JPH11302190A - 痴呆改善薬 - Google Patents
痴呆改善薬Info
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- JPH11302190A JPH11302190A JP10131099A JP13109998A JPH11302190A JP H11302190 A JPH11302190 A JP H11302190A JP 10131099 A JP10131099 A JP 10131099A JP 13109998 A JP13109998 A JP 13109998A JP H11302190 A JPH11302190 A JP H11302190A
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Abstract
用が無く、患者の生活の質を向上させる痴呆改善薬を提
供する。 【解決手段】 ヒメマツタケ(Agaricus,blazei,Murr.)
の抽出物を有効成分として含有する。
Description
ricus,blazei,Murr.)の抽出物を有効成分とする痴呆改
善薬に関する。
り痴呆症状が発現することは知られている。痴呆は、記
憶障害、見当識障害などの知的機能の低下を中核症状と
し、感情障害(不安、焦燥、躁状態、うつ状態、多幸な
ど)、意志発動性の障害(意欲低下、自発性低下な
ど)、精神症状(幻覚、妄想、作話など)及び問題行動
の発現(徘徊、失禁、暴力行為など)を周辺症状とする
症候群である。これらを呈する基礎疾患は、脳血管性痴
呆、アルツハイマー病など様々であり、発症原因として
は脳の器質的障害、より具体的には神経伝達機構の障害
であると言われているが、発症原因については未だ不明
の部分が多い。現在までのところ、このような痴呆の改
善には神経伝達機能の賦活作用、脳内エネルギー代謝や
脳血流の改善作用を有する薬物が使用されており、代表
的なものとして塩酸ビフェメラン、イデベノン、塩酸ア
マンタジン、塩酸インデロキサジン、プロペントフィリ
ン、ニセルゴリン、イブジラスト、塩酸ジラゼップなど
の脳代謝賦活薬や脳循環改善薬がある。また、周辺症状
の改善にはハロペリドール、チアプリド、クロカプラミ
ン、マプロチリン塩酸などの向精神薬が使用されている
のが現状である。
た薬物はいずれもその作用機序に伴い、種々の副作用を
発現し、肝機能や腎機能に障害を伴っている患者や高齢
者への投与はとくに慎重を要する。さらに、上記の向精
神薬は周辺症状のみを改善するにすぎず、中核症状を改
善するものではない。本発明は上述した問題点を解決す
るためになされたものであり、痴呆の中核症状の改善に
有効で、しかも副作用が無く、患者の生活の質を向上さ
せる痴呆改善薬を提供することを目的とする。
用いた痴呆改善薬について鋭意研究した結果、ヒメマツ
タケの抽出物が安定した痴呆改善作用を有し、しかも副
作用のないことを見出し、本発明を完成した。即ち、本
発明はヒメマツタケ(Agaricus,blazei,Murr.)の抽出物
を有効成分として含有する痴呆改善薬である。本発明で
用いられる菌体は、ハラタケ属(Agaricus)のヒメマツタ
ケ(Agaricus,blazei, Murr.)である。この菌糸体の培養
及びキノコの栽培法は特に限定されるものではなく、同
種のキノコと同様の条件下で培養栽培することが可能で
ある。例えば、本菌体はpH5.5〜7.0、含水率5
5〜80%、C/N比25〜95の堆肥培地中で培養、
栽培することが出来、特にサトウキビの葉、頂頭部、バ
カスを原材料として、上記の条件で堆肥を熟成化させた
後、菌糸体をその培地に接種して植壌土によって覆土処
理して、光照射下の条件で栽培することができる。
のではなく、例えば、ヒメマツタケの子実体又は培養菌
糸体の水抽出液として、また、液体培地を用いて菌糸体
を培養した場合は液体培地のろ液として、さらにはこれ
らの液体を凍結乾燥させた粉体として得ることができ
る。通常、1日の服用分は、例えば、ヒメマツタケの子
実体の乾燥試料3〜10gを80〜90℃の熱水400
ml〜600mlで30〜60分間抽出して得ることが
でき、得られた抽出液は1日3〜6回に分けて、食前又
は食間に服用することが好ましい。本発明に係る痴呆改
善薬は、痴呆の中核症状である記憶障害、見当識障害、
などの知的機能の低下を治療・予防する。また、本発明
は本来食用に用いられてきたキノコの抽出物を有効成分
とするため、副作用が無く、長期連用による弊害は生じ
ない。
本発明はこれに限定されるものではない。以下の実施例
においては、ヒメマツタケとしてヒメマツタケCJ−0
1株を用いた。その理由は、栽培や品質管理の方法が確
立されており、その結果、もっとも安定した薬理効果の
評価が期待できるからである。 1.ヒメマツタケ子実体の栽培 サトウキビの葉、頂頭部、バカスを原材料とし、pH
6.2、含水率70%、C/N比45の状態に熟成した
堆肥培地400gを800ml容のポリプロピレン製培
養瓶に詰め、オートクレーブで滅菌した。この培養基に
菌糸体を接種し30日間培養したヒメマツタケの菌糸体
が増殖した培地を栽培用培地に接種し、植壌土によって
覆土処理した後、温度20〜35℃、湿度80%以上
で、500ルクスの光照射下で培養し、栽培30〜12
0日の間に連続的に子実体を得た。 2.ヒメマツタケの系統的識別 上記の方法で培養、収穫したヒメマツタケCJ−01株
及び他株A並びにBの子実体10gを各々4℃の蒸留水
150ml中で3時間攪伴して冷水抽出液を得た。得ら
れた各々の冷水抽出液を、アンホライン(pH3.5〜
9.5)を含む5%ポリアクリルアミドゲルを使用し
て、700V、15mA、15Wの条件で3時間、電気
泳動した後、活性染色を行い各々のアイソザイムパター
ンを得た。結果を図1に示す。
いて以下のような成分分析を行なった。 (1)一般分析 ヒメマツタケの子実体を60℃で通風乾燥した後、水
分、タンパク質、脂質、炭水化物(糖質、繊維質)及び
灰分の含量を日本食品標準成分表に記載された方法で定
量した。結果を表1に示す。
質を蛍光X線分析装置を用いて定量した。結果を表2に
示す。
を常法に従って、分析した。結果を表3に示す。
コ類としては多量のビタミンを含有していた。また、動
物性食品に含有されるビタミンB12が検出されたこと
は注目に値する。
砕したもののうち16メッシュのふるいを透過した粉末
30gを秤量し、80℃の蒸留水600mlで1時間加
熱抽出した。この熱水抽出液を凍結乾燥し、粉末化し
た。この粉末(以下、熱水抽出物という。)1mgを7
0%ギ酸1mlに溶解し、気相加水分解法でアミノ酸へ
分解し、アミノ酸分析装置で分析した。その結果、ヒメ
マツタケにはグルタミン酸、グリシン及びアスパラギン
が多く含有されていることが明らかになった。 (4)糖類 熱水抽出物を72%硫酸で加水分解した後、さらに4%
硫酸で加水分解し、アルジトールアセテートとしてGC
分析して中性糖を定量した。内部標準物質としてはmy
o−イノシトールを用いた。結果を表4に示す。熱水抽
出物中のウロン酸の定量をm−ヒドロキシビフェニル法
により行なった。標準物質としてはグルクロン酸を用い
た。その結果、1.7%のウロン酸が検出された。
抽出物をメチル化した。メチル化糖に90%のギ酸を加
え、100℃で2時間加熱後、0.5N硫酸を加え、1
00℃で12時間加水分解し、炭酸バリウムで中和し
た。脱塩後、水素化ホウ酸ナトリウムを加え、室温で一
晩放置した。これに無水酢酸−ピリジン混合物(1:
1)を加え、100℃で1時間加熱し、アルジトールア
セテートとして、ガスクロマトグラフ法により分析を行
なった。結果を図2及び表5に示す。図2はメチル化ア
ルジトールアセテートのガスクロマトグラムを示し、表
5は図2のクロマトグラムの各々のピークが表すメチル
化糖、そのグリコシド結合及び重量百分率を示す。
内部標準物質として399.65MHz、70℃で1H
−核磁気共鳴スペクトルを得た。結果を図3に示す。 δppm: 5.03 5.24 5.62 5.66 上記の結果から、ヒメマツタケは、グルコースはα(1
−4)及びα(1−6)結合しており、プルランと類似
した構造を有することが明らかになった。また、ガラク
トースはβ(1−6)結合していることが明らかになっ
た。
試験 ヒメマツタケのヒトに対する一般薬理作用を確認するた
め、手術経験、常備薬及び特記事項となる既往暦のない
20代及び30代の男性8人を被験者として、ヒト服用
試験を行なった。ヒメマツタケの乾燥子実体をサンプル
ミルで粉砕し、粉砕した子実体のうち16メッシュのふ
るいを通過した粉末10gを80℃の熱水600mlで
1時間抽出し、抽出液を得た。被験者は抽出液600m
lを1日3回に分けて服用した。被験者の生活は、これ
までの生活暦と同様とした。被験者は服用開始前、服用
開始後1ヶ月及び3ヶ月の時点で採血され、採取された
血液は一般血液検査、生化学的検査、免疫学的検査に供
された。結果を表6〜表8に示す。
タケ抽出液の飲用により、免疫能を指標するT細胞、N
K細胞のレベルが上昇していることが認められる。ヒメ
マツタケ抽出液は免疫能を亢進することにより、神経細
胞死を抑制する機能があることが推察される。また、ヒ
メマツタケ抽出液の引用による副作用は認められなかっ
た。
に対するヒメマツタケ抽出液の薬理試験 ヒメマツタケ抽出液の痴呆改善作用、特に脳血管性痴呆
に対する有効性を確認するために、8方向放射状迷路課
題に対する4血管結紮法脳虚血モデルラットを用いた試
験を行った。 (1)8方向放射状迷路課題 脳の高次機能である学習・記憶を定量的に観察する方法
として、ラットの空間認知記憶を測定することができる
8方向放射状迷路を用いた。本装置は、中心に8角形の
プラットホーム、そこから8方向にのびたアームがあ
り、その先端には1個の餌が隠してある。ラットを中心
のプラットホームに置くと、ラットは餌を求めて各アー
ムに進入し餌を獲得する。訓練の最初は記憶が成立して
いないために、8個の餌を全て取り終えるまでに、餌を
獲得し終わったアームに進入する誤りを犯す。しかし、
毎日1回約10分間の訓練をすると、しだいに餌を獲得
したアームには進入しなくなる。すなわち、最小回数8
回のアーム進入によって、全ての餌を獲得するようにな
る。これはラットが空間認知を手がかりに8方向のアー
ムの先端に餌があるというルールを記憶する参照記憶
(長期記憶に相当)と8個の餌を全て取り終えるまでの
間、残りの餌のあるアームを覚えておく作業記憶(短期
記憶に相当)を保持していることを意味する。通常、参
照記憶は1ケ月以上保持され、作業記憶は1時間が保持
の限界である。
一時的な脳虚血状態を施すと、獲得された空間認知記憶
が障害され、空間認知記憶獲得訓練の最初と同じような
誤りを犯すようになる。これらに任意の薬剤を投与し空
間認知記憶の障害抑制・改善率をスコアー化し成績を比
較することによって薬剤の有効性を確認する。
わらず、他の臓器とは異なりエネルギー源の貯蔵はほと
んどなく、グルコースと酸素はすべて血流から供給され
ている。したがって脳血管障害により脳血流が分断され
ると数分で脳波や神経活動は停止し、この状態が持続す
ると神経活動に不可逆的変化が生じる。特に海馬CA1
領域の錘体細胞、線条体の中・小型細胞、大脳皮質の
3,5層錘体細胞などでは、短時間の虚血の後に血流が
再開されエネルギーが回復しても、不可逆的変化は進行
し、数日後に細胞死が発現することから遅発性細胞死と
呼ばれている。このような細胞死は脳血管性痴呆の中核
症状の原因である脳の高次機能障害と密接なつながりが
あるものと考えられている。脳虚血を実験的に再現する
方法として、パルシネリらが考案した4血管結紮法(4
VOモデル)を採用した。すなわち、ラットの椎骨動脈
を焼灼した後、行動上に変化の無いことを確認し、翌日
無麻酔下で総頚動脈を結紮し10分間虚血処置24時間
後に誘発される空間認知記憶障害を8方向放射状迷路課
題を用いて測定した。
与方法 ヒメマツタケをサンプルミルで粉砕、16メッシュのふ
るいを通過した粉末10グラムを600mlの熱水(8
0℃)中で1時間抽出した。得られた抽出液を16.7
mg/kg/日で体重換算し、1日の投与量とした。投
与は経口ゾンデを用いた。対照群については、同量の蒸
留水を、同じく経口ゾンデを用いて投与した。投与は空
間認知記憶獲得訓練開始と同時におこない、21日目の
虚血操作まで毎日1回投与した。
即ち、8方向放射状迷路課題における空間認知記憶獲得
訓練開始から19日目に4血管結紮法の手術を施した。
そして、20日目に手術によって空間認知記憶が障害さ
れてないことを確認する試験を行った。21日目に10
分間の虚血を行い、22日目に再生試行試験を行った。
再生試行試験の評価方法は、最初の8回選択のうち餌を
獲得した場合を正選択(CC)とし、一度餌を獲得した
アームに再度進入した場合を誤選択(ES)とし、全て
の餌を取り終えるまでの正選択と誤選択の回数を測定し
た。また正選択数が7かつ誤選択数が1以下を示した場
合を著効、正選択が7かつ誤選択数が2または3を示し
た場合を有効、および正選択数が6以下あるいは誤選択
数が4以上を示した場合を無効の3段階に分けて改善率
を計算した。
を示し、表10は投与群の成績を示す。
における正選択数、誤選択数の平均値を示す。対照群で
は正選択数が5.86±0.14(平均値±標準誤
差)、誤選択数が8.86±2.19であった。一方、
ヒメマツタケ投与群の正選択数は6.63±0.26、
誤選択数が2.75±0.96であった。両群を比較す
るとヒメマツタケ投与群は正選択数において統計的に有
意な差をもって増加が認められ、誤選択数において統計
的に有意な差をもって減少が認められた。また、21日
間にわたるヒメマツタケの慢性投与により、脳虚血性空
間認知記憶障害が改善された実験動物は8匹中4匹(5
0%)で、そのすべてが著明な回復(著効)を呈した。
要な血流が遮断された結果、獲得された空間認知記憶が
障害される。本記憶障害は、脳循環障害にともなうエネ
ルギー代謝異常(脳内グルコース取り込み量低下および
アシドーシスの進行)により脳機能障害(脳内アセチル
コリン作動性神経系、ノルエピネフリン作動性神経系、
セロトニン作動性神経系の活性低下)が惹起され、脳血
流が再開してもなお脳細胞死が進行するという脳器質障
害であるとことが証明されている。ヒメマツタケによる
痴呆中核症状改善効果は、脳循環代謝改善作用、すなわ
ち脳エネルギー代謝賦活作用、脳細胞保護作用、脳神経
伝達系改善作用および免疫賦活作用によるものと思われ
る。
によれば、痴呆の中核症状を有効に改善するとともに、
副作用のない痴呆改善薬が提供される。
を示す図である。
グラムを示す図である。
す図である。
を示すグラフである。
Claims (1)
- 【請求項1】 ヒメマツタケ(Agaricus,blazei,Murr.)
の抽出物を有効成分とする痴呆改善薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13109998A JP4293294B2 (ja) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | 痴呆改善薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13109998A JP4293294B2 (ja) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | 痴呆改善薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPH11302190A true JPH11302190A (ja) | 1999-11-02 |
JP4293294B2 JP4293294B2 (ja) | 2009-07-08 |
Family
ID=15049963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13109998A Expired - Fee Related JP4293294B2 (ja) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | 痴呆改善薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4293294B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1415658A1 (en) * | 2001-07-16 | 2004-05-06 | Takara Bio Inc. | Remedies |
WO2004050091A1 (ja) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ホスホジエステラーゼ10a阻害剤 |
-
1998
- 1998-04-24 JP JP13109998A patent/JP4293294B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1415658A1 (en) * | 2001-07-16 | 2004-05-06 | Takara Bio Inc. | Remedies |
EP1415658A4 (en) * | 2001-07-16 | 2005-06-08 | Takara Bio Inc | REMEDIES |
WO2004050091A1 (ja) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ホスホジエステラーゼ10a阻害剤 |
US7846942B2 (en) | 2002-12-03 | 2010-12-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Phosphodiesterase 10A inhibitor |
US8404710B2 (en) | 2002-12-03 | 2013-03-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Phosphodiesterase 10A inhibitor |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP4293294B2 (ja) | 2009-07-08 |
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