JPH1135488A - 安定性の改善されたプロスタグランジン薬 - Google Patents
安定性の改善されたプロスタグランジン薬Info
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- JPH1135488A JPH1135488A JP23496697A JP23496697A JPH1135488A JP H1135488 A JPH1135488 A JP H1135488A JP 23496697 A JP23496697 A JP 23496697A JP 23496697 A JP23496697 A JP 23496697A JP H1135488 A JPH1135488 A JP H1135488A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 プロスタグランジン薬、特にミソプロストー
ル、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ−２−β−
（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−トランス
−１−オクテン−１−イル）−オキシシクロペント−１
α−イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固体分散系を提供
すること。 【解決手段】 プロスタグランジン薬１部に対して約１
〜約１０００部の量のアンモニオメタクリレートコポリ
マーを含むプロスタグランジン薬の安定な固体分散系。
ル、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ−２−β−
（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−トランス
−１−オクテン−１−イル）−オキシシクロペント−１
α−イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固体分散系を提供
すること。 【解決手段】 プロスタグランジン薬１部に対して約１
〜約１０００部の量のアンモニオメタクリレートコポリ
マーを含むプロスタグランジン薬の安定な固体分散系。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンモニオメタクリレ
ートコポリマーを用いたプロスタグランジン薬の安定な
固体分散系、特にミソプロストール、即ち（±）７−
〔３（α）−ヒドロキシ−２−β−（４（ＲＳ）−４−
ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１−オクテン−１
−イル）−オキシシクロペント−１α−イル〕ヘプタン
酸メチルの安定な固形剤に関する。
ートコポリマーを用いたプロスタグランジン薬の安定な
固体分散系、特にミソプロストール、即ち（±）７−
〔３（α）−ヒドロキシ−２−β−（４（ＲＳ）−４−
ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１−オクテン−１
−イル）−オキシシクロペント−１α−イル〕ヘプタン
酸メチルの安定な固形剤に関する。
【０００２】米国特許第３，９６５，１４３号は、有効
な分泌抑制剤として（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ
−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル
−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシクロ
ペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルを開示してい
る。ミソプロストールとしても知られるこの化合物はプ
ロスタグランジンＥタイプの医薬である。
な分泌抑制剤として（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ
−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル
−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシクロ
ペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルを開示してい
る。ミソプロストールとしても知られるこの化合物はプ
ロスタグランジンＥタイプの医薬である。
【０００３】ミソプロストールは不安定なので、製剤化
し難い。本発明は、この分泌抑制剤の安定化された組成
物を提供する。本発明は特に、徐放性製剤の調製に好適
に使用されるミソプロストールの安定な固体分散系、及
び、その製造方法を提供する。
し難い。本発明は、この分泌抑制剤の安定化された組成
物を提供する。本発明は特に、徐放性製剤の調製に好適
に使用されるミソプロストールの安定な固体分散系、及
び、その製造方法を提供する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】従って、本発明の１つの目的は、安定化の助け
となるアンモニオメタクリレートコポリマーを含むプロ
スタグランジン薬の安定な固体分散系を提供することで
ある。
の手段】従って、本発明の１つの目的は、安定化の助け
となるアンモニオメタクリレートコポリマーを含むプロ
スタグランジン薬の安定な固体分散系を提供することで
ある。
【０００５】本発明の別の目的は、不安定という欠点を
軽減し得るアンモニオメタクリレートコポリマーを含む
ミソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロ
キシ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メ
チル−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシ
クロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固
体分散系を提供することである。
軽減し得るアンモニオメタクリレートコポリマーを含む
ミソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロ
キシ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メ
チル−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシ
クロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固
体分散系を提供することである。
【０００６】本発明のまた別の目的は、徐放性であり、
長時間作用製剤として使用できるミソプロストール、即
ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ−２−β−（４
（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１
−オクテン−１−イル）−オキシシクロペント−１α−
イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固体分散系を提供する
ことである。
長時間作用製剤として使用できるミソプロストール、即
ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ−２−β−（４
（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１
−オクテン−１−イル）−オキシシクロペント−１α−
イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固体分散系を提供する
ことである。
【０００７】本発明の更に別の目的は、溶媒除去技術を
使用することによって、プロスタグランジン薬、特にミ
ソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキ
シ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシク
ロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固体
分散系の製造方法を提供することである。
使用することによって、プロスタグランジン薬、特にミ
ソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキ
シ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシク
ロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固体
分散系の製造方法を提供することである。
【０００８】本発明の上記及びその他の目的、利点及び
特徴は、明細書の記載及び添付図面からより十分に理解
及び評価されよう。
特徴は、明細書の記載及び添付図面からより十分に理解
及び評価されよう。
【０００９】
【発明の実施の形態】添付図面に基づいて本発明をより
詳細に以下に説明する。
詳細に以下に説明する。
【００１０】本発明は、プロスタグランジン薬１部を基
準量として約１〜約１０００部のアンモニオメタクリレ
ートコポリマーを含むプロスタグランジン薬の安定な固
体分散系を提供する。好ましくは、本発明のプロスタグ
ランジン薬の安定な固体分散系は、プロスタグランジン
薬１部を基準量として約１０〜約４５０部のアンモニオ
メタクリレートコポリマーを含む。安定な固体分散系は
徐放性の系である。
準量として約１〜約１０００部のアンモニオメタクリレ
ートコポリマーを含むプロスタグランジン薬の安定な固
体分散系を提供する。好ましくは、本発明のプロスタグ
ランジン薬の安定な固体分散系は、プロスタグランジン
薬１部を基準量として約１０〜約４５０部のアンモニオ
メタクリレートコポリマーを含む。安定な固体分散系は
徐放性の系である。
【００１１】プロスタグランジン薬としては、例えばミ
ソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキ
シ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシク
ロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルがある。当業
界で公知のミソプロストールは分子量３８２．５を有
し、４つの異性体を有している。ミソプロストールを発
明の主題とする米国特許第３，９６５，１４３号の記載
内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。
本発明は更に、医薬として有効な任意の化合物、特にミ
ソプロストールと同様の特性を有している任意の化合物
を安定化し得る。
ソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキ
シ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシク
ロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルがある。当業
界で公知のミソプロストールは分子量３８２．５を有
し、４つの異性体を有している。ミソプロストールを発
明の主題とする米国特許第３，９６５，１４３号の記載
内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。
本発明は更に、医薬として有効な任意の化合物、特にミ
ソプロストールと同様の特性を有している任意の化合物
を安定化し得る。
【００１２】本発明によれば、アンモニオメタクリレー
トコポリマーは、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ（アンモニオメ
タクリレートコポリマー，タイプＢ，米国薬局方）シリ
ーズ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ（アンモニオメタクリレ
ートコポリマー，タイプＡ，米国薬局方）シリーズ、及
び、その混合物から成るグループから選択される。本発
明で使用されるアンモニオメタクリレートコポリマーが
ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳシリーズ及びＥｕｄｒａｇｉｔ
ＲＬシリーズに限定されないことを理解されたい。
トコポリマーは、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ（アンモニオメ
タクリレートコポリマー，タイプＢ，米国薬局方）シリ
ーズ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ（アンモニオメタクリレ
ートコポリマー，タイプＡ，米国薬局方）シリーズ、及
び、その混合物から成るグループから選択される。本発
明で使用されるアンモニオメタクリレートコポリマーが
ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳシリーズ及びＥｕｄｒａｇｉｔ
ＲＬシリーズに限定されないことを理解されたい。
【００１３】Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、エチルアクリ
レートとメチルメタクリレートとトリメチルアンモニオ
エチルメタクリレートクロリドとをモノマー単位のモル
比率で１：２：０．１の比で含み、平均分子量約１５
０，０００を有しているターポリマーである。更に、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、アンモニウム基を残りの中性
（メタ）アクリル酸エステル基に対して任意のモル比で
含み得る。好ましくは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、ア
ンモニウム基と中性（メタ）アクリル酸エステル基とを
１：４０のモル比で含んでいる。本発明のＥｕｄｒａｇ
ｉｔ ＲＳは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＭ、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ ＲＳＰＯ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１２．５、及び、その混合物から
成るグループから選択される。“Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ
ＳＰＭ”なる用語は、ほぼ未粉砕のＥｕｄｒａｇｉｔ
ＲＳの粉末を意味し、“Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ”
なる用語は、粉砕されたＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳの微粉
を意味し、“Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００”なる用語
は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳの顆粒を意味し、“Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ ＲＳ１２．５”なる用語は、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ ＲＳを有機溶媒に溶解させて得られるＥｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＳの溶液を示す。
レートとメチルメタクリレートとトリメチルアンモニオ
エチルメタクリレートクロリドとをモノマー単位のモル
比率で１：２：０．１の比で含み、平均分子量約１５
０，０００を有しているターポリマーである。更に、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、アンモニウム基を残りの中性
（メタ）アクリル酸エステル基に対して任意のモル比で
含み得る。好ましくは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、ア
ンモニウム基と中性（メタ）アクリル酸エステル基とを
１：４０のモル比で含んでいる。本発明のＥｕｄｒａｇ
ｉｔ ＲＳは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＭ、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ ＲＳＰＯ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１２．５、及び、その混合物から
成るグループから選択される。“Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ
ＳＰＭ”なる用語は、ほぼ未粉砕のＥｕｄｒａｇｉｔ
ＲＳの粉末を意味し、“Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ”
なる用語は、粉砕されたＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳの微粉
を意味し、“Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００”なる用語
は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳの顆粒を意味し、“Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ ＲＳ１２．５”なる用語は、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ ＲＳを有機溶媒に溶解させて得られるＥｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＳの溶液を示す。
【００１４】同様に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬは、エチ
ルアクリレートとメチルメタクリレートとトリメチルア
ンモニオエチルメタクリレートクロリドとをモノマー単
位のモル比率で１：２：０．２の比で含み、平均分子量
約１５０，０００を有しているターポリマーである。Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＬもまたアンモニウム基を残りの中
性（メタ）アクリル酸エステル基に対して任意のモル比
で含み得る。好ましくは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬは、
アンモニウム基と中性（メタ）アクリル酸エステル基と
を１：２０のモル比で含んでいる。更に、本発明のＥｕ
ｄｒａｇｉｔＲＬは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＭ、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１
００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１２．５、及び、その混
合物から成るグループから選択される。“ＰＭ”、“Ｐ
Ｏ”、“１００”及び“１２．５”は上記の定義と同義
である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳシリーズとＥｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＬシリーズとの任意の比の混合物もまた、本
発明のアンモニオメタクリレートコポリマーとして使用
される。
ルアクリレートとメチルメタクリレートとトリメチルア
ンモニオエチルメタクリレートクロリドとをモノマー単
位のモル比率で１：２：０．２の比で含み、平均分子量
約１５０，０００を有しているターポリマーである。Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＬもまたアンモニウム基を残りの中
性（メタ）アクリル酸エステル基に対して任意のモル比
で含み得る。好ましくは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬは、
アンモニウム基と中性（メタ）アクリル酸エステル基と
を１：２０のモル比で含んでいる。更に、本発明のＥｕ
ｄｒａｇｉｔＲＬは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＭ、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１
００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１２．５、及び、その混
合物から成るグループから選択される。“ＰＭ”、“Ｐ
Ｏ”、“１００”及び“１２．５”は上記の定義と同義
である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳシリーズとＥｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＬシリーズとの任意の比の混合物もまた、本
発明のアンモニオメタクリレートコポリマーとして使用
される。
【００１５】本発明によれば、プロスタグランジン薬の
安定な固体分散系中で使用されるアンモニオメタクリレ
ートコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（メタクリル
酸コポリマー，タイプＢ，米国薬局方）、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｌ（メタクリル酸コポリマー，タイプＡ，米国薬
局方）、及び、その混合物から成るグループから選択さ
れてもよい。
安定な固体分散系中で使用されるアンモニオメタクリレ
ートコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（メタクリル
酸コポリマー，タイプＢ，米国薬局方）、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｌ（メタクリル酸コポリマー，タイプＡ，米国薬
局方）、及び、その混合物から成るグループから選択さ
れてもよい。
【００１６】Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓは、メタクリル酸と
メチルメタクリレートとをモノマー単位のモル比率で
１：２の比で含み、平均分子量約１３５，０００を有し
ているコポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌは、メ
タクリル酸とメチルメタクリレートとをモノマー単位の
割合で１：１のモル比で含み、平均分子量約１３５，０
００を有しているコポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ
ＳとＥｕｄｒａｇｉｔＬとの任意の比の混合物もま
た、本発明のアンモニオメタクリレートコポリマーとし
て使用される。
メチルメタクリレートとをモノマー単位のモル比率で
１：２の比で含み、平均分子量約１３５，０００を有し
ているコポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌは、メ
タクリル酸とメチルメタクリレートとをモノマー単位の
割合で１：１のモル比で含み、平均分子量約１３５，０
００を有しているコポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ
ＳとＥｕｄｒａｇｉｔＬとの任意の比の混合物もま
た、本発明のアンモニオメタクリレートコポリマーとし
て使用される。
【００１７】本発明はまた、プロスタグランジン薬の安
定な固体分散系の製造方法を提供する。この方法は、
（１）プロスタグランジン薬を溶媒に溶解させて溶液を
形成する段階と、（２）アンモニオメタクリレートコポ
リマーを溶液に添加して混合物を形成し、混合物を所定
の時間撹拌する段階と、（３）溶媒をフラッシュ蒸発さ
せ、蒸発後の残渣を送風乾燥して固体分散系を得る段階
と、（４）固体分散系を乾燥させる段階と、（５）固体
分散系を粉砕し篩分けして、最終製品を得る段階とから
成る。
定な固体分散系の製造方法を提供する。この方法は、
（１）プロスタグランジン薬を溶媒に溶解させて溶液を
形成する段階と、（２）アンモニオメタクリレートコポ
リマーを溶液に添加して混合物を形成し、混合物を所定
の時間撹拌する段階と、（３）溶媒をフラッシュ蒸発さ
せ、蒸発後の残渣を送風乾燥して固体分散系を得る段階
と、（４）固体分散系を乾燥させる段階と、（５）固体
分散系を粉砕し篩分けして、最終製品を得る段階とから
成る。
【００１８】プロスタグランジン薬としては例えば、ミ
ソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキ
シ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシク
ロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルがある。更
に、本発明方法は、医薬として有効な化合物、特にミソ
プロストールと同様の特性を有する化合物を安定化させ
ることが可能である。
ソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキ
シ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシク
ロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルがある。更
に、本発明方法は、医薬として有効な化合物、特にミソ
プロストールと同様の特性を有する化合物を安定化させ
ることが可能である。
【００１９】段階（１）で使用される溶媒は、当業界で
公知の溶媒でよく、適当な量で使用され得る。本発明の
固体分散系の調製に好適に使用される溶媒としては、２
００プルーフグレードのエタノール、３Ａグレードのエ
タノール、米国薬局方エタノール、無水ＧＲエタノール
などのエタノール、及び、その混合物、並びにＡＲグレ
ードのジクロロメタンのようなジクロロメタン、並びに
エタノールとジクロロメタンとの任意の比の混合物があ
る。好ましい溶媒は無水ＧＲエタノールである。
公知の溶媒でよく、適当な量で使用され得る。本発明の
固体分散系の調製に好適に使用される溶媒としては、２
００プルーフグレードのエタノール、３Ａグレードのエ
タノール、米国薬局方エタノール、無水ＧＲエタノール
などのエタノール、及び、その混合物、並びにＡＲグレ
ードのジクロロメタンのようなジクロロメタン、並びに
エタノールとジクロロメタンとの任意の比の混合物があ
る。好ましい溶媒は無水ＧＲエタノールである。
【００２０】本発明のプロスタグランジン薬の安定な固
体分散系の製造方法においては、アンモニオメタクリレ
ートコポリマーが、プロスタグランジン薬１部を基準量
として、約１〜約１０００部の範囲、好ましくは約１０
〜約４５０部の範囲の量で使用される。本発明方法で得
られる安定な固体分散系は徐放性である。
体分散系の製造方法においては、アンモニオメタクリレ
ートコポリマーが、プロスタグランジン薬１部を基準量
として、約１〜約１０００部の範囲、好ましくは約１０
〜約４５０部の範囲の量で使用される。本発明方法で得
られる安定な固体分散系は徐放性である。
【００２１】本発明の製造方法によれば、使用されるア
ンモニオメタクリレートコポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ ＲＳ（アンモニオメタクリレートコポリマー，タイ
プＢ，米国薬局方）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ（アンモ
ニオメタクリレートコポリマー，タイプＡ，米国薬局
方）、及び、その混合物から成るグループから選択され
る。アンモニオメタクリレートコポリマーはまた、Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ Ｓ（メタクリル酸コポリマー，タイプ
Ｂ，米国薬局方）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（メタクリル
酸コポリマー，タイプＡ，米国薬局方）、及び、その混
合物から成るグループから選択されてもよい。Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｓ及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌのより詳細な説明
及び定義に関しては前述した通りである。
ンモニオメタクリレートコポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ ＲＳ（アンモニオメタクリレートコポリマー，タイ
プＢ，米国薬局方）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ（アンモ
ニオメタクリレートコポリマー，タイプＡ，米国薬局
方）、及び、その混合物から成るグループから選択され
る。アンモニオメタクリレートコポリマーはまた、Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ Ｓ（メタクリル酸コポリマー，タイプ
Ｂ，米国薬局方）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（メタクリル
酸コポリマー，タイプＡ，米国薬局方）、及び、その混
合物から成るグループから選択されてもよい。Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｓ及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌのより詳細な説明
及び定義に関しては前述した通りである。
【００２２】本発明によれば、段階（２）の混合物を約
１時間〜約３時間、好ましくは約２時間撹拌する。撹拌
は蓋をして行う。段階（３）の残渣の送風乾燥には窒素
または他の任意の適当な気体を使用し得る。本発明方法
の段階（４）において、固体分散系を約４０℃〜５０℃
の温度で約１時間〜３時間乾燥する。
１時間〜約３時間、好ましくは約２時間撹拌する。撹拌
は蓋をして行う。段階（３）の残渣の送風乾燥には窒素
または他の任意の適当な気体を使用し得る。本発明方法
の段階（４）において、固体分散系を約４０℃〜５０℃
の温度で約１時間〜３時間乾燥する。
【００２３】得られた固体分散系を、使用するまでは、
ドライシリカゲルデシケーターで保護した気密容器内で
約−８０℃〜約３０℃、好ましくは約−２７℃〜約５℃
の温度で保存する。
ドライシリカゲルデシケーターで保護した気密容器内で
約−８０℃〜約３０℃、好ましくは約−２７℃〜約５℃
の温度で保存する。
【００２４】更に本発明は、プロスタグランジン薬ミソ
プロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ
−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル
−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシクロ
ペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固体分
散系の製造方法を提供する。方法は、（１）ミソプロス
トールを溶媒に溶解させて溶液を形成する段階と、
（２）アンモニオメタクリレートコポリマーを溶液に添
加して混合物を形成し、混合物を所定の時間撹拌する段
階と、（３）溶媒をフラッシュ蒸発させ、蒸発後の残渣
を送風乾燥して固体分散系を得る段階と、（４）固体分
散系を乾燥させる段階と、（５）固体分散系を粉砕し篩
分けして、最終製品を得る段階とから成る。
プロストール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ
−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル
−トランス−１−オクテン−１−イル）−オキシシクロ
ペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルの安定な固体分
散系の製造方法を提供する。方法は、（１）ミソプロス
トールを溶媒に溶解させて溶液を形成する段階と、
（２）アンモニオメタクリレートコポリマーを溶液に添
加して混合物を形成し、混合物を所定の時間撹拌する段
階と、（３）溶媒をフラッシュ蒸発させ、蒸発後の残渣
を送風乾燥して固体分散系を得る段階と、（４）固体分
散系を乾燥させる段階と、（５）固体分散系を粉砕し篩
分けして、最終製品を得る段階とから成る。
【００２５】本発明のミソプロストールの安定な固体分
散系の製造方法においては、アンモニオメタクリレート
コポリマーが、ミソプロストール１部を基準量として約
１〜約１０００部、好ましくは約１０〜約４５０部の量
で使用される。
散系の製造方法においては、アンモニオメタクリレート
コポリマーが、ミソプロストール１部を基準量として約
１〜約１０００部、好ましくは約１０〜約４５０部の量
で使用される。
【００２６】本発明の固体分散系は、粉末形態で直接使
用されてもよく、または、任意に医薬用賦形剤を添加し
てカプセルに充填されてもよく、または、任意に追加の
賦形剤を添加して錠剤に圧縮されてもよく、または、不
活性もしくは活性コアのコーティングに使用してペレッ
トを形成してもよい。
用されてもよく、または、任意に医薬用賦形剤を添加し
てカプセルに充填されてもよく、または、任意に追加の
賦形剤を添加して錠剤に圧縮されてもよく、または、不
活性もしくは活性コアのコーティングに使用してペレッ
トを形成してもよい。
【００２７】
【実施例】本発明の代表的な実施例を以下に示すが、本
発明の範囲が実施例の記載に限定されないことを理解さ
れたい。
発明の範囲が実施例の記載に限定されないことを理解さ
れたい。
【００２８】実施例１ この実施例では、１：１５０の比のミソプロストール、
即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ−２−β−（４
（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１
−オクテン−１−イル）−オキシシクロペント−１α−
イル〕ヘプタン酸メチルとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（ア
ンモニオメタクリレートコポリマー，タイプＢ，米国薬
局方）とから成るミソプロストールの安定化された徐放
性固体分散系を調製する。
即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ−２−β−（４
（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１
−オクテン−１−イル）−オキシシクロペント−１α−
イル〕ヘプタン酸メチルとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（ア
ンモニオメタクリレートコポリマー，タイプＢ，米国薬
局方）とから成るミソプロストールの安定化された徐放
性固体分散系を調製する。
【００２９】６６．７ｍｇのミソプロストールを４７ｍ
ｌの無水エタノールに溶解した。２０ｇのＥｕｄｒａｇ
ｉｔ ＲＳをミソプロストールのエタノール溶液に添加
して、１：１５０の比のミソプロストールとＥｕｄｒａ
ｇｉｔとの混合物を形成した。ミソプロストールとＥｕ
ｄｒａｇｉｔとの混合エタノール溶液を蓋をして２時間
撹拌した。次いで、溶媒をフラッシュ蒸発させ、残渣を
窒素で送風乾燥した。固体残渣、即ち、固体分散系を４
０℃で２時間乾燥し、次いで、固体残渣を粉砕し、４０
メッシュスクリーンの篩に通した。得られた粉末形態の
ミソプロストールとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳとの固体分
散系を気密容器に保存する。
ｌの無水エタノールに溶解した。２０ｇのＥｕｄｒａｇ
ｉｔ ＲＳをミソプロストールのエタノール溶液に添加
して、１：１５０の比のミソプロストールとＥｕｄｒａ
ｇｉｔとの混合物を形成した。ミソプロストールとＥｕ
ｄｒａｇｉｔとの混合エタノール溶液を蓋をして２時間
撹拌した。次いで、溶媒をフラッシュ蒸発させ、残渣を
窒素で送風乾燥した。固体残渣、即ち、固体分散系を４
０℃で２時間乾燥し、次いで、固体残渣を粉砕し、４０
メッシュスクリーンの篩に通した。得られた粉末形態の
ミソプロストールとＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳとの固体分
散系を気密容器に保存する。
【００３０】実施例２ 夫々１：３００及び１：４５０の比のミソプロストール
とＥｕｄｒａｇｉｔとから成る安定化された徐放性固体
分散系を形成するために、ミソプロストールのエタノー
ル溶液に夫々４０ｇ及び６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｒ
Ｓを添加した以外は、実施例１の手順を繰り返した。
とＥｕｄｒａｇｉｔとから成る安定化された徐放性固体
分散系を形成するために、ミソプロストールのエタノー
ル溶液に夫々４０ｇ及び６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｒ
Ｓを添加した以外は、実施例１の手順を繰り返した。
【００３１】実施例３ １：３００の比のミソプロストールとＥｕｄｒａｇｉｔ
とから成る安定化された徐放性固体分散系を形成するた
めに、無水エタノール９部とジクロロメタン１部とを含
む４７ｍｌの溶媒と４０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳと
を使用した以外は、実施例１の手順を繰り返した。
とから成る安定化された徐放性固体分散系を形成するた
めに、無水エタノール９部とジクロロメタン１部とを含
む４７ｍｌの溶媒と４０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳと
を使用した以外は、実施例１の手順を繰り返した。
【００３２】実施例４ １：３００の比のミソプロストールとＥｕｄｒａｇｉｔ
とから成る安定化された徐放性固体分散系を形成するた
めに、４７ｍｌのジクロロメタンと４０ｇのＥｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＳとを使用した以外は、実施例１の手順を繰
り返した。
とから成る安定化された徐放性固体分散系を形成するた
めに、４７ｍｌのジクロロメタンと４０ｇのＥｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＳとを使用した以外は、実施例１の手順を繰
り返した。
【００３３】実施例５ 夫々、１：１０、１：２０及び１：４０の比のミソプロ
ストールとＥｕｄｒａｇｉｔとから成る安定化された徐
放性固体分散系を形成するために、３種類の異なる量、
即ち１．３３ｇ、２．６７ｇ及び５．３４ｇのＥｕｄｒ
ａｇｉｔ ＲＳを使用した以外は、実施例１の手順を繰
り返した。固体残渣、即ち、固体分散系を４０℃で約２
時間乾燥させた後、固体残渣を粉砕し、１００メッシュ
の篩に通した。微粉形態の固体分散系を、ドライシリカ
ゲルデシケーターで保護した気密容器に使用直前まで−
２７℃で保存した。
ストールとＥｕｄｒａｇｉｔとから成る安定化された徐
放性固体分散系を形成するために、３種類の異なる量、
即ち１．３３ｇ、２．６７ｇ及び５．３４ｇのＥｕｄｒ
ａｇｉｔ ＲＳを使用した以外は、実施例１の手順を繰
り返した。固体残渣、即ち、固体分散系を４０℃で約２
時間乾燥させた後、固体残渣を粉砕し、１００メッシュ
の篩に通した。微粉形態の固体分散系を、ドライシリカ
ゲルデシケーターで保護した気密容器に使用直前まで−
２７℃で保存した。
【００３４】実施例６ 夫々１：５０及び１：４５０の比のミソプロストールと
Ｅｕｄｒａｇｉｔとから成る安定化された徐放性固体分
散系を形成するために、２種類の異なる量、即ち６．６
７ｇ及び６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬを添加した以
外は、実施例５の手順を繰り返した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔとから成る安定化された徐放性固体分
散系を形成するために、２種類の異なる量、即ち６．６
７ｇ及び６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬを添加した以
外は、実施例５の手順を繰り返した。
【００３５】実施例７ １：５０の比のミソプロストールとＥｕｄｒａｇｉｔと
から成る安定化された徐放性固体分散系を形成するため
に、６．６７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳを使用した以
外は、実施例５の手順を繰り返した。
から成る安定化された徐放性固体分散系を形成するため
に、６．６７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳを使用した以
外は、実施例５の手順を繰り返した。
【００３６】実施例８ 実施例７で得られた１：５０の比のミソプロストールと
Ｅｕｄｒａｇｉｔとから成る徐放性固体分散系を使用し
て、均質な粉末ブレンドを調製した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔとから成る徐放性固体分散系を使用し
て、均質な粉末ブレンドを調製した。
【００３７】実施例７で得られた固体分散系を以下の重
量比の異なる７種の医薬用賦形剤の各々と混合すること
によって７種類の均質な粉末ブレンドを調製した。徐放
性固体分散系１部を５部のＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２
（微晶質セルロース）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、トウ
モロコシデンプン及びマンニトールと夫々混合した。更
に、５０部の徐放性固体分散系を２部のタルク、ステア
リン酸マグネシウム及び硬化ヒマシ油と夫々混合した。
量比の異なる７種の医薬用賦形剤の各々と混合すること
によって７種類の均質な粉末ブレンドを調製した。徐放
性固体分散系１部を５部のＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２
（微晶質セルロース）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、トウ
モロコシデンプン及びマンニトールと夫々混合した。更
に、５０部の徐放性固体分散系を２部のタルク、ステア
リン酸マグネシウム及び硬化ヒマシ油と夫々混合した。
【００３８】実施例９ 実施例７で得られた１：５０の比のミソプロストールと
Ｅｕｄｒａｇｉｔとから成る徐放性固体分散系を使用し
て、徐放性の充填カプセル剤を調製した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔとから成る徐放性固体分散系を使用し
て、徐放性の充填カプセル剤を調製した。
【００３９】実施例７で得られた２０．４ｍｇの固体分
散系を計量し、Ｎｏ．２ゼラチンカプセルに充填した。
徐放性カプセルの各々はプロスタグランジン薬として４
００μｇのミソプロストールを含んでいた。
散系を計量し、Ｎｏ．２ゼラチンカプセルに充填した。
徐放性カプセルの各々はプロスタグランジン薬として４
００μｇのミソプロストールを含んでいた。
【００４０】実施例１０ 実施例７で得られた１：５０の比のミソプロストールと
Ｅｕｄｒａｇｉｔとから成る徐放性固体分散系を使用し
て、徐放性錠剤を調製した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔとから成る徐放性固体分散系を使用し
て、徐放性錠剤を調製した。
【００４１】実施例７で得られた２０．４ｍｇの固体分
散系と、１６７．６ｍｇのＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２
（微晶質セルロース）と、１０．０ｍｇのデンプングリ
コール酸エステルナトリウムと、２．０ｍｇの硬化ヒマ
シ油とを混合して徐放性錠剤を形成した。個々の徐放性
錠剤の重量は２００ｍｇであった。合計２０００個の徐
放性錠剤を調製した。徐放性錠剤の各々はプロスタグラ
ンジン薬として４００μｇのミソプロストールを含んで
いた。
散系と、１６７．６ｍｇのＡｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２
（微晶質セルロース）と、１０．０ｍｇのデンプングリ
コール酸エステルナトリウムと、２．０ｍｇの硬化ヒマ
シ油とを混合して徐放性錠剤を形成した。個々の徐放性
錠剤の重量は２００ｍｇであった。合計２０００個の徐
放性錠剤を調製した。徐放性錠剤の各々はプロスタグラ
ンジン薬として４００μｇのミソプロストールを含んで
いた。
【００４２】実施例１１ 実施例１から１０で得られた固体分散系を種々の温度で
種々の期間保管した後の各分散系中のミソプロストール
の安定度を測定した。各温度で所定の期間保存した各サ
ンプル中のミソプロストールの残留薬効のパーセントを
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で検定し、そ
の結果を、実施例１〜４については表I、実施例５及び
６については表II、実施例８については表III、実施例
７、９及び１０については表IVにまとめた。全部のアッ
セイを、Ｍｏｄｅｌ Ｐ２０００ポンプ、ＡＳ３０００
オートサンプラー、ＵＶ１０００検出器、ＩＭＳ１００
０積分器及びＳＮ４０００コントローラーを備えたＳｐ
ｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ液体クロマトグラフィーを
用いて行った。検出器の波長を２１０ｎｍ、チャート速
度を０．５ｃｍ／分に設定した。Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅ
ｒ １００，ＲＰ−８，１２５×４ｍｍ ＩＤカラムを
用いてアッセイを実施し、４５容量部のアセトニトリル
と５５容量部のｐＨ２．８１の燐酸塩バッファとを含む
移動相で流速１ｍｌ／分にて溶出させた。
種々の期間保管した後の各分散系中のミソプロストール
の安定度を測定した。各温度で所定の期間保存した各サ
ンプル中のミソプロストールの残留薬効のパーセントを
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で検定し、そ
の結果を、実施例１〜４については表I、実施例５及び
６については表II、実施例８については表III、実施例
７、９及び１０については表IVにまとめた。全部のアッ
セイを、Ｍｏｄｅｌ Ｐ２０００ポンプ、ＡＳ３０００
オートサンプラー、ＵＶ１０００検出器、ＩＭＳ１００
０積分器及びＳＮ４０００コントローラーを備えたＳｐ
ｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ液体クロマトグラフィーを
用いて行った。検出器の波長を２１０ｎｍ、チャート速
度を０．５ｃｍ／分に設定した。Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅ
ｒ １００，ＲＰ−８，１２５×４ｍｍ ＩＤカラムを
用いてアッセイを実施し、４５容量部のアセトニトリル
と５５容量部のｐＨ２．８１の燐酸塩バッファとを含む
移動相で流速１ｍｌ／分にて溶出させた。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
【００４６】
【表４】
【００４７】本発明のミソプロストールの固体分散系並
びに該分散系から製造したカプセル及び錠剤の安定度
を、種々の温度で種々の期間保管した後に試験する。本
発明は、ミソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）
−ヒドロキシ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ
−４−メチル−トランス−１−オクテン−１−イル）−
オキシシクロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルの
安定化された固体分散系を提供し得ることが知見され
る。更に、本発明によって得られたミソプロストールの
安定な固体分散系を充填したカプセルまたは該固体分散
系から製造した圧縮錠剤も安定な徐放性製剤である。
びに該分散系から製造したカプセル及び錠剤の安定度
を、種々の温度で種々の期間保管した後に試験する。本
発明は、ミソプロストール、即ち（±）７−〔３（α）
−ヒドロキシ−２−β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ
−４−メチル−トランス−１−オクテン−１−イル）−
オキシシクロペント−１α−イル〕ヘプタン酸メチルの
安定化された固体分散系を提供し得ることが知見され
る。更に、本発明によって得られたミソプロストールの
安定な固体分散系を充填したカプセルまたは該固体分散
系から製造した圧縮錠剤も安定な徐放性製剤である。
【００４８】実施例１２ 実施例７で得られた１：５０の比のミソプロストール−
Ｅｕｄｒａｇｉｔ固体分散系及び実施例１０で得られた
徐放性錠剤の徐放性溶解曲線を、米国薬局方パドル溶出
試験機を用い、３７℃、撹拌速度７５ｒｐｍで作成し
た。徐放性溶解曲線を図１（実施例７）及び図２（実施
例１０）に示す。詳細には、図１の溶出試験は０．２％
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）溶解媒体中で行っ
た。図２及び図３の溶出試験用の溶解媒体は図中に示し
ている。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ固体分散系及び実施例１０で得られた
徐放性錠剤の徐放性溶解曲線を、米国薬局方パドル溶出
試験機を用い、３７℃、撹拌速度７５ｒｐｍで作成し
た。徐放性溶解曲線を図１（実施例７）及び図２（実施
例１０）に示す。詳細には、図１の溶出試験は０．２％
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）溶解媒体中で行っ
た。図２及び図３の溶出試験用の溶解媒体は図中に示し
ている。
【００４９】各時点で、溶解サンプルを実施例１１に記
載したような高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
法で検定した。比較のために、０．２ｍｇのミソプロス
トールを含有するサイトテックという商品名で公知の市
販のミソプロストールの即効性錠剤の典型的な溶解曲線
を図３に示した。
載したような高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
法で検定した。比較のために、０．２ｍｇのミソプロス
トールを含有するサイトテックという商品名で公知の市
販のミソプロストールの即効性錠剤の典型的な溶解曲線
を図３に示した。
【００５０】図１、図２及び図３から、本発明のミソプ
ロストールの固体分散系の徐放性効果が市販のミソプロ
ストールの即効性錠剤の効果よりも優れていることが明
らかである。本発明によるミソプロストールの固体分散
系は徐放性の系であるから、ミソプロストールの固体分
散系から調製された１錠または１カプセルだけで１日の
必要量を十分に与えることができよう。
ロストールの固体分散系の徐放性効果が市販のミソプロ
ストールの即効性錠剤の効果よりも優れていることが明
らかである。本発明によるミソプロストールの固体分散
系は徐放性の系であるから、ミソプロストールの固体分
散系から調製された１錠または１カプセルだけで１日の
必要量を十分に与えることができよう。
【００５１】本発明をいくつかの好適実施態様及び実施
例に関して説明したが、これらの記載は本発明の範囲を
限定するものではなく、本発明の範囲は請求の範囲のみ
に限定される。
例に関して説明したが、これらの記載は本発明の範囲を
限定するものではなく、本発明の範囲は請求の範囲のみ
に限定される。
【図１】実施例７のミソプロストールの徐放性固体分散
系の溶解曲線である。
系の溶解曲線である。
【図２】実施例１０のミソプロストールの徐放性錠剤の
溶解曲線である。
溶解曲線である。
【図３】市販のミソプロストールの即効性錠剤の溶解曲
線である。
線である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒユー−イン・リン 台湾、タイペイ、シー−チー、カン−ニ ン・ストリート、レーン・169、102 (72)発明者 シユー−ビン・ルー 台湾、タイペイ、シー−チー、カン−ニ ン・ストリート、レーン・169、102
Claims (30)
- 【請求項１】 プロスタグランジン薬１部に対して約１
〜約１０００部の量のアンモニオメタクリレートコポリ
マーを含むプロスタグランジン薬の安定な固体分散系。 - 【請求項２】 約１０〜約４５０部の量のアンモニオメ
タクリレートコポリマーを含むことを特徴とする請求項
１に記載の固体分散系。 - 【請求項３】 徐放性の固体分散系であることを特徴と
する請求項１に記載の固体分散系。 - 【請求項４】 プロスタグランジン薬が、ミソプロスト
ール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ−２−β
−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−トラン
ス−１−オクテン−１−イル）−オキシシクロペント−
１α−イル〕ヘプタン酸メチルであることを特徴とする
請求項１に記載の固体分散系。 - 【請求項５】 アンモニオメタクリレートコポリマー
が、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ（アンモニオメタクリレート
コポリマー，タイプＢ，米国薬局方）、Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ ＲＬ（アンモニオメタクリレートコポリマー，タイ
プＡ，米国薬局方）、及び、その混合物から成るグルー
プから選択されることを特徴とする請求項１に記載の固
体分散系。 - 【請求項６】 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳが、Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＳＰＭ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１
２．５、及び、その混合物から成るグループから選択さ
れることを特徴とする請求項５に記載の固体分散系。 - 【請求項７】 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳが、任意のモル
比のアンモニウム基と（メタ）アクリル酸エステル基と
を含むことを特徴とする請求項５に記載の固体分散系。 - 【請求項８】 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳが、１：４０の
モル比のアンモニウム基と（メタ）アクリル酸エステル
基とを含むことを特徴とする請求項５に記載の固体分散
系。 - 【請求項９】 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬが、Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＬＰＭ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１
２．５、及び、その混合物から成るグループから選択さ
れることを特徴とする請求項５に記載の固体分散系。 - 【請求項１０】 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬが、任意のモ
ル比のアンモニウム基と（メタ）アクリル酸エステル基
とを含むことを特徴とする請求項５に記載の固体分散
系。 - 【請求項１１】 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬが、１：２０
のモル比のアンモニウム基と（メタ）アクリル酸エステ
ル基とを含むことを特徴とする請求項５に記載の固体分
散系。 - 【請求項１２】 アンモニオメタクリレートコポリマー
が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（メタクリル酸コポリマー，
タイプＢ，米国薬局方）、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ（メタク
リル酸コポリマー，タイプＡ，米国薬局方）、及び、そ
の混合物から成るグループから選択されることを特徴と
する請求項１に記載の固体分散系。 - 【請求項１３】 プロスタグランジン薬の安定な固体分
散系の製造方法であって、（１）プロスタグランジン薬
を溶媒に溶解させて溶液を形成する段階と、（２）アン
モニオメタクリレートコポリマーを溶液に添加して混合
物を形成し、混合物を所定の時間撹拌する段階と、
（３）溶媒をフラッシュ蒸発させ、蒸発後の残渣を送風
乾燥して固体分散系を得る段階と、（４）固体分散系を
乾燥させる段階と、（５）固体分散系を粉砕し篩分けし
て、最終製品を得る段階とから成る方法。 - 【請求項１４】 プロスタグランジン薬が、ミソプロス
トール、即ち（±）７−〔３（α）−ヒドロキシ−２−
β−（４（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−トラ
ンス−１−オクテン−１−イル）−オキシシクロペント
−１α−イル〕ヘプタン酸メチルであることを特徴とす
る請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 溶媒が、エタノール、ジクロロメタ
ン、及び、その混合物から成るグループから選択される
ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１６】 エタノールが、２００プルーフグレー
ドのエタノール、３Ａグレードのエタノール、米国薬局
方エタノール、無水ＧＲエタノール、及び、その混合物
から成るグループから選択されることを特徴とする請求
項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 溶媒が、無水ＧＲエタノールであるこ
とを特徴とする請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１８】 ジクロロメタンが、ＡＲグレードのジ
クロロメタンであることを特徴とする請求項１５に記載
の方法。 - 【請求項１９】 プロスタグランジン薬１部に対してア
ンモニオメタクリレートコポリマーを約１〜約１０００
部の量で添加することを特徴とする請求項１３に記載の
方法。 - 【請求項２０】 アンモニオメタクリレートコポリマー
を約１０〜約４５０部の量で添加することを特徴とする
請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 アンモニオメタクリレートコポリマー
が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（アンモニオメタクリレー
トコポリマー，タイプＢ，米国薬局方）、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ ＲＬ（アンモニオメタクリレートコポリマー，タ
イプＡ，米国薬局方）、及び、その混合物から成るグル
ープから選択されることを特徴とする請求項１３に記載
の方法。 - 【請求項２２】 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳが、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ ＲＳＰＭ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ
１２．５、及び、その混合物から成るグループから選択
されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２３】 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬが、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ ＲＬＰＭ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ
１２．５、及び、その混合物から成るグループから選択
されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２４】 アンモニオメタクリレートコポリマー
が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（メタクリル酸コポリマー，
タイプＢ，米国薬局方）、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ（メタク
リル酸コポリマー，タイプＡ，米国薬局方）、及び、そ
の混合物から成るグループから選択されることを特徴と
する請求項１３に記載の方法。 - 【請求項２５】 段階（２）で混合物を約１時間〜約３
時間撹拌することを特徴とする請求項１３に記載の方
法。 - 【請求項２６】 段階（２）で混合物を約２時間撹拌す
ることを特徴とする請求項２５に記載の方法。 - 【請求項２７】 固体分散系を４０℃〜５０℃の温度で
乾燥させることを特徴とする請求項１３に記載の方法。 - 【請求項２８】 固体分散系を約１時間〜約３時間乾燥
させることを特徴とする請求項１３に記載の方法。 - 【請求項２９】 得られた固体分散系を気密容器内で約
−８０℃〜約３０℃の温度で保存することを特徴とする
請求項１３に記載の方法。 - 【請求項３０】 得られた固体分散系を約−２７℃〜約
５℃の温度で保存することを特徴とする請求項２９に記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW86109178 | 1997-06-30 | ||
| TW86109178A TW446561B (en) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Improved stabilization of prostaglandin drug |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1135488A true JPH1135488A (ja) | 1999-02-09 |
Family
ID=21626757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23496697A Pending JPH1135488A (ja) | 1997-06-30 | 1997-08-29 | 安定性の改善されたプロスタグランジン薬 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1135488A (ja) |
| TW (1) | TW446561B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008509118A (ja) * | 2004-08-05 | 2008-03-27 | コントロールド・セラピューティクス（スコットランド）・リミテッド | 安定化されたプロスタグランジン組成物 |
| JP2012144568A (ja) * | 2004-12-27 | 2012-08-02 | Eisai R & D Management Co Ltd | 抗痴呆薬の安定化方法 |
-
1997
- 1997-06-30 TW TW86109178A patent/TW446561B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 JP JP23496697A patent/JPH1135488A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008509118A (ja) * | 2004-08-05 | 2008-03-27 | コントロールド・セラピューティクス（スコットランド）・リミテッド | 安定化されたプロスタグランジン組成物 |
| JP2012144568A (ja) * | 2004-12-27 | 2012-08-02 | Eisai R & D Management Co Ltd | 抗痴呆薬の安定化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW446561B (en) | 2001-07-21 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050315 |