die Verwendung einer an KMO bindenen Substanz zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Detektion von Tumorzellen.
- Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass KMO exprimiert bzw. überexprimiert wird in Tumorzellen, verglichen mit normalen Zellen gleichen Gewebes. Dies erlaubt es einerseits, MO als Marker zur Identifizierung von Tumorzellen zu nutzen. Auf der anderen Seite bietet die Inhibierung von KMO die Möglichkeit, u. a. in den tumorbedingt veränderten Stoffwechsel über NAD einzugreifen und somit letztendlich den tumorzellenspezifisch veränderten Stoffwechsel zu stören und zu einem Absterben oder zumindest einer Wachstumshemmung der Tumorzellen beizutragen.
- Im Falle der Verwendung einer an KMO bindenden Substanz in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Detektion von Tumorzellen ist es bevorzugt, wenn die an KMO bindende Substanz ein KMO-Inhibitor ist. Die erfindungsgemäßen Verwendungen eignen sich insbesondere zur Behandlung oder Diagnose von Brustkrebs oder Uteruskrebs.
- Grundsätzlich kann die Inhibierung auf Proteinebene oder Nukleinsäureebene erfolgen. Daher ist es bevorzugt, wenn der Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus a) Inhibitor des KMO-Proteins, b) Inhibitor der KMO-RNA. Im Einzelnen kann der Inhibitor des KMO-Proteins ein Molekül nach Formel I sein
wobei X = H, N, NH, OY1, SY1, oder NY1Y2, ist, wobei Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und H oder C1-8 Alkyl, Aryl oder Aralkyl, ggf. substituiert, sind, wobei Z = COOR1, C1-8-Aryl, ggf. substituiert, oder eine Gruppe ausgewählt aus "Furan, Thiofuran, Azol, Isoazol, Diazol, Isodiazol, Traizol, Dithiol, Oxathiol, Isoxalzol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Tetrazol, Oxatriazol, Dioxazol, Oxathiazol, Thiatriazol, und H oder C1-4 Alkyl oder Hal substituierte vorstehende Gruppen" ist, wobei R1 = H oder C1-8 Alkyl, Aryl oder Aralkyl, ggf. substituiert ist, wobei R2 = F, C1, Br, J, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, OR3, NO2 oder NR4R5 ist, wobei R3 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, R4 und R5 = H, C2-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substitiert ist, wobei R3 bis R5 gleich oder verschieden sein können, wobei R2 einfach, zweifach oder dreifach vorliegen und bei mehrfachem Vorliegen gleich oder verschieden sein kann, (ortho-, meta- und/oder para-), wobei - - - - - eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann, wobei - - - - - eine Einfachbindung oder keine Bindung sein kann, wobei der aromatische Ring der Formel I ein oder mehrere Heteroatome, insbesondere N, enthalten kann, wobei optional eine oder mehrer freie Valenzen der Formel I ein Reportergruppe und/oder eine zytotoxische Gruppe sein kann und ansonsten H sind. - Geeignet sind insbesondere Verbindungen der Formel I, wobei 2 = COOMe oder COOH, X = OH oder NH2, - - - - -O eine Doppelbindung und R2 ausgewählt ist aus: H, 2-Cl, 2-NO2, 3-Cl, 3-Br, 3-F, 4-Cl, 4-Br, 4-F, 4-Me, 2,3-di-Cl, 2,3-di-F, 3,4-di-Cl, 3,4-di-F, 3-Cl-4-F, 3-Me-4-Cl, 3-NO2-4-Cl. Weiterhin besonders geeignet sind Verbindungen der Formel I, wobei Z = COOMe, COOH oder eine Gruppe ausgewählt aus "Furan, Thiofuran, Azol, Isoazol, Diazol, Isodiazol, Traizol, Dithiol, Oxathiol, Isoxalzol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Tetrazol, Oxatriazol, Dioxazol, Oxathiazol, Thiatriazol" ist, X = =N mit - - - - - als Einfachbindung ist und R2 ausgewählt ist aus: H, 2-Cl, 2-NO2, 3-Cl, 3-Br, 3-F, 4-Cl, 4-Br, 4-F, 4-Me, 2,3-di-Cl, 2,3-di-F, 3,4-di-Cl, 3,4-di-F, 3-Cl-4-F, 3-Me-4-Cl, 3-NO2-4-Cl.
- In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Inhibitor des KMO-Proteins ein Molekül gemäß Formel II
wobei 21 und 22 gleich oder verschieden sein können und F, C1, Br, J, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, OR3, NO2 oder NR4R5 sind, wobei R3 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, R4 und R5 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, wobei R3 bis R5 gleich oder verschieden sein können, wobei Z1 und Z2 jeweils einfach, zweifach oder dreifach vorliegen und bei mehrfachem Vorliegen gleich oder verschieden sein können (ortho-, meta- und/oder para-), wobei die Thiazolidingruppe auch 4,5 Dihydrothiazol oder Thiazolidin sein kann, und wobei optional eine oder mehrere freie Valenzen der Formel I ein Reportergruppe und/oder eine zytotoxische Gruppe sein kann und ansonsten H sind. - Bei besonders geeigneten Verbindungen der Formel II kann Z1 = H, 4-Me, 4-Cl, 4-OMe, 4NH2, 3-Cl-4-Cl, 3-OMe-4-OMe sein und kann Z2 = H, 4-Cl, 4-Me, 4-OMe, 3-NO2, 3-Cl-4-Cl, 2-F-5-CF3 sein.
- Alternativ zu den vorstehenden relativ kleinen Molekülen kann der Inhibitor des KMO-Proteins ein Antikörper gegen (Human-) KMO sein. Solche Antikörper können polyklonal oder monoklonal sein. Sie sind erhältlich in fachüblicher Weise durch Immunisierung von nichtmenschlichen Säugetieren, beispielsweise Rodenten, mit Human-KMO oder mit Peptiden, welche Human-KMO spezifisch sind. Es ist aber nicht notwendig, einen vollständigen Antikörper einzusetzen, vielmehr kann auch nur der variable Teil verwendet werden. Antikörper, vollständig oder fragmentarisch, können aus nichtmenschlichen Organismen stammen und humanisiert sein bzw. chimäre Antikörper darstellen. Es ist auch möglich, synthetische Substanzen herzustellen, die die Bindungsregion eines Antikörpers mimikrieren, i. e. einerseits entsprechende Bindungsstellen aufweisen und andererseits diese Bindungsstellen in definierter räumlicher Ausrichtung zueinander, entsprechend einem Antikörper, fixieren.
- In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Inhibitor der KMO-RNA verwendet, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Ribozym, Aptamer und antisense Nukleinsäure gegen KMO".
- Bevorzugterweise wird die Erfindung in der Ausführungsform als pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt, bei welchen von Tumorzellen spezifisch KMO exprimiert oder überexprimiert wird. In diesen Zusammenhängen kann es sich empfehlen, im Vorfeld der Behandlung eine Probe aus einem Gewebe, welches als Tumorgewebe mit anderen Methoden identifiziert ist, zu entnehmen und die Gewebeprobe auf Expression bzw. Überexpression von KMO zu untersuchen. Alternativ kann mit einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Diagnose in vivo auf KMO Abhängigkeit getestet werden. Wird eine Expression bzw. Überexpression von KMO gegenüber Normalgewebe gleichen Typs festgestellt, so ist die Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung indiziert.
- Handelt es sich bei dem Tumor um einem Typus, bei welchem Tumorzellen KMO exprimieren, Normalzellen gleichen Gewebetyps jedoch nicht, so kann es sich empfehlen, dass die KMO bindende Substanz zusätzlich eine zytotoxische Komponente trägt. Dies führt dann letztendlich dazu, dass praktisch ausschließlich Tumorzellen getötet werden, während Normalzellen in dem Gewebe praktisch vollständig erhalten bleiben. Im Falle des Einsatzes einer zytotoxischen Komponente kann es sich empfehlen, dass die pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen Applikation in Tumorzellen enthaltendem Gewebe hergerichtet ist, beispielsweise zur Injektion.
- In der Ausführungsform der Erfindung zur Detektion von Tumorzellen trägt die an KMO bindende Substanz vorzugsweise zusätzlich eine Reportergruppe. Durch Einsatz eines auf die Reportergruppe abgestimmten Assays lässt sich feststellen, ob bzw. in welchem Maße KMO in Zellen des untersuchten Gewebes exprimiert bzw. überexprimiert wird. Auf diese Weise kann somit leicht festgestellt werden, ob Gewebe KMO-abhängige Tumorzellen enthält. Auch ist es möglich festzustellen, ob ein mit anderen Methoden identifiziertes Tumorgewebe KMO-abhängig ist und sich zur Behandlung mit einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung eignet.
- Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Diagnose einer Krebserkrankung, wobei eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in der Ausführungsform mit einer Reportergruppe in zu untersuchendes Gewebe appliziert wird, wobei das zu untersuchende Gewebe dann einer Detektionsverfahrensstufe unterworfen wird, welches sensitiv für die Reportergruppe ist, und wobei im Fall der Detektion eines definierten Mindestwertes der Reportergruppe im Gewebe das Gewebe als Tumorzellen enthaltend qualifiziert wird sowie ein Verfahren zur Behandlung einer Tumorerkrankung, wobei eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einem Patienten dargereicht wird. Für diese erfindungsgemäßen Verfahren gelten die in dieser Beschreibung angebrachten Erläuterungen analog.
- Definitionen
- KMO wird auch Kynurenin 3-Monooxygenase oder Kynurenin 3-Hydroxylase genannt. Das Protein ist unter der Accession-Nummer NM_003679 bekannt.
- Als KMO-Inhibitor ist eine Verbindung oder Substanz bezeichnet, welche entweder die Bildung von KMO inhibiert oder gebildetes KMO in der Aktivität reduziert, bezogen auf die KMO Aktivität in Abwesenheit des KMO-Inhibitors. Insofern kann ein KMO-Inhibitor einerseits eine Substanz sein, welche in der Entstehungskaskade von KMO inhibierend eingreift. Auf der anderen Seite kann ein KMO-Inhibitor eine Substanz sein, welche mit gebildetem KMO eine Bindung eingeht, und zwar dergestalt, dass das KMO die Reaktion vom L-Kynurenin zu 3-Hydroxykynurenin nicht mehr oder nur mit reduzierter Umsetzungsrate katalysieren kann. Infrage kommen insofern insbesondere Mimikry-Moleküle des L-Kynurenin, nicht jedoch dieses selbst. Mimikry-Moleküle sind dabei Verbindungen, welche entweder weitere Reaktionen vollständig unterbinden oder im downstream Bereich des Kynurenin pathways des Tryptophan Metabolismus zu physiologisch inaktiven Katalyseprodukten führen. Typische Beispiele hierfür sind in der Formel I dargestellt.
- Die galenische Herrichtung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium infrage. Geeigente feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen (i. v., i. p., i. m.) sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Hilfsstoffe sei Magnesiumcarbonat, Titandioxyd, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendeter KMO-Inhibitor in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Inhibitordosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
- Als Inhibitor des KMO-Proteins ist eine Substanz oder Verbindung bezeichnet, welche an KMO bindet und dessen Aktivität gegenüber KMO in Abwesenheit des Inhibitors reduziert. Als Inhibitor der KMO-RNA sind Verbindungen oder Substanzen bezeichnet, welche die Transkription inhibieren, mRNA binden, ggf. schneiden, und/oder die Translation inhibieren.
- Substituierte C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl tragen anstelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine chemische Gruppe. Beispiele hierfür sind OH, Ether, Ester, primäres Amin, sekundäres Amin, tertiäres Amin, Carboxyl, Nitro und Halogen.
- Der Begriff der Antikörper umfasst sowohl monoklonale Antikörper als auch polyklonale Antikörper.
- Tumorzellen exprimieren KMO spezifisch, wenn Normalzellen des gleichen Gewebetyps KMO nicht exprimieren. Tumorzellen überexprimieren KMO spezifisch, wenn KMO im Vergleich zu Normalzellen des gleichen Gewebes zumindest in doppelter Menge exprimiert wird.
- Zytotoxische Komponenten bzw. Gruppen sind Verbindungen, welche direkt oder indirekt Apoptose einleiten oder zumindest wachstumshemmend wirken. Solche Gruppen bzw. Verbindungen können insbesondere Cytostatika sein, welche in der Tumortherapie eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind: Alkylantien (z. B. Mechlorethamin, Ifosfamid, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan, Alkylsulfonate, Busulphan, Nitrosoharnstoffe, Carmustin, Lomustin, Semustin, Triazene, Dacarbazin), Antimetaboliten (z. B. Folsäure-Antagonisten, Methotrexat, Pyrimidin-Analoga, Fluoruracil, Fluordesoxyuridin, Cytarabin, Gemcitabin, Purin-Analoga, Mercaptopurin), Mitosehemmer (z. B. Vincaalkaloide, Voncristin, Vinblastin, Paclitaxal, Docetaxel), Epipodophyllotoxine (z. B. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (z. B. Dactinomycin, Daunorubicin, Idarubicin, Anthracycline, Bleomycin, L-Asparaginase), Platinkomplexverbindungen (z. B. Cisplatin), Hormone und verwandte Verbindungen (z. B. Nebennierensindensterolde, Aminogluthetimid, Gestagene, Östrogene, Androgene, Antiöstrogene, Tamoxifen, Steriodanaloga, Flutamid). Bei Bindung einer solchen Verbindung mit einer an KMO bindenden Substanz erfolgt die Kopplung dergestalt, daß die Affinität zu KMO um nicht mehr als 90%, vorzugsweise 50%, bezogen auf die Substanz ohne cytostatische Gruppe, reduziert ist und die cytostatische Wirkung der Gruppe um nicht mehr als 90%, vorzugsweise 50%, bezogen auf die Verbindung ohne Substanz, reduziert ist.
- Eine Reportergruppe ist ein Atom, Molekül oder eine Verbindung, welche in Verbindung mit einem hierauf abgestellten Assay den Nachweis der Reportergruppe und der somit mit der Reportergruppe verbundenen Verbindung oder Substanz ermöglicht. Beispiele für Reportergruppen und hiermit assoziierte Detektionsmethoden sind: 32P-Labeling und Intensitätsmessung mittels Phosphoimager. Viele weitere Beispiele sind dem Durchschnittsfachmann bekannt und bedürfen nicht der detaillierten Aufzählung.
- Eine an WO bindende Substanz kann eine Substanz sein, welche ein KMO-Protein oder KMO-RNA bindet.
- Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich bevorzugte Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher erläutert. Es zeigen:
- Fig. 1 Versuchsergebnisse zur Überexpression von KMO in Brusttumorgeweben aus Patienten,
- Fig. 2 Versuchsergebnisse zur Überexpression von KMO in Uterustumorgeweben aus Patienten,
- Fig. 3 Versuchsergebnisse zur Expression bzw. Überexpression von KMO in Zelllinien, die von verschiedenen Tumorarten abgeleitet sind,
- Fig. 4a-f Verbindungen, welche WO-Protein inhibieren,
- Fig. 5 zwei Hammerhead Ribozyme, welche KMO mRNA schneiden.
- Die KMO-codierende Sequenz wurde mit 32P im Wege des random hexmer priming gelabelt und an ein "Cancer profiling array" von Clontech hybridisiert, welches 240 cDNA Bibliothekpaare enthält, wobei jedes Paar Tumor- und Normalgewebe aus einem einzelnen Patienten darstellt. Die erhaltenen Signalintensitäten wurden mittels eines Phosphorimagers bestimmt und das Verhältnis Tumor/Normal für jedes Paar berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 1 dargestellt. Man erkennt, dass 18 von 53, i. e. 34%, der Brusttumore zumindest zweifache Überexpression von KMO zeigen. Innerhalb der Untergruppe der invasiven Duktalkarzinome zeigten 43% der Tumore zumindest zweifache Überexpression.
- Die KMO-codierende Sequenz wurde mit 32P im Wege des random hexmer priming gelabelt und an ein "cancer profiling array" von Clontech hybridisiert, welches 240 cDNA Bibliothekpaare enthält, wobei jedes Paar Tumor- und Normalgewebe aus einem einzelnen Patienten darstellt. Die erhaltenen Signalintensitäten wurden mittels eines Phosphorimagers quantifiziert und Tumor/Normalverhältnisse wurden berechnet. Das Ergebnis ist in der Fig. 2 dargestellt. 20 von 43, i. e. 46%, der Uterustumore zeigten zumindest zweifache Überexpression von KMO. Einige der Tumore zeigten sogar mehr als zehnfache Überexpression, wobei das Maximum bei fast dreißigfach in einem Uterusadenokarzinom vorlag.
- KMO-spezifische Oligonucleotidprimer wurden erzeugt, und für quantitative PCR eingesetzt mit first strand cDNA aus diversen Zelllinien als Templat. Zum Zeitpunkt der Isolierung der mRNA waren diese Zelllinien entweder konfluent (c) oder subkonfluent (sc). Zellinien, welche aus Nicht- Brustgewebe abstammen (p/t = Prostatatumor, k/n = Keratinozyten normal, l/t = Lungentumor) zeigte mit einer Ausnahme keine KMO Überexpression (siehe Fig. 3). Dagegen zeigten vier von sechs Brusttumorlinien (c/t = Brusttumor) signifikante, i. e. bis zu fünfzigfache, Überexpression im Vergleich zu Normalbrustzelllinien (b/n = Brust Normal). Dies war unabhängig vom Kultivierungsstatus. Dies bedeutet, das KMO Überexpression nicht lediglich mit der Proliferation oder Tumorwachstum assoziiert ist, sondern ein spezifisches Merkmal von u. a. Brusttumoren ist.
- In der Fig. 4 sind verschiedene Verbindungen dargestellt, welche als Inhibitoren des KMO-Proteins geeignet sind. Diese Verbindungen binden an KMO aufgrund ihrer mit L- Kynurenin verwandten Struktur kompetitiv mit L-Kynurenin und blockieren so in der Zelle die Abreaktion von L-Kynurenin zu 3-Hydroxykynurenin.
- Seq-ID 1 zeigt eine einsetzbare antisense Nukleinsäure (phosphothioate oligo, 20mer). Diese bindet an KMO RNA und inhibiert die Translation.
- In der Fig. 5 sind zwei zur Inhibierung von KMO mRNA geeignete Hammer-Ribozyme dargestellt. Die Sequenzen hierzu sind in Seq-ID 2 und 4 wiedergegeben. Die Sequenzbereiche, in denen die Schnittstellen der Ribozyme liegen, sind in den Seqenzen Seq-ID 3 und 5 wiedergegeben. Die Schnittstellen sind in Fig. 5 durch einen Pfeil gekennzeichnet. Mittels dieser Ribozyme geschnittene RNA kann nicht zu KMO Protein translatiert werden.
- Polyclonale KMO-Antikörper wurden in Gallus gallus durch Immunisierung mit einem oder mehreren der KMO-spezifischen Peptide der Sequenzen Seq-ID 6-8 erzeugt, welche mit einem Trägerprotein conjugiert worden waren. Seren wurden entnommen und eine Affinitätsreinigung der darin enthaltenen Antikörper erfolgte unter Einsatz der immobilisierten genannten drei Peptide.
Claims (15)
1. Verwendung eines KMO Inhibitors zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von
Krebserkrankungen.
2. Verwendung einer an KMO bindenden Substanz zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur
Detektion von Tumorzellen.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die an KMO bindende
Substanz ein KMO Inhibitor ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur
Behandlung oder Diagnose von Brustkrebs oder Uteruskrebs.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der
Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
a) Inhibitor des KMO Proteins,
b) Inhibitor der KMO RNA
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der
Inhibitor des KHD Proteins ein Molekül nach Formel I
ist
wobei X = H, N, NH, OY1, SY1, oder NY1Y2, ist, wobei Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und H oder C1-8 Alkyl, Aryl oder Aralkyl, ggf. substituiert, sind, wobei Z = COOR1, C1-8-Aryl, ggf. substituiert, oder eine Gruppe ausgewählt aus "Furan, Thiofuran, Azol, Isoazol, Diazol, Isodiazol, Traizol, Dithiol, Oxathiol, Isoxalzol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Tetrazol, Oxatriazol, Dioxazol, Oxathiazol, Thiatriazol, und H oder C1-4 Alkyl oder Hal substituierte vorstehende Gruppen" ist,
wobei R1 = H oder C1-8 Alkyl, Aryl oder Aralkyl, ggf. substituiert ist,
wobei R2 = F, Cl, Br, J, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, OR3, NO2 oder NR4R5 ist, wobei R3 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, R4 und R5 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert ist, wobei R3 bis R5 gleich oder verschieden sein können,
wobei R2 einfach, zweifach oder dreifach vorliegen und bei mehrfachem Vorliegen gleich oder verschieden sein kann,
wobei - - - - - eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann, wobei - - - - - eine Einfachbindung oder keine Bindung sein kann,
wobei der aromatische Ring der Formel I ein oder mehrere Heteroatome, insbesondere N, enthalten kann,
wobei optional eine oder mehrere freie Valenzen der Formel I ein Reportergruppe und/oder eine zytotoxische Gruppe sein kann und ansonsten H sind.
wobei X = H, N, NH, OY1, SY1, oder NY1Y2, ist, wobei Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und H oder C1-8 Alkyl, Aryl oder Aralkyl, ggf. substituiert, sind, wobei Z = COOR1, C1-8-Aryl, ggf. substituiert, oder eine Gruppe ausgewählt aus "Furan, Thiofuran, Azol, Isoazol, Diazol, Isodiazol, Traizol, Dithiol, Oxathiol, Isoxalzol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Tetrazol, Oxatriazol, Dioxazol, Oxathiazol, Thiatriazol, und H oder C1-4 Alkyl oder Hal substituierte vorstehende Gruppen" ist,
wobei R1 = H oder C1-8 Alkyl, Aryl oder Aralkyl, ggf. substituiert ist,
wobei R2 = F, Cl, Br, J, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, OR3, NO2 oder NR4R5 ist, wobei R3 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, R4 und R5 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert ist, wobei R3 bis R5 gleich oder verschieden sein können,
wobei R2 einfach, zweifach oder dreifach vorliegen und bei mehrfachem Vorliegen gleich oder verschieden sein kann,
wobei - - - - - eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann, wobei - - - - - eine Einfachbindung oder keine Bindung sein kann,
wobei der aromatische Ring der Formel I ein oder mehrere Heteroatome, insbesondere N, enthalten kann,
wobei optional eine oder mehrere freie Valenzen der Formel I ein Reportergruppe und/oder eine zytotoxische Gruppe sein kann und ansonsten H sind.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der
Inhibitor des KMO Proteins ein Molekül nach Formel II
ist
wobei II und 22 gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, J, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, OR3, NO2, oder NR4R5 sind, wobei R3 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, R4 und R5 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert ist, wobei R3 bis R5 gleich oder verschieden sein können,
wobei Z1 und Z2 jeweils einfach, zweifach oder dreifach vorliegen und bei mehrfachem Vorliegen gleich oder verschieden sein können,
wobei die Thiazolgruppe auch 4,5 Dihydrothiazol oder Thiazolidin sein kann, und
wobei optional eine oder mehrere freie Valenzen der Formel I ein Reportergruppe und/oder eine zytotoxische Gruppe sein kann und ansonsten H sind.
wobei II und 22 gleich oder verschieden sein können und F, Cl, Br, J, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, OR3, NO2, oder NR4R5 sind, wobei R3 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert, R4 und R5 = H, C1-8-Alkyl, -Aryl, oder -Aralkyl, ggf. substituiert ist, wobei R3 bis R5 gleich oder verschieden sein können,
wobei Z1 und Z2 jeweils einfach, zweifach oder dreifach vorliegen und bei mehrfachem Vorliegen gleich oder verschieden sein können,
wobei die Thiazolgruppe auch 4,5 Dihydrothiazol oder Thiazolidin sein kann, und
wobei optional eine oder mehrere freie Valenzen der Formel I ein Reportergruppe und/oder eine zytotoxische Gruppe sein kann und ansonsten H sind.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der
Inhibitor des KMO Proteins ein Antikörper oder eine
Mimikriverbindung hierzu gegen KMO ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der
Inhibitor der KMO RNA ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus "Ribozym, Aptamer und antisense
Nukleinsäure gegen KMO".
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei
Tumorzellen spezifisch KMO exprimieren oder
überexprimieren.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in der
Ausführungsform, in welcher die Tumorzellen spezifisch
KMO exprimieren, wobei die an KMO bindende Substanz
zusätzlich eine zytotoxische Komponente trägt.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei
die pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen
Applikation in Tumorzellen enthaltendem Gewebe hergerichtet
ist.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei
die an KMO bindende Substanz zusätzlich eine
Reportergruppe trägt.
14. Verfahren zur Diagnose einer Krebserkrankung, wobei
eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 13 in der Ausführungsform mit einer
Reportergruppe in zu untersuchendes Gewebe, ggf. nach
Entnahme einer Gewebeprobe, appliziert wird, wobei das
zu untersuchende Gewebe dann einer
Detektionsverfahrenstufe unterworfen wird, welche sensitiv für die
Reportergruppe ist, und wobei im Fall der Detektion
eines definierten Mindestwertes der Reportergruppe im
Gewebe das Gewebe als Tumorzellen enthaltend und/oder
der Tumor als KMO spezifisch exprimierend oder
überexprimierend qualifiziert wird.
15. Verfahren zur Behandlung einer an einer
Krebserkrankung erkrankten Person, wobei optional eine
Gewebeprobe aus Tumorgewebe entnommen wird und auf Expression
oder Überexpression von KMO untersucht wird, wobei der
Person, ggf. nach Maßgabe eines positiven Ergebnisses
der Untersuchung, eine pharmazeutische Zusammensetzung
nach einem der Ansprüche 1 bis 13, optional in der
Ausführungsform mit zytotoxischer Komponente,
dargereicht wird, beispielsweise durch lokale Injektion in
das Tumorgewebe.
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2002
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Legal Events
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| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
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