JPH11349478A - 抗癌剤 - Google Patents

抗癌剤

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Publication number
JPH11349478A
JPH11349478A JP10170700A JP17070098A JPH11349478A JP H11349478 A JPH11349478 A JP H11349478A JP 10170700 A JP10170700 A JP 10170700A JP 17070098 A JP17070098 A JP 17070098A JP H11349478 A JPH11349478 A JP H11349478A
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JP
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group
ethyl acetate
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silica gel
stirred
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JP10170700A
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English (en)
Inventor
Shigeo Nozoe
重男 野副
Akira Takahashi
昭 高橋
Junichi Masuda
順一 増田
Muneaki Kano
宗明 加納
Kenichi Tanaka
憲一 田中
Toshiyuki Wakayama
敏之 若山
Nobuaki Koike
信明 小池
Takayoshi Uchida
貴義 内田
Yoshiaki Ota
喜章 太田
Toshiyuki Nagata
敏幸 永田
Toshiaki Segawa
俊章 瀬川
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Toagosei Co Ltd
Original Assignee
Toagosei Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来の抗癌剤の欠点を解決し、広い抗癌スペ
クトルを有する新規抗癌剤を提供することを目的とす
る。 【解決手段】 ヒドロナフタレン環構造を有し、イソク
エン酸から誘導される構造がエーテル結合を仲立ちとし
てヒドロナフタレン環の９位のメチルオキシ基に結合し
ていない化合物を有効成分とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒドロナフタレン
環構造を有する化合物を有効成分とする抗癌剤に関する
ものであり、医薬製造技術に属するものである。
【０００２】
【従来の技術】癌は三大疾患の一つであり、それを治癒
するために用いられる抗癌剤も種々開発されてきてお
り、具体的にシスプラチンやドキソルビシン、マイトマ
イシン等数多くの抗癌剤が知られている。それらの抗癌
剤は医療現場で幅広く使用されているが、未だ完全に満
足の行く治療結果が得られるものは認められず、効果が
それなりに存在しても重篤な副作用があるという問題点
を有するものが多く、特に、固形癌に対し有効な抗癌剤
は未だ得られていないのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等はこれまで
の抗癌剤の欠点を解決し、広い抗癌スペクトルを有する
新規抗癌剤を提供することを課題として鋭意研究を行っ
たのである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、先にホウ
ネンタケ、ヒトクチタケ、マゴシャクシまたはエゾシロ
アミタケなどの担子菌担、特にその子実体から分離採取
されるドリマン型セスキテルペン系化合物およびそれら
の誘導体について検討し、新規な化合物やそれらの抗真
菌剤としての利用について報告したが（国際公開WO96/2
5385、特開平8-283155、同9-216880、同9-278708)、本
発明者等はそれらについて更に研究を行ない、クリプト
ポール酸誘導体の構造の内、ヒドロナフタレン環構造が
抗癌作用に大きな影響を及ぼしていること、すなわち、
その構造を有するスクラレオール、スクラレオライド、
マノール、ラブダノール酸及びそれらに各種の置換基を
付加したものさらにはそれらの誘導体並びにコパール樹
脂から得られる２環性ジテルペン類のいずれもが、抗癌
作用を有することを見出して本発明を完成したのであ
る。
【０００５】すなわち，本発明は下記構造式１で示され
る不飽和結合を有していてもよいヒドロナフタレン環構
造を有し、イソクエン酸から誘導される構造がエーテル
結合を仲立ちとしてヒドロナフタレン環の９位のメチル
オキシ基に結合していない化合物を有効成分とすること
を特徴とする抗癌剤に関するものである。
【０００６】
【化２】
【０００７】ただし、式中Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3は相互に同じ
であっても異なっていても良い置換基を有することもあ
るアルキル基である。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳説する。
本発明における化合物は、その構造の中心がヒドロナフ
タレン環であり、より詳細には前記構造式１で示される
様に、その４位に２個、１０位に１個の置換基を有する
こともあるアルキル基、特にはメチル基が付加したヒド
ロナフタレン環であり、該ヒドロナフタレン環は一部不
飽和結合を有していてもよいものである。前記ヒドロナ
フタレン環は、４位及び１０位以外にも置換基を有して
いてよく、特に８位及び９位に置換基を有しているもの
は、市販されている薬品から合成することが出来るので
本発明にとり好ましい。置換基としては、各種のものが
挙げられ、抗癌作用と副作用を勘案して適応することが
でき、その具体例としては、ヒドロキシ基やそれが保護
基で保護されたもの、カルボニル基やそれが保護基で保
護されたもの例えばエチレングリコール等で保護された
もの、炭素数が６まで好ましくは４までのアルキリデン
基であり好ましくはメチリデン等、炭素数が１０まで好
ましくは８までの直鎖又は分枝があるアルキル基やアル
ケニル基又はシクロアルキル基等で、好ましくはメチル
基、エチル基、ブチル基、3-メチルペンチル基、3-メチ
ル-4-ペンタエニル基、3-メチル-2,4-ペンタジエニル基
や、シクロヘキシル基等、アルデヒド基を有する炭素数
が６まで好ましくは４までのアルキル基で好ましい例と
してホルミル基やメチルホルミル基等、エポキシ基又は
ヒドロキシ基とエポキシ基を有する炭素数が１０まで好
ましくは８までのアルキル基又はアルケニル基等で好ま
しくは3-ヒドロキシ-3-メチル-4,5-エポキシペンチル基
等、ヒドロキシ基を１つ又は複数有する炭素数が１２ま
で好ましくは１０までのアルキル基又はアルケニル基等
で好ましくはヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル
基、4-ヒドロキシブチル基、3-ヒドロキシ-3-メチルペ
ンチル基，3-ヒドロキシ-3-メチル-4-ペンタエニル基、
3,4,5-トリヒドロキシ-3-メチルペンチル基や、3,4-ビ
スヒドロキシメチル-6-ヒドロキシヘキシル基等であ
り、これらのヒドロキシ基がメトキシメチル基やメチル
チオメチル基やテトラヒドロピラニル基等の水酸基の保
護基等により保護されていても良い。また、ヘテロ環状
化合物とヒドロキシ基が無いか、１つ又は３個までのヒ
ドロキシ基を有する炭素数が１０まで好ましくは８まで
のアルキル基またはアルケニル基等で、このヘテロ環状
化合物として窒素を２個又は３個含む５員の複素芳香単
環、酸素又はイオウと窒素１個含む６員複素飽和単環等
でも良く、好ましくは1-トリアゾリルメチル基や3,4-ジ
ヒドロキシ-3-メチル-5-(1-トリアゾリル)ペンチル基、
モルホリノメチル基等であり、これらは非毒性の塩を形
成していても良い。また、カルボキシル基を１つ又は複
数持つ炭素数が１２まで好ましくは１０までのアルキル
基又はアルケニル基等であり、好ましくはカルボキシメ
チル基、3-カルボキシプロピル基、3-カルボキシ-2-プ
ロペニエル基や、3,4,5-トリカルボキシペンチル基等で
あり、これらのカルボキシル基が非毒性の塩、たとえば
アルカリ金属やアルカリ土金属やアミン等と塩を形成し
ていても良い。また、炭素数が８まで好ましくは４まで
のアルキルアミノ基又はアルケニルアミノ基等であり好
ましくは、アミノメチル基等で、それらは非毒性の塩た
とえば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、燐酸水素塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、クエン酸
塩、グルクロン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエン
スルホン酸塩等のような非毒性の塩を形成していても良
い。そして、これらの置換基等に、エステルやアミドや
エーテルやチオエーテルやカルバモイル等で更に次のよ
うな置換基が１つ又は複数結合していても良い。この置
換基の例としては、ヒドロキシ基を１つ又は複数有する
炭素数が１８まで好ましくは１４までのアルキル基、炭
素数が１０好ましくは６までのアルケニル基又はアリ−
ル基、炭素数が１０まで好ましくは８までのシクロアル
キル基等であり、メタノール、エタノール、ヘキサノー
ル、ドデカノール、シクロヘキサノール、アリルアルコ
ール、ベンジルアルコール、エチレングリコールや、グ
リセリン等の化合物に起因する置換基が好ましいもので
ある。また、カルボキシル基を１つ又は複数持つ炭素数
が１８まで好ましくは１４までのアルキル基、アルケニ
ル基又はアリール基等であり、酢酸、トリフロロ酢酸、
カプロン酸、ドデカン酸、コハク酸や、安息香酸等の化
合物に起因する置換基が好ましいものであり、結合に関
与しないフリーのカルボキシル基が存在する時は、この
カルボキシル基は非毒性の塩を形成していても良い。ま
た、ヒドロキシ基とカルボキシル基をそれぞれ１つ又は
複数含有する炭素数１０まで好ましくは８までのヒドロ
キシ酸であり、例えばグリコール酸やイソクエン酸等の
化合物が置換基として良く、但しイソクエン酸が９位の
メチルオキシにエーテル結合しているものは除く。そし
て、結合に関与しないフリーのカルボキシル基が存在す
る時は、このカルボキシル基は非毒性の塩を形成してい
ても良い。また、エポキシとヒドロキシ基を有する炭素
数が８まで好ましくは６までのアルキル基又はアルケニ
ル基等で、好ましくは例えば2,3-エポキシプロピルオキ
シ基等であり、１つ又は複数個のヒドロキシ基とヘテロ
環状化合物を有する炭素数が８まで好ましくは６までの
アルキル基またはアルケニル基等で、このヘテロ環状化
合物は窒素を１個含む５員又は６員複素飽和単環、窒素
を２個又は３個含む５員複素芳香単環、酸素又はイオウ
と窒素１個含む６員複素飽和単環、窒素を２個含む５員
又は６員複素飽和単環等であり、窒素を１個含む５員又
は６員複素飽和単環の好ましい例としてピペリジン等で
あり、好ましい置換基として3-(1-ピペリジニル)-2-ヒ
ドロキシプロピルオキシ基等、また窒素を２個又は３個
含む５員複素芳香単環の好ましい例としてトリアゾール
やイミダゾール等であり、好ましい置換基として2-ヒド
ロキシ-3-(1-トリアゾリル)プロピルオキシ基等、酸素
又はイオウと窒素１個含む６員複素飽和単環の好ましい
例としてモルホリン等であり、好ましい置換基として3-
モルホリノ-2-ヒドロキシプロピルオキシ基等、窒素を
２個含む５員又は６員複素飽和単環の好ましい例として
ピペラジン等であり、好ましい置換基として3-(1-(4-メ
チル)ピペラジニル)-2-ヒドロキシプロピルオキシ基や3
-(1-(4-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)-2-ヒドロキシ
プロピルオキシ基や3-(1-ピペラジニル)-2-ヒドロキシ
プロピルオキシ基等であり、これらは非毒性の塩を形成
していても良い。また、ヒドロキシ基が１つ又は複数個
を有する炭素数が１０まで好ましくは８までの脂肪族ア
ミンで好ましくは、3-(トリス(ヒドロキシメチル)メチ
ル)アミノ-2-ヒドロキシプロピルオキシ基、3-(ビスヒ
ドロキシエチル)アミノ-2-ヒドロキシプロピルオキシ
基、3-グルコサミル-2-ヒドロキシプロピルオキシ基等
であり、これらのアミノ基は非毒性の塩を形成していて
も良く、炭素数が１０まで好ましくは８までの脂肪族ア
ミンで好ましくは、シクロヘキシルアミノ基等であり、
これらのアミノ基は非毒性の塩を形成していても良く、
ヘテロ環状化合物を有する脂肪族アミンで炭素数が８ま
で好ましくは４までのアルキル基で、このヘテロ環状化
合物の好ましいものとして窒素を２個又は３個含む５員
複素芳香環、酸素又はイオウと窒素１個含む６員複素飽
和単環等であり、好ましくは、3-(1-イミダゾリル)プロ
ピルアミノ基または3-モルホリノプロピルアミノ基等で
あり、これらのアミノ基は非毒性の塩を形成していても
良く、また、芳香族アミンも挙げられ、好ましい例とし
てアニリン等の化合物が置換基として良く、これらは非
毒性の塩を形成していても良く、さらに脂肪族アジドで
あり、好ましい例としてアジドメチル基等があり、ま
た、アミノ酸または保護基の付いたアミノ酸で、好まし
い例としてはリジン、アスパラギン酸、プロリン、βア
ラニン等であり、これらは非毒性の塩を形成していても
良く、さらにこれらの置換基にこれらの置換基がエステ
ルやアミドやエーテルやカルバモイル等でさらに結合し
ていてもよい。本発明にとり好ましい置換基としては、
８位には、カルボニル基、保護基で保護されたカルボニ
ル基、アルキリデン基、アルキル基、ヒドロキシ基また
はそれに保護基の付いたもの、アルキルオキシ基、カル
バモイルを介して付いているアルキル基やアリール基、
ヒドロキシ基又はそれに保護基の付いたものを有するア
ルキル基、アルキルアジド基、窒素を２個又は３個含む
５員複素芳香環を含有するアルキル基およびそれらの非
毒性の塩、酸素と窒素１個含む６員複素飽和単環を有す
るアルキル基でそれが非毒性の塩を形成していても良
く、アミノ酸又は保護基の付いたアミノ酸がエステル結
合しているものや非毒性の塩を形成していても良く、エ
ポキシ基や、エポキシ基を有するアルキル基等が好まし
く、これらが単独で、もしくは、ヒドロキシ基又はメト
キシメチルオキシ基のようなヒドロキシ基に保護基のつ
いたものとアルキル基、ヒドロキシメチル基とヒドロキ
シ基、酸素と窒素１個含む６員複素飽和単環を有するア
ルキル基とヒドロキシ基、窒素を２個または３個含む５
員複素芳香環を含有するアルキル基とヒドロキシ基等の
組合せも好ましいものである。９位の置換基の例として
は、ヒドロキシ基、保護基で保護されたヒドロキシ基、
炭素数が１０まで好ましくは８までのアルキル基やシク
ロアルキル基やアルケニル基等、アルデヒド基を有する
炭素数が６まで好ましくは４までのアルキル基、エポキ
シ基、ヒドロキシ基とエポキシ基を含有する炭素数が１
０まで好ましくは８までのアルキル基又はアルケニル基
等、ヒドロキシ基を１つ又は複数有する炭素数が１０ま
で好ましくは８までのアルキル基又はアルケニル基等で
あり、このヒドロキシ基はメトキシメチル基やメチルチ
オメチル基やテトラヒドロピラニル基等の保護基により
保護されていても良く、さらにヒドロキシ基が無いもの
または１つ又は複数個と１つのヘテロ環状化合物を有す
る炭素数が１０まで好ましくは８までのアルキル基又は
アルケニル基等で、これらは非毒性の塩を形成していて
も良く、カルボキシル基を１つ又は複数持つ炭素数が１
０まで好ましくは８までのアルキル基又はアルケニル基
等であり、これらのカルボキシル基が非毒性の塩を形成
していても良く、脂肪族アミンで炭素数が１０まで好ま
しくは８までのアルキル基又はアルケニル基等であり、
そのアミンが非毒性の塩を形成していても良く、そして
これらの置換基等にエステルやアミドやエーテルやチオ
エーテルやカルバモイル等で更に次のような置換基が１
つ又は複数結合していても良いものである。このエステ
ルやアミドやエーテルやチオエーテルやカルバモイル等
で付く置換基としては、炭素数が１８までのアルキル基
等や、ヒドロキシ基を１つ又は複数有する炭素数が１８
まで好ましくは１４までのアルキル基、アルケニル基、
アリ−ル基又はシクロアルキル基等、カルボキシル基を
１つ又は複数持つ炭素数が１０までのアルキル基又はア
ルケニル基等であり、フリーのカルボキシル基が存在す
る時はこのカルボキシル基は非毒性の塩を形成していて
も良く、ヒドロキシ基とカルボキシル基をそれぞれ１つ
又は複数含有する炭素数１０までのヒドロキシ酸であ
り、フリーのカルボキシル基が存在する時はこのカルボ
キシル基は非毒性の塩を形成していても良く、エポキシ
とヒドロキシ基を有する炭素数が１０まで好ましくは６
までのアルキル基又はアルケニル基等、１つ又は複数個
のヒドロキシ基と１つのヘテロ環状化合物を有する炭素
数が８まで好ましくは６までのアルキル基又はアルケニ
ル基等で、このヘテロ環状化合物は窒素を１個含む５員
又は６員複素飽和単環、窒素を２個又は３個含む５員複
素芳香環、酸素又はイオウと窒素１個含む６員複素飽和
単環、窒素を２個含む５員又は６員複素飽和単環等であ
り、これらは非毒性の塩を形成していても良い。さら
に、ヒドロキシ基が無いか、１つ又は複数個を有する炭
素数が１０まで好ましくは８までの脂肪族アミンで、こ
れらのアミノ基等に非毒性の塩を形成していても良く、
ヘテロ環状化合物を含有する脂肪族アミンで炭素数が８
まで好ましくは６までのアルキル基で、このヘテロ環状
化合物の好ましい例として窒素を２個又は３個含む５員
複素芳香環、酸素又はイオウと窒素１個含む６員複素飽
和単環等であり、これらのアミノ基に非毒性の塩を形成
していても良く、さらに芳香族アミン等であり、これら
は非毒性の塩を形成していても良く、また脂肪族アジ
ド、アミノ酸又は保護基の付いたアミノ酸で、これらに
非毒性の塩を形成していても良く、またはこれらの置換
基にさらにこれらの置換基がエステルやアミドやエーテ
ルやカルバモイル等で結合していてもよい。４位には、
アルキル基又はヒドロキシアルキル基、置換ヒドロキシ
アルキル基等が１つ又は２つ結合していても良い。８位
と９位の置換基の組合せとして、８位にアルキリデン基
又はアルキル基とヒドロキシ基又は保護基のついたヒド
ロキシ基等と、９位にヒドロキシ基又は保護基が付いた
ヒドロキシ基が結合しているアルキル基又はアルケニル
基等と、４位にヒドロキシアルキル基とアルキル基等が
結合したもの、８位にアルキル基とヒドロキシ基又はア
ルキル基と保護基の付いたヒドロキシ基と、９位にヒド
ロキシ基又は保護基の付いたヒドロキシ基が結合してい
るアルキル基又はアルケニル基、ヒドロキシ基とエポキ
シ基を含有する炭素数が１０まで好ましくは８までのア
ルキル基又はアルケニル基、アルキルオキシ基にカルボ
キシル基を有するアルキル基等がエステル結合により付
いているもの、カルボキシル基を有するアルキル基又は
アルケニル基、ヒドロキシ基又は保護基の付いたヒドロ
キシ基と１つ又は複数個と１つの窒素を２個または３個
含む５員の複素芳香単環等を含有する炭素数が１０まで
好ましくは８までのアルキル基又はアルケニル基、ヒド
ロキシ基を含有するアルキル基にエーテル結合により窒
素含有化合物がヒドロキシアルキル基により結合してい
るもの等で、４位にアルキル基が結合しているものであ
り、さらには８位にカルボニル基やそれが保護基で保護
されたものと９位にカルボニル基又はカルボニル基を有
するアルキル基又はアルケニル基、ヒドロキシ基を有す
るアルキル基又はアルケニル基、ヒドロキシ基にアミノ
酸がエステル結合したもの等で４位にアルキル基が結合
しているもの等の組合せが好ましい例であり、これらの
置換基は非毒性の塩を形成していても良い。保護基と
は、ヒドロキシ基では、メトキシメチル基(MOM)、メチ
ルチオメチル(MTM)、テトラヒドロピラニル(THP)、t-ブ
チル(t-Bu)、トリチル(Trt)、ベンジル(Bzl)、p-メトキ
シベンジル(MP)などのエーテル型保護基、アセチル基な
どのアシル型保護基、トリメチルシリル(TMS)、t-ブチ
ルジメチルシリル(TBDMS)等のシリル型保護基等が、カ
ルボキシル基では、メチル基、ベンゾイル基等のエステ
ル型保護基やトリメチルシリル基等のシリルエステル型
保護基等、カルボニル基では、ジメチルケタールやエチ
レンアセタールのようなケタール型、アセタール型保護
基等、アミノ基では、ｔ−ブチル基、ベンジル基等のカ
ルバメート型保護基やアセチル基などのアミド型保護基
等、アミノ酸の保護基では、ペプチド合成に使用される
保護基等を使用することができるなど、一般に有機合成
等に使用される保護基を使用することができる。本発明
における化合物としては、例えば、スクラレオール、ス
クラレオライド、マノール、ラブダノール酸等の市販品
が適用され、さらにはそれらの市販品に常法の手段を採
用して得られる、それらの誘導体が適用される。又、天
然に存在する鎖状のリナロール等を環状化して合成して
得たもの、コパール樹脂から得られる２環性ジテルペン
等も問題なく適用される。
【０００９】本発明の抗癌剤を投与する場合、投与する
対象は特に限定されない。例えば個々の癌種の予防或い
は治療することを特異目的として用いることができる。
又投与する方法は経口又は非経口でもよく経口投与には
舌下投与を包含する。非経口投与には注射例えば皮下・
筋肉・血管内注射・点滴・座剤等を含む。又、その投与
量および有効成分の割合は動物か人間かによって、又年
齢・投与経路・投与回数により異なり、広範囲に変える
ことができる。この場合本発明の抗癌剤の有効量と適切
な希釈剤および薬学的に使用し得る担体の組成物として
投与される有効量は０.１〜１００mg/kg体重/日であり
１日１回から数回に分けて投与される。本発明の抗癌剤
を経口投与する場合は、それに適用される錠剤・顆粒剤
・細粒剤・散剤・カプセル剤等、通常それらの組成物中
の製剤上一般に使用される結合剤・包含剤・賦形剤・滑
沢剤・崩壊剤・湿潤剤のような添加剤を含有する。又、
経口用液体製剤としては内用水剤・懸濁剤・乳剤・シロ
ップ剤等いずれでの状態であってもよく、又、使用する
際に再溶解させる乾燥生成物であっても良い。更にその
組成物は添加剤・保存剤の何れを含有しても良い。また
非経口投与の場合には安定剤・緩衝剤・保存剤・膨張化
剤等の添加剤を含有し通常単位投与量アンプル若しくは
多投与量容器又はチューブの状態で提供される。上記の
組成物は使用する際に適当な担体たとえば発熱物質不含
の滅菌された溶解剤で再溶解させる粉体であっても良
い。
【００１０】
【実施例】以下に本発明ついての実施例を示すが，この
実施例は何ら本発明を制限するものではない。また、各
実施例における殺細胞活性の測定方法は以下のとおりで
ある。 １ ヒト悪性黒色腫細胞を対象とする殺細胞活性の測定
法 １０％の牛胎児血清を加えたダルベッコ改変ＭＥＭ培地
に、５×１０4個／mlとなるようにヒト悪性黒色腫細胞
(A375 : ATCC CRL1619)を９６穴マイクロプレートに各
々１００μl 接種し、３７℃にて２４時間５％ＣＯ2中
で静置培養する。その後、適宜培地で希釈した検定溶液
を１０μl 添加し、３７℃にて７２時間５％ＣＯ2中で
静置培養する。培養終了後、MTT溶液(４mg／ml in PBS)
を１０μl添加し、４時間５％ＣＯ2中で静置培養する。
その後、培地を除去し、各ウェルにＤＭＳＯを１００μ
l添加後、プレートミキサーでフォルマザンが均一に溶
解するまで攪拌する。溶解後、５４０nmの吸光度をプレ
ートリーダーにて測定する。
【００１１】２ ヒト白血病細胞を対象とする殺細胞活
性の測定法 １０％の牛胎児血清を加えたRPMI1640培地に、２×１０
4個／mlとなるようにヒト白血病細胞(K562 : ATCC CCL2
43)を調製し、９６穴プレートに各々１００μl接種し、
３７℃にて２４時間５％ＣＯ2中で静置培養する。その
後、適宜培地で希釈した検定溶液を１０μl添加し、３
７℃にて７２時間５％ＣＯ2中で静置培養する。培養終
了後、XTT溶液(１mg／ml in PBS + ５μM PMSF)を１０
μl添加し、３７℃にて４時間５％ＣＯ2中で静置培養
し、４９２nmの吸光度をプレートリーダーにて測定す
る。
【００１２】実施例１ ○ 化合物の調製 ＡＴ-1の調製 市販のスクラレオライド(１.２５g：５.００mmol、アル
ドリッチ試薬)をテトラヒドロフラン(以下ＴＨＦとい
う)(１０ml)-エーテル(１０ml)の混液に溶解し、氷冷下
攪拌しながら水素化リチウムアルミニウム(１９０mg：
５.００mmol)を少量ずつ加えた。同温下１時間攪拌した
後、酢酸エチルを少量ずつ加え過剰の試薬を分解した。
１N塩酸(４０ml)を加えた後酢酸エチル(４０ml)で２回
抽出し、抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去し、析出する結晶を濾取して、４
位に２個のメチル基、８位にメチル基とヒドロキシ基、
９位に2-ヒドロキシエチル基、１０位にメチル基を有す
るヒドロナフタレン(以下ＡＴ-1という)１.２０gを無色
針状晶として得た(以下構造式の説明において、格別の
注釈がなければ４位と１０位のメチル基については説明
を省略する)。その1H-NMRスペクトル(400MHz)は以下の
とおりであった。 (CDCl3,ppm): 0.79(3H,s,Me-C10), 0.79(3H,s,Meβ-
C4), 0.88(3H,s,Meα-C4),1.20(3H,s,Me-C8), 1.90(1H,
ddd,J=12.2,3.4,2.9,H7), 3.46(1H,ddd,J=10.3,8.3,5.
9,H12), 3.75(1H,ddd,J=10.3,4.4,4.4,H12')
【００１３】ＡＴ-2の調製 上記ＡＴ-1(１.２０g：４.７２mmol)のピリジン(１.５m
l)溶液に氷冷下無水酢酸(１ml)を加えた後、室温下一晩
放置した。反応液に氷水(４０ml)を加え酢酸エチル(３
０ml)で２回抽出した後、抽出液を１N塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[１３g：１.５cmIDｘ１６.５、溶出溶媒：クロロホルム
ー酢酸エチル＝１００/０→７０/３０]により精製し
て、８位にメチル基とヒドロキシ基、９位に2-アセトキ
シエチル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＴ-2とい
う)１.３５gを無色飴状物質として得た。その1H-NMRス
ペクトル(400MHz)は以下のとおりであった。 (CDCl3,ppm): 0.79(3H,s,Me-C10), 0.79(3H,s,Meβ-
C4), 0.87(3H,s,Meα-C4),1.16(3H,s,Me-C8), 1.89(1H,
ddd,J=12.2,2.9,2.9,H7), 4.12 (2H,m,H12 and H1 2')
【００１４】ＡＴ-3の調製 上記ＡＴ-2(１.３５g：４.５６mmol)のピリジン(９ml)
溶液に、氷冷下、攪拌しながら塩化ホスホリル(８６０
μl：９.２mmol)を加えた。反応液を一晩攪拌した後氷
水(３０ml)中に加え、生成物を酢酸エチル(３０ml)で２
回抽出した。抽出液を水、１N塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を留去した。ついで、残分の一
部(２５０mg)をエタノール(２.５ml)に溶解後１N水酸化
ナトリウム水溶液(２.５ml)を加え、室温下、一晩攪拌
した。反応液を水(１０ml)で希釈後、酢酸エチル(１５m
l)で抽出し、抽出液は水及び飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに繰り返し付すことに
より下記構造式で示される化合物(以下ＡＴ-3という)１
１４mgを白色鑞状物質として得た。その1H-NMRスペクト
ル(400MHz)は以下のとおりであった。 (CDCl3,ppm): 0.69(3H,s,Me-C10), 0.80(3H,s,Meβ-
C4), 0.87(3H,s,Meα-C4),2.00(1H,ddd,J=12.7,12.7,4.
9,H7), 2.39(1H,ddd,J=12.7,4.4,2.4,H7'), 3.49-3.58
(1H,m,H12), 3.60-3.76(1H,m,H12'), 4.54(1H,d,J=1.5,
H17), 4.83(1H,d,J=1.5,H17')
【００１５】
【化３】
【００１６】ＡＴ-4の調製 スクラレオライド(１.５０g：６.００mmol)のＴＨＦ(４
ml)-エタノール(８ml)溶液に攪拌しながら１N水酸化ナ
トリウム水溶液(１２ml)を加えた。１時間攪拌後反応液
に１N塩酸(１５ml)を加え、生成物を酢酸エチル(３０m
l)で２回抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で十分洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得
られる結晶を酢酸エチルより再結晶して、８位にメチル
基とヒドロキシ基、９位に2-カルボキシメチル基を有す
るヒドロナフタレン(以下ＡＴ-4という)１.２５gを無色
の結晶として得た。その1H-NMRスペクトル(400MHz)、IR
スペクトルは以下のとおりであった。 (CDCl3,ppm): 0.79(3H,s,Me-C10), 0.79(3H,s,Meβ-
C4), 0.88(3H,s,Meα-C4),1.17(3H,s,Me-C8), 1.83(1H,
dd,J=5.9,4.4,H9), 1.95(1H,ddd,J=12.2,3.4,2.9,H7),
2.34(1H,dd,J=16.1,4.4,H12), 2.50(1H,dd,J=16.1,6.4,
H12') (KBr,cm-1): 3700-2200(br), 3491, 3340, 3119, 2927,
1720,1685, 1460, 1432, 1414, 1389, 1201, 938
【００１７】ＡＴ-6の調製 ＡＴ-2(１.８５g：６.２５mmol)のジクロロメタン(２０
ml)溶液に、氷冷下攪拌しながらクロロメチルメチルエ
ーテル(７１５μl：９.３８mmol)及びジイソプロピルエ
チルアミン(１.７４ml：９.９９mmol)を順次加えた。反
応液を室温下８時間攪拌後、クロロホルム(３０ml)及び
水(３０ml)を加え生成物を抽出し、抽出液は１N塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[３０g：
２.０cmIDｘ２０.５、溶出溶媒：n-ヘキサンー酢酸エチ
ル＝１００/０→６０/４０]により精製して下記構造式
で示される化合物(以下ＡＴ-6という)６２１mgを無色飴
状物質として得た。その1H-NMRスペクトル(400MHz)は以
下のとおりであった。 (CDCl3,ppm): 0.79(3H,s,Me-C10), 0.83(3H,s,Meβ-
C4), 0.87(3H,s,Meα-C4),1.23(3H,s,Me-C8), 2.06(1H,
ddd,J=12.2,3.4,2.9,H7), 3.37(3H,s,OCH2OCH3 ),3.45(1
H,ddd,J=9.8,9.8,4.4,H12), 3.72(1H,ddd,J=9.8,5.4,4.
4,H12'), 4.75(2H,s,OCH2 OCH3)
【００１８】
【化４】
【００１９】ＡＴ-7の調製 スクラレオライド(１.５０g：６.００mmol)をエタノー
ル(８ml)-ＴＨＦ(４ml)混液に溶解し、室温下攪拌しな
がら１N水酸化ナトリウム水溶液(１２ml)を加えた。反
応液を同温下４時間攪拌後析出した結晶を濾取した。結
晶を水で十分洗浄後減圧下乾燥して、８位にメチル基と
ヒドロキシ基、９位にソジウムカルボキレートメチル基
を有するヒドロナフタレン(以下ＡＴ-7という)１.５１g
を無色の結晶として得た。その1H-NMRスペクトル(400MH
z)、IRスペクトルは以下のとおりであった。 (CDCl3-CD3OD=9:1,ppm): 0.78(3H,s,Me-C10), 0.79(3H,
s,Meβ-C4), 0.87(3H,s,Meα−C4), 1.15(3H,s,Me-C8),
1.90(1H,ddd,J=12.7,3.4,2.9,H7), 2.24(1H,dd,J=16.
1,3.9,H12), 2.31(1H,dd,J=16.1,6.8,H12') (KBr,cm-1): 3700-2600(br), 3484, 3321, 2925, 1637,
1546, 1406, 1384
【００２０】ＡＴ-8の調製 ＡＴ-4(１.２０g：４.５０mmol)をエーテル(２.５ml)-
メタノール(２.５ml)混液に溶解し、室温下攪拌しなが
らトリメチルシリルジアゾメタンの１０％n-ヘキサン溶
液を溶液がやや黄色を呈するまで滴下した。１０分間攪
拌した後溶媒を留去した。この得られたメチルエステル
体(１.４g)を精製することなくピリジン(１０ml)に溶解
し、氷冷下攪拌しながら塩化ホスホリル(１ml)を加え
た。室温下一晩攪拌した後反応液を氷水(５０ml)に加
え、生成物を酢酸エチル(５０ml)で２回抽出した。合一
した抽出液は１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[３０g(１０％含水シリカゲル)：２.０c
mIDｘ２０.５cm、溶出溶媒：n-ヘキサンー酢酸エチル＝
１００/０→９７/３]に付し、7,8-及び8,9-エン体とと
もに8-メチレンのメチルエステル体、３４０mgを無色飴
状物質として得た。次に、8-メチレンのメチルエステル
体(２５０mg：０.９４mmol)をエタノール(２.５ml)に溶
解した後、１N水酸化ナトリウム溶液(２.５ml)を加え８
０℃で６時間攪拌した。１N塩酸を加え酸性としさらに
水(５ml)を加えて希釈した後、酢酸エチル(１５ml)で２
回抽出した。抽出液を合一後水及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[７.５g：１.
０cmIDｘ２０.５、溶出溶媒：クロロホルムー酢酸エチ
ル＝１００/０→９０/１０]により精製し、n-ヘキサン
から結晶化を行って下記構造式で示される化合物(以下
ＡＴ-8という)１９７mgを無色針状晶として得た。その1
H-NMRスペクトル(400MHz)、IRスペクトルは以下のとお
りであった。 (CDCl3,ppm): 0.70(3H,s,Me-C10), 0.81(3H,s,Meβ-
C4), 0.89(3H,s,Meα-C4),2.09(br,ddd,J=12.7,12.7,4.
9,H7), 2.39(1H,ddd,J=12.7,3.4,2.9,H7'), 2.39(1H,d
d,J=15.6,2.9,H12), 2.53(1H,dd,J=15.6,3.4,H12'), 4.
53(1H,s,H17), 4.78(1H,s,H17') (KBr,cm-1): 3600-2300(br), 2937, 2843, 1702, 1649,
1457,1423, 1385, 1329, 1264, 1192, 896
【００２１】
【化５】
【００２２】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表１に示
す。
【００２３】
【表１】
【００２４】実施例２ ○ 化合物の調製 ＡＴ-5の調製 スクラレオール(１.５g：４.８６mmol、アルドリッチ試
薬)のアセトン(１０ml)溶液に水(１０ml)を加え、攪拌
しながらさらに５０％N-メチルモルホリン N-オキシド
(２.３７ml：１０. １mmol)及び２％オスミウム酸水溶
液(２５０μl)を順次加えた。反応液を室温下６時間攪
拌した後、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液(２５ml)を
加え、生成物を酢酸エチル(３０ml)で２回抽出した。抽
出液を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[３０g：２.０cmIDｘ２１、溶出溶媒：クロロホルム
ーメタノール＝１００/０→８０/２０]に付し、酢酸エ
チルより結晶化を行って、８位にメチル基とヒドロキシ
基、９位に3,4,5-トリヒドロキシ-3-メチルペンチル基
を有するヒドロナフタレン(以下ＡＴ-5という)１.５５g
を無色針状晶として得た。その1H-NMRスペクトル(400MH
z:CDCl3-CD3OD=9:1)チャートを図１として示す。
【００２５】ＡＴ-14、ＡＴ-15の調製 スクラレオール(２.０g、６.５mmol)をジクロロメタン
(２５ml)に溶解し、氷冷撹拌下3,4-ジヒドロ-2H-ピラン
(６００μl、６.５mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジ
ニウム(１６３mg、０.６５mmol)を順次加え、室温で２
４時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(５０g、３cmID×１７c
m、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５/５〜７０/
３０)に付し、下記構造式で示される３種の化合物「以下
Ｔ-14(化７)、ＡＴ-15(化８)及びＡＴ-16-1(化９)とい
う」をそれぞれ１.０４g(収率４０.９％)、３５０mg(収
率１３.８％)及び１.２５g(収率４０.５％)得た。構造
式中ＯＴＨＰはテトラヒドロピラニルオキシ基を示す。
それらの特性は以下のとおりであった。 （ＡＴ-14) Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.３７
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：ヘキサン/
酢酸エチル＝４/１]、０.４９[ＲＰ−１８Ｆ254s(メル
ク)、展開溶媒：メタノール] 呈色試薬：アニスアルデヒド試薬陽性（紫色）1 H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3,ppm): 0.79(6H,s,20,1
8-CH3), 0.87(3H,s,19-CH3), 1,18(3H,s,17-CH3), 1.24
(3H,s,16-CH3), 3.45(1H,m,5'-CH2), 3.97(1H,m,5'-C
H2), 4,59(1H,m,1'-CH), 5.12(1H,d J=0.97,15-CH2),
5.16(1H,d J=3.42,15-CH2), 5.80(1H,dd J=10.74,18.0
7,14-CH) （ＡＴ-15) Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.２５
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：ヘキサン/
酢酸エチル＝４/１] 、０.５１[ＲＰ−１８Ｆ254s(メル
ク)、展開溶媒：メタノール] 呈色試薬：アニスアルデヒド試薬陽性（紫色） IR スペクトル(KBr, νcm-1):3447, 2940, 2868, 1637,
1459, 13881 H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3,ppm): 0.78(6H,s,20,1
8-CH3), 0.86(3H,s,19-CH3), 1.17(3H,s,17-CH3), 1.34
(3H,s,16-CH3), 3.45(1H,m,5'-CH2), 3.95(1H,m,5'-C
H2), 4.66(1H,m,1'-CH2), 5.12(1H,d,J=1.0,15-CH2),
5.16(1H,d,J=3.4,15-CH2), 5.79(1H,dd,J=10.7,18.1,14
-CH)13 C-NMRスペクトル(100MHz,CDCl3,ppm): 15.5, 18.5, 1
8.9, 20.5, 20.6, 21.5,22.4, 24.2, 25.5, 32.2, 33.
3, 33.4, 39.2, 39.7, 42.1, 44.0, 45.1, 56.2,62.4,
63.1, 74.5, 94.6, 114.4, 143.5
【００２６】
【化６】
【００２７】
【化７】
【００２８】
【化８】
【００２９】ＡＴ-16の調製 実施例２で得られたＡＴ-16-1(９００mg、１.８９mmol)
をジクロロメタン(１５ml)に溶解し、氷冷撹拌しながら
m-過安息香酸(以下m-ＣＰＢＡという)(９３２mg、５.４
０mmol)を加え室温で５時間撹拌後１５時間放置した。
反応液をクロロホルムで抽出後、１０％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０
g、１.５cmID×２６cm、展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチ
ル＝９５/５〜８０/２０)に付し、下記構造式で示され
る化合物(以下ＡＴ-16-2(化１０)という)４０８mg(収率
４３.８％)を得た。次いで、水素化ナトリウム(ＮaＨ８
１mg、２.０mmol)を窒素雰囲気下ジメチルホルムアミド
(以下ＤＭＦという)０.５mlに加え、氷冷撹拌下1H-1,2,
4-トリアゾール(１４０mg、０.８１mmol)のＤＭＦ溶液
(０.５ml)を加えて室温で１時間撹拌した。その後ＡＴ-
16-2(４００mg、０.８１mmol)のＤＭＦ溶液(１.０ml)を
加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(１５g、２cmID×１１cm、展開溶媒：ヘキサ
ン/酢酸エチル＝８/２、クロロホルム/メタノール＝９/
１)に付し、下記構造式で示される化合物(以下ＡＴ-16-
3(化１１)という)１９５mg(収率４２.８％)を得た。次
いで、ＡＴ-16-3(１９５mg、０.３５mmol)をメタノール
(１５ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
(６８mg、０.２８mmol)を加え室温で１５時間放置し
た。反応液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(７.５g、１cmID×２４cm、展開溶
媒：クロロホルム/メタノール＝１０/０〜９/１)に付
し、８位にメチル基とヒドロキシ基、９位に3,4-ジヒド
ロキシ-3-メチル-5-(1-トリアゾリル)ペンチル基を有す
るヒドロナフタレン(以下ＡＴ-16という)１０８mg(収率
７９.４％)を得た。その特性は以下のとおりであった。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.３０
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：クロロホル
ム/メタノール＝９/１]、０.６４[ＲＰ−１８Ｆ25 4s(メ
ルク)、展開溶媒：メタノール] 呈色試薬：アニスアルデヒド試薬陽性（紫色）1 H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3,ppm): 0.77(6H,s,18,2
0-CH3), 0.85(3H,s,19-CH3), 1.12(3H,s,17-CH3), 1.19
(3H,s,16-CH3), 3.71(1H,m,14-CH), 4.07(1H,m,15-C
H2), 4.22(1H,OH), 4.37(1H,d J=13.7,15-CH2), 7.83(1
H,s,トリアソ゛-ル), 8.22(1H,s,トリアソ゛ール)
【００３０】
【化９】
【００３１】
【化１０】
【００３２】ＡＴ-24の調製 スクラレオール(２５０mg：０.８１mmol)のジクロロメ
タン(２０ml)溶液にm-ＣＰＢＡ(３５０mg：２.００mmo
l)を少量ずつ加え、室温下６時間攪拌した。反応終了後
反応液をジクロロメタン(１０ml)で希釈し、１０％チオ
硫酸ナトリウム水溶液(２０ml)、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残分をシリカゲル
カラム[１０g：１.５cmIDｘ１４、溶出溶媒：クロロホ
ルムーメタノール＝１００/０→９７/３(５０ml)]を用
いて精製し、n-ヘキサンー酢酸エチルから結晶化を行っ
て８位にメチル基とヒドロキシ基、９位に3,4-ジヒドロ
キシ-3-メチル-4,5-エポキシペンチル基を有するヒドロ
ナフタレン(以下ＡＴ-24という)を１５２mg無色の結晶
として得た。その1H-NMRスペクトル(400MHz:CDCl3)チャ
ートを図２として示す。
【００３３】ＡＴ-25の調製 スクラレオール(２.００g：６.４９mmol)のジクロロメ
タン溶液に氷冷下攪拌しながらクロロメチルメチルエー
テル(１.０８ml：１５.６mmol)及びジイソプロピルエチ
ルアミン(２.９４ml：１６.８mmol)を順次加えた。反応
液を室温下１５時間攪拌した後クロロホルム(３０ml)を
加え、水、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後残分をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[３０g：２.０cmIDｘ２１、溶出溶媒：n-ヘキサ
ンー酢酸エチル＝１００/０→７０/３０]により精製し
てメトキシメチルエーテル体、２.２１gを無色飴状物質
として得た。次に、得られたメトキシメチルエーテル体
(２.２g：５.５６mmol)のアセトン(１０ml)ー水(１０m
l)懸濁液に２％オスミウム酸水溶液(２００μl)及び５
０％N-メチルモルホリンN-オキシド(３.１４ml)を順次
加え、５４℃で１７時間攪拌した。反応液に２０％チオ
硫酸ナトリウム水溶液を加え過剰の試薬を分解した後、
生成物を酢酸エチル(３０ml)で２回抽出した。抽出液を
水及び飽和食塩水で十分洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[２２g：２.０cmIDｘ１５.５cm、溶出溶
媒：クロロホルムー酢酸エチル＝９５/５→５０/５０]
により精製して、８位にメチル基とメトキシメチルオキ
シ基、９位に4,5-ジヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)-
3-メチルペンチル基を有するヒドロナフタレン(以下Ａ
Ｔ-25という)を２.１３g無色飴状物質として得た。その
1H-NMRスペクトル(400MHz:CDCl3)チャートを図３として
示す。
【００３４】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表２に示
す。
【００３５】
【表２】
【００３６】実施例３ ○ 化合物の調製 ＨＡＬ-1の調製 実施例１で得られたＡＴ-2の１７.０mmol：５.１gを２
００mlのナス型フラスコに入れジクロロメタン５０mlに
て溶解させた。氷冷下撹拌しながら3,4-ジヒドロ-2H-ピ
ラン(和光純薬株式会社製)２５.５mmol(２.３ml)を滴下
し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(和光純薬株式
会社製)１.７mmol(４２５mg)を加えた。反応液を室温に
戻した後１８時間撹拌を行った。１８時間後反応液に蒸
留水２０mlおよびクロロホルム１０mlを加えて抽出を行
いクロロホルム層を１N-塩酸２０ml、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液２０ml、飽和食塩水２０mlにて順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。これを濾過
減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(３.０cmID×１３.０cm、溶出液：ヘキサン/酢酸エ
チル＝１００/０〜５０/５０)にて分画することにより
得たヘキサン/酢酸エチル＝９０/１０〜８０/２０溶出
画分５.５gを２００mlのナス型フラスコに移しエタノー
ル５０mlにて溶解させた。氷冷下撹拌しながら１N-水酸
化ナトリウム水５０mlを加えた後、反応液を室温に戻し
て２時間撹拌を行った。２時間後反応液を減圧下濃縮す
ることによりエタノールを除いた後、酢酸エチル５０ml
にて２回抽出を行った。抽出液を蒸留水２０ml、飽和食
塩水２０mlにて順次洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾
燥させた。これを濾過減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(３.０cmID×１４.０cm、溶
出液：ヘキサン/酢酸エチル＝１００/０〜５０/５０)に
て分画することにより、ヘキサン/酢酸エチル＝７０/３
０〜５０/５０溶出画分として下記構造式で示される化
合物(以下ＨＡＬ-1という)の無色柱状結晶４.６g得た。
その特性は下記のとおりであり、1H-NMRスペクトル(400
MHz:CDCl3)チャートを図４、13C-NMRスペクトル(400MH
z:CDCl3)チャートを図５として示す。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.７５
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：クロロホル
ム/メタノール＝２０/１]、０.２４[ＲＰ−１８Ｆ
254s(メルク)、展開溶媒：９０％メタノール] 呈色反応：エールリッヒ試薬陽性(茶色)、アニスアルデ
ヒド試薬陽性(緑褐色)、５０％硫酸試薬陽性(黒色)
【００３７】
【化１１】
【００３８】ＨＡＬ-2の調製 水素化ナトリウム(和光純薬株式会社製)５.８mmol(２３
２mg)を乾燥させた１００mlの二口フラスコに秤取り、
フラスコ内を窒素置換後、氷冷下脱水ＤＭＦ４mlを注入
し、さらにＨＡＬ-1の２.９mmol(１０００mg)を脱水Ｄ
ＭＦ４mlに溶解して注入した。反応液を室温で３０分撹
拌後、再び氷冷下N-(２ブロモエチル)フタルイミド（和
光純薬株式会社製)５.８mmol(１４７３mg)をＤＭＦ２ml
に溶解して注入し、その後室温下２０時間撹拌を行っ
た。２０時間後反応液に蒸留水１０mlを加えた後酢酸エ
チル２０mlにて２回抽出を行い、抽出液を蒸留水、飽和
食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥さ
せた。乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(３.０cmID×２０.０cm、溶
出液：ヘキサン/酢酸エチル＝９０/１０〜５０/５０)に
て分画することにより、ヘキサン/酢酸エチル＝５０/５
０〜４０/６０溶出画分として下記構造式で示される化
合物(以下ＨＡＬ-2という)の無色油状物６９０mg得た。
その特性は下記のとおりであり、1H-NMRスペクトル(400
MHz:CDCl3)チャートを図６、13C-NMRスペクトル(400MH
z:CDCl3)チャートを図７として示す。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.７３
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：クロロホル
ム/メタノール＝２０/１]、０.２０[シリカゲル６０Ｆ
254(メルク)、展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝２/
１]、０.１４[ＲＰ−１８Ｆ254s(メルク)、展開溶媒：
９０％メタノール] 呈色反応：エールリッヒ試薬陽性(茶色)、アニスアルデ
ヒド試薬陽性(黄緑色)、５０％硫酸試薬陽性(黒色)
【００３９】
【化１２】
【００４０】ＨＡＬ-3の調製 水素化ナトリウム８.８mmol(３５２mg)を乾燥させた１
００mlの二口フラスコに秤取り、フラスコ内を窒素置換
後、氷冷下脱水ＤＭＦ６.０mlを注入し、さらにＨＡＬ-
1の４.４mmol(１５００mg)を脱水ＤＭＦ６.０mlに溶解
して注入した。反応液を室温下３０分間撹拌後、氷冷下
臭化アリル(和光純薬株式会社製)８.８mmol(７５０μl)
を注入した。その後室温下２０時間撹拌を行った。２０
時間後反応液に蒸留水２０mlを加えた後酢酸エチル３０
mlにて２回抽出を行い、抽出液を蒸留水、飽和食塩水５
mlにて順次洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ
た。乾燥後濾過減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(２.０cmID×１８.０cm、溶
出液：ヘキサン/酢酸エチル＝１００/０〜２０/８０)に
て分画することにより、ヘキサン/酢酸エチル＝９０/１
０溶出画分として下記構造式で示される化合物(以下Ｈ
ＡＬ-3という)の無色油状物１３００mg得た。その特性
は下記のとおりであり、1H-NMRスペクトル(400MHz:CDCl
3)チャートを図８、13C-NMRスペクトル(400MHz:CDCl3)
チャートを図９として示す。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.８５
[シリカゲル６０Ｆ254(呈色反応：エールリッヒ試薬陽
性(茶色)、アニスアルデヒド試薬陽性(紫色)、５０％硫
酸試薬陽性(黒色)
【００４１】
【化１３】
【００４２】ＨＡＬ-4の調製 ＨＡＬ-3の１.８mmol(７００mg)を３０mlのナス型フラ
スコに秤取り、アセトン５ml、蒸留水２mlを加えた後氷
冷下N-メチルモルフォリン-N-オキシド(東京化成株式会
社製:５０％水溶液)３.３mmol(７８０μl)および２％オ
スミウム酸溶液５０μlを加えた。その後室温下２０時
間撹拌を行った。２０時間後反応液に１０％亜硫酸水素
ナトリウム水溶液５mlを加えさらに２０分間撹拌を行っ
た。これに蒸留水５mlを加えた後酢酸エチル１０mlにて
２回抽出を行い、抽出液を蒸留水、飽和食塩水にて順次
洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。乾燥後濾
過減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(２.０cmID×１５.０cm、溶出液：クロロ
ホルム/メタノール＝１００/１〜１００/１０)にて分画
することにより、クロロホルム/メタノール＝１００/３
〜１００/５溶出画分として下記構造式で示される化合
物(以下ＨＡＬ-4という)の無色油状物７５６mg得た。そ
の特性は下記のとおりであり、1H-NMRスペクトル(400MH
z:CDCl3)チャートを図１０として示す。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.６０
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：クロロホル
ム/メタノール＝１０/１]、０.３６[シリカゲル６０Ｆ
254(メルク)、展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/
４]、０.２３[ＲＰ−１８Ｆ254s(メルク)、展開溶媒：
９０％メタノール] 呈色反応：エールリッヒ試薬陽性(紫色)、アニスアルデ
ヒド試薬陽性(黄緑色)、５０％硫酸試薬陽性(紫色)
【００４３】
【化１４】
【００４４】ＨＡＬ-5の調製 過ヨウ素酸ナトリウム１.６mmol(３４０mg)を５０mlの
ナス型フラスコに秤取り、室温下蒸留水３.５mlおよび
ＨＡＬ-4の１.１mmol(４３５mg)を３.５mlのアセトンに
溶解して加え、室温下５時間撹拌を行った。５時間後反
応液を減圧下濃縮することによりアセトンを除き、蒸留
水３mlを加え、酢酸エチル８mlにて２回抽出を行った。
抽出液を蒸留水、飽和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥させた。乾燥後濾過減圧下溶媒を留
去し、下記構造式で示される化合物(以下ＨＡＬ-4Aとい
う)３２７mg得た。これを５０mlのフラスコに入れ、氷
冷下アセトン４ml、ジョーンズ試薬(２.６７mmol/ml)
１.７mmol(６３６μl)を加え１時間撹拌を行った。１時
間後、反応液が緑色を呈するまでイソプロピルアルコー
ルを加えた後セライトを適量加え、さらにジエチルエー
テル３０mlを加えセライトを濾取後、濾液を蒸留水、飽
和食塩水にて順次洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥
させた。乾燥後濾過減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(１.５cmID×１５.０c
m、溶出液：クロロホルム/メタノール＝１００/１〜０/
１００)にて分画することにより、クロロホルム/メタノ
ール＝１００/１０〜１００/５０溶出画分として、８位
にメチル基とヒドロキシ基、９位に(2-カルボキシメト
キシ)エチル基を有するヒドロナフタレン(以下ＨＡＬ-5
という)の無色油状物１７６mg得た。その特性は下記の
とおりであり、1H-NMRスペクトル(400MHz:CDCl3)チャー
トを図１１として示す。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.２０
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：クロロホル
ム/メタノール＝５/１]、０.３６[ＲＰ−１８Ｆ25 4s(メ
ルク)、展開溶媒：９０％メタノール] 呈色反応：エールリッヒ試薬陽性(紫色)/アニスアルデ
ヒド試薬陽性(紫色)/５０％硫酸試薬陽性(紫色)
【００４５】
【化１５】
【００４６】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表３に示
す。
【００４７】
【表３】
【００４８】実施例４ ○ 化合物の調製 マノールの調製 マノールオイル２.５gをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(５０g、３cmID×１７cm、展開溶媒：ヘキサン/
酢酸エチル＝１０/０〜７/３)に付し、マノール含有画
分(１.２８g)をヘキサンで結晶化して下記構造式で示さ
れるマノールの結晶８００mgを得た。その特性は下記の
とおりである。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.６６
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：ヘキサン/
酢酸エチル＝４/１]、０.５３[ＲＰ−１８Ｆ254s(メル
ク)、展開溶媒：メタノール] 呈色反応：アニスアルデヒド試薬陽性(紫色) 融点：５３℃（測定値） IR スペクトル(νmax,cm-1):3391, 2923, 2846, 1714,
1643, 14581 H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3,ppm): 0.67(3H,s,20-C
H3), 0.80(3H,s,18-CH3), 0.87(3H,s,19-CH3), 1.27(3
H,s,16-CH3), 4.48(1H,d J=1.0,17-CH2), 4.80(1H,d J=
1.0,17-CH2), 5.06(1H,dd J=10.7,1.0,15-CH2), 5.21(1
H,dd J=17.1,1.0,15-CH2), 5.91(1H,dd J=17.1,10.7,14
-CH)13 C-NMRスペクトル(100MHz,CDCl3,ppm): 14.4, 17.7, 1
9.4, 21.7, 24.4, 28.0,33.6, 38.4, 39.1, 39.9, 41.
4, 42.2, 55.6, 57.2, 73.7, 106.3, 111.6, 145.1, 14
8.8
【００４９】
【化１６】
【００５０】マノールＥの調製 マノール２.０g(６.９mmol)をジクロロメタン１５mlに
溶解し、氷冷撹拌下m-ＣＰＢＡ３.５７g(２０.７mmol)
を加え室温で２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで
抽出後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(５０g、３cmID×１６cm、展
開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝９５/５〜６０/４０)に
付し、下記構造式で示されるヒドロナフタレン(以下マ
ノールＥという)１.７９g(収率８０.６％)を得た。その
特性は下記のとおりである。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.１５
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：ヘキサン/
酢酸エチル＝４/１]、０.６２［ＲＰ−１８Ｆ254s(メル
ク)、展開溶媒：メタノール］ 呈色試薬：アニスアルデヒド試薬陽性（紫色）1 H-NMRスペクトル(400MHz)δppm(CDCl3): 0.80(3H,s,20
-CH3), 0.83(3H,s,18-CH3), 0.90(3H,s,19-CH3), 1.26
(3H,s,16-CH3), 2.50(1H,dd J=2.4,3.9,17-CH2),2.65(1
H,m,15-CH2), 2.72(1H,m,17-CH2), 2.82(1H,m,15-CH2),
2.88, 2.92(1H,m,14-CH)
【００５１】
【化１７】
【００５２】マノールＦの調製 マノール２.０g(６.９mmol)をジクロロメタン２０mlに
溶解し、氷冷撹拌下m-ＣＰＢＡ１.７９g(１０.４mmol)
を加え室温で２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで
抽出後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(５０g、２cmID×３５cm、展
開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝９/１〜８/２)に付し、
下記構造式で示されるヒドロナフタレン(以下マノール
Ｆという)１.４９g(収率７０.６％)を得た。その特性は
下記のとおりである。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.３３
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：ヘキサン/
酢酸エチル＝４/１]、０.５８[ＲＰ−１８Ｆ254s(メル
ク)、展開溶媒：メタノール] 呈色反応：アニスアルデヒド試薬陽性(紫色) IR スペクトル(νmax,cm-1):3447, 2932, 2866, 1640,
1460, 1389, 13671 H-NMRスペクトル(400MHz)δppm(CDCl3): 0.79(3H,s,20
-CH3), 0.82(3H,s,18-CH3), 0.89(3H,s,19-CH3), 1.22
(3H,s,16-CH3), 2.49(1H,d J=4.4,17-CH2), 2.77(1H,dd
J=3.90,1.5,17-CH2), 5.01(1H,dd J=10.7,1.5,15-C
H2), 5.19(1H,dd J=17.1,1.5,15-CH2), 5.88(1H,dd J=1
7.1,10.5,14-CH)
【００５３】
【化１８】
【００５４】マノールＧの調製 マノールＥ４００mg(１.２５mmol)をＴＨＦ/水＝１３/
３(１６ml)に溶解し、氷冷撹拌下７０％過塩素酸１００
μlを加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(１０g、１.５cmID×１４cm、展開溶媒：クロロホルム/
メタノール＝１０/０〜８/２)、逆相カラムクロマトグ
ラフィー(コスモシール75C18-OPN ５０cc、２cmID×１
６cm、展開溶媒：２０〜１００％メタノール)、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(９g、１.５cmID×１２c
m、展開溶媒：クロロホルム/メタノール＝１０/０〜８/
２)に付し、８位にヒドロキシメチル基とヒドロキシ
基、９位に3,4,5-トリヒドロキシ-3-メチルペンチル基
を有するヒドロナフタレン(以下マノールＧという)８
５.１mg(収率１９％)を得た。その特性は下記のとおり
であり、1H-NMRスペクトル(400MHz:CDCl3)チャートを図
１２として示す。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.２４
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：クロロホル
ム/メタノール＝９/１]、０.７０[ＲＰ−１８Ｆ25 4s(メ
ルク)、展開溶媒：メタノール] 呈色反応：アニスアルデヒド試薬陽性(紫色) IR スペクトル(νmax,cm-1):3386, 2926, 2866, 1647,
1459, 1388
【００５５】マノールＨの調製 マノールＥ１.２３g(３.８mmol)をジクロロメタン１５m
lに溶解し、氷冷撹拌下3,4-ジヒドロ-2H-ピラン６９０
μl(７.６mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム９
５mg(０.３８mmol)を順次加え、室温で２４時間撹拌し
た。反応液をクロロホルムで抽出後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(３５g、２cmID×２５cm、展開溶
媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１００/０〜７５/２５)に付
し、下記構造式で示されるテトラヒドロピラニルエーテ
ル体(マノールＨ-1)を５１７mg(収率３３％)得た。
【００５６】
【化１９】
【００５７】次いで、水素化ナトリウム１５４mg(６.４
mmol)を窒素雰囲気下ＤＭＦ１mlに加え、氷冷撹拌下1H-
1,2,4-トリアゾール４４２mg(６.４mmol)のＤＭＦ溶液
(１.５ml)を加えて室温で１時間撹拌した。その後マノ
ールＨ-1の５１７mg(１.２８mmol)のＤＭＦ溶液(２ml)
を加え６０℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
抽出後、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(１５g、１.５cmID×２１cm、展開溶媒：ヘキサ
ン/酢酸エチル＝８/２)に付し、下記構造式で示される
トリアゾール体(マノールＨ-2)を２５０mg(収率４１.３
％)得た。
【００５８】
【化２０】
【００５９】次いで、マノールＨ-2の２５０mg(０.５３
mmol)をメタノール２mlに溶解し、p-トルエンスルホン
酸ピリジニウム５８mg(０.２３mmol)を加え室温で２４
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸
水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(１０g、１.５cmID×１３cm、展開溶
媒：クロロホルム/メタノール＝１００/０〜９４/６)及
び逆相カラムクロマトグラフィー(コスモシール75C18-O
PN ５０cc、２cmID×１７cm、展開溶媒：６０〜８５％
メタノール)に付し、下記構造式で示される化合物(以下
マノールＨという)６２.５mg(収率３０.５％)を得た。
その特性は下記のとおりである。 Ｒf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー：０.５８
[シリカゲル６０Ｆ254(メルク)、展開溶媒：クロロホル
ム/メタノール＝９/１]、０.６５[ＲＰ−１８Ｆ25 4s(メ
ルク)、展開溶媒：メタノール] 呈色反応：アニスアルデヒド試薬陽性(紫色) 融点：５３℃ IR スペクトル(νmax,cm-1):3421, 2936, 2366, 1717,
1647, 1513, 1460, 1388, 1367, 1276, 1205, 1139, 10
801 H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3,ppm): 0.80(3H,s,20-C
H3), 0.83(3H,s,18-CH3), 0.90(3H,s,19-CH3), 1.16(3
H,s,16-CH3), 2.53(1H,t,J=4.88,17-CH2), 2.84(1H,d J
=3.42,1.17-CH2), 3.09(1H,OH), 3.73(1H,m,14-CH), 4.
10(1H,m,15-CH2),4.24(1H,OH), 4.41, 4.46(1H,d J=14.
16,15-CH2), 7.86(1H,トリアソ゛ール), 8.14(1H,トリアソ゛ール)
【００６０】
【化２１】
【００６１】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表４に示
す。
【００６２】
【表４】
【００６３】実施例５ ○ 化合物の調製 ＡＬＢ003、007、008の調製 マリア・リアピス等の方法(J. Chem. Soc. Perkin Tran
s 1, 815-817(1985))に従い、リナロールを原料として
下記構造式で示される３種の化合物(以下ＡＬＢ003(化
２３)、ＡＬＢ007(化２４)、ＡＬＢ008(化２５)という)
を合成した。その構造は以下の1H-NMR(400MHz,CDCl3,pp
m)スペクトルデータより確認した。 ＡＬＢ003 4.83(1H,d,J=1.5Hz,vinylic CH), 4.66(1H,d.J=1.5Hz,v
inylic CH), 3.65(3H,s,COOMe), 2.80(1H,s,CH-COO),
2.42(1H,ddd,J=2.0,4.0,13.7Hz,allylic CH), 2.06(1H,
m,allylic CH), 1.73-1.35(7H,m), 1.19(2H,m), 1.06(3
H,s,Me), 0.88(3H,s,Me), 0.81(3H,s,Me) ＡＬＢ007 7.96(1H,d,J=1.0Hz,-O-CO-H), 5.27(1H,dt,J=5.4,11.2H
z,CH-O-CO), 3.66(3H,s,-COOMe), 2.33(1H,d,J=11.2,CH
COO), 2.29(1H,m), 1.74(1H,m), 1.56-1.15(7H,m), 0.9
8(2H,m), 1.03(3H,s,Me), 0.89(3H,s,Me), 0.83(3H,s,M
e) ＡＬＢ008 4.05(1H,m,CH-O-CO), 3.69(3H,s,-COOMe), 2.15(1H,m,c
yclic CH), 2.08(1H,d,J=10.8Hz,CHCOO), 1.84(1H,m,cy
clic CH), 1.74(1H,m,cyclic CH), 1.56-1.15(6H,m),
0.97(3H,s,Me), 0.95(2H,m), 0.89(3H,s,Me), 0.82(3H,
s,Me)
【００６４】
【化２２】
【００６５】
【化２３】
【００６６】
【化２４】
【００６７】ＡＬＢ004、005、015の調製 マリア・リアピス等の方法(J. Chem. Soc. Perkin Tran
s 1, 815-817(1985))に従い、ＡＬＢ003を原料として下
記構造式で示される３種の化合物(以下ＡＬＢ004(化２
６)、ＡＬＢ005(化２７)、ＡＬＢ015(２８)という)を合
成した。その構造は以下の1H-NMR(400MHz)スペクトルデ
ータより確認した。 ＡＬＢ004 (DMSO-d6,ppm): 4.80(1H,s,vinylic CH), 4.66(1H,s,vi
nylic CH), 2.67(1H,s,CH-COO), 2.35(1H,m,cyclic C
H), 2.02(1H,m,cyclic CH), 1.7-1.05(9H,m,cyclic C
H), 0.97(3H,s,Me), 0.86(3H,s,Me), 0.80(3H,s,Me) ＡＬＢ005 (CDCl3,ppm): 4.94(1H,d,J=1.0Hz,vinyl), 4.64(1H,d,J
=1.0Hz,vinyl), 3.82(2H,m,CH2-O), 2.44(1H,m,allylic
CH), 1.99(1H,m,cyclic CH), 1.96(1H,m,cyclic CH),
1.77-1.11(9H,m,cyclic CH), 0.88(3H,s,Me), 0.81(3H,
s,Me), 0.72(3H,s,Me) ＡＬＢ015 (CDCl3,ppm): 4.90(1H,brs,vinyl), 4.75(1H,brs,viny
l), 3.93-3.50(2H,m,CH2-O), 2.37-1.20(12H,m,cyclic
CH), 0.97(3H,s,Me), 0.89(3H,s,Me), 0.83(3H,s,Me)
【００６８】
【化２５】
【００６９】
【化２６】
【００７０】
【化２７】
【００７１】ＡＬＢ009、010の調製 ＡＬＢ003の１５gとヨウ化リチウム４８.１gに無水ＤＭ
Ｆ１２０mlを加えた懸濁溶液を、窒素気流下で４時間加
熱環流した。反応溶液をクロロホルムと希塩酸水溶液に
移して分液し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：クロロホルム
＝６：４〜０：１０)にかけ、８位にメチル基、９位に
カルボキシル基を有し７位と８位が２重結合で結合され
ているヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ009という)３.４ｇ
と、その異性体で８位と９位が２重結合で結合されてい
るヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ010という)６.２ｇを得
た。ＡＬＢ009の1H-NMR(400MHz)とＡＬＢ009、ＡＬＢ01
0の13C-NMR(100MHz)のスペクトルデータは以下のとおり
である。 ＡＬＢ009 (CDCl3,DMSO-d6,ppm): 11.8(1H,br,COOH), 5.49(1H,br
s,vinylic CH), 2.78(1H,brs,CH-COO), 2.03-1.16(9H,
m,cyclic CH), 1.62(3H,s,allylic Me), 0.94(3H,s,M
e), 0.91(3H,s,Me), 0.87(3H,s,Me) (CDCl3,DMSO-d6,ppm): 172.3, 127.9, 121.7, 60.1, 4
7.4, 40.2, 37.8, 33.9,31.5, 31.1, 21.7, 20.2, 19.
7, 16.8, 13.0 ＡＬＢ010 (CDCl3,ppm): 178.7, 138.0, 128.9, 77.3, 49.4, 41.
7, 36.1, 33.2, 31.7, 22.0, 21.3, 21.0, 18.8, 18.7,
18.5
【００７２】ＡＬＢ011の調製 ＡＬＢ009の１gを無水ＴＨＦに溶解し、Red-Al(６５wt
％ in toluene)５.２mlを滴下し、室温で１５時間撹拌
した。反応溶液を酢酸エチルと２N塩酸で分液し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥後濾過し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝８
５：１５〜８０：２０)にかけ、８位にメチル基、９位
にヒドロキシメチル基を有し７位と８位が２重結合で結
合されているヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ011という)
５９０mg(６３％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクト
ルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 5.54(1H,t,J=1.95Hz,vinyl CH), 3.86(1
H,dd,J=2.9,11.2Hz,CH-O), 3.74(1H,dd,J=4.9,11.2Hz,C
H-O), 1.98-1.03(10H,m,cyclic CH), 1.79(3H,s,allyli
c Me), 0.89(3H,s,Me), 0.87(6H,s,2Me)
【００７３】ＡＬＢ013の調製 ＡＬＢ005の２.３gと無水フタル酸１.６９gをピリジン
２０mlに溶解し、室温で１５時間撹拌した。反応溶液に
水５mlを加えた後、ピリジンを減圧下留去し、残査を酢
酸エチルと２N塩酸で分液した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾過
し、ろ液を減圧下留去し、得られた白色固体を少量の酢
酸エチルで洗浄し、固体を乾燥して、下記構造式で示さ
れる化合物(以下ＡＬＢ013という)３.１g(収率８２％)
を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (DMSO-d6,ppm): 13.1(1H,br,COOH), 7.76-7.54(4H,m,ar
omatic CH), 4.84(1H,s,vinylic CH), 4.60(1H,s,vinyl
ic CH), 4.50(1H,dd,J=3.9,11.2Hz,CH-O), 4.31(1H,dd,
J=8.3,11.2Hz,CH-O), 2.4-1.1(12H,m,cyclic CH), 0.87
(3H,s,Me), 0.80(3H,s,Me), 0.75(3H,s,Me)
【００７４】
【化２８】
【００７５】ＡＬＢ014の調製 ＡＬＢ007の１０g(ＴＨＦ４０ml溶液)を、氷浴中で冷却
しているリチウムアルミニウムヒドリド１.７５gとＴＨ
Ｆ２０mlの懸濁溶液中に滴下した。滴下終了後、氷浴を
除き、室温で２時間撹拌した。反応溶液を２N塩酸と酢
酸エチルの混合溶液に移し、激しく撹拌した後分液し
た。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムを加えて乾燥した。先の水層は酢酸エチルでさらに
２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過
し、ろ液を合わせ、溶媒を減圧下留去し、反応混合物を
７.８g得た。酢酸エチルより再結晶精製し、８位にヒド
ロキシ基、９位にヒドロキシメチル基を有するヒドロナ
フタレン(以下ＡＬＢ014という)６.４g(８０％)を得
た。化合物の構造は1H-NMR(400MHz)スペクトルデータを
測定し、以下のデータを文献値（Brian J. Lavey等、J.
Org. Chem. 59, 5492-5495(1994))と比較して確認し
た。 (CDCl3,ppm): 4.03(1H,d,J=3.91Hz,OH), 4.00(1H,m,CH-
O), 3.53(2H,m,CH2-O),1.83(1H,m,cyclic CH), 1.69(1
H,m,cyclic CH), 1.6-0.85(10H,m,cyclic CH),0.93(3H,
s,Me), 0.84(3H,s,Me), 0.81(3H,s,Me)
【００７６】ＡＬＢ018の調製 ＡＬＢ008を６００mg、無水安息香酸５９０mg、及びN,N
-ジメチルアミノピリジン(以下ＤＭＡＰと略す)２９mg
をピリジン１２mlに溶解し、室温で４日間撹拌した。反
応溶液に少量の水を加えた後、ピリジンを減圧下留去し
て、残査を酢酸エチルと１N塩酸で分液した。有機層を
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過
し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣９００mgを得た。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢
酸エチル＝９５：５〜９０：１０)にかけ、８位にベン
ゾイルオキシ基、９位にメトキシカルボニル基を有する
ヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ018という)７００mg(８３
％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以
下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 7.95(2H,m,aromatic CH), 7.51(1H,m,aro
matic CH), 7.40(2H,m,aromatic CH), 5.40(1H,m,CH-O-
CO), 3.59(3H,s,COOMe), 2.48(1H,d,J=11.2Hz,CH-COO),
2.42(1H,m,cyclic CH), 1.8-1.0(10H,m,cyclic CH),
1.10(3H,s,Me), 0.91(3H,s,Me), 0.86(3H,s,Me)
【００７７】ＡＬＢ019の調製 窒素雰囲気下ＡＬＢ008の４.０６gを脱水ＴＨＦ５０ml
で溶解し氷浴中で撹拌した。さらに６０％ＮaＨ７１２m
gを添加し２０分間撹拌した後、室温に戻して１時間撹
拌した。その後ヨウ化メチル１.２５mlを添加して、さ
らに１４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて
希釈し、この有機層を２N塩酸で一回洗浄し、さらに飽
和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾
燥した。乾燥後濾過し、濃縮したのちシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９０：
１０)にかけ、８位にメトキシ基、９位にメトキシカル
ボニル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ019とい
う)４.０７g(９５％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペ
クトルデータは以下のとおりである。(CDCl3,ppm): 3.6
6(3H,s), 3.51-3.58(1H,td), 3.30(3H,s), 2.27-2.31(1
H,m),2.09(1H,d), 1.10-1.73(10H,m), 1.02(3H,s), 0.8
8(3H,s), 0.82(3H,s)
【００７８】ＡＬＢ020の調製 ＡＬＢ008をSwern酸化した時、８位にメチルチオメチル
オキシ基、９位にメトキシカルボニル基を有するヒドロ
ナフタレン(以下ＡＬＢ020という)も得た。その1H-NMR
(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.63(1H,d,J=11.2Hz,O-CH-S), 4.59(1H,
d,J=11.2Hz,O-CH-S), 3.99(1H,dt,J=5.4,11.2Hz,CH-O),
3.65(3H,s,COOMe), 2.30(1H,m,cyclic CH), 2.18(1H,
d,J=11.2Hz,CH-COO), 2.10(3H,s,S-Me), 1.72(1H,m,cyc
lic CH), 1.69-1.13(10H,m,cyclic CH), 1.03(3H,s,M
e), 0.93(1H,m,cyclic CH), 0.88(3H,s,Me),0.82(3H,s,
Me)
【００７９】ＡＬＢ021の調製 ＡＬＢ011の７００mgを酢酸エチル１５mlに溶解し、５
％パラジウムカーボン(Ｐd/Ｃ)２０mgを加えた。反応容
器内を水素雰囲気にし、室温で７日間激しく撹拌した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５)にかけ、８
位にメチル基、９位にヒドロキシメチル基を有するヒド
ロナフタレン(以下ＡＬＢ021という)５０７mg(７２％)
を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (DMSO-d6,ppm): 4.08(1H,dd,J=2.0,3.9Hz,OH), 3.59(1
H,m,CH-O), 3.32(1H,m,CH-O), 2.11(1H,m,cyclic CH),
1.66-1.12(10H,m,cyclic CH), 0.92(2H,m,cyclicCH),
0.89(3H,d,J=7.3Hz,Me), 0.83(3H,s,Me), 0.80(3H,s,M
e), 0.79(3H,s,Me)
【００８０】ＡＬＢ023の調製 窒素雰囲気下２６０mgのＡＬＢ019をＴＨＦ１０mlに溶
解し、氷浴中で撹拌した。それにＬiＡlＨ4４５mgを添
加し、１５分間撹拌した。さらに室温で１時間撹拌した
後、反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、これを２N
塩酸で一回洗浄し、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過し、濃
縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(N-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８０：２０)にかけ、８位にメトキシ
基、９位にヒドロキシメチル基を有するヒドロナフタレ
ン(以下ＡＬＢ023という)１０１mgを得た。その1H-NMR
(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 3.78-3.81(2H,d), 3.60-3.63(1H,m), 3.4
0(3H,s), 2.26-231(1H,m), 0.95-1.79(11H,m), 0.88(3
H,s), 0.79(3H,s), 0.78(3H,s)
【００８１】ＡＬＢ024の調製 窒素雰囲気下４００mgのＡＬＢ019をＤＭＦ２０mlに溶
解し撹拌し、それに１２００mgのＬiＩ、２００μlのギ
酸を添加して１４５℃で４日間撹拌した。その後、反応
溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、これを２N塩酸で一
回洗浄し、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過し、濃縮後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝７０：３０)にかけ、８位にメトキシ基、９位に
カルボキシル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ0
24という)１５０mg(４０％)を得た。その1H-NMR(400MH
z)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 3.50-3.57(1H,td), 3.33(3H,s), 2.28-23
3(1H,m), 2.11-2.14(1H,d), 1.12-1.74(11H,m), 1.04(3
H,s), 0.89(3H,s), 0.83(3H,s)
【００８２】ＡＬＢ082の調製 ＡＬＢ014の２３０mgをＤＭＦ１０mlに溶解し、１５０
μlのピリジンを添加し、これにフェニルイソシアネー
ト７００μlを添加し、室温で１時間撹拌した。さらに
４０℃で２時間撹拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加
えて希釈し、これを飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過し、ろ液を濃
縮し、残渣にヘキサンを添加し、不溶解物を除去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８０：２０)にかけ、下記構造式で示
される化合物(以下ＡＬＢ082という)２８０mg(６０％)
を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (DMSO,ppm): 9.45(1H,s), 9.34(1H,s), 7.42(4H,d), 7.
21(4H,t), 6.93(2H,t),4.80-4.90(1H,m), 4.10-4.30(2
H,m), 2.22(1H,m), 1.05-1.85(11H,m), 0.96(3H,s), 0.
89(3H,s), 0.83(3H,s)
【００８３】
【化２９】
【００８４】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表５に示
す。
【００８５】
【表５】
【００８６】実施例６ ○ 化合物の調製 ＡＬＢ030の調製 スクラレオライド９gをp-ジオキサン３００mlに懸濁
し、２８％アンモニア水溶液２００mlを加え、室温で３
日間撹拌した。溶媒を減圧下留去乾燥して、８位にメチ
ル基、ヒドロキシ基、９位にカルバモイルメチル基を有
するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ030という)１０.６９
g得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (DMSO-d6,ppm): 7.18(1H,brs,NH), 6.63(1H,brs,NH),
4.22(1H,s,OH), 2.25(1H,dd,J=3.41,15.6Hz,CH-CO), 2.
00(1H,dd,J=6.8,15.6Hz,CH-CO), 1.72(2H,m,cyclic C
H), 1.57-1.08(8H,m,cyclic CH), 0.95(3H,s,Me), 0.92
(2H,m,cyclic CH),0.84(3H,s,Me), 0.76(3H,s,Me), 0.7
5(3H,s,Me)
【００８７】ＡＬＢ031の調製 ＡＬＢ030の５gをアセトニトリル８０mlと水２０mlの混
合溶媒に溶解し、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード
ベンゼン８.８gを加えて、室温で１５時間撹拌した。溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝９８：
２〜９０：１０)にかけ、８位にメチル基、ヒドロキシ
基、９位にアミノメチル基を有するヒドロナフタレン
(以下ＡＬＢ031という)１.７２gを得た。その1H-NMR(40
0MHz)スペクトルデータは以下のとおりであり、ニンヒ
ドリン呈色は陽性であった。 (CDCl3,ppm): 3.26(2H,m,CH2-N), 2.03(1H,m,cyclic C
H), 1.79-1.18(9H,m,cyclic CH), 1.40(3H,s,Me), 1.04
(2H,m,cyclic CH), 0.90(3H,s,Me), 0.87(3H,s,Me), 0.
82(3H,s,Me)
【００８８】ＡＬＢ073の調製 ＡＴ-1の２５４mgとピリジン１００μlをＴＨＦ１０ml
に添加し撹拌し、これにフェニルイソシアネート２５０
μlを添加し、室温で４時間撹拌した。その後、反応溶
液にクロロホルムを加えて希釈し、これを飽和食塩水で
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾
燥後濾過し、ろ液を濃縮し、n-ヘキサンに溶解し、不溶
物を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０)で精製し、下
記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ073という)２９
５mg(８０％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデ
ータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 9.48(1H,s,NH), 7.43-7.46(2H,d), 7.2
3-7.29(2H,t), 6.96-6.98(1H,d), 3.99-4.19(2H,m), 1.
04-1.80(14H,m), 1.03(3H,s), 0.85(3H,s), 0.77(3H,
s), 0.75(3H,s)
【００８９】
【化３０】
【００９０】ＡＬＢ074の調製 ＡＴ-1の２５４mgとピリジン１００μlをＴＨＦ１０ml
に添加し、これにフェニルイソシアネート８００μlを
添加し、５０℃で１４時間攪拌した。その後、反応溶液
にクロロホルムを加えて希釈し、これを飽和食塩水で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥
後濾過し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０)
で精製し、下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ074
という)４００mg(８５％)を得た。その1H-NMR(400MHz)
スペクトルデータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 9.54(1H,s,NH), 9.04(1H,s,NH), 7.45
(4H,d), 7.25(4H,t), 6.96(2H,m), 4.05-4.25(2H,m),
0.95-1.95(17H,m), 0.87(3H,s), 0.83(3H,s), 0.79(3H,
s)
【００９１】
【化３１】
【００９２】ＡＬＢ075の調製 ＡＴ-1の２５６mgをＤＭＦ５mlに溶解し、ピリジン１０
０μlを添加し、これにシクロヘキシルイソシアネート
２５０μlを添加し、室温で１５時間撹拌した。その
後、反応溶液にクロロホルムを加えて希釈し、これを２
N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過し、ろ液を
濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n
-ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０)で精
製し、下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ075とい
う)２４５mg(６５％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペ
クトルデータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 6.83(2H,d,NH), 3.80-4.10(3H,m), 1.0
2-1.80(20H,m), 1.01(3H,s), 0.84(6H,s), 0.76(3H,s),
0.72(3H,s)
【００９３】
【化３２】
【００９４】ＡＬＢ076の調製 ＡＴ-1の２５６mg、ピリジン１００μlをＤＭＦ５mlに
添加して撹拌し、これにα,α,α-トリフルオロトリル
イソシアネート２００μlを添加し、室温で１４時間撹
拌した。その後、反応溶液にクロロホルムを加えて希釈
し、これを２N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾
過し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７
０：３０)で精製し、下記構造式で示される化合物(以下
ＡＬＢ076という)２１０mg(４８％)を得た。その1H-NMR
(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 7.55-7.70(4H,q), 3.00-4.25(2H,m),
1.05-1.80(15H,m), 1.04(3H,s), 0.84(3H,s), 0.77(3H,
s), 0.75(3H,s)
【００９５】
【化３３】
【００９６】ＡＬＢ084の調製 ＮaＨ(６０％ in oil)６.２８gのＴＨＦ４０mlの懸濁溶
液を氷冷し、２０gのＡＴ-1を含む脱水ＴＨＦ１００ml
溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。その後、ベンジ
ルブロミド１８.７mlを一気に加え、さらに室温で１時
間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと２N塩酸で分液
し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。水層は酢酸エチルで再抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥後濾過し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９：１
〜８：２)にかけ、反応生成物(２８.３g、Ｒf=０.５(シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー、n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝８：２)を得た。反応生成物１５gをピリジン５０
mlに溶解し、氷冷し、メシルクロリド６.７４mlを加え
た後、氷浴を除き、室温で１５時間撹拌した。少量の水
を加えた後、ピリジンを留去し、残査を酢酸エチルと２
N塩酸で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層は酢酸エチルで再抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥後濾過し、ろ液を濃縮し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝９５：５)にかけ、下記構造式で示される化合物
(以下ＡＬＢ084という)６.１２g(４３％)を得た。Ｒfは
０.６８(シリカゲル薄層クロマトグラフィー、n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９：１)であった。
【００９７】
【化３４】
【００９８】ＡＬＢ085の調製 ＡＬＢ084の４gを四塩化炭素４０ml、アセトニトリル４
０mlと水６０mlの混合液に懸濁し、過ヨウ素酸ナトリウ
ム２１gと三塩化ルテニウム１５０mgを加えて、室温で
１５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分液
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。水層は酢酸エチルで再抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥後濾過し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)に
かけ、下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ085とい
う)１.３８g(３９％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペ
クトルデータは以下のとおりであり、Ｒfは０.２７(シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー、n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１)であった。 (CDCl3,ppm): 7.31(5H,m,Ph), 4.49(1H,d,J=12.21Hz,CH
-Ph), 4.41(1H,d,J=12.21Hz,CH-Ph), 3.52(1H,m,CH-O),
3.28(1H,m,CH-O), 2.40(1H,m,7-CH), 2.26(2H,m,7-CH
and 9-CH), 2.0(2H,m,cyclic CH and CH-CH2-O), 1.8-
1.4(7H,m,cyclicCH and CH-CH2-O), 1.3-1.1(2H,m,cycl
ic CH), 0.96(3H,s,Me), 0.85(3H,s,Me),0.72(3H,s,Me)
【００９９】
【化３５】
【０１００】ＡＬＢ086の調製 ６gのＡＬＢ084を脱水クロロホルム７０mlに溶解し、こ
れにm-クロロ過安息香酸５.４gを３回に分けて加え、室
温で２時間撹拌した。クロロホルムを加えて反応溶液を
希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和食塩水
で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後
濾過し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９
０：１０)にかけ、下記構造式で示される化合物(以下Ａ
ＬＢ086という)３.３７g(７０％)を得た。Ｒfは０.５
(シリカゲル薄層クロマトグラフィー、n-ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１)であった。
【０１０１】
【化３６】
【０１０２】ＡＬＢ067の調製 ２ｇのＡＬＢ086をＴＨＦ１０mlに溶解し、７０％過塩
素酸ナトリウム水溶液２mlを加えて室温で１５時間撹拌
した。反応溶液を酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。水層は酢酸エチルで再抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾過
し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３)に
かけ、８位にヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、９位
にヒドロキシエチル基を有するヒドロナフタレン(以下
ＡＬＢ067という)３４１mg(２２％)とそのベンジルエー
テル体２２７mg(１１％)を得た。ＡＬＢ067の1H-NMR(40
0MHz)スペクトルデータは以下のとおりであり、Ｒfは
０.１５(シリカゲル薄層クロマトグラフィー、n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８：２)であった。 (DMSO-d6): 4.60(1H,t,J=5.9Hz,-OH), 4.44(1H,s,-OH),
3.65(1H,m,CH-O), 3.56(1H,dd,J=8.3,16.1Hz,CH-O),
3.10(1H,dd,J=5.9,10.7Hz,CH-O), 2.87(1H,dd,J=5.9,1
0.7Hz,CH-O), 1.93(1H,m,CH-CH2-O), 1.79-1.05(11H,m,
cyclic CH and CH-CH2-O), 0.89-0.75(2H,m,cyclic C
H), 0.87(3H,s,Me), 0.85(3H,s,Me), 0.84(3H,s,Me)
【０１０３】ＡＬＢ068の調製 ３２６mgのＡＬＢ086をＴＨＦ４mlに溶解し、７０％過
塩素酸ナトリウム水溶液０.４mlを加えて室温で１５時
間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分液し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。水層は酢酸エチルで再抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾
過し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜８：２)
にかけ、８位にメチル基、ヒドロキシ基、９位にヒドロ
キシエチル基、ヒドロキシ基を有するヒドロナフタレン
(以下ＡＬＢ068という)１７９mgを得た。その1H-NMR(40
0MHz)スペクトルデータは以下のとおりであり、Ｒfは
０.３(シリカゲル薄層クロマトグラフィー、n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８：２)であった。 (DMSO-d6): 4.47(1H,s,-OH), 3.73(1H,m,CH-O), 3.45(1
H,m,CH-O), 2.01(1H,m,CH-CH2-O), 1.81-1.05(12H,m,cy
clic CH and CH-CH2-O), 1.02(6H,s,Me*2), 0.85(3H,s,
Me), 0.82(3H,s,Me)
【０１０４】ＡＬＢ071の調製 ＡＬＢ086の５００mg、1,2,4-トリアゾール５０３mgと
ポタシウムt-ブトキシド８１７mgを脱水ＤＭＦ１５mlで
懸濁し、加熱環流を１５時間した。反応溶液を酢酸エチ
ルと塩化アンモニウム水溶液で分液し、有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水
層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾過
し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜５：５、
クロロホルム：メタノール＝７：３)にかけ、反応生成
物６０６mgを得た。Ｒfは０.２３(シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー、n-ヘキサン：酢酸エチル＝６：４)で
あった。上記反応生成物６００mgの脱水クロロホルム２
０ml溶液を−７０℃に冷却し、１M三塩化ホウ素/ジクロ
ロメタン１.６mlを加え、０℃で２時間撹拌した。反応
溶液をクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。水層はクロロホルムで再抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾過し、ろ液を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム：メタノール＝９８：２〜９：１)にかけ、８位
に1-トリアゾリルメチル基、ヒドロキシ基、９位にヒド
ロキシエチル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ0
71という)２１２mg(４５％)を得た。その1H-NMR(400MH
z)スペクトルデータは以下のとおりであり、Ｒfは０.３
８(シリカゲル薄層クロマトグラフィー、クロロホル
ム：メタノール＝９：１)であった。 (DMSO-d6): 8.32(1H,s,CH of triazole), 7.88(1H,s,CH
of triazole), 4.29(1H,d,J=14.2Hz,CH-N), 4.15(1H,
d,J=14.2Hz,CH-N), 3.44(2H,m,CH2-O), 1.76-1.3(9H,m,
cyclic CH and 9-CH2), 1.15-0.8(5H,m,cyclic CH), 0.
86(3H,s,Me), 0.85(3H,s,Me), 0.80(3H,s,Me)
【０１０５】ＡＬＢ087の調製 文献（Helvetica Chimica Acta, Vol.73, 1935-1947(19
90)）の方法により得られる4,4-ジメチル-8-エポキシ-9
-ヒドロキシエチル基を導入したデカヒドロナフタレン
化合物２９４mgをモルホリン５mlに溶解し、過塩素酸リ
チウム２１２mgを添加して１４０℃で８時間撹拌した。
溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム：メタノール＝９０：１０)で
精製し下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ087とい
う)２５０mgを得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデ
ータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 3.58(4H,t), 3.54(2H,t), 2.40-2.60(4
H,m), 2.00-2.28(2H,m), 1.00-1.8(14H,m), 0.84(3H,s)
, 0.77(3H,s), 0.73(3H,s)
【０１０６】
【化３７】
【０１０７】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表６に示
す。
【０１０８】
【表６】
【０１０９】実施例７ ○ 化合物の調製 ＡＬＢ035の調製 ＡＬＢ014の５gとイミダゾール３.３１gの脱水クロロホ
ルム１５０ml溶液を、氷浴で冷却し、t-ブチルジメチル
シリルクロリド３.５gを加えた後、室温で１５時間撹拌
した。反応溶液をクロロホルムと２N塩酸で分液し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥後濾過し、ろ液を濃縮し、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝
９５：５から９０：１０)にかけ、反応生成物を得た。
上記反応生成物を原料にして、Swern酸化を行い、得ら
れた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９５：５)にか
け、下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ035とい
う)４.２g(７５％)を得た。Ｒfは０.４１(シリカゲル薄
層クロマトグラフィー、n-ヘキサン：酢酸エチル＝９
５：５)であった。
【０１１０】
【化３８】
【０１１１】ＡＬＢ044の調製 窒素気流下２gのＡＬＢ035を脱水ジエチルエーテル２５
mlに溶解し、−２０℃に冷却した。１.６Mのn-ブチルリ
チウム５.６mlをこれにゆっくり滴下し、０℃で２時間
撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと２N塩酸で分液し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥後濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９
８：２)にかけ、反応生成物２.１gを得た。この反応生
成物の脱水ＴＨＦ１５ml溶液を氷浴で冷却し、１Mテト
ラブチルアンモニウムフロリド/ＴＨＦ溶液８mlを加え
た後、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８０：２０〜７５：２５)にかけ、８
位にn-ブチル基、ヒドロキシ基、９位にヒドロキシメチ
ル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ044という)
９００mg(５４％)を得た。その1H-NMR(400MHz)及び13C-
NMR(100MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 4.99(1H,t,J=4.4Hz,OH), 3.98(1H,s,O
H), 3.74(1H,m,CH-O), 3.60(1H,m,CH-O), 1.80(1H,m,cy
clic CH), 1.6-1.05(14H,m,cyclic CH), 1.02(3H,s,M
e), 0.90-0.72(6H,m,Me and cyclic CH), 0.84(3H,s,M
e), 0.80(3H,s,Me) (DMSO-d6,ppm): 79.15, 73.64, 57.66, 57.09, 55.17,
42.46, 41.64, 38.07,37.73, 33.48, 32.95, 25.95, 2
3.08, 21.65, 18.01, 17.90, 16.34, 14.12
【０１１２】ＡＬＢ045の調製 窒素気流下７gのＡＬＢ035を脱水ＴＨＦ４０ml溶液に入
れ、氷浴で冷却し、これに１Mテトラブチルアンモニウ
ムフロリド/ＴＨＦ溶液３１mlを加え、室温で１５時間
撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝８：
２〜７：３)にかけ、８位にカルボニル基、９位にヒド
ロキシメチル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ0
45という)３.４５g(７４％)を得た。その1H-NMR(400MH
z)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 3.96(1H,dd,J=9.3,11.2Hz,CH-O), 3.60(1
H,br,CH-O), 2.46(1H,ddd,J=2.0,4.9,14.2Hz,CH-CO),
2.31(2H,m,CH-CO and CH-CO), 2.03(1H,m,cyclicCH),
1.73-1.23(8H,m,cyclic CH), 0.97(3H,s,Me), 0.86(3H,
s,Me), 0.80(3H,s,Me)
【０１１３】ＡＬＢ042の調製 窒素雰囲気下３８０mgのＡＬＢ008を脱水ＴＨＦ２０ml
に溶解し氷浴で撹拌し、そこにＮaＨ６６mgを添加し、
２０分間撹拌した。さらに室温で１時間撹拌した後、ベ
ンジルブロマイド３００mgを加え、撹拌した。反応溶液
に酢酸エチルを加えて希釈し、この有機層を２N塩酸で
１回、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを
加えて乾燥した。乾燥した後、濾過し、ろ液を濃縮しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ(n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝９０：１０)にかけ、８位にベンジルオキシ基、
９位にメトキシカルボニル基を有するヒドロナフタレン
(以下ＡＬＢ042という)５００mg(９７％)を得た。
【０１１４】ＡＬＢ046の調製 ＡＬＢ008の４.９gとＤＭＡＰ７.５４gの脱水アセトニ
トリル５０ml溶液に、フェニルクロロチオノフォーメー
ト４mlの脱水アセトニトリル３０ml溶液をゆっくり滴下
し、４０℃に加温しながら１５時間撹拌した。反応溶液
を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分液し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥後濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１
５)にかけ、下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ04
6という) を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデー
タは以下のとおりであり、Ｒfは０.５７(シリカゲル薄
層クロマトグラフィー、n-ヘキサン：酢酸エチル＝８：
２)である。 (CDCl3,ppm): 7.39(2H,m,aromatic CH), 7.26(1H,m,aro
matic CH), 7.05(2H,m,aromatic CH), 5.62(1H,dt,J=5.
4,11.2Hz,CH-O), 3.70(3H,s,COOMe), 2.58(1H,m,cyclic
CH), 2.47(1H,d,J=11.2Hz,CH-COO), 1.78(1H,m,cyclic
CH), 1.60-1.20(8H,m,cyclic CH), 1.07(3H,s,Me), 1.
02(1H,m,cyclic CH), 0.91(3H,s,Me), 0.84(3H,s,Me)
【０１１５】
【化３９】
【０１１６】ＡＬＢ049の調製 窒素雰囲気下２gのＡＬＢ008を脱水ＴＨＦ４０mlに溶解
し氷浴で冷却し、そこにＮaＨ３５５mgを添加し、１５
分間撹拌した。さらに室温で３０分撹拌した後、ヨウ化
アリ１.１gを添加して２時間撹拌した。反応溶液に酢酸
エチルを加えて希釈し、この有機層を２N塩酸で１回洗
浄、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムを加えて乾燥した。乾燥後濾過し、ろ液を濃縮したの
ち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９０：１０)にかけ、８位にアリルオ
キシ基、９位にメトキシカルボニル基を有する下記構造
式で示されるヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ049という)
２.０g(９７％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトル
データは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 5.8-5.9(1H,m), 5.08-5.22(2H,dd), 3.88
-4.08(2H,m), 3.69-3.73(1H,m), 3.66(3H,s), 2.21-2.2
6(1H,m), 2.15(1H,d), 1.14-1.72(10H,m), 1.02(3H,s),
0.88(3H,s), 0.82(3H,s)
【０１１７】
【化４０】
【０１１８】ＡＬＢ050の調製 ＡＬＢ049の３００mgを脱水クロロホルム１０mlに溶解
し撹拌した。そこにパラジウムカーボン５０mgを添加
し、水素雰囲気下、３日間室温で撹拌した。この反応溶
液にクロロホルムを加えて希釈し、この有機層を飽和食
塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し
た。乾燥後濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１
０)にかけ、８位にプロピルオキシ基、９位にメトキシ
カルボニル基を有する下記構造式で示されるヒドロナフ
タレン(以下ＡＬＢ050という)２３５mg(７８％)を得
た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとお
りである。 (CDCl3,ppm): 3.65(3H,s), 3.54-3.63(1H,m), 3.20-3.5
4(2H,m), 2.1-2.26(2H,m), 1.12-1.71(12H,m), 1.02(3
H,s), 0.87(3H,t), 0.85(3H,s), 0.82(3H,s)
【０１１９】
【化４１】
【０１２０】ＡＬＢ051の調製 ＡＬＢ008の１.２５g及びＤＭＡＰ７３mgをピリジン２
０mlに加え、室温で撹拌した。コハク酸無水物７８０mg
を添加した後、２時間撹拌した。反応溶液を半量程度ま
で濃縮した後、酢酸エチルを加えて希釈し、これを２N
塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過し、ろ液を濃
縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム：メタノール＝８０：２０)にかけ、下記構
造式で示される化合物(以下ＡＬＢ051という)１.０５g
を得た(６０％)。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータ
は以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 4.95-5.05(1H,td), 3.57(3H,s), 2.39
(4H,s), 2.25-2.30(1H,d), 0.98-1.70(10H,m), 2.00-2.
15(1H,m), 0.95(3H,s), 0.86(3H,s), 0.79(3H,s)
【０１２１】
【化４２】
【０１２２】ＡＬＢ054の調製 ＡＬＢ005の２.００g(８.９９mmol)を塩化メチレン２０
０mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム１.２１g(１４.４mm
ol)を加え、窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。反応液
に７０％mＣＰＢＡ３.３２g(１３.５mmol)を加え、室温
まで昇温しながら一晩撹拌した。反応液に０.５M硫酸第
二鉄２００mlを加え、エーテルで２回抽出した。得られ
た有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１
回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濾過し、減圧下溶媒留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１６％酢酸
エチル/ヘキサン)で精製し、下記構造式で示される油状
化合物(以下ＡＬＢ054という)１.４４g(収率：６７％)
得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のと
おりである。 (CDCl3,ppm): 3.64(1H,ddd,J=11.2,10.8,2.9Hz), 3.41
(1H,dd,J=11.2,10.8Hz),3.22(1H,dd,J=3.4,2.0Hz), 3.1
2(1H,d,J=10.8Hz), 2.72(1H,d,J=3.4Hz), 2.01-1.82(3
H,m), 1.70-1.39(6H,m), 1.21(2H,dt,J=12.7,4.4Hz),
1.08(1H,dd,J=12.7,2.9Hz), 0.91(3H,s), 0.85(3H,s),
0.84(3H,s)
【０１２３】
【化４３】
【０１２４】ＡＬＢ055の調製 水素化アルミニウムリチウム４７７mg(１２.６mmol)を
窒素雰囲気下ＴＨＦ３０mlに懸濁し、ＡＬＢ054の５０
０mg(２.１０mmol)のＴＨＦ溶液１５mlを氷冷下加え、
室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷後、２N塩酸を加
えた後、酢酸エチルを加え飽和食塩水で３回洗浄し、こ
の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下
溶媒留去した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルよ
り再結晶し、下記構造式で示される無色針状晶の化合物
(以下ＡＬＢ055という)４１５mg(収率：８４％)を得
た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとお
りである。 (CDCl3,ppm): 3.92(2H,d,J=6.8Hz), 3.33(1H,brs), 2.8
6(1H,brs), 1.89(1H,dt,J=3.4,12.2Hz), 1.76-1.07(10
H,m), 1.35(3H,s), 0.97(1H,dd,J=12.2,2.0Hz),0.88(3
H,s), 0.79(6H,s)
【０１２５】
【化４４】
【０１２６】ＡＬＢ056の調製 ＡＬＢ008の５００mgとイソプロピルイソシアネート１
９０mgを脱水ＴＨＦ１０mlに添加して撹拌し、さらにト
リエチルアミン５００μlを添加して室温で１時間撹拌
し、その後、４０℃で４時間撹拌した。反応溶液にクロ
ロホルムを加えて希釈し、この有機層を２N塩酸で１
回、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムを加えて乾燥した。乾燥後濾過し、ろ液を濃縮し、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８０：２０)にかけ、下記構造式で示
される化合物(以下ＡＬＢ056という)２５０mg(３８％)
を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (CDCl3,ppm): 4.98-5.07(1H,m), 3.73-3.79(1H,m), 3.6
5(3H,s), 3.49(1H,d),2.19-2.33(2H,m), 1.13-1.71(13
H,m), 1.12(3H,s), 1.10(3H,s), 0.88(3H,s), 0.83(3H,
s)
【０１２７】
【化４５】
【０１２８】ＡＬＢ058の調製 ＡＬＢ049の７５０mgを脱水クロロホルム５０mlに溶解
し撹拌しながら８５％mＣＰＢＡ１.２gを少しずつ添加
し、３日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝８
０：２０)で精製し、８位に2,3-エポキシプロピルオキ
シ基、９位にメトキシカルボニル基を有するヒドロナフ
タレン(以下ＡＬＢ058という)３８６mg(４９％)を得
た。
【０１２９】ＡＬＢ059の調製 ＡＬＢ054の４８０mg(２.０１mmol)をＤＭＦ１０mlに溶
解し、アジ化ナトリウム６５３mg(１０.０mmol)を加え
１２０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、これにエーテルを加え、飽和食塩水で３回洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧
下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(１６％酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、
８位にアジドメチル基、ヒドロキシ基、９位にヒドロキ
シメチル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ059と
いう)を黄色固体として２５４mg(収率：４５％)得た。
その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりで
ある。(CDCl3,ppm): 3.94(2H,d,J=7.8Hz), 3.68(1H,dd,
J=12.2,2.0Hz), 3.54(1H,d,J=12.2), 3.45(1H,brs), 30
5(1H,brs), 2.20(1H,dt,J=12.7,2.9Hz), 1.78-0.99(11
H,m), 0.89(3H,s), 0.79(6H,s)
【０１３０】ＡＬＢ060の調製 窒素雰囲気下、１０５mgのN-t-Boc-フェニルアラニンを
トルエンに溶解し、氷浴中で撹拌しながら、トリエチル
アミン５０μlを添加した。この反応溶液に、ピバロイ
ルクロライド５０μlを添加し１５分間撹拌した。室温
に戻しさらに１時間撹拌した後、溶媒を減圧で除去し
た。ＡＬＢ008の５０mgにピリジン２mlを添加して撹拌
し、上記残渣をピリジン３mlに溶解して添加した。さら
にＤＭＡＰ１０mgを添加して４０℃で２時間撹拌した。
ピリジンを減圧で半量とし酢酸エチルを加え、この有機
層を２N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過し、
ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にかけ、
下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ060という)９
８mg(９８％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデ
ータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 7.12-7.31(5H,m), 5.17-5.24(1H,td), 4.
43-4.46(1H,m), 3.62(3H,s), 2.79-3.09(2H,m), 2.1-2.
4(2H,m), 1.15-1.80(19H,m), 1.08(3H,s), 0.89(3H,s),
0.83(3H,s)
【０１３１】
【化４６】
【０１３２】ＡＬＢ061の調製 ＡＬＢ060の９８mgにトリフルオロ酢酸１mlを添加し、
氷浴中で撹拌し、５分後、トリフルオロ酢酸を減圧下で
除去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝７０：３０)にかけ、下記
構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ061という)７８mg
(１００％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデー
タは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 7.15-7.30(5H,m), 5.18-5.30(1H,m), 3.6
5-4.00(1H,m), 3.62(3H,s), 2.82-3.20(2H,m), 2.2-2.4
(2H,m), 1.12-1.80(10H,m), 0.98(3H,s), 0.86(3H,s),
0.81(3H,s)
【０１３３】
【化４７】
【０１３４】ＡＬＢ062の調製 窒素雰囲気下、２１５mgのN-t-ブトキシカルボニル-L-
プロリンをトルエンに溶解し、氷浴中で撹拌しながら、
トリエチルアミン１４０μlを添加し撹拌した。この反
応溶液に、ピバロイルクロライド１２５μlを添加した
後、室温に戻しさらに２時間撹拌した後不溶物を除去
し、溶媒を減圧で除去した。１２５mgのＡＬＢ008をピ
リジン２mlに添加して撹拌し、上記で得た残渣ををピリ
ジン３mlに溶解して添加した。さらにＤＭＡＰ１０mgを
添加して４０℃で１時間撹拌した。ピリジンを減圧で半
量とし酢酸エチルを入れ、この有機層を２N-塩酸で１
回、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムを加えて乾燥した。乾燥後濾過濃縮し、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９０：１０)にかけ、下記構造式で示される化合物
(以下ＡＬＢ062という)２２０mg(９７％)を得た。その1
H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
る。 (CDCl3,ppm): 5.1-5.25(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 3.62(3
H,s), 3.3-3.5(2H,m),2.28-2.32(2H,m), 1.1-2.0(23H,
m), 1.01(3H,s), 0.88(3H,s), 0.83(3H,s)
【０１３５】
【化４８】
【０１３６】ＡＬＢ063の調製 １００mgのＡＬＢ062をトリフルオロ酢酸１mlに添加
し、氷浴で冷却、撹拌した。５分後トリフルオロ酢酸を
減圧で除去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム：メタノール＝９０：１０)にかけ、
下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ063という)７
７mg(１００％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトル
データは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 5.21-5.28(1H,m), 3.99-4.13(1H,m), 3.6
5(3H,s), 3.16-3.25(2H,m), 2.3-2.38(2H,m), 1.1-2.0
(15H,m), 1.01(3H,s), 0.89(3H,s),0.82(3H,s)
【０１３７】
【化４９】
【０１３８】ＡＬＢ064の調製 窒素気流下、８００mgのＡＬＢ035を脱水ＴＨＦ１０ml
に溶解し、−２０℃に冷却した。２Mのシクロヘキシル
マグネシウムクロリド３.６mlをこれにゆっくり滴下
し、その後室温で２時間撹拌した。さらに、６０℃に加
熱して７時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと２N塩
酸で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥後濾過濃縮したものを脱水Ｔ
ＨＦ１０mlに溶解し、氷浴下で１Mテトラブチルアンモ
ニウムフロリド／ＴＨＦ溶液３.６mlを加え、そのまま
室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸
エチル＝９：１〜８：２)にかけ、８位にシクロヘキシ
ル基、ヒドロキシ基、９位にヒドロキシメチル基を有す
るヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ064という)２００mg(２
７％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは
以下のとおりであり、Ｒfは０.４８(シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー、n-ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）
である。 (DMSO-d6,ppm): 4.65(1H,m,OH), 3.99(1H,s,OH), 1.9-
0.68(32H,m,cyclic CH and Me*3)
【０１３９】ＡＬＢ065の調製 ２５４mgのＡＬＢ008とピリジン１００μlを脱水ＴＨＦ
１０mlに添加撹拌し、これにフェニルイソシアネート３
５０mgを添加して、室温で４時間撹拌した。その後、こ
の反応溶液にクロロホルムを加えて希釈し、この有機層
を２N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過濃縮
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０）で精製
し、下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ065とい
う)２１０mg(５７％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペ
クトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 7.06-7.37(5H,m), 5.17-5.18(1H,td), 3.
67(3H,s), 2.32-2.45(1H,m), 2.30(1H,d), 1.07-1.80(1
0H,m), 1.00(3H,s), 0.90(3H,s), 0.86(3H,s)
【０１４０】
【化５０】
【０１４１】ＡＬＢ066の調製 窒素雰囲気下、２９０mgのt-ブトキシカリウムを脱水Ｔ
ＨＦ５mlに入れて撹拌し、1,2,4-トリアゾール２００mg
をＤＭＦ２mlに溶かして添加し、１５分間撹拌した。さ
らに１００mgのＡＬＢ058を添加し、８０℃で４時間撹
拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、この有
機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを
加えて乾燥した。乾燥後濾過濃縮し、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール
＝１００：０〜９５：５)で精製し、８位に2-ヒドロキ
シ-3-(1-トリアゾリル)プロピルオキシ基、９位にメト
キシカルボニル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬ
Ｂ066という)３６０mg(７３％)を得た。
【０１４２】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表７に示
す。
【０１４３】
【表７】
【０１４４】実施例８ ○ 化合物の調製 ＡＬＢ203の調製 窒素気流下、−７０℃に冷却した７.７１mlのＤＭＳＯ
の塩化メチレン４０ml溶液に、８.５２mlの無水トリフ
ルオロ酢酸の塩化メチレン４０ml溶液を３０分かけてゆ
っくり滴下した。さらに３０分撹拌した後、ＡＴ-6の１
２gの塩化メチレン４０ml溶液を３０分かけてゆっくり
滴下し、さらに３０分撹拌した。トリエチルアミン１
６.８mlを３０分かけてゆっくり滴下した後、ドライア
イスバスを除いて、さらに２時間撹拌した。反応溶液に
クロロホルムを加えて希釈し、この有機層を飽和食塩水
で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過
した。ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９：１)
にかけ、８位にメチル基、メトキシメチルオキシ基、９
位にホルミルメチル基を有するヒドロナフタレン(以下
ＡＬＢ203という)７.０６g(５９％)を得た。その1H-NMR
(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであり、Ｒf
は０.５０(シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィ、n-
ヘキサン：酢酸エチル＝８：２)である。 (CDCl3,ppm): 9.61(1H,br dd,J=1.0,1.5Hz,CHO), 4.63
(2H,s,O-CH2-O-), 3.30(3H,s,O-Me), 2.45(1H,m,CH-CH
O), 2.29(1H,m,CH-CHO), 2.02(2H,m,cyclic CH),1.75-
1.1(7H,m,cyclic CH), 1.21(3H,s,Me), 1.0-0.8(2H,m,c
yclic CH), 0.89(3H,s,Me), 0.84(3H,s,Me), 0.80(3H,
s,Me)
【０１４５】ＡＬＢ204の調製 ２０gの(エトキシカルボニルメチル)トリフェニルホス
ホニウムブロミドのＤＭＳＯ１００ml溶液に水素化ナト
リウム１.６８g(６０wt% in oil)を加え、８０℃に加熱
し１時間撹拌した。６.９gのＡＬＢ203をＤＭＳＯ３０m
lに溶解し、反応溶液に加え、８０℃に加熱しながら１
５時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分
液した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。水層は酢酸エチルで
再抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾過し、ろ液を合わせ、
溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)にかけ下
記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ204という)７.２
２g(８５％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデ
ータは以下のとおりである。 (CDCl3, ppm): 7.06(1H,m,vinyl), 5.74(1H,m,vinyl),
4.71(1H,d,J=7.3Hz,O-CH-O), 4.63(1H,d,J=7.3Hz,O-CH-
O), 4.15(2H,m,CH2), 3.33(3H,s,O-Me), 2.41(1H,m,all
ylic CH), 2.18(1H,m,allylic CH), 1.94(1H,m,cyclic
CH), 1.69-1.10(15H,m,Me*2 and cyclicCH), 0.92(2H,
m,cyclic CH), 0.86(6H,s,Me*2), 0.79(3H,s,Me)
【０１４６】
【化５１】
【０１４７】ＡＬＢ205の調製 ６.５gのＡＬＢ204を酢酸エチル１００mlに溶解し、５
％Ｐd/Ｃ約２００mgを加えた。反応容器を水素ガス雰囲
気下にし、室温で５日間激しく撹拌した。溶媒を減圧下
留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n-
ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)にかけ下記構造式で示
される化合物(以下ＡＬＢ205という)６.１１g(９４％)
を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。(CDCl3,ppm): 4.75(1H,d,J=7.3Hz,O-CH-
O), 4.63(1H,d,J=7.3Hz,O-CH-O), 4.11(2H,m,COOCH2),
3.34(3H,s,O-Me), 2.29(2H,m,CH2-COO), 1.92(1H,m,cyc
lic CH), 1.72-1.09(16H,m,cyclic CH,CH2 chain and C
OOCH2-CH3), 0.95(2H,m,cyclicCH), 0.86(3H,s,Me), 0.
80(3H,s,Me), 0.78(3H,s,Me)
【０１４８】
【化５２】
【０１４９】ＡＬＢ206の調製 ＡＴ-1の２.５g及びＤＭＡＰ７３mgをピリジン４０mlに
添加し室温で３０分撹拌した。これにコハク酸無水物
１.１gを添加した後、２４時間撹拌した。反応溶液を半
量程度まで濃縮した後、酢酸エチルを加えて希釈し、こ
れを２N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ液を濃縮し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム：メタノール＝８０：２０)にかけ下記構造式で示
される化合物(以下ＡＬＢ206という)３.３gを得た(９５
％)。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のと
おりである。 (CDCl3, ppm): 4.10-4.19(2H,m), 2.62-2.69(4H,m), 1.
11-1.91(17H,m), 0.87(3H,s), 0.79(6H,s)
【０１５０】
【化５３】
【０１５１】ＡＬＢ207の調製 窒素気流下、ＡＬＢ205の１.１gの脱水ＴＨＦ１５ml溶
液を−７８℃に冷却し、２Mのリチウムジイソプロピル
アミド１.７mlをゆっくり滴下した。３０分間その温度
で撹拌した後、ジエチルマロネート８００mgの脱水ＴＨ
Ｆ５ml溶液を滴下し、さらに２時間撹拌した。反応溶液
を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分液し、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥した。水層は酢酸エチルで再抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
後濾過しろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３)にか
け下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ207という)
８６０mg(５３％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクト
ルデータは以下のとおりであり、Ｒfは０.３〜０.５(シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー、n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝８５：１５)である。 (CDCl3,ppm): 4.65(2H,m,O-CH2-O), 4.15(6H,m,(CH2)*
3), 3.32(3H,s,O-Me), 3.12(1H,m,CH-COO), 2.75(2H,m,
CH-COO), 2.39(1H,m,CH-COO), 1.93(1H,m,cyclicCH),
1.8-1.1(26H,m,Me*4 and cyclic CH), 0.9-0.8(2H,m,cy
clic CH), 0.85(3H,s,Me), 0.78(3H,s,Me), 0.77(3H,s,
Me)
【０１５２】
【化５４】
【０１５３】ＡＬＢ208の調製 リチウムアルミニウムヒドリド３５１mgを脱水ＴＨＦ２
０mlに懸濁し、氷冷し、これにＡＬＢ207の２.５gの脱
水ＴＨＦ２０ml溶液を滴下し、その後氷浴を除いて２時
間撹拌した。反応溶液に２N塩酸と酢酸エチルを入れ、
激しく撹拌した後分液した。有機層を飽和食塩水で２回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。水層は
酢酸エチルで２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し
た。乾燥後濾過しろ液を合わせ、溶媒を減圧下留去し、
得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ク
ロロホルム：メタノール＝９：１〜８：２)にかけ、８
位にメチル基、メトキシメチルオキシ基、９位に3,4-ビ
スヒドロキシメチル-6-6-ヒドロキシヘキシル基を有す
るヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ208という)に係わる２
種類の化合物(Ｆr. A＝５４０mg、Ｆr. B＝３１０mg)を
得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のと
おりであり、ＲfはＦr. A(以下ＡＬＢ208-Aという)が
０.２５(シリカゲル薄層クロマトグラフィ、クロロホル
ム：メタノール＝９：１)であり、Ｆr. B(以下ＡＬＢ20
8-Bという)が０.１３〜０.１８(同上)である。 ＡＬＢ208-A (DMSO-d6+D2O,ppm): 4.68(1H,m,O-CH-O), 4.54(1H,m,O-
CH-O), 3.5-3.3(6H,m,CH2-O), 3.23(3H,s,O-Me), 1.85
(1H,m,cyclic CH), 1.65-1.1(17H,m,cyclic CH and CH-
chain), 1.11(3H,s,Me), 0.84(3H,s,me), 0.78(3H,s,M
e), 0.76(3H,s,Me) ＡＬＢ208-B (DMSO-d6+D2O,ppm): 4.68(1H,m,O-CH-O), 4.54(1H,m,O-
CH-O), 3.5-3.3(6H,m,CH2-O), 3.23(3H,s,O-Me), 1.85
(1H,m,cyclic CH), 1.65-1.1(17H,m,cyclic CH and CH-
chain), 1.11(3H,s,Me), 0.84(3H,s,me), 0.78(3H,s,M
e), 0.76(3H,s,Me)
【０１５４】ＡＬＢ211の調製 ＡＬＢ204の０.６gを２N水酸化ナトリウム水溶液/エタ
ノール＝１/２の混合液３０mlに溶解し、室温で１５時
間撹拌した。反応溶液にクロロホルムを加えて希釈し、
２N-塩酸水溶液を加えて酸性とした後、分液し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾過しろ液を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキ
サン：酢酸エチル＝７：３)にかけ、８位にメチル基、
メトキシメチルオキシ基、９位に3-カルボキシ-2-プロ
ペニル基を有し下記構造式で示されるヒドロナフタレン
Ｆr. A(化５６、以下ＡＬＢ211-Aという)とＦr. B(化５
７、以下ＡＬＢ211-Bという)を得た。その1H-NMR(400MH
z)スペクトルデータは以下のとおりであり、ＲfはＡＬ
Ｂ211-Aが０.２０(シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー、n-ヘキサン：酢酸エチル＝８：２)、ＡＬＢ211-Bが
０.１９(同上)である。 ＡＬＢ211-A (DMSO-d6,ppm): 6.25(1H,m,vinyl), 5.55(1H,d,J=11.7H
z,vinyl), 4.63(1H,d,J=7.3Hz,O-CH-O), 4.58(1H,d,J=
7.3Hz,O-CH-O), 3.20(3H,s,O-Me), 2.97(1H,m,allylic
CH), 2.50(1H,m,allylic CH), 1.88(1H,m,cyclic CH),
1.57-1.13(9H,m,cyclic CH), 1.13(3H,s,Me), 0.94(2H,
m,cyclic CH), 0.85(3H,s,Me), 0.83(3H,s,Me), 0.77(3
H,s,Me) ＡＬＢ211-B (DMSO-d6,ppm): 6.85(1H,m,vinyl), 5.68(1H,d,J=15.6H
z,vinyl), 4.65(1H,d,J=7.3Hz,O-CH-O), 4.57(1H,d,J=
7.3Hz,O-CH-O), 3.22(3H,s,O-Me), 2.32(1H,m,allylic
CH), 2.16(1H,m,allylic CH), 1.88(1H,m,cyclic CH),
1.57-1.13(9H,m,cyclic CH), 1.13(3H,s,Me), 0.94(2H,
m,cyclic CH), 0.85(3H,s,Me), 0.82(3H,s,Me), 0.77(3
H,s,Me)
【０１５５】
【化５５】
【０１５６】
【化５６】
【０１５７】ＡＬＢ212の調製 ＡＬＢ204を加水分解して得たＡＬＢ211(Ａ，Ｂ混合物)
をＴＨＦ５mlに溶解し、８０％酢酸水溶液２０mlと２N
塩酸４００μlを加え、室温で５日間撹拌した。減圧
下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ(n-ヘキサン：酢酸エチル＝８：２〜６：４)にか
け、８位にメチル基、ヒドロキシ基、９位に3-カルボキ
シ-2-プロペニル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬ
Ｂ212という)１９２mgを白色結晶で得た。その1H-NMR(4
00MHz)スペクトルデータは以下のとおりであり、Ｒfは
０.５０(シリカゲル薄層クロマトグラフィー、n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：４)である。 (DMSO-d6): 6.91(1H,m,vinyl), 5.68(1H,d,J=15.1Hz,vi
nyl), 4.08(1H,br,OH),2.38(1H,m,allylic CH), 2.11(1
H,m,allylic CH), 1.72(1H,m,cyclic CH), 1.6-1.05(9
H,m,cyclic CH), 1.0(3H,s,Me), 0.85(2H,m,cyclic C
H), 0.84(3H,s,Me), 0.78(3H,s,Me), 0.76(3H,s,Me)
【０１５８】ＡＬＢ213の調製 ＡＬＢ205の１.２gを２N水酸化ナトリウム水溶液/エタ
ノール＝１/２の混合液３０mlに溶解し、室温で１５時
間撹拌した。反応溶液にクロロホルムを加えて希釈し、
２N塩酸を加えて酸性とした後、分液し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾過しろ液を濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(n-ヘキサン：
酢酸エチル＝７：３)にかけ、８位にメチル基、メトキ
シメチルオキシ基、９位に3-カルボキシプロピル基を有
するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ213という)９７０mg
(８８％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータ
は以下のとおりであり、Ｒfは０.２１(シリカゲル薄層
クロマトグラフィー、n-ヘキサン：酢酸エチル＝８：
２)である。 (DMSO-d6): 4.68(1H,d,J=7.3Hz,O-CH-O), 4.54(1H,d,J=
7.3Hz,O-CH-O), 3.22(3H,s,O-Me), 2.15(2H,m,CH2COO),
1.88(1H,m,cyclic CH), 1.65-1.1(13H,m,cyclic CH),
1.10(3H,s,Me), 0.9(2H,m,cyclic CH), 0.84(3H,s,Me),
0.77(3H,s,Me),0.76(3H,s,Me)
【０１５９】ＡＬＢ214の調製 ＡＬＢ213の７７９mgをＴＨＦ５mlに溶解し、８０％酢
酸水溶液２０mlと２N塩酸４００μlを加え、室温で５日
間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２〜６：４)にかけ、８位にメチル基、ヒドロキシ
基、９位に3-カルボキシプロピル基を有するヒドロナフ
タレン(以下ＡＬＢ214という)を白色結晶で得た。その1
H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
り、Ｒfは０.５０(シリカゲル薄層クロマトグラフィ、n
-ヘキサン：酢酸エチル＝６：４)である。 (DMSO, ppm): 2.24-2.06(2H,m,CH2-COO), 1.74-1.52(6
H,m,CH), 1.39-1.07(7H,m,CH), 0.97(3H,s,Me), 0.95-
0.7(3H,m,cyclic CH), 0.84(3H,s,Me), 0.75(3H,s,Me)
0.72(3H,s,Me)
【０１６０】ＡＬＢ215の調製 ＡＬＢ207の２gのエタノール溶液に、６N水酸化ナトリ
ウム水溶液１０mlを加えて、室温で１５時間撹拌した。
反応溶液に水を加えて希釈し、DOWEX1×8 H-formを加え
て中和した後、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム：メタノール＝９５：５〜
８：２)にかけ、８位にメチル基、メトキシメチルオキ
シ基、９位に3,4,5-トリカルボキシペンチル基を有する
ヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ215という)に係わる２種
類の化合物(Ｆr. A＝３１８mg、Ｆr. B＝４６２mg)を得
た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとお
りであり、ＲfはＦr. A(以下ＡＬＢ215-Aという)が０.
４(シリカゲル薄層クロマトグラフィ、クロロホルム：
メタノール＝８：２)であり、Ｆr. B(以下ＡＬＢ215-B
という)が０.３(同上)である。 ＡＬＢ215-A (DMSO-d6, ppm): 4.65(1H,m,O-CH-O), 4.55(1H,m,O-CH-
O), 3.32(3H,m,O-Me),3.2(1H,m,CH-COO), 2.75(2H,m,CH
-COO), 2.4-2.3(1H,m,CH-COO), 1.93(1H,m,cyclic CH),
1.8-1.1(16H,m, cyclic CH and Me), 0.9-0.8(2H,m,cy
clic CH), 0.85(3H,s,Me), 0.78(3H,s,Me), 0.77(3H,s,
Me) ＡＬＢ215-B (DMSO-d6, ppm): 4.65(1H,m,O-CH-O), 4.55(1H,m,O-CH-
O), 3.32(3H,m,O-Me),3.2(1H,m,CH-COO), 2.75(2H,m,CH
-COO), 2.4-2.3(1H,m,CH-COO), 1.93(1H,m,cyclic CH),
1.8-1.1(16H,m,cyclic CH and Me), 0.9-0.8(2H,m,cyc
lic CH), 0.85(3H,s,Me), 0.78(3H,s,Me), 0.77(3H,s,M
e)
【０１６１】ＡＬＢ216の調製 ＡＬＢ207の３.６gのＴＨＦ２０ml溶液に、８０％酢酸
水溶液と２N塩酸４００μlを加え、室温で２４時間撹拌
した。溶媒を減圧下留去し、残査をエタノール２０mlに
溶解した。６N水酸化ナトリウム水溶液３０mlを加え、
室温で２日間撹拌した。反応溶液に水を加えて希釈し、
DOWEX1×8 H-formを加えて中和した後ろ液を濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メ
タノール＝９：１〜６：４)にかけ、８位にメチル基、
ヒドロキシ基、９位に3,4,5-トリカルボキシペンチル基
を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ216という)に係
わる３種類の化合物(Ｆr. A＝５００mg、Ｆr. B＝５０
０mg、Ｆr. C＝６４５mg)を得た。その1H-NMR(400MHz)
スペクトルデータは以下のとおりであり、ＲfはＦr.A
(以下ＡＬＢ216-Aという)が０.３８(シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィ、クロロホルム：メタノール＝８：２、
酢酸を１％添加)であり、Ｆr. B(以下ＡＬＢ216-Bとい
う)が０.２８(同上)、Ｆr. C(以下ＡＬＢ216-Cという)
が０.２５(同上)である。尚、ＡＬＢ216-AとＡＬＢ216-
Bは少量の８位水酸基が脱離した化合物を含んでいる。 ＡＬＢ216-A (DMSO-d6,ppm): 3.2(1H,m,CH-COO), 2.75(2H,m,CH-CO
O), 2.4-2.3(1H,m,CH-COO), 1.93(1H,m,cyclic CH), 1.
8-1.1(16H,m,cyclic CH and Me), 0.9-0.8(2H,m,cyclic
CH), 0.85(3H,s,Me), 0.78(3H,s,Me), 0.77(3H,s,Me) ＡＬＢ216-B (DMSO-d6,ppm): 3.2(1H,m,CH-COO), 2.75(2H,m,CH-CO
O), 2.4-2.3(1H,m,CH-COO), 1.93(1H,m,cyclic CH), 1.
8-1.1(16H,m,cyclic CH and Me), 0.9-0.8(2H,m,cyclic
CH), 0.85(3H,s,Me), 0.78(3H,s,Me), 0.77(3H,s,Me) ＡＬＢ216-C (DMSO-d6,ppm): 3.2(1H,m,CH-COO), 2.75(2H,m,CH-CO
O), 2.4-2.3(1H,m,CH-COO), 1.93(1H,m,cyclic CH), 1.
8-1.1(16H,m,cyclic CH and Me), 0.9-0.8(2H,m,cyclic
CH), 0.85(3H,s,Me), 0.78(3H,s,Me), 0.77(3H,s,Me)
【０１６２】ＡＬＢ222の調製 窒素気流下、−７０℃に冷却したＤＭＳＯ７.７１mlの
塩化メチレン４０ml溶液に、無水トリフルオロ酢酸８.
５２mlの塩化メチレン４０ml溶液を３０分かけてゆっく
り滴下した。さらに３０分撹拌した後、ＡＴ-6の１２g
の塩化メチレン４０ml溶液を３０分かけてゆっくり滴下
し、さらに３０分撹拌した。トリエチルアミン１６.８m
lを３０分かけてゆっくり滴下した後、ドライアイスバ
スを除いて、さらに２時間撹拌した。反応溶液にクロロ
ホルムを加えて希釈し、この有機層を飽和食塩水で２回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後
濾過しろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９：
１)にかけ前記のＡＬＢ203とは別に、８位にメチル基、
メトキシメチルオキシ基、９位にメチルチオメチルオキ
シエチル基と８位にメチル基、メトキシメチルオキシ
基、９位にトリフルオロアセトキシエチル基を有する２
種類のヒドロナフタレンＦr. A(以下ＡＬＢ222という)
１.１７g、Ｆr.B(以下ＡＬＢ223という)１.１７gを得
た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとお
りであり、ＲfはＡＬＢ222が０.６１(シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィ、n-ヘキサン：酢酸エチル＝８：２)で
あり、ＡＬＢ223が０.６８(同上)である。 ＡＬＢ222 (CDCl3,ppm): 4.75(1H,d,J=7.3Hz,O-CH-O), 4.63(1H,d,
J=7.3Hz,O-CH-O), 4.62(2H,s,O-CH2-S), 3.61(1H,m,CH-
O), 3.48(1H,m,CH-O), 3.35(3H,s,O-Me), 2.15(3H,s,S-
Me), 1.95(1H,m,cyclic CH), 1.8-1.1(13H,m,cyclic C
H), 1.21(3H,s,Me), 0.86(3H,s,Me), 0.83(3H,s,Me),
0.79(3H,s,Me) ＡＬＢ223 (CDCl3,ppm): 4.69(2H,m,O-CH2-O), 4.47(1H,m,CH-O),
4.33(1H,m,CH-O), 3.33(3H,s,O-Me), 2.0-1.0(12H,m,cy
clic CH), 1.22(3H,s,Me), 0.9-0.7(2H,m,cyclic CH),
0.87(3H,s,Me), 0.83(3H,s,Me), 0.79(3H,s,Me)
【０１６３】ＡＬＢ232の調製 ＡＴ-1の１.０２gとN-t-Boc-γ-ベンジル-L-グルタミン
酸p-ニトロフェニルエステル２.０２g、ＤＭＡＰ９８０
mgの脱水クロロホルム２０ml溶液を５０℃で１５時間撹
拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分液し、有機層を
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層は酢酸エチルで２
回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾過しろ液
を合わせ、濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝８：２)に
かけ、縮合生成物１.５５g(６７％)を得た。得られた生
成物０.７gをメタノール１０mlに溶解し、５％パラジウ
ム-カーボン(Ｐd/Ｃ)５０mgを加えた。反応容器を水素
雰囲気下にし、室温で１５時間激しく撹拌した。溶媒を
減圧下留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ(クロロホルム：メタノール＝９５：５、９：１)
にかけ、下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ232と
いう)３４５mgを得た。そのＲfは０.３５(シリカゲル薄
層クロマトグラフィー、クロロホルム：メタノール＝
９：１)であり、1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以
下のとおりである。 (DMSO d6、ppm): 7.42(1H,br,NH), 4.03(2H,m,CH2-O-C
O), 3.93(1H,m,CO-CH-N),2.21(2H,m,CH2-COO), 1.91-1.
05(14H,m,cyclic CH), 1.38(9H,s,t-Bu), 0.9-0.7(2H,
m,cyclic CH), 1.00(3H,s,Me), 0.84(3H,s,Me), 0.76(3
H,s,Me), 0.72(3H,s,Me)
【０１６４】
【化５７】
【０１６５】ＡＬＢ234の調製 Nα,Nε-ジ-t-ブトキシカルボニル-L-リジン ジシクロ
ヘキシルアンモニウム塩３.１１gとペンタクロロフェノ
ール１.５７gを脱水ＤＭＦ１２mlに溶解し、２Mに調製
したN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(以下、ＤＣ
Ｃと略す)のＤＭＦ溶液４.０mlを加えて、室温で４時間
撹拌した。ＡＴ-1の１gとＤＭＡＰ４８０mgを加えて、
さらに２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分
液し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層は
酢酸エチルで２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
後濾過しろ液を合わせ、濃縮して得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：３)にかけ、縮合生成物１.８５g(８１％)を得
た。得られた生成物１.８gに、氷冷したトリフルオロ酢
酸１０mlを加え、氷浴中で１０分間撹拌した。溶媒を減
圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム：メタノール＝８：２〜７：３)にかけ
下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ234という)１,
５８gを定量的に得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトル
データは以下のとおりであり、Ｒfは０.２９(シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー、クロロホルム：メタノール
＝８：２)である。 (DMSO-d6+D2O,ppm): 4.0(2H,m,CH2-O), 3.58(1H,m,CO-C
H-N), 2.8(2H,t,CH2-N), 2.36(1H,m,allylic CH), 2.22
(1H,m,allylic CH), 1.98(2H,m,cyclic CH), 1.86-1.0
(11H,m,cyclic CH), 1.58(3H,s,Me), 0.98-0.8(2H,m,cy
clic CH), 0.9(3H,s,Me), 0.86(3H,s,Me), 0.82(3H,s,M
e)
【０１６６】
【化５８】
【０１６７】ＡＬＢ083の調製 ＡＬＢ234を２N水酸化ナトリウム水溶液中で加水分解し
て、８位にメチル基、９位にヒドロキシエチルル基を有
し、８位と９位の間は２重結合であるヒドロナフタレン
(以下ＡＬＢ083という)を得た。その1H-NMR(400MHz)ス
ペクトルデータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 4.45(1H,m,OH), 3.35(2H,m,CH2-O) ,2.
20(1H,m,allylic CH),2.08(1H,m,allylic CH), 2.03-1.
2(9H,m,cyclic CH and allylic Me), 1.15-0.85(5H,m,c
yclic CH), 0.90(3H,s,Me), 0.86(3H,s,Me), 0.80(3H,
s,Me)
【０１６８】ＡＬＢ344の調製 ＡＬＢ211の２５０mg(０.７３９mmol)を窒素雰囲気下Ｔ
ＨＦ５mlに溶解し、−２０℃まで冷却した。反応液にト
リエチルアミン０.１１ml(０.７８９mmol)及び塩化ピバ
ロイル０.１ml(０.８１２mmol)を加え、−２０℃で１時
間撹拌した後、1-(3-アミノプロピル)イミダゾール０.
１ml(０.８３８mmol)を加え、室温まで昇温しながら一
晩撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和食塩水で１回
洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣１７４mgをメ
タノール５mlに溶解し、５％Ｐd/Ｃを触媒量加え、水素
雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液をセライトを用い
濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロ
ホルム＝２/９８〜４/９６)で精製し、下記構造式で示
される化合物(以下ＡＬＢ344という)を油状物質として
１４９mg(収率：５２％)得た。その1H-NMR(400MHz)スペ
クトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 7.49(1H,s), 7.06(1H,s), 6.94(1H,s),
5.60(1H,brs), 4.00(2H,t,J=6.8Hz), 3.28(2H,q,J=6.8H
z), 2.18-0.73(19H,m), 1.56(3H,s), 0.92(3H,s), 0.88
(3H,s), 0.82(3H,s).
【０１６９】
【化５９】
【０１７０】ＡＬＢ345の調製 ＡＬＢ211の２５０mg(０.７３９mmol)及び4-(3-アミノ
プロピル)モルホリン０.１２ml(０.８２１mmol)を用
い、ＡＬＢ344とほぼ同様の操作を行った。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/
クロロホルム＝２/９８〜４/９６)で精製し、下記構造
式で示される化合物(以下ＡＬＢ345という)を油状物質
として１６４mg(収率：５５％)得た。その1H-NMR(400MH
z)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 6.77(1H,brs), 3.72(4H,t,J=4.4Hz), 3.3
5(2H,q,J=6.4Hz), 2.47-2.44(6H,m), 2.18-0.73(19H,
m), 1.56(3H,s), 0.93(3H,s), 0.88(3H,s), 0.82(3H,
s).
【０１７１】
【化６０】
【０１７２】ＡＬＢ237,238の調製 ＡＴ-1の４８０mgとN-ベンジルオキシカルボニル-L-ア
スパラギン酸p-ニトロフェニルエステル０.９９g、ＤＭ
ＡＰ５２０mgの脱水クロロホルム２０ml溶液を５０℃で
６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分液し、
有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層は酢酸エ
チルで２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後濾過
しろ液を合わせ、濃縮して得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２〜７：３）にかけ、縮合生成物(以下ＡＬＢ237と
いう)１.０３g(９２％)を得た。そのＲfは０.５５(シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー、n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝６：４)であり、1H-NMR(400MHz)スペクトルデータ
は以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 7.79(1H,d,J=8.8Hz,NH), 7.35(10H,m,P
h*2), 5.10(2H,s,benzylic CH), 5.05(2H,s,benzylic C
H), 4.48(1H,m,CO-CH-N), 4.10(1H,m,CH-O-CO),4.03(1
H,m,CH-O-CO), 2.90(1H,dd,CH-COO), 2.76(1H,dd,CH-CO
O), 1.73-1.05(12H,m,cyclic CH and 9-CH2), 1.01(3H,
s,Me), 0.9-0.7(2H,m,cyclic CH), 0.83(3H,s,Me), 0.7
5(3H,s,Me), 0.71(3H,s,Me) ＡＬＢ237の１gをメタノール３０mlに溶解し、５％Ｐd/
Ｃ５０mgを加えた。反応容器を水素雰囲気下にし、室温
で１５時間激しく撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、
残査をカラムクロマトグラフィー(コスモシール140-C18
0PN、７０％メタノール)にかけ、下記構造式で示される
化合物(以下ＡＬＢ238という)０.４gを得た。その1H-NM
R(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 4.15(3H,m,CO-CH-N and CH2-O), 2.50
(2H,m,CH2-COO), 1.73-1.05(14H,m,cyclic CH and CH2-
chain), 1.01(3H,s,Me), 0.85(3H,s,Me), 0.76(3H,s,M
e), 0.73(3H,s,Me)
【０１７３】
【化６１】
【０１７４】ＡＬＢ240の調製 N-t-ブトキシカルボニル-β-アラニン２.９７gとペンタ
クロロフェノール４.１８gを脱水ＤＭＦ３０mlに溶解
し、２Mに調製したＤＣＣのＤＭＦ溶液９.８mlを加え
て、室温で１５時間撹拌した。反応溶液を濾過して、不
溶分を除いたろ液を濃縮し、残査にＡＴ-1の２gと脱水
ＤＭＦ３０mlを加えた。ＤＭＡＰ９４０mgを加えて、８
０℃に加温し、３０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：３〜６：４)にかけ、縮合生成物
３.５gを得た。得られた生成物３.２５gに、氷冷したト
リフルオロ酢酸１mlを加え、氷浴中で１０分間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝８：２〜
７：３)にかけ、８位にメチル基、ヒドロキシ基、９位
に(3-アミノプロパノイル)オキシエチル基を有するヒド
ロナフタレン(以下ＡＬＢ240という)１.６３g(５０％)
を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (DMSO-d6,ppm): 7.85(2H,broad,NH2), 3.9-4.1(2H,m),
3.02-3.04(2H,t), 2.64-2.68(2H,t), 0.98-2.10(14H,
m), 0.91(3H,t), 0.86(3H,t), 0.81(3H,s), 0.72(3H,s)
【０１７５】ＡＬＢ241の調製 ＡＴ-1の４８０mgとNα,Nε-ジ−ベンジルオキシカルボ
ニル-L-リジンp-ニトロフェニルエステル１.１１g、Ｄ
ＭＡＰ５０８mgの脱水クロロホルム２０ml溶液を５０℃
で１５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分液
し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層は酢
酸エチルで２回再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し
た。ろ液を合わせ、濃縮して得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３〜６：４)にかけ、縮合生成物１.１５gを得た。
得られた生成物０.７gをメタノール１０mlに溶解し、５
％Ｐd/Ｃ５０mgを加えた。反応容器を水素雰囲気下に
し、室温で１５時間激しく撹拌した。溶媒を減圧下留去
した後、残査をカラムクロマトグラフィー(コスモシー
ル140-C18OPN、８０％メタノール)にかけ、下記構造式
で示される化合物(以下ＡＬＢ241という)０.４gを得
た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとお
りである。 (DMSO-d6+D2O,ppm): 4.0(2H,m,CH2-O-CO), 3.4-3.2(3H,
m,CO-CH-N and CH2-N),1.75-0.92(17H,m,cyclic CH,9-C
H2 and CH2x3 of Lysine), 1.02(3H,s,Me), 0.85-0.75
(3H,m,cyclic CH), 0.85(3H,s,Me) ,0.77(3H,s,Me), 0.
74(3H,s,Me)
【０１７６】
【化６２】
【０１７７】ＡＬＢ072の調製 ＡＬＢ240の１６０mgとピリジン１００μlを脱水ＤＭＦ
５mlに添加し、さらにシクロヘキシルイソシアネート１
２０μlを添加し、室温で６時間撹拌した。この反応溶
液にクロロホルムを加えて希釈し、この有機層を飽和食
塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し
た。乾燥後ろ過しろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ(n-ヘキサン：酢酸エチル＝７０：
３０)で精製し下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ
072という)２００mg(８８％)を得た。その1H-NMR(400MH
z)スペクトルデータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 3.9-4.2(3H,m), 3.2(2H,q), 2.40(2H,
t), 1.00-2.1(22H,m), 0.91(3H,s), 0.85(3H,s), 0.81
(3H,s), 0.71(3H,s)
【０１７８】
【化６３】
【０１７９】ＡＬＢ077の調製 ＡＬＢ240の１７０mgとピリジン１００μlを脱水ＤＭＦ
５mlに添加して撹拌し、フェニルイソシアネート１２０
μlを添加し、室温で３時間撹拌した。この反応溶液に
酢酸エチルを加えて希釈し、この有機層を飽和食塩水で
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾
燥後ろ過しろ液を濃縮した。これにn-ヘキサンを入れ不
溶物を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグフラフ
ィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０)で精製し下
記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ077という)２０
５mg(８８％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデ
ータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 8.50(1H,s,NH), 7.36-7.38(2H,d), 7.1
8-7.20(2H,t), 6.88(1H,t), 6.25(1H,t), 3.88-4.20(4
H,m), 2.47-2.50ppm(2H,t), 0.95-2.05(14H,m),0.89(3
H,s), 0.86(3H,t), 0.80(3H,t)0.69(3H,s)
【０１８０】
【化６４】
【０１８１】ＡＬＢ078の調製 窒素気流下、ＡＬＢ206の３５４mgを脱水ＤＭＦ１０ml
に溶解し、氷浴下で撹拌した。さらにアミノプロピルモ
ルホリン２００μgとトリエチルアミン１０１mg、およ
びＨＯＢt２７０mgを添加し、１時間撹拌した。ＤＣＣ
２２０mgを添加し、氷浴下で１時間撹拌した後、さらに
室温で４時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸エチル
を加えて希釈し、この有機層を飽和食塩水で２回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した。ろ液
を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝８０：２０)にかけ下記構
造式で示される化合物(以下ＡＬＢ078という)３７５mg
(７８％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータ
は以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 7.8(1H,br,NH), 3.9-4.1(2H,m), 3.55
(4H,t), 3.05(2H, td),2.24-2.47(10H,m), 0.72-1.8(16
H,m), 1.01(3H,s), 0.84(3H,s), 0.76(3H,s), 0.73(3H,
s)
【０１８２】
【化６５】
【０１８３】ＡＬＢ079の調製 窒素気流下、ＡＬＢ206の３５４mgを脱水ＤＭＦ１０ml
に溶解し、氷浴下で撹拌した。さらにアミノプロピルイ
ミダゾール１５０mgとトリエチルアミン１０１mg、およ
びＨＯＢt２７０mgを添加し、１時間撹拌した。ＤＣＣ
２２０mgを添加し、氷浴下で１時間撹拌した後、さらに
室温で４時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸エチル
を加えて希釈し、この有機層を飽和食塩水で２回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した。ろ液
を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム：メタノール＝８０：２０)にかけ下記構
造式で示される化合物(以下ＡＬＢ079という)３６０mg
(８０％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータ
は以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 7.9(1H,t,NH), 7.59(1H,s), 7.14(1H,
s), 6.87(1H,s), 3.93-4.05(4H,m), 3.00-3.01(2H,td),
2.49(2H,m), 2.35-2.37(2H,t), 1.05-1.85(16H,m), 1.
00(3H,s), 0.84(3H,s), 0.76(3H,s), 0.71(3H,s)
【０１８４】
【化６６】
【０１８５】ＡＬＢ080の調製 窒素雰囲気下、ＡＬＢ206の３５４mgを脱水ＤＭＦ１０m
lに溶解し、氷浴下で撹拌した。さらにトリスヒドロキ
シメチルアミノメタン１５０μlとトリエチルアミン１
０１mg、およびＨＯＢt２７０mgを添加し、１時間撹拌
した。ＤＣＣ２２０mgを添加し、氷浴下で１時間撹拌し
た後、さらに室温で４時間撹拌した。この反応溶液に酢
酸エチルを加えて希釈し、この有機層を飽和食塩水で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過し
た。ろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム：メタノール＝８０：２０)にか
け下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ080という)
４２０mg(８５％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクト
ルデータは以下のとおりである。 (DMSO-d6,ppm): 7.19(1H,s), 4.66(t,OH), 3.90-4.10(2
H,m), 3.51(6H,d), 2.43-2.51(4H,m), 0.95-1.80(17H,
m), 0.84(3H,s), 0.76(3H,s), 0.73(3H,s)
【０１８６】
【化６７】
【０１８７】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表８に示
す。
【０１８８】
【表８】
【０１８９】実施例９ ○ 化合物の調製 ＡＬＢ104の調製 ＡＬＢ005の３３０mgをピリジン１０mlに溶解し、ヘキ
サノイルクロライドを２５０μl添加し室温で１４時間
撹拌した。反応溶液を半量程度まで濃縮した後、酢酸エ
チルを加えて希釈し、これを２N塩酸で１回、さらに飽
和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾
燥した。乾燥後濾過しろ液を濃縮し、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝
９５：５)にかけ、８位にメチリデン基、９位にヘキサ
ノイルオキシメチル基を有するヒドロナフタレン(以下
ＡＬＢ104という)４５０mg(９５％)を得た。その1H-NMR
(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.74(1H,d), 4.51(1H,d), 4.1-4.4(2H,
m), 2.38-2.41(1H,m), 2.27(2H,t), 1.93-2.15(2H,m),
1.11-1.75(15H,m), 0.90(3H,t), 0.88(3H,t), 0.82(3H,
s), 0.75(3H,s)
【０１９０】ＡＬＢ105の調製 窒素雰囲気下、６０％ＮaＨ７２０mgを脱水ＴＨＦ２０m
lに氷浴中で懸濁させた。ＡＬＢ005 の６６０mgを脱水
ＴＨＦ１０mlに溶解し滴下した。１０分間撹拌した後、
ブロモヘキサン９５０μlを滴下し、４０℃で３日間撹
拌した。その後、酢酸エチルを加えて希釈し、これを２
N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾過しろ液を濃
縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-
ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５)で精製し、８位にメ
チリデン基、９位にヘキシルオキシメチル基を有するヒ
ドロナフタレン(以下ＡＬＢ105という)８６０mg(９４
％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以
下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.86(1H,d), 4.60(1H,d), 3.61(2H,dd),
3.45(2H,m), 2.37-2.41(1H,m), 1.10-1.75(12H,m), 0.9
0(3H,t), 0.87(3H,t), 0.81(3H,s), 0.73(3H,s)
【０１９１】ＡＬＢ106の調製 ＡＬＢ005の７００mg及びＤＭＡＰ４０mgをピリジン３
０mlに添加し、氷浴で３０分撹拌し、無水酢酸５００μ
lを添加した後、室温に戻し３時間撹拌した。反応溶液
を半量程度まで濃縮した後、酢酸エチルを加えて希釈
し、これを２N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾
過しろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトフ
ラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５)にかけ、
８位にメチリデン基、９位にアセトキシメチル基を有す
るヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ106という)７９０mg(９
４％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは
以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.85(1H,d), 4.51(1H,d), 4.16-4.36(2H,
m), 2.38-2.43(1H,m),2.00-2.07(5H,m), 1.11-1.75(9H,
m), 0.88(3H,s), 0.82(3H,s), 0.76(3H,s)
【０１９２】ＡＬＢ107の調製 窒素雰囲気下ＮaＨ３８０mgを脱水ＴＨＦ２０mlに氷浴
中で懸濁させ、ＡＬＢ005の７００mgを添加した。１０
分間撹拌した後、ブロモエタン１.１mlを滴下し、室温
で３時間、４０℃で２４時間加熱した。その後さらにＮ
aＨ３８０mg、ブロモヘキサン１.１mlをさらに添加し、
３０℃で２日間撹拌した。その後、酢酸エチルを加えて
希釈し、これを２N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥
後濾過しろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマ
トフラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５)で精
製し、８位にメチリデン基、９位にエトキシメチル基を
有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ107という)５３０m
g(６７％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデー
タは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.86(1H,d), 4.60(1H,d), 3.62(2H,dd),
3.40-3.60(2H,m), 2.36-2.40(1H,m), 1.93-2.09(2H,m),
1.10-1.75(12H,m), 0.87(3H,t), 0.81(3H,s),0.73(3H,
s)
【０１９３】ＡＬＢ108の調製 ＡＬＢ005の３５０mg及びＤＭＡＰ２０mgをピリジン２
０mlに添加し、氷浴下で３０分撹拌した。ラウリン酸無
水物７３０mgを添加した後、４０℃で３日間撹拌した。
反応溶液を半量程度まで濃縮した後、酢酸エチルを加え
て希釈し、これを２N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾
燥後濾過しろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５)に
かけ、８位にメチリデン基、９位にラウロイルオキシメ
チル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ108とい
う)３５０mg(５４％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペ
クトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.84(1H,d), 4.51(1H,d), 4.15-4.36(2H,
m), 2.38-2.42(1H,m),2.24-2.28(2H,t), 2.03-2.07(2H,
m), 1.11-1.75(27H,m), 0.90(3H,t), 0.88(3H,s), 0.81
(3H,s), 0.76(3H,s)
【０１９４】ＡＬＢ109の調製 窒素雰囲気下ＮaＨ３８０mgを脱水ＴＨＦ２０mlに氷浴
中で懸濁させ、ＡＬＢ005の３５０mgを添加し、撹拌し
た。１０分後、ヨウ化ラウリル２.４mlを滴下し、４０
℃で７日間撹拌した。その後、酢酸エチルを加えて希釈
し、これを２N塩酸で１回、さらに飽和食塩水で２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥後濾
過しろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５)にかけ、
８位にメチリデン基、９位にラウリルオキシメチル基を
有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ109という)２８０m
g(４５％)を得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデー
タは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.85(1H,d), 4.59(1H,d), 3.48-3.52(2H,
t), 3.33-3.61(2H,d),2.36-2.41(1H,m), 1.96-2.07(2H,
m), 1.09-1.74(29H,m), 0.88(6H,m), 0.81(3H,s), 0.73
(3H,s)
【０１９５】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表９に示
す。
【０１９６】
【表９】
【０１９７】実施例１０ ○ 化合物の調製 ＡＬＢ301,302の調製 テトラヘドロン(Tetrahedron, 1995, 51, 8333-8338)の
記載に従って、Methyl(±)-(1'α,4'aα,8'aβ)-octahy
dro-5',5',8'a-trimethyl-spiro-[1,3-dioxolane-2,2'
(1H)-naphthalene]-1'-carboxylate(以下ＡＬＢ301とい
う)及び(±)-(1'α,4'aα,8'aβ)-Octahydro-5', 5',8'
a-trimethyl-spiro-[1,3-dioxolane-2,2'(1H)-naphthal
ene]-1'-methanol( 以下ＡＬＢ302という)を調製した。
それぞれの1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のと
おりである。 ＡＬＢ301 (CDCl3,ppm): 4.11-4.06(1H,m), 3.96-3.91(1H,m), 3.8
7-3.82(1H,m), 3.76-3.71(1H,m), 3.63(3H,s), 2.51(1
H,s), 1.85(1H,dt,J=2.9,12.7Hz), 1.68-1.34(7H,m),
1.23(3H,s), 1.21-1.14(2H,m), 0.92(1H,dd,J=11.7,2.4
Hz), 0.89(3H,s),0.85(3H,s). ＡＬＢ302 (CDCl3,ppm): 4.09-4.02(2H,m), 3.96-3.84(2H,m), 3.8
4(1H,dd,J=7.8,3.3Hz),3.61(1H,d,J=11.2Hz), 1.96-1.1
1(11H,m), 0.97(1H,dd,J=11.7,3.3Hz), 0.88(3H,s), 0.
86(3H,s), 0.82(3H,s).
【０１９８】ＡＬＢ303の調製 ＡＬＢ302の４.００g(１４.９mmol)を窒素雰囲気下ＴＨ
Ｆ８０mlに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム/流
動パラフィン１.４９g(３７.３mmol)を加えた後、室温
で３０分間撹拌した。氷冷下、反応液にヨウ化アリル
３.４１ml(３７.３mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を８０ml加え、更
に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル/ヘキサン＝２/９８〜４/９６)で精製
し、８位にエチレンアセタール基、９位にアリルオキシ
メチル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ303とい
う)２.２８g(収率：５０％)を油状物質として得た。そ
の1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
る。 (CDCl3,ppm): 5.90(1H,dddd,J=17.1,10.3,4.4,2.9Hz),
5.50(1H,dd,J=17.1,1.5Hz), 5.14(1H,dd,J=10.3,1.5H
z), 4.00-3.80(6H,m), 3.46(1H,dd,J=10.3,2.9Hz), 3.4
0(1H,dd,J=10.3,4.4Hz), 1.91-1.37(9H,m), 1.20-1.09
(2H,m), 0.96(1H,dd,J=11.7,2.4Hz), 0.92(3H,s), 0.88
(3H,s), 0.83(3H,s).
【０１９９】ＡＬＢ304の調製 ＡＬＢ303の８.８８g(２８.８mmol)をクロロホルム２５
０mlに溶解し、７０％3-クロロ過安息香酸１０.７g(４
３.４mmol)を加え、２０時間撹拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和食塩水で１回洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2：５００ml，酢酸エチル/ヘキサン＝１
６/８４)で精製し、８位にエチレンアセタール基、９位
に(2,3-エポキシプロピル)オキシメチル基を有するヒド
ロナフタレン(以下ＡＬＢ304という)７.２２g(収率：７
７％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペ
クトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.02-3.81(4H,m), 3.70-3.31(4H,m), 3.1
5-3.11(1H,m), 2.78-2.76(1H,m), 2.61-2.58(1H,m), 1.
92-1.37(8H,m), 1.21-0.91(7H,m), 0.88(3H,s),0.83(3
H,s).
【０２００】ＡＬＢ305の調製 ＡＬＢ304の６.７２g(２０.７mmol)をジオキサン１６０
mlに溶解し、２N水酸化ナトリウム１６０mlを加え、８
時間加熱環流した。反応液を氷冷後、２N塩酸１６０ml
を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2：５００ml，酢酸エチル/ヘキサン＝６７/２
３〜０/１００)で精製し、８位にエチレンアセタール
基、９位に(2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシメチル基
を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ305という)５.６
０g(収率：７９％)を油状物質として得た。その1H-NMR
(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.03-3.78(5H,m), 3.72-3.44(6H,m), 1.9
3-1.91(1H,m), 1.78-1.75(1H,m), 1.67-0.95(10H,m),
0.88(6H,s), 0.82(3H,s)
【０２０１】ＡＬＢ307の調製 ＡＬＢ305の４.１８g(１２.２mmol)をメタノール１６５
mlに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム６.６１g(３０.９mm
ol)を加え室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下溶
媒留去し、残渣にエーテルを加え不溶物を濾去し、濾液
を減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をt-ブタノール
１２０mlと水３０mlの混合溶媒に溶解し、リン酸二水素
ナトリウム二水和物３.２３g(２０.７mmol)及び亜塩素
酸ナトリウム８.２９g(７２.４mmol)を加え室温で１５
時間撹拌した。氷冷下、反応液に１N塩酸２００mlを加
え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られ
た残渣をメタノール１５０mlに溶解し、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド４.５４g(２２.０mmol)を加え、室温
で１２時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣
にn-ヘキサンを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2：４００ml，酢酸エチル/ヘキサン＝１
６/８４)で精製し下記構造式で示される化合物(以下Ａ
ＬＢ307という)１.２５g(収率：３５％)を白色固体とし
て得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (CDCl3,ppm): 4.16(1H,d,J=16.1Hz), 4.05(1H,d,J=16.1
Hz), 3.85(1H,dd,J=9.3,7.3Hz), 3.74(3H,s), 3.66(1H,
dd,J=9.3,3.4Hz), 2.50-2.36(3H,m), 2.09-1.23(8H,m),
0.97(3H,s), 0.91-0.88(1H,m), 0.85(3H,s), 0.72(3H,
s).
【０２０２】
【化６８】
【０２０３】ＡＬＢ308の調製 ＡＬＢ305の０.８８g(２.５７mmol)をメタノール３５ml
に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム１.３９g(６.５０mmo
l)を加え室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒
留去し、残さにエーテルに加え不溶物を濾去し、濾液を
減圧下溶媒留去した。得られた残渣をメタノール３０ml
に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム４９４mg(１
３.１mmol)を加え、室温で１５時間撹拌した。氷冷下、
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロ
ロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：１００m
l，酢酸エチル/ヘキサン＝３２/６８)で精製し下記構造
式で示される化合物(以下ＡＬＢ308という)７６０mg(収
率：９５％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MH
z)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.04-3.82(4H,m), 3.72-3.59(2H,m), 3.5
6-3.46(4H,m), 2.65(1H,brs), 1.94-1.54(5H,m), 1.47-
1.33(4H,m), 1.26-1.08(2H,m), 0.98-0.95(1H,m), 0.90
(3H,s), 0.88(3H,s), 0.83(3H,s).
【０２０４】
【化６９】
【０２０５】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表１０に
示す。
【０２０６】
【表１０】
【０２０７】実施例１１ ○ 化合物の調製 ＡＬＢ320の調製 ＡＴ-6の１０.０g(３３.５mmol)をＴＨＦ２００mlに溶
解し、氷冷、窒素雰囲気下６０％水素化ナトリウム/流
動パラフィン２.６８g(６７mmol)を加え、室温で１時間
撹拌した。氷冷下、反応液にヨウ化アリル６.２ml(６８
mmol)を加え、室温で７時間撹拌した。氷冷下、反応液
に６０％水素化ナトリウム/流動パラフィン１.３４g(３
４mmol)、ヨウ化アリル３.１ml(３４mmol)を更に加え、
室温で１３時間撹拌した。反応液を氷冷後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液２００mlを加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、得られた有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ＳiＯ2：６００ml，酢酸エチル/ヘキサン＝４/９６)で
精製し、８位にメチル基、メトキシメチルオキシ基、９
位にアリルオキシエチル基を有する下記構造式で示され
るヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ320という)１１.０g(収
率：９７％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MH
z)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 5.91(1H,ddt,J=17.6,10.3,5.9Hz), 5.26
(1H,dt,J=17.6,1.5Hz),5.15(1H,dt,J=10.3,1.5Hz), 4.7
2(1H,d,J=7.3Hz), 4.63(1H,d,J=7.3Hz), 3.96(2H,dt,J=
5.9,1.5Hz), 3.51(1H,ddd,J=10.7,8.8,5.9Hz), 3.37(1
H,ddd,J=10.7,8.8,5.9Hz), 3.33(3H,s), 1.94(1H,dt,J=
12.2,2.9Hz), 1.77-1.09(11H,m), 1.20(3H,s), 0.92-0.
88(2H,m), 0.85(3H,s), 0.82(3H,s), 0.78(3H,s).
【０２０８】
【化７０】
【０２０９】ＡＬＢ321の調製 ＡＬＢ320の５.５６g(１６.４mmol)を用い、ＡＬＢ304
とほぼ同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：５００ml，酢酸エ
チル/ヘキサン＝１６/８４)で精製し下記構造式で示さ
れる化合物(以下ＡＬＢ321という)４.７９g(収率：８３
％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペク
トルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.70-3.66(1H,m), 3.60-3.53(1H,m), 3.48-3.38(2
H,m), 3.34(3H,s), 3.16-3.13(1H,m), 2.80(1H,t,J=4.9
Hz), 2.62-2.60(1H,m), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.
77-1.10(11H,m), 1.21(3H,s), 0.92-0.87(2H,m), 0.86
(3H,s), 0.83(3H,s), 0.78(3H,s).
【０２１０】
【化７１】
【０２１１】ＡＬＢ322の調製 ＡＬＢ321の４.２２g(１１.９mmol)を用い、ＡＬＢ305
とほぼ同様の操作を行った。得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：５００ml，酢酸エ
チル/ヘキサン＝６７/２３〜０/１００)で精製し、８位
にメチル基、メトキシメチルオキシ基、９位に(2,3-ジ
ヒドロキシプロピル)オキシエチル基を有するヒドロナ
フタレン(以下ＡＬＢ322という)３.８４g(収率：８７
％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペク
トルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.73(1H,d,J=7.3Hz), 4.65(1H,d,J=7.3H
z), 3.86-3.84(1H,m), 3.74-3.64(2H,m), 3.57-3.45(4
H,m), 3.34(3H,s), 1.97(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.74-
1.15(11H,m), 1.21(3H,s), 0.93-0.90(2H,m), 0.86(3H,
s), 0.83(3H,s), 0.79(3H,s).
【０２１２】ＡＬＢ325の調製 ＡＬＢ322の５.１７g(７.１７mmol)を用い、ＡＬＢ307
とほぼ同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：４００ml，酢酸エ
チル/ヘキサン＝１６/８４)で精製し下記構造式で示さ
れる化合物(以下ＡＬＢ325という)１.３３g(収率：５０
％)を白色固体として得た。その1H-NMR(400MHz)スペク
トルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.8Hz), 4.64(1H,d,J=7.8H
z), 4.09(2H,s), 3.75(3H,s), 3.65-3.58(1H,m), 3.50-
3.44(1H,m), 3.34(3H,s), 1.96(1H,dt,J=12.2,3.4Hz),
1.82-1.10(11H,m), 1.21(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.
0Hz), 0.86(3H,s), 0.83(3H,s), 0.78(3H,s).
【０２１３】
【化７２】
【０２１４】ＡＬＢ327の調製 ＡＬＢ325の１.００g(２.７０mmol)を窒素雰囲気下ＴＨ
Ｆ２０mlに溶解し−７８℃に冷却した後、２Mリチウム
ジイソプロピルアミドヘプタン/ＴＨＦ/エチルベンゼン
溶液１.４９ml(２.９８mmol)を５分かけて加え、−７８
℃で１時間撹拌した。反応液にマレイン酸ジエチル０.
５３ml(３．２８mmol)を５分かけて加え、−７８℃から
０℃まで６時間かけて昇温した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液２０mlを加え、室温で一晩撹拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で３回洗浄し、得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ＳiＯ2：１００ml，酢酸エチル/n-ヘキサン
＝１６/８４〜３２/６８)で精製し黄色油状物質８０３m
g(収率：５５％)を得た。該黄色油状物質７００mg(１.
２９mmol)をエタノール７mlに溶解し、６N水酸化ナトリ
ウム水溶液７mlを加えて４８時間撹拌した。氷冷下反応
液へ２N塩酸３０mlを加えた後、クロロホルムで３回抽
出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：５０ml，メタノール/ク
ロロホルム＝１６/８４〜２４/７６)で精製し、８位に
メチル基、メトキシメチルオキシ基、９位に(1,2,3-ト
リカルボキシプロピル)オキシエチル基を有する下記構
造式で示されるヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ327とい
う)２５３mg(収率：４２％)を白色粉末として得た。そ
の1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
る。 (CDCl3,ppm): 4.74(1H,d,J=7.8Hz), 4.66(1H,d,J=7.8H
z), 3.67-3.48(3H,m), 3.34(3H,s), 2.00(1H,dt,J=12.
2,3.4Hz), 1.82-1.11(14H,m), 1.22(3H,s), 0.91(2H,d
d,J=12.2,2.0Hz), 0.87(3H,s), 0.84(3H,s), 0.79(3H,
s).
【０２１５】
【化７３】
【０２１６】ＡＬＢ328の調製 ＡＬＢ322の６４４mg(１.７３mmol)を用い、ＡＬＢ308
とほぼ同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：１００ml，酢酸エ
チル/ヘキサン＝３２/６８)で精製し、８位にメチル
基、メトキシメチルオキシ基、９位に(2-ヒドロキシエ
チル)オキシエチル基を有するヒドロナフタレン(以下Ａ
ＬＢ328という)４２６mg(収率：７２％)を油状物質とし
て得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (CDCl3,ppm): 4.73(1H,d,J=7.3Hz), 4.65(1H,d,J=7.3H
z), 3.72-3.71(2H,m), 3.58-3.42(4H,m), 3.34(3H,s),
2.21(1H,brs), 1.96(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.11
(11H,m), 1.21(3H,s), 0.93-0.89(2H,m), 0.86(3H,s),
0.83(3H,s), 0.79(3H,s).
【０２１７】ＡＬＢ329の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及び1,2,4-トリア
ゾール７３mg(１.０６mmol)をN,N-ジメチルホルムアミ
ド５mlに溶解し、カリウムt-ブトキシド９５mg(０.８４
７mmol)を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を氷
冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、得られ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ2：５０ml，メタノール/クロロホルム＝１
/９９〜２/９８)で精製し下記構造式で示される化合物
(以下ＡＬＢ329という)２０５mg(収率：６９％)を白色
粉末として得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータ
は以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 8.16(1H,s), 7.95(1H,s), 4.71(1H,d,J=
7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3Hz), 4.35(1H,dd,J=13.7,3.9H
z), 4.25(1H,dd,J=13.7,6.8Hz), 4.19-4.09(1H,m), 3.5
3-3.34(4H,m), 3.33(3H,s), 3.21(1H,d,J=4.9Hz), 1.97
(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.11(11H,m), 1.21(3H,
s), 0.92-0.88(2H,m), 0.86(3H,s), 0.83(3H,s), 0.79
(3H,s).
【０２１８】
【化７４】
【０２１９】ＡＬＢ330の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)、1-(3-アミノプ
ロピル)イミダゾール０.１ml(０.８３８mmol)及び過塩
素酸リチウム１５０mg(１.４１mmol)をアセトニトリル
５mlに懸濁し、５０℃で４時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、得ら
れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2：５０ml，メタノール/クロロホルム＝
８/９２〜１６/８４)で精製し下記構造式で示される化
合物(以下ＡＬＢ330という)２１６mg(収率：６４％)を
油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデ
ータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 7.51(1H,s), 7.02(1H,s), 6.94(1H,s),
4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3Hz), 3.92-3.81
(1H,m), 3.52-3.39(4H,m), 3.34(3H,s), 2.70-2.61(4H,
m), 2.18(3H,s), 2.00-1.94(3H,m), 1.76-1.11(11H,m),
1.21(3H,s), 0.91-0.89(2H,m), 0.86(3H,s), 0.83(3H,
s), 0.78(3H,s).
【０２２０】
【化７５】
【０２２１】ＡＬＢ331の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及び4-(3-アミノ
プロピル)モルホリン０.１２ml(０.８２１mmol)を用
い、ＡＬＢ330とほぼ同様の操作を行った。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：５
０ml，メタノール/クロロホルム＝４/９６〜１６/８４)
で精製し下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ331と
いう)２８３mg(収率：８０％)を薄黄色粉末として得
た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとお
りである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 4.28-4.18(1H,m), 3.78-3.75(4H,m), 3.55-3.42(4
H,m), 3.34(3H,s), 3.10-2.93(4H,m), 2.70-2.47(8H,
m), 1.97-1.11(12H,m), 1.20(3H,s), 0.92-0.89(2H,m),
0.87(3H,s), 0.83(3H,s), 0.79(3H,s).
【０２２２】
【化７６】
【０２２３】ＡＬＢ332の調製 ＡＬＢ321 の２５０mg(０.７０５mmol)及びモルホリン
０.１ml(１.１４１mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ同様
の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ＳiＯ2：５０ml，メタノール/クロロホ
ルム＝１/９９〜２/９８)で精製し下記構造式で示され
る化合物(以下ＡＬＢ332という)２７８mg(収率：８９
％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペク
トルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.92-3.87(1H,m), 3.75-3.67(4H,m), 3.56-3.38(4
H,m), 3.34(3H,s), 2.65-2.60(2H,m), 2.49-2.37(4H,
m), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.09(11H,m), 1.
21(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.4Hz), 0.86(3H,s), 0.
82(3H,s), 0.78(3H,s).
【０２２４】
【化７７】
【０２２５】ＡＬＢ333の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びピペリジン
０.１ml(１.０１mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ同様の
操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ＳiＯ2：５０ml，メタノール/クロロホル
ム＝２/９８〜４/９６)で精製し下記構造式で示される
化合物(以下ＡＬＢ333という)２７３mg(収率：８８％)
を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトル
データは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.91-3.87(1H,m), 3.56-3.52(1H,m), 3.50-3.37(3
H,m), 3.34(3H,s), 2.63-2.60(2H,m), 2.41-2.38(4H,
m), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.08(17H,m), 1.
20(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.4Hz), 0.86(3H,s), 0.
82(3H,s), 0.78(3H,s)
【０２２６】
【化７８】
【０２２７】ＡＬＢ334の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びN-メチルピペ
ラジン０.１ml(０.９０mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ
同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ＳiＯ2：６０ml，メタノール/クロ
ロホルム＝４/９６〜１６/８４)で精製し下記構造式で
示される化合物(以下ＡＬＢ334という)２４８mg(収率：
７７％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)ス
ペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.89-3.86(1H,m), 3.56-3.38(4H,m), 3.33(3H,s),
2.67-2.36(10H,m), 2.29(3H,s), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.
4Hz), 1.78-1.09(11H,m), 1.20(3H,s), 0.90(2H,dd,J=1
2.2,2.4Hz), 0.86(3H,s), 0.82(3H,s), 0.78(3H,s)
【０２２８】
【化７９】
【０２２９】ＡＬＢ335の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及び1-(2-ヒドロ
キシエチル)ピペラジン０.１ml(０.８２mmol)を用い、
ＡＬＢ330とほぼ同様の操作を行った。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：６０m
l，メタノール/クロロホルム＝４/９６〜１６/８４)で
精製し下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ335とい
う)２６２mg(収率：７７％)を油状物質として得た。そ
の1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
る。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.90-3.85(1H,m), 3.61(2H,t,J=5.4Hz), 3.56-3.38
(4H,m), 3.34(3H,s), 2.66-2.36(10H,m), 2.55(2H,t,J=
5.4Hz), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.09(11H,
m), 1.21(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.4Hz), 0.86(3H,
s), 0.82(3H,s), 0.78(3H,s)
【０２３０】
【化８０】
【０２３１】ＡＬＢ336の調製 ＡＬＢ329の１７７mg(０.４１８mmol)をＴＨＦ０.５ml
と８０％酢酸水溶液３mlの混合溶媒に溶解し、２N塩酸
０.２mlを加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を減
圧下溶媒留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和食塩水
で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2:３０ml，メタノール/ク
ロロホルム＝１/９９〜２/９８)で精製し下記構造式で
示される化合物(以下ＡＬＢ336という)を油状物質とし
て１１６mg(収率：７３％)を油状物質として得た。その
1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
る。 (CDCl3,ppm): 8.14(1H,s), 7.94(1H,s), 4.36(1H,dd,J=
13.7,3.9Hz), 4.26(1H,dd,J=13.7,6.8Hz), 4.19-4.13(1
H,m), 3.47-3.34(4H,m), 3.19(1H,brs), 2.40-2.33(1H,
m), 2.26-2.19(1H,m), 2.03-0.90(11H,m), 1.59(3H,s),
0.94(6H,s), 0.88(3H,s)
【０２３２】
【化８１】
【０２３３】ＡＬＢ337及びＡＬＢ338の調製 ＡＬＢ321の５００mg(１.４１mmol)及びピペラジン７３
mg(０.８４７mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ同様の操作
を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2:１００ml，メタノール/クロロホルム
＝２/９８〜４/９６、１６/８４〜２４/７６)で精製し
下記構造式で示される化合物(化８３、以下ＡＬＢ337と
いう)３３０mg(収率：５９％)、下記構造式で示される
化合物(化８４、以下ＡＬＢ338という)３３０mg(収率：
２９％)をそれぞれ油状物質として得た。その1H-NMR(40
0MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 ＡＬＢ337 (CDCl3,ppm): 4.72(2H,d,J=7.3Hz), 4.64(2H,d,J=7.3H
z), 3.89-3.85(2H,m), 3.56-3.35(8H,m), 3.33(6H,s),
2.66-2.36(14H,m), 1.95(2H,dt,J=12.2,3.4Hz),1.78-1.
10(22H,m), 1.20(6H,s), 0.90(4H,dd,J=12.2,2.4Hz),
0.86(6H,s), 0.82(6H,s), 0.78(6H,s). ＡＬＢ338 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.92-3.87(1H,m), 3.58-3.37(4H,m), 3.33(3H,s),
3.00-2.96(4H,m), 2.71-2.68(2H,m), 2.63-2.39(6H,m),
1.95(1H,dt,J=12.2,2.9Hz), 1.78-1.09(11H,m), 1.20
(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,1.5Hz), 0.86(3H,s), 0.82
(3H,s), 0.78(3H,s).
【０２３４】
【化８２】
【０２３５】
【化８３】
【０２３６】ＡＬＢ339の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びアジ化ナトリ
ウム６９mg(１.０６mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ同様
の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ＳiＯ2:５０ml，酢酸エチル/n-ヘキサ
ン；＝１６/８４)で精製し、８位にメチル基、メトキシ
メチルオキシ基、９位に3-アジド-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシエチル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬ
Ｂ339という)２０９mg(収率：７５％)を油状物質として
得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のと
おりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.65(1H,d,J=7.3H
z), 3.95-3.91(1H,m), 3.57-3.32(6H,m), 3.34(3H,s),
2.69(1H,d,J=4.4Hz), 1.97(1H,dt,J=12.7,2.9Hz), 1.78
-1.10(11H,m), 1.21(3H,s), 0.91(2H,d,J=11.7Hz), 0.8
6(3H,s), 0.83(3H,s), 0.79(3H,s).
【０２３７】ＡＬＢ340の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びトリス(ヒド
ロキシメチル)アミノメタン１２８mg(１.０６mmol)を用
い、ＡＬＢ330とほぼ同様の操作を行った。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2:５０
ml，メタノール/クロロホルム＝１６/８４〜２８/７２)
で精製し、８位にメチル基、メトキシメチルオキシ基、
９位に3-(トリス(ヒドロキシメチル)メチル)アミノ-2-
ヒドロキシプロピルオキシエチル基を有するヒドロナフ
タレン(以下ＡＬＢ340という)１８９mg(収率：５６％)
を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトル
データは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.95-3.91(1H,m), 3.64-3.12(9H,m), 3.60(6H,s),
3.34(3H,s), 2.86-2.83(1H,m), 2.72-2.63(1H,m), 1.95
(1H,d,J=12.7Hz), 1.78-1.12(11H,m), 1.20(3H,s), 0.9
0(2H,d,J=12.2Hz), 0.86(3H,s), 0.83(3H,s), 0.79(3H,
s).
【０２３８】ＡＬＢ341の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びジエタノール
アミン０.１ml(１.０４mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ
同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ＳiＯ2:５０ml，メタノール/クロ
ロホルム＝４/９６〜２４/７６)で精製し下記構造式で
示される化合物(以下ＡＬＢ341という)２４７mg(収率：
７６％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)ス
ペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.93-3.92(1H,m), 3.79-3.37(11H,m), 3.34(3H,s),
2.82-2.47(6H,m), 1.95(1H,dt,J=12.2,2.9Hz),1.78-1.
11(11H,m), 1.21(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.0Hz),
0.86(3H,s), 0.83(3H,s), 0.78(3H,s).
【０２３９】
【化８４】
【０２４０】ＡＬＢ342の調製 ＡＬＢ321の２５０mg及びD-グルコサミン塩酸塩２２８m
gを用い、ＡＬＢ330とほぼ同様の操作を行った。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2:
５０ml，メタノール/クロロホルム＝４/９６〜１６/８
４)で精製し下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ34
2という)２８４mg(収率：７６％)を油状物質として得
た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとお
りである。 (CDCl3,ppm): 5.99(1H,dd,J=6.8,4.9Hz), 4.70(1H,d,J=
7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3Hz), 4.53-4.41(1H,m), 3.64-
3.28(13H,m), 3.33(3H,s), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz),
1.78-1.07(11H,m), 1.19(3H,s), 0.90(2H,d,J=12.2H
z), 0.86(3H,s), 0.81(3H,s), 0.78(3H,s).
【０２４１】
【化８５】
【０２４２】ＡＬＢ343の調製 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びシス-2,6-ジ
メチルモルホリン０.１１ml(０.８９mmol)を用い、ＡＬ
Ｂ330とほぼ同様の操作を行った。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2:５０ml，メタ
ノール/クロロホルム＝１/９９〜２/９８)で精製し下記
構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ343という)を油状
物質として２７４mg(収率：８３％)得た。その1H-NMR(4
00MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.92-3.87(1H,m), 3.72-3.63(2H,m), 3.57-3.50(1
H,m), 3.48-3.37(3H,m), 3.34(3H,s), 2.82-2.63(2H,
m), 2.47-2.32(2H,m), 2.01-1.93(2H,m), 1.78-1.09(12
H,m), 1.20(3H,s), 1.16(3H,s), 1.15(3H,s), 0.90(2H,
dd,J=12.2,2.0Hz), 0.86(3H,s), 0.82(3H,s),0.78(3H,
s).
【０２４３】
【化８６】
【０２４４】○ 化合物の特性測定 調製された各化合物の殺細胞活性測定の結果を表１１に
示す。
【０２４５】
【表１１】
【０２４６】実施例１２ ○ 化合物の調製 ラブダノール酸の調整 Liberty Natural Products社より購入したCistus ladan
iferusの溶媒抽出エキスLABDUNUMＬ(oil)１５.０gを秤
取った。そこに酢酸エチル７５ml及び０.５N水酸化ナト
リウム水溶液７５mlを加え塩基性(pＨ＝８.６)とし抽出
を行った。酢酸エチル層を取り除いた後、水層に酢酸エ
チル１００ml及び１.０N塩酸１５mlを加え酸性(pＨ＝約
５.８)とし抽出を行った。酸性下にて得られた酢酸エチ
ル層を活性炭カラム(２.０cmID×２.５cm)に通過させ、
吸着する物質を除いた。通過部を減圧下溶媒留去し８.
４５gの抽出エキス(oil)を得た。この抽出エキス８.４
５gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４.０cmID
×１２.０cm、溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝９/１
〜２/８)にて分画を行い、ヘキサン/酢酸エチル＝５/５
〜２/８溶出画分１.２gを得た。これをセファデックスL
H-20カラムクロマトグラフィー(２.０cmID×７０.０c
m、溶出溶媒：メタノール)にて１５ml/tubeで分画を行
いＦr.(９〜１３)：０.９６gを得た。これを１０mlのメ
タノールにて溶解後、活性炭カラム(１.５cmID×２０.
０cm)に通過させ、さらにメタノール１００mlにて活性
炭カラムを洗浄し、通過部及び洗浄部を合一した。この
合一した画分を減圧下溶媒を留去し９２６mgを得た。次
にこれを逆相カラムクロマトグラフィー(２.０cmID×１
５.０cm、溶出溶媒：７０〜１００％メタノール)にて分
画を行い、８０〜８５％メタノール溶出画分、４４５mg
を得た。この画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(２.０cmID×１７.０cm、溶出溶媒：クロロホルム/メ
タノール＝１００/１〜１００/１００)にて分画を行う
ことにより、クロロホルム/メタノール＝１００/１０〜
１００/２０溶出画分としてラブダノール酸１２８mgを
無色油状で得た。その1H-NMR(400MHz,CDCl3)のスペクト
ルチャートは図１３のとおりであり、13C-NMR(400MHz,C
DCl3)のスペクトルデータは以下のとおりである。 15.5, 18.5, 19.9, 20.4, 21.5, 23.0, 23.9, 31.2, 3
3.2, 33.4, 39.1, 39.6,40.5, 41.5, 42.0, 43.9, 56.
0, 62.0, 74.9, 178.0ppm またＲf値は０.４７(シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー/シリカゲル60 F254(メルク)/クロロホルム/メタノー
ル＝１０/１)、０.５１(シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー/シリカゲル60 F254(メルク)/ヘキサン/酢酸エチル
＝１/４)及び０.３８(逆相シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー/RP-18 F254(メルク)/９０％メタノール)であ
り、呈色反応はエールリッヒ試薬陽性(紫色)、アニスア
ルデヒド試薬陽性(赤紫色)及び５０％硫酸試薬陽性(茶
色)であった。
【０２４７】○ 化合物の特性測定 ラブダノール酸の殺細胞活性測定の結果を表１２に示
す。
【０２４８】
【表１２】
【０２４９】実施例１３ ○ 化合物の調製 ＣＯＰ-a-ＯＨ、ＣＯＰ-e-ＯＨの調製 平塚産業(株)より入手したコーパル樹脂(コーパルＣ２)
をクロロホルム/メタノール混液に溶解させた後、綿栓
濾過にて不溶物を除去した。この溶液を減圧下濃縮し１
４.０gのエキスを得た。次いでこのエキスをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(６.０cmID×３０cm、溶出溶
媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１０/１〜１/１)にて分画を
行い、ヘキサン/酢酸エチル＝５/１〜３/１画分２.１g
およびヘキサン/酢酸エチル＝２/１〜１/１画分３.１g
得た。次にヘキサン/酢酸エチル＝５/１〜３/１画分２.
１g を逆相カラムクロマトグラフィー(３.０cmID×１
２.０cm、溶出溶媒：７０〜１００％メタノール)にて分
画を行い、８０％メタノール溶出画分１.２gを得た。こ
の画分を更に逆相カラムクロマトグラフィー(３.０cmID
×１２.０cm、溶出溶媒：７０〜１００％メタノール)に
て分画を行い、７７.５％〜８０％メタノール溶出画分
５８４mgおよび８０〜８５％メタノール溶出画分６７５
mgを得た。これらを１０％含水シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに数回付す事により(ヘキサン/酢
酸エチル＝７/１〜３/１もしくはクロロホルム/メタノ
ール＝２００/１溶出画分)無色oil状の化合物(以下ＣＯ
Ｐ-eという)４３４mgを得た。ＣＯＰ-eの1H-NMR(４００
MHz、CDCl3)のスペクトルチャートは図１４の通りであ
り、13C-NMR(４００MHz、CDCl3)スペクトルデータは12.
7, 18.8, 19.8, 21.6, 26.0, 28.9, 37.8, 38.6, 39.0,
39.7, 40.4, 44.1, 50.7, 55.3, 56.2, 106.5, 114.9,
147.6, 160.9, 167.3,184.1(ppm)である。また、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー(シリカゲル 60 F254(メル
ク))のＲf値は０.７５(クロロホルム/メタノール＝２０
/１)及び０.５９(ヘキサン/酢酸エチル＝５/２)、逆相
シリカゲル薄層クロマトグラフィー(RP-18 F254(メル
ク))のＲf値は０.３３(９０％メタノール)であり、呈色
反応はエールリッヒ試薬陽性(茶色)、アニスアルデヒド
試薬陽性(赤紫色)、５０％硫酸試薬陽性(茶色)であっ
た。また前述したヘキサン/酢酸エチル＝２/１〜１/１
画分３.１gを逆相カラムクロマトグラフィー、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー、１０％含水シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて数回分画を繰り返し無色oi
l状の化合物(以下ＣＯＰ-aという)１９９mgを得た。Ｃ
ＯＰ-aの1H-NMR(４００MHz、CDCl3)のスペクトルチャー
トは図１５の通りであり、13C-NMR(４００MHz、CDCl3)
スペクトルデータは12.7, 17.9, 19.9, 26.0, 27.5, 2
9.0, 38.0, 38.7, 39.1, 40.7, 41.4,44.2, 56.4, 56.
6, 73.8, 106.7, 111.7, 145.1, 148.0, 183.7(ppm)で
ある。また、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(シリ
カゲル 60 F254(メルク))のＲf値は０.５２(クロロホル
ム/メタノール＝２０/１)及び０.３９(ヘキサン/酢酸エ
チル＝５/２)、逆相シリカゲル薄層クロマトグラフィー
(RP-18 F254(メルク))のＲf値は０.５１(９０％メタノ
ール)であり、呈色反応はエールリッヒ試薬陽性(茶
色)、アニスアルデヒド試薬陽性(紫色)、５０％硫酸試
薬陽性(茶色)であった。上記ＣＯＰ-aの１００mg(０.３
１mmol)をジエチルエーテル５ml)に溶解し、ジアゾメタ
ンを少量ずつ加えてメチルエステル体(１０２mg)を得
た。このメチルエステル体をジエチルエーテル５mlに溶
解し、氷冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム１２mgを
少量ずつ加え、６時間室温で撹拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(５.０g、１cmID×１６cm、溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エ
チル＝９/１〜１/１)に付し下記構造式で示される化合
物(化８８、以下ＣＯＰ-a-ＯＨという)６７.４mg(収率
７５％)を得た。その1H-NMR(４００MHz、CDCl3)のスペ
クトルチャートは図１６の通りであり、13C-NMR(４００
MHz、CDCl3)スペクトルデータは15.2, 17.8, 19.0, 24.
4, 27.1, 27.6, 35.4, 38.6, 38.8, 39.0, 39.7, 41.3,
56.3, 57.3, 65.0, 73.5, 106.8, 111.6, 145.2, 148.
1である。また、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(シ
リカゲル 60 F254(メルク))のＲf値は０.２０(ヘキサン
/酢酸エチル＝４/１)であり、呈色反応はアニスアルデ
ヒド試薬陽性(紫色)であった。上記ＣＯＰ-eの２００mg
(０.６０mmol)をジエチルエーテル５mlに溶解し、ジア
ゾメタンを少量ずつ加えてメチルエステル体２０４mgを
得た。このメチルエステル体をジエチルエーテル５mlに
溶解し、氷冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム４０mg
を少量ずつ加え、３時間室温で撹拌した。反応液を酢酸
エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(５.０g、１cmID×１６cm、展開溶媒：クロロホルム/酢
酸エチル＝１０/０〜９２/８)に付し下記構造式で示さ
れる化合物(化８９、以下ＣＯＰ-e-ＯＨという)１１１m
g(収率６４％)を得た。その1H-NMR(４００MHz、CDCl3)
のスペクトルチャートは図１７の通りであり、13C-NMR
(４００MHz、CDCl3)スペクトルデータは15.3, 16.3, 1
9.0, 21.9, 24.4, 27.1, 35.4, 38.3, 38.6, 38.7, 38.
9, 39.0, 39.5, 56.3, 59.4, 65.0, 106.5, 123.0, 14
0.5, 148.0である。また、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー(シリカゲル 60 F254(メルク))のＲf値は０.１６
(クロロホルム/酢酸エチル＝９/１)であり、呈色反応は
アニスアルデヒド試薬陽性(紫色)であった。
【０２５０】
【化８７】
【０２５１】
【化８８】
【０２５２】ＣＯＰ-f-ＯＨの調製 ソクハクヨウ５０gに酢酸エチル３００mlを加え２４時
間室温で抽出した。ろ別後、残渣に酢酸エチル３００ml
を加え再び２４時間室温で抽出した。両方の抽出液を合
一し、溶媒を留去して抽出エキス２.１４gを得た。この
抽出エキスを活性炭クロマトグラフィー(５.０g、２.５
cmID×８cm、展開溶媒：メタノール/クロロホルム＝１
０/０〜４/１)およびシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(３０g、２cmID×２２cm、展開溶媒：ヘキサン/酢
酸エチル＝９/１〜７/３)に付し下記構造式で示される
化合物(化９０、以下ＣＯＰ-fという)３４３mg(シス、
トランス混合)を得た。その1H-NMR(４００MHz、CDCl3)
のスペクトルチャートは図１８の通りであり、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー(シリカゲル 60 F254(メル
ク))のＲf値は０.４３(ヘキサン/酢酸エチル＝４/１)、
呈色反応はアニスアルデヒド試薬陽性(紫色)である。上
記ＣＯＰ-fの３００mg(０.９９mmol)をジエチルエーテ
ル５mlに溶解し、ジアゾメタンを少量ずつ加えてメチル
エステル体２７２mgを得た。このメチルエステル体をジ
エチルエーテル５mlに溶解し、氷冷撹拌下水素化リチウ
ムアルミニウム３６mgを少量ずつ加え、３時間室温で撹
拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(５.０g、１cmID×１６cm、展開
溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝９/１〜７/３)に付し下記
構造式で示される化合物(化９１、以下ＣＯＰ-f-ＯＨと
いう)１１４mg(シス、トランス混合、収率４０％)を得
た。その1H-NMR(４００MHz、CDCl3)のスペクトルチャー
トは図１９の通りであり、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー(シリカゲル 60 F254(メルク))のＲf値は０.３２
(ヘキサン/酢酸エチル＝４/１)、呈色反応はアニスアル
デヒド試薬陽性(紫色)である。
【０２５３】
【化８９】
【０２５４】
【化９０】
【０２５５】○ 化合物の特性測定 調製した化合物の殺細胞活性測定の結果を表１３に示
す。
【０２５６】
【表１３】
【０２５７】実施例１４ ○ 化合物の調製 ＢＣ-1〜-3の調製 下記表に示す組成からなる培地(５００ml容のエルレン
マイヤーフラスコに１００mlずつ分注後、１２１℃で１
５分間高圧蒸気滅菌したもの)にバチルスセレウスIFO31
32株を接種して、４日間27℃で培養した培養液１.２リ
ットルを、６５℃２０分間加熱した後に、同一組成の培
地４０リットルに添加して、２７℃で２４時間振とう培
養を行った。２４時間後バチルスセレウス菌が充分に生
育していることを確認した後に、スクラレオール８g(１
０％エタノール溶液)を添加し、更に１４日間培養を行
った。
【０２５８】
【表１４】
【０２５９】得られた培養液を３０００rpmで２０分間
遠心し、菌体と培養液とを分離した。培養液は４０リッ
トルの酢酸エチルで、また菌体は４リットルの酢酸エチ
ルで抽出し、８.６４gのエキスを得た。ついでこの酢酸
エチル抽出エキスをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(２００g：４cmID×３０cm、溶出溶媒：酢酸エチル/
ヘキサン＝５.５/４.５〜１０/０)にて分画を行い、そ
れらの画分の成分により、酢酸エチル/ヘキサン＝７/３
(フラクション１：０.１５g)、酢酸エチル/ヘキサン＝
８/２(フラクション２：０.４６g)、酢酸エチル/ヘキサ
ン＝１０/０(フラクション３：０.１０g)の３分画に分
けた。次にフラクション１を逆層クロマトグラフィー
(２cmID×１６cm、溶出溶媒：４０〜１００％メタノー
ル)にて分画を行い、５０％溶出画分より化合物(以下Ｂ
Ｃ-1という)を３１.６mg得た。そのシリカゲル薄層クロ
マトグラフィー(シリカゲル 60 F254(メルク))のＲf値
は０.３８(酢酸エチル/ヘキサン＝９/１)、呈色反応は
アニスアルデヒド試薬陽性(青色〜赤色)である。次にフ
ラクション２をヘキサンから再結晶して、６９.５mgの
白色粉状結晶として下記構造式で示される化合物(化９
２、以下ＢＣ-2という)を得た。そのシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー(シリカゲル 60 F254(メルク))のＲf
値は０.４５(酢酸エチル/ヘキサン＝９/１)、呈色反応
はアニスアルデヒド試薬陽性(青色〜赤色)であり、1H-N
MR(４００MHz、CD3OD)のスペクトルチャートは図２０の
通りである。次にフラクション３を逆層クロマトグラフ
ィー(２cmID×１６cm、溶出溶媒：５０〜１００％メタ
ノール)にて分画を行い、７０〜８０％溶出画分より下
記構造式で示される化合物(以下ＢＣ-3という)を１９.
８mg得た。そのシリカゲル薄層クロマトグラフィー(シ
リカゲル 60 F254(メルク))のＲf値は０.２８(酢酸エチ
ル/ヘキサン＝９/１)、呈色反応はアニスアルデヒド試
薬陽性(青色〜赤色)であり、1H-NMR(４００MHz、CD3OD)
のスペクトルチャートは図２１の通りであり、13C-NMR
(100MHz:CDCl3+CD3OD) スペクトルチャートは図２２の
通りである。
【０２６０】
【化９１】
【０２６１】
【化９２】
【０２６２】○ 化合物の特性測定 調製した化合物の殺細胞活性測定の結果を表１５に示
す。
【０２６３】
【表１５】
【０２６４】
【発明の効果】本発明は新規な抗癌剤を提供できるとい
う優れた効果を奏するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＡＴ-5の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図２】 ＡＴ-24の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図３】 ＡＴ-25の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図４】 ＨＡＬ-1の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図５】 ＨＡＬ-1の13Ｃ−ＮＭＲチャートである。
【図６】 ＨＡＬ-2の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図７】 ＨＡＬ-1の13Ｃ−ＮＭＲチャートである。
【図８】 ＨＡＬ-3の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図９】 ＨＡＬ-3の13Ｃ−ＮＭＲチャートである。
【図１０】 ＨＡＬ-4の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図１１】 ＨＡＬ-5の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図１２】 マノールＧの1Ｈ−ＮＭＲチャートであ
る。
【図１３】 ラブダノール酸の1Ｈ−ＮＭＲチャートで
ある。
【図１４】 ＣＯＰ-aの1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図１５】 ＣＯＰ-eの1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図１６】 ＣＯＰ-a-ＯＨの1Ｈ−ＮＭＲチャートであ
る。
【図１７】 ＣＯＰ-a-ＯＨの1Ｈ−ＮＭＲチャートであ
る。
【図１８】 ＣＯＰ-fの1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図１９】 ＣＯＰ-f-ＯＨの1Ｈ−ＮＭＲチャートであ
る。
【図２０】 ＢＣ-2の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図２１】 ＢＣ-3の1Ｈ−ＮＭＲチャートである。
【図２２】 ＢＣ-3の13Ｃ−ＮＭＲチャートである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 31/27 31/27 31/335 31/335 31/40 31/40 31/41 31/41 31/415 31/415 31/445 31/445 31/495 31/495 31/535 31/535 31/70 31/70 // Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 233/61 １０２ 233/61 １０２ 249/08 ５１９ 249/08 ５１９ 265/30 265/30 295/08 295/08 Ａ Ｚ 295/12 295/12 Ｚ 303/24 303/24 317/72 317/72 405/10 ２４９ 405/10 ２４９ Ｃ０７Ｈ 15/18 Ｃ０７Ｈ 15/18 (72)発明者 加納 宗明 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 田中 憲一 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 若山 敏之 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 小池 信明 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 内田 貴義 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 太田 喜章 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 永田 敏幸 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 瀬川 俊章 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式１で示される不飽和結合を有
    していてもよいヒドロナフタレン環構造を有し、イソク
    エン酸から誘導される構造がエーテル結合を仲立ちとし
    てヒドロナフタレン環の９位のメチルオキシ基に結合し
    ていない化合物を有効成分とすることを特徴とする抗癌
    剤。 【化１】 ただし、式中Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3は相互に同じであっても異
    なっていても良い置換基を有することもあるアルキル基
    である。
  2. 【請求項２】 スクラレオール、スクラレオライド、マ
    ノール又はラブダノール酸若しくはそれらから誘導され
    る化合物を有効成分とすることを特徴とする抗癌剤。
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