JPH11335325A - ３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 粗３−アセトキシ−２−メチル安息香酸中の
不純物を、再結晶により除去して精製する。 【解決手段】 不純物を含有する粗３−アセトキシ−２
−メチル安息香酸を、アセトニトリルとピリジン類との
混合溶媒を用いて再結晶することによって、不純物であ
る二量体を除去でき、高純度の３−アセトキシ−２−メ
チル安息香酸を高歩留で得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、３−アセトキシ
−２−メチル安息香酸の精製法に関する。詳しくは、３
−アセトキシ−２−メチル安息香酸を、特定の有機溶媒
を用い再結晶により精製し、高純度の３−アセトキシ−
２−メチル安息香酸を得る精製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】３−アセトキシ−２−メチル安息香酸
（以下ＡＭＢＡという）は、医薬品の中間体、例えば、
米国特許第５４８４９２６号の明細書に記載されている
ヒト免疫不全症ウイルスプロテアーゼ阻害剤の中間体と
して有用な化合物である。

【０００３】従来、ＡＭＢＡを得る方法としては、例え
ば、３−ニトロ−Ｏ−トルイル酸を還元して３−アミノ
−２−メチル安息香酸となし、これをジアゾ化・加水分
解して得た３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸をアセ
チル化する方法が知られている。この方法で得られるＡ
ＭＢＡは、種々の不純物を含有している。該不純物とし
ては、例えば、原料である３−ニトロ−Ｏ−トルイル酸
に含まれる異性体の５−ニトロ−Ｏ−トルイル酸に由来
する５−アセトキシ−２−メチル安息香酸、６−ニトロ
−Ｏ−トルイル酸に由来する６−アセトキシ−２−メチ
ル安息香酸がある。また、還元−ジアゾ化で生成する着
色物がある。アセチル化反応の未反応物である３−ヒド
ロキシ−２−メチル安息香酸、アセチル化工程において
ＡＭＢＡと未反応物の３−ヒドロキシ−２−メチル安息
香酸とのエステル化により生成する二量体などがある。
このような種々の不純物を含有する粗ＡＭＢＡは、その
ままでは医薬品の中間体として不適当であり、精製が必
要である。

【０００４】種々の不純物を含有する粗ＡＭＢＡの精製
法としては、粗ＡＭＢＡを酢酸エチル濃度２０％のヘキ
サン混合溶媒に加えて加熱溶解したのち、冷却して析出
する結晶を濾別する再結晶法（米国特許第５４８４９２
６号）がある。また、３−ヒドロキシ−２−メチル安息
香酸をピリジンに溶解し、無水酢酸を室温で加えて撹拌
し、エタノールを低温で加え、さらに室温下で撹拌した
のち濃縮し、油状物を得る。得た油状物を酢酸エチルに
溶解し、塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層に
硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えて撹拌し、不溶物
を濾別したのち、濾液を凝縮して固化した。固化物に混
在する酢酸を、トルエンで共沸除去したのち、残渣をト
ルエンで洗浄する方法（国際特許ＷＯ９７／１１９３７
号）が知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記米国特許第５４８
４９２６号に開示の再結晶法では、本発明者らの実験に
よると、ＡＭＢＡの高純度化は可能であるが、溶解に多
量の溶媒が必要であり、溶媒の回収に多量のエネルギー
を必要とし、工業的な方法ではない。また、国際特許Ｗ
Ｏ９７／１１９３７号に開示の方法では、ＡＭＢＡの純
度上昇は認められなかった。その他の有機溶媒、例え
ば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類に粗ＡＭＢＡを加え
て加熱溶解したのち、冷却して析出する結晶を濾別して
も、ＡＭＢＡの高純度化は不可能であった。

【０００６】本発明の目的は、上記従来法の欠点を解消
し、高純度に精製されたＡＭＢＡが得られる３−アセト
キシ−２−メチル安息香酸の精製法を提供することであ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】従来法による再結晶は、
ＡＭＢＡを高純度に精製できるが、極めて多量の溶媒を
使用するため、溶媒の回収に多量のエネルギーを必要と
し、工業的ではない。そこで、本発明者らは、工業的に
許容できる量で再結晶可能な溶媒を用い、精製できない
原因について検討した。その結果、３−ヒドロキシ−２
−メチル安息香酸および異性体である５−アセトキシ−
２−メチル安息香酸等の安息香酸類は除去できるが、Ａ
ＭＢＡと３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸とのエス
テル化により生成する二量体は、全く除去できないこと
を究明した。そこで、本発明者らは、ＡＭＢＡと３−ヒ
ドロキシ−２−メチル安息香酸とのエステル化により生
成する二量体の除去について検討を重ねた結果、アセト
ニトリルにピリジン類を添加した混合溶媒を用いて再結
晶することによって、前記二量体を除去でき、高純度の
ＡＭＢＡが得られることを見い出し、本発明に到達し
た。

【０００８】本発明のＡＭＢＡの精製法は、不純物を含
有する粗ＡＭＢＡを、アセトニトリルとピリジン類との
混合溶媒を用いて再結晶することを特徴とする。このよ
うに、粗ＡＭＢＡをアセトニトリルとピリジン類との混
合溶媒に添加して再結晶することによって、ＡＭＢＡと
３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸とのエステル化に
より生成する二量体を含む粗ＡＭＢＡ中の不純物が除去
され、高純度のＡＭＢＡを高収率で回収することができ
る。

【０００９】本発明において用いるアセトニトリルとピ
リジン類との混合溶媒は、アセトニトリルに対してピリ
ジン類を０．１〜１０重量％添加したものである。混合
溶媒の使用量は、粗３−アセトキシ−２−メチル安息香
酸に対してアセトニトリルを重量比で０．７〜１．５で
ある。この混合溶媒を用いた再結晶法では、従来除去困
難であった粗ＡＭＢＡ中のＡＭＢＡと３−ヒドロキシ−
２−メチル安息香酸とのエステル化により生成する二量
体を除去でき、高純度のＡＭＢＡを高歩留で回収するこ
とができる。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明において出発原料として使
用する粗ＡＭＢＡは、前記した３−ニトロ−Ｏ−トルイ
ル酸の還元−ジアゾ化・加水分解−アセチル化、７−ア
ミノ−１，５−ナフタレンジスルホン酸のアルカリ分解
−アセチル化等によって製造することができる。ただ
し、本発明で用いる粗ＡＭＢＡは、前記の製造法で得た
ものに限定するものではなく、いずれの製造法によって
得たものであっても使用できる。

【００１１】本発明における再結晶のための混合溶媒の
アセトニトリル使用量は、粗ＡＭＢＡに対して重量比で
０．７未満では、不純物である二量体の除去が十分でな
く、また、１．５を超えるとＡＭＢＡの回収歩留が低下
するので、粗ＡＭＢＡに対して重量比で０．７〜１．
５、好ましくは０．８〜１．０である。本発明において
アセトニトリルに添加するピリジン類の量は、アセトニ
トリルに対して０．１重量％未満では、不純物である二
量体の除去が十分でなく、１０重量％を超えるとＡＭＢ
Ａの回収歩留が低下するので、アセトニトリルに対して
０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％で
ある。

【００１２】本発明におけるピリジン類とは、ピリジ
ン、アルキルピリジン（ピコリン、ルチジン等）、ｐ−
ジメチルアミノビリジン、ベンゾピリジン類（キノリ
ン、イソキノリン等）を使用できるが、好ましくはピリ
ジンである。

【００１３】前記混合溶媒に粗ＡＭＢＡを添加して再結
晶するには、混合溶媒に粗ＡＭＢＡを添加して加熱溶解
したのち、冷却あるいは濃縮して結晶を析出させるのが
一般的である。粗ＡＭＢＡを加熱溶解するときの温度
は、７０℃以上ないし溶媒を還流できる温度が好ましい
が、必要に応じてそれ以下の温度で行ってもよい。ま
た、加圧下に加熱溶解することもできる。

【００１４】精製ＡＭＢＡを析出させる温度は、精製Ａ
ＭＢＡが析出する温度であればよく、特に限定しない
が、通常１０〜４０℃である。また、冷却する温度も制
限がなく、必要に応じて実施すればよい。濃縮法として
は、加熱濃縮法、減圧濃縮法、噴霧濃縮法または通風濃
縮法を用いることができる。

【００１５】粗ＡＭＢＡは、アセトニトリルとピリジン
類との混合溶媒を用いた再結晶のみで、従来除去困難で
あった不純物の二量体が除去され、医薬品の中間体とし
て実用に供することができるほど高純度に精製できる
が、加熱溶解した後に活性炭、活性白土、酸性白土等の
脱色剤を加え、熱時濾過する脱色操作を実施することも
できる。

【００１６】

【実施例】実施例１ 再結晶原料として用いた粗ＡＭＢＡは、３−ニトロ−Ｏ
−トルイル酸の還元−ジアゾ化・加水分解−アセチル化
によって製造したものである。その組成は、表１に示
す。表１に示す組成の粗ＡＭＢＡ２０ｇを、撹拌機、還
流冷却器および温度計を備えた容量１００ｍｌのガラス
製反応器に仕込んだ。混合溶媒としては、アセトニトリ
ル１６ｇ（ＡＭＢＡに対し重量比で０．８）とピリジン
１．１２ｇ（アセトニトリルに対し７．００重量％）を
仕込んだ。粗ＡＭＢＡは、撹拌機により撹拌しながら、
ガラス製反応器を加熱して溶媒を還流しながら溶解し
た。その後、２５℃まで冷却し、結晶を析出させた。析
出した結晶は、吸引濾過により濾別分離し、６０℃で減
圧乾燥したのち、目的とする精製ＡＭＢＡを得た。精製
ＡＭＢＡの純度は、液体クロマトグラフを用いて分析し
た結果、９９．７％、不純物である二量体含有率は０．
３％であった。精製ＡＭＢＡの回収率は、粗ＡＭＢＡ基
準で６９．６ｍｏｌ％であった。その結果を表２に示
す。

【００１７】

【表１】

【００１８】比較例１ 溶媒としてピリジンを添加しない以外は、実施例１と同
一条件で再結晶して精製ＡＭＢＡを得た。その結果、Ａ
ＭＢＡ純度９３．８％、ＡＭＢＡの回収率は、粗ＡＭＢ
Ａ基準で９３．１ｍｏｌ％であった。しかし、不純物で
ある二量体含有率は、６．１％であり、全く除去できて
いなかった。その結果を表２に示す。

【００１９】実施例２ ピリジン添加量を０．４ｇとした以外は、実施例１と同
一条件で再結晶して精製ＡＭＢＡを得た。その結果、Ａ
ＭＢＡ純度９９．７％、不純物である二量体含有率０．
３％であり、精製ＡＭＢＡの回収率は、粗ＡＭＢＡ基準
で８３ｍｏｌ％であった。その結果を表２に示す。

【００２０】比較例２ 溶媒のアセトニトリルを、酢酸エチル濃度２０％のヘキ
サン混合溶媒に代え、ピリジンを添加しない以外は、実
施例１と同一条件で再結晶して精製ＡＭＢＡを得た。こ
のとき粗ＡＭＢＡを溶解するに必要な酢酸エチル濃度２
０％のヘキサン混合溶媒の量は、８６０ｇであった。そ
の結果、ＡＭＢＡ純度９９．７％、不純物である二量体
含有率は、０．３３％であり、ＡＭＢＡの回収率は、粗
ＡＭＢＡ基準で７９．４ｍｏｌ％であった。その結果を
表２に示す。

【００２１】比較例３ 溶媒のアセトニトリルをトルエン５２ｇに代え、ピリジ
ンを添加しない以外は、実施例１と同一条件で再結晶し
て精製ＡＭＢＡを得た。その結果、ＡＭＢＡ純度９５．
３％、ＡＭＢＡの回収率は、粗ＡＭＢＡ基準で９０．４
ｍｏｌ％であった。しかし、不純物である二量体含有率
４．７％で、殆ど除去できなかった。その結果を表２に
示す。

【００２２】比較例４ 溶媒のアセトニトリルをトルエン５２ｇに代え、ピリジ
ン添加量を０．４ｇとした以外は、実施例１と同一条件
で再結晶して精製ＡＭＢＡを得た。その結果、ＡＭＢＡ
純度９６．３％、ＡＭＢＡの回収率は、粗ＡＭＢＡ基準
で９４．３ｍｏｌ％であった。しかし、不純物である二
量体含有率は、３．８％であり、殆ど除去できなかっ
た。その結果を表２に示す。

【００２３】

【表２】

【００２４】表２に示すように、再結晶溶媒としてアセ
トニトリルに少量のピリジンを添加した混合溶媒を用い
た実施例１、２では、ＡＭＢＡ純度９９．７％の精製Ａ
ＭＢＡを、７５％以上の歩留で得ることができる。これ
に対し、比較例１、３、４では、粗ＡＭＢＡに含まれる
不純物である二量体を殆ど除去できず、ＡＭＢＡ純度は
９６％程度が限度である。また、再結晶溶媒として、酢
酸エチル濃度２０％のヘキサン混合溶媒を用いた比較例
２では、粗ＡＭＢＡの４０重量倍以上と極めて多量の溶
媒を用いなければ、高純度化できなかった。

【００２５】

【発明の効果】本発明のＡＭＢＡの精製法は、１種類の
単一有機溶媒での再結晶では除去できない二量体等の不
純物を、アセトニトリルにピリジン類を添加した混合溶
媒を少量用い、再結晶することによって除去でき、医薬
品の中間体として使用可能な高純度に精製できる。ＡＭ
ＢＡの工業的製造法として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 育夫 茨城県鹿嶋市大字光３番地 住金ケミカル 株式会社開発研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 不純物を含有する粗３−アセトキシ−２
   −メチル安息香酸を、溶媒としてアセトニトリルとピリ
   ジン類との混合溶媒を用いて再結晶することを特徴とす
   る３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の精製法。
2. 【請求項２】 粗３−アセトキシ−２−メチル安息香酸
   に対してアセトニトリルを重量比で０．７〜１．５用
   い、アセトニトリルに対してピリジン類を０．１〜１０
   重量％添加することを特徴とする請求項１記載の３−ア
   セトキシ−２−メチル安息香酸の精製法。