JPH1129573A - トリフルオロメチル基置換ヘマトポルフィリンの立体異性体及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 レーザー光線による癌の治療法において、従
来用いられているHPDの癌への集積性を解明する事によ
り、より特異的に癌に集積するヘマトポルフィリンの立
体異性体を提供する事を目的とする。 【解決手段】 トリフルオロメチル基置換ヘマトポルフ
ィリンの4種類の立体異性体をピロール誘導体から完全
合成し、上記の目的に合致した下記に示すトリフルオロ
メチル基置換ヘマトポルフィリン誘導体を創製し、特に
その中で、3(S)8(S)の立体配置を持つ化合物が他の立体
異性体とは大きく異なり、特異的にヒト胃癌培養細胞液
中で安定に存在する事を確認し、従って特異的に癌細胞
に集積する事を確認した。 【化 1】 式中、Xが (S)-CH(OH)-CF₃ のとき、 Yが (S)-CH(OH)-C
F₃ 又は (R)-CH(OH)-CF₃で表されるか、或いは、 Xが
(R)-CH(OH)-CF₃ のとき、 Yが (S) -CH(OH)-CF3又は、
(R)-CH(OH)-CF₃ で表されるトリフルオロメチル置換基
を有するヘマトポルフィリン立体異性体及びその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、癌の診断及び治療
に有用な、トリフルオロメチル置換基を有するヘマトポ
ルフィリンの立体異性体及びその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】HPD又
はフォトフィリンと称するヘマトポルフィリン誘導体(H
PD)が、レーザー光線併用による癌の治療用医薬品とし
てカナダ及び本邦において認可され、新しい癌の治療法
として注目されている。この治療法は、HPDが担癌動物
の癌組織に集積し、更にこの集積したHPDがレーザー光
線又は超音波等のエネルギーを吸収する性質を利用する
ことにより、癌組織を破壊するものであり、この治療を
行うにはHPDの様な癌組織に集積する性質を有するポル
フィリン体を予め投与しておく事が必須である。

【０００３】しかし、HPDを投与された患者が太陽光線
を浴びると、皮膚炎症を起こす事が知られており、これ
がこの治療を行う際の実際上の問題点である。この副作
用は、投与したポルフィリン体が皮膚に集積する事によ
って起こるものであり、この様なポルフィリン体投与に
よる副作用を回避するために、皮膚組織等の正常組織に
比べ、より特異的に癌組織に取り込まれるポルフィリン
体を開発する事が求められている。

【０００４】この目的のために、多くのポルフィリン化
合物が創製され、より選択性のある物質を求めて研究が
進められている。その開発の一つの方向は、この療法が
レーザー光線の届く範囲しか有効でないと言う制約、即
ち表層的な癌には有効であるが深部の癌には何ら効果を
期待できないと言う問題を解決しようとするものであ
り、長波長の光を用いる事により生体組織に対する透過
性を増大させ、その領域の光を吸収する物質でしかも癌
に集積するポルフィリン化合物を開発する事を目指して
いる。又、HPDはヘマトポルフィリンの誘導体の混合物
であることから、HPDの有効成分の精査が行われ、何種
類かのヘマトポルフィリンのダイマー又はポリマーがそ
の効果の源であると報告された。

【０００５】ヘマトポルフィリンの起源は古く、ヘモグ
ロビンから得られるヘミンを酸で処理して得られる物
で、古くから精神を昂揚させる効果があるとしてヨーロ
ッパで用いられている。一方、本邦においては、プロト
ポルフィリンが肝臓機能改善の効能があると認められ、
医療用医薬品として幅広く使用されている。これらヘマ
トポルフィリン又はプロトポルフィリンが古くから医薬
品として用いられているのはその薬理作用と共に、両物
質が生体由来の物質である事、又は、生体内物質その物
である事に基づいている。 従って重篤な副作用が見ら
れ無いのは言うまでもない。

【０００６】本治療に用いるポルフィリンは診断にも使
用する事を考えると、先に述べた長波長域に吸収帯を持
つ化合物を開発する等の効能拡大を優先した開発より
も、副作用の軽減にその重点が置かれるべきであり、HP
Dの様な混合物又は重合物ではない、純粋でしかも癌に
特異的な薬理作用を持つ物質の出現が待たれる。

【０００７】ヘマトポルフィリンは、これまでは、血液
から得られるヘミンを強酸で処理して、脱鉄及び加水分
解を行い得られる物であったので、単一の物質としては
得られない。仮に、［化２］に示した構造の物が精製の
結果得られたとしても、立体的に単一の物質ではない。
即ち、この反応はヘミンから、鉄の除去と、3及び8位の
エテニル基の加水分解が同時に進行してヘマトポルフィ
リンに導くものであり、この様な反応において、3及び8
位のエテニル基に立体特異的な加水分解反応が進行する
とは考えにくい。

【０００８】

【化２】

【０００９】従って上記の方法で得られたヘマトポルフ
ィリンは理論的に、化３に示す様な3及び8位の不斉炭素
による合計４個の立体異性体の混合物と考えられる。即
ち、3位に置換したハイドロオキシエチル基の不斉炭素
の立体配置が (S)でしかも8位に置換したハイドロオキ
シエチル基の不斉炭素の立体配置が (S)の場合が［化
３］の化合物 3(S)8(S)体となり、同様に、3(S)8(R)
体、3(R)8(S)体、3(R)8(R)体の4種類の立体異性体が考
えられる。

【００１０】

【化３】

【００１１】この4種類の立体異性体を分離し、各々に
ついて薬理作用を比較すれば、癌組織と特異的に親和す
る立体構造を特定する事が理論的には可能である。 し
かしながら、通常、ヘマトポルフィリンは数種類の誘導
体の混合物として得られる事から容易に考えられる様
に、立体構造を考慮しなくとも、単一なヘマトポルフィ
リンを製造する事は容易ではなく、更に、その立体異性
体を各々分離する事は至難である。

【００１２】HPDの化学的不安定性は、生成したヘマト
ポルフィリンが更に反応する事により起こるものであ
り、3及び8位に置換したハイドロオキシエチル基の反応
活性に由来していると言っても過言ではない。

【００１３】この化学的不安定性を改善するために、不
斉炭素に結合したメチル基をトリフルオロメチル基に置
換する事が考えられる。この様な薬理活性部位の水素を
フッ素原子と置き換えた場合の効果は薬理的にフッ素原
子の「疑似効果」として知られており、生理活性の増加
が期待される。即ち、フッ素原子の導入により、元の物
質の性質を維持しつつ、より親油性になる事によって生
体膜に対する吸収速度が増加する事が考えられる。

【００１４】事実、［化１］の、X及びYが -CH(OH)-CF₃
となった トリフルオロメチル基置換ヘマトポルフィリ
ンはヘマトポルフィリンと比べて化学的に安定であり、
更にX又はYのどちらかが-CH(OH)-CF₃置換基で、他方が
水素である化合物よりも、X,Yの両方に-CH(OH)-CF₃基が
置換したトリフルオロメチル基置換ヘマトポルフィリン
の方が培養肝癌細胞に対する取り込みが高かったと言う
報告がある。

【００１５】このトリフルオロメチル基置換ヘマトポル
フィリンに光学活性な化合物を付加させ、クロマトグラ
フィーにより分離を行えば、理論的には各々の立体異性
体を得る事ができると考えられる。しかし、このトリフ
ルオロメチル基置換ヘマトポルフィリンは、［化１］
の、X及びYが水素原子であるデュウテロポルフィリンに
塩化アルミニュウム存在の下、トリフルオロアセトアル
デヒドを作用させる事により得られる事が既に知られて
いるが、この反応の効率は収率6%と低く、更に各々の立
体異性体に分離する事も困難と考えられた。

【００１６】

【課題を解決するための手段】そこで、構造としては理
論的に考えられるが、これまで別個に得られたことがな
かったトリフルオロメチル基置換ヘマトポルフィリンの
4種類の立体異性体を、今回、各々別々に合成する事を
試みた。市販のベンジル 3,5-ジメチルピロール- 2-カ
ルボキシレートを出発原料として、ポルフィリン骨格を
形成する各々４種類のピロールの立体異性体である、ベ
ンジル 3-メチル-4-( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイドロ
キシエチル) ピロール-5-カルボキシレイトの(S),及び
(R)体及び、ベンジル 5-アセトキシメチル-3-メチル-4-
( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイドロオキシエチル) ピロ
ール-5-カルボキシレイトの(S),及び(R)体を11工程で平
均43%の収率で得た。更に、これら得られた４種類のピ
ロールの立体異性体を4工程を経て縮合させ、目的とす
るトリフルオロメチル基置換ヘマトポルフィリンの4種
類の立体異性体を平均77%の収率で合成した。

【００１７】本発明は、上記に述べた、かかる知見と発
想に基ずいてなされたものであり、癌の診断及び治療に
有用な［化１］で表される式［式中、Xが (S) -CH(OH)-
CF₃のとき、Yが (S) -CH(OH)-CF₃ 又は、(R)-CH(OH)-CF
₃ で表されるか、或いは、Yが (R)-CH(OH)-CF₃ のと
き、Xが (S) -CH(OH)-CF₃ 又は、(R) -CH(OH)-CF₃ ］で
表されるトリフルオロメチル置換基を有するヘマトポル
フィリン立体異性体及びその塩を提供するものである。

【００１８】これらの4種類の立体異性体は、各々［化
4］で表される3(S)8(S)トリフルオロメチル基置換ヘマ
トポルフィリン、［化 5］で表される 3(S)8(R)トリフ
ルオロメチル基置換ヘマトポルフィリン、［化 6］で表
される 3(R)8(S)トリフルオロメチル基置換ヘマトポル
フィリン、［化 7］で表される 3(R)8(R)トリフルオロ
メチル基置換ヘマトポルフィリンでありその立体配置を
次に示す。なお、式中、Naは塩を形成するための置換基
の例である。

【００１９】

【化４】

【００２０】

【化５】

【００２１】

【化６】

【００２２】

【化７】

【００２３】

【作用及び発明の効果】本発明で得た4種類のトリフル
オロメチル基置換ヘマトポルフィリン誘導体及びその塩
は、今まで得る事が出来なかったヘマトポルフィリンの
4種類の立体異性体を提供するものであり、その構造と
薬理の関係を調べる事により、ヘマトポルフィリンの持
つ特異的な癌組織に対する親和性の本質を解き明かすも
のと言える。即ち、特定の立体配置のヘマトポルフィリ
ン体が他の立体配置を持つヘマトポルフィリン体と比較
して癌細胞に対し高い親和性を示せば、それは自ずから
癌と正常細胞を区別して認識している事であり、対応す
る細胞膜の蛋白質の構造との相関関係を解明すれば、正
常細胞が癌化する機構の解明にもつながる事となる。

【００２４】4種類のトリフルオロメチル基置換ヘマト
ポルフィリンのジナトリウム塩をヒト胃癌培養細胞 (KA
TO III)に投与し48時間後における細胞及び培養液中の
それぞれの化合物の濃度をHPLCで分析して比較した結
果、表１に示す様に、3(S)8(S)体は他の3種類のトリフ
ルオロメチル基置換ヘマトポルフィリンとは大きく異な
り、細胞中の濃度が 3(S)8(R)体の27.7倍、3(R),8(S)体
の6.7倍、3(R),8(R)体の12.8倍という結果を得た。この
実験において、細胞を負荷させない培養溶液中の各トリ
フルオロメチル基置換ヘマトポルフィリン体の濃度変化
は、表２に示す様に、3(S)8(R)体については17%の減衰
が認められた他、変化しないか又はその減衰も8%程度で
あり、他の化合物へ変異した事実もなかった。

【００２５】一方、表1に示す様に、細胞を負荷させる
と3(S)8(S)体を除いた他の 3(S)8(R)体、3(R)8(S)体、3
(R)8(R)体は上澄みの培養液中には存在しないか、存在
しても1%以下であった。

【００２６】以上、3(S)8(S) 体はヒト胃癌培養細胞培
養液中で安定に存在する事が判明した。即ち、3(S)8(S)
体は細胞のある種の蛋白質と特異的に結合し安定化し
たと考えられる。結果として、3(S)8(S) 体は他の立体
異性体と比べ、(KATO III)胃癌培養細胞により集積する
事が判明した。今後、3(S)8(S)の特異的な選択性を解明
する事により、癌治療に有用な薬剤を開発できる事が判
明した。

【００２７】

【実施例１】 ベンジル 3,5-ジメチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ハイ
ドロキシエチル)ピロール-2- カルボキシレート(2）の
合成。 塩化亜鉛(7.54 g, 55.3 mmol）を減圧下に、加熱溶融脱
水した後、アルゴン雰囲気下, 無水塩化メチレン(170 m
L) 懸濁液とした。そこへ、室温で ベンジル 3,5-ジメ
チルピロール- 2-カルボキシレート(1）（10.0 g, 43.7
mmol) の無水塩化メチレン溶液 (30 mL) を加え、さら
に トリフルオロアセトアルデヒド エチルヘミアセター
ル (6.2 mL, 53.4 mmol) の無水塩化メチレン(10 mL）
溶液を加え、室温で 28 時間撹拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム液を加えた後、塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル,塩化メチレン-ジエチルエー
テル, 97:3）で分離後、再結晶（塩化メチレン-ヘキサ
ン）し、化合物(２)(11.2 g, 78%）を得た。 mp 122-123 ℃. MS m/z: 327 (M⁺). HRMS Calcd C₁₆H₁₆
F₃NO₃ (M⁺): 327.107. Found: 327.108. ¹H-NMR (CDC
l₃) δ: 8.99 (1H, s), 7.36 (5H, m), 5.28 (2H,s),
5.04 (1H, q-d, J=7.3, 4.4 Hz), 2.65 (1H, d, J=4.4
Hz), 2.34 (3H, s),2.30 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃, CF
Cl₃ as an internal standard) δ： -78.66 (3F, d, J
=7.3 Hz).

【００２８】

【実施例２】 ベンジル 3,5-ジメチル-4-トリフルオロアセチルピロー
ル-2-カルボキシレート(3）の合成。 アルゴンガス雰囲気下、デス・マーチン試薬 (20 g, 4
7.2 mmol) の無水塩化メチレン(20 mL) 懸濁液に化合物
(２)(10 g, 30.6 mmol) の塩化メチレン (20 mL) 溶液
を氷冷下で滴下し、室温で 30 時間撹拌した。飽和亜硫
酸ナトリウム・炭酸水素ナトリウム(7:1) 水溶液を加
え、1 時間撹拌し、過剰の試薬を分解した後、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、 残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 100% 塩化
メチレン）で分離後、 再結晶（塩化メチレン-ヘキサ
ン）し、化合物(３)(9.77 g, 98%)を得た． mp 125-127 ℃. MS m/z: 325 (M⁺). HRMS C₁₆H₁₄NO₃F₃:
325.093 (M⁺). Found:325.093. ¹H-NMR (CDCl₃) δ：
9.75 (1H, bs), 7.39 (5H, m), 2.56 (3H, s),2.50 (3
H,s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -74.68 (3F, s).

【００２９】

【実施例３】 ベンジル 3,5-ジメチル-4-(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1-
ハイドロキシエチル) ピロール-2-カルボキシレート
(4) アルゴンガス雰囲気下，(S)-5,5-ジフェニル-2-メチル-
3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボリジン(270 mg, 0.974
mmol) の無水テトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液にカ
テコールボラン(1.95 mL, 18.3 mmol) を室温で滴下
し、30 分間撹拌した。そこへ、化合物(３)(3.0 g, 9.2
3 mmol) の無水テトラヒドロフラン (30 mL) を -80℃
で 30 分間かけて滴下した後、-30 ℃で 24 時間撹拌し
た。アルカリ性過酸化水素溶液を加え反応を停止し, 室
温で 1 時間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチルエーテ
ル，97:5）で分離後，再結晶（塩化メチレン-ヘキサ
ン）し，化合物(４)(3.00 g, 99%, >95% ee) を得た． [α]²⁰ _D= -27.62゜ (c = 2.136 in CH₂Cl₂). mp 109-11
0℃. MS m/z: 327 (M⁺).HRMS C₁₆H₁₆NO₃F₃: 327.108 (M
⁺). Found: 327.109. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 8.92 (1H,
bs), 7.37 (5H, m), 5.29 (2H, s), 5.05 (1H, qd, J =
7.3, 4.0 Hz),2.56 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.55 (1H,
d, J = 4.0 Hz), 2.35 (3H, s), 2.32 (3H, s). ¹⁹F-NM
R (CDCl₃) δ： -73.77 (3F, d, J = 7.3 Hz).

【００３０】

【実施例４】 ベンジル 3,5-ジメチル-4-( S)-(2,2,2-トリフルオロ-1
-ハイドロキシエチル)ピロール-2-カルボキシレート
(5) アルゴンガス雰囲気下，(R)-5,5-ジフェニル-2-メチル-
3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボリジン(270 mg, 0.974
mmol) の無水テトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液にカ
テコールボラン(1.95 mL, 18.3 mmol) を室温で滴下し,
30 分間撹拌した。そこへ,化合物(３) (3.0 g, 9.23 m
mol) の無水テトラヒドロフラン (30 mL) を -80℃で 3
0 分間かけて滴下した後, -30 ℃で 37 時間撹拌した。
アルカリ性過酸化水素溶液を加え反応を停止し, 室温で
1 時間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。塩化メ
チレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチルエーテル，9
7:5）で分離後，再結晶（塩化メチレン-ヘキサン）し，
化合物(５)(2.87 g, 95%, >95% ee) を得た。 [α]²⁰ _D= +27.56゜ (c = 2.068 in CH₂Cl₂). mp 109-11
0 ℃. MS m/z: 327 (M⁺). HRMS C₁₆H₁₆NO₃F₃: 327.108
(M⁺). Found: 327.108. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 8.90 (1
H, bs), 7.37 (5H, m), 5.29 (2H, s), 5.05 (1H, qd,
J = 7.3, 4.0 Hz), 2.52 (2H, d, J = 4.0 Hz), 2.35
(3H, s), 2.32 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃)δ： -73.78
(3F, d, J = 7.3 Hz).

【００３１】

【実施例５】 ベンジル 3,5-ジメチル-4-(R)-(1-アセトキシ-2,2,2-ト
リフルオロエチル) ピロール-2- カルボキシレート (6) アルゴン雰囲気下, 化合物(４)(964 mg, 2.95 mmol) と
ジメチルアミノピリジン (775 mg, 6.34 mmol) の無水
塩化メチレン (44.0 mL) 溶液に室温でアセチルクロ
リド(457 μl, 6.43 mmol) を滴下し, 1.5 時間撹拌し
た後，反応液に水を加え 塩化メチレンで抽出した。 塩
化メチレン層を水洗し, 無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後，減圧で溶媒を留去し，残渣をカラムクロマトグラ
フィー (シリカゲル, 100% 塩化メチレン) で分離し，
シロップ状の 化合物(６)(1.03 g,95%) を得た。 [α]²⁰ _D= -57.07゜ (c = 2.443 in CH₂Cl₂). MS m/z: 3
69 (M⁺). ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.11 (1H, bs), 7.42-
7.30 (5H, m), 6.17 (1H, q, J = 7.6 Hz), 5.30(2H,
s), 2.39 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.14 (3H, s). ¹⁹F-
NMR (CDCl₃) δ：-71.39 (3F, d, J = 7.6 Hz).

【００３２】

【実施例６】 ベンジル 3,5-ジメチル-4-(S)-(1-アセトキシ-2,2,2-ト
リフルオロエチル) ピロール-2- カルボキシレート(7) アルゴンガス雰囲気下、化合物(５)(919 mg, 2.81 mmo
l) とジメチルアミノピリジン (739 mg, 6.05 mmol) の
無水塩化メチレン(42.0 mL) 溶液に室温でアセチルクロ
リド(435 μl, 6.12 mmol) を滴下し、1.5 時間撹拌し
た後，反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル, 100% 塩化メチレン）で分離し，シロ
ップ状の化合物(７)(998 mg, 96%) を得た。 [α]²⁰ _D= +56.93゜ (c = 2.576 in CH₂Cl₂). MS m/z: 3
69 (M⁺). HRMS C₁₆H₁₆NO ₃F₃: 369.119 (M⁺). Found: 36
9.119. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 8.73 (1H, bs), 7.42-7.3
2 (5H, m), 6.17 (1H, q, J = 7.6 Hz), 5.29 (2H, s),
2.39 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.15 (3H, s). ¹⁹F-NMR
(CDCl₃) δ： -71.39 (3F, d, J = 7.6 Hz).

【００３３】

【実施例７】 2-ベンジルオキシカルボニル-3-メチル-4-(R)-(1-アセ
トキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) ピロール-5-カルボ
ン酸 (8) アルゴン雰囲気下、室温で化合物(６)(1.03 g, 2.79 mm
ol) の無水塩化メチレン-ジエチルエーテル (6.70 mL,
10.4 mL) 溶液に塩化チオニル (0.93 mL, 11.6mmol) を
ゆっくりと滴下し、同温で 1.5 時間撹拌した後、反応
液を減圧下で濃縮した。残渣にアセトン（14.5 mL）お
よび水 (3.10 mL）を加え、40 分間加熱還流した後、大
部分の アセトン を留去し、残渣を氷水に注ぎ、さらに
ヘキサンを加え結晶化させた。得られた結晶をろ取し、
2Mアンモニア水溶液に溶解させた後、酢酸で中和し、析
出した結晶をろ取し、化合物(８)を得た。(1.10 g, 99
%) mp 143-145 ℃. MS m/z: 399 (M⁺). HRMS C₁₈H₁₆NO₆F₃:
399.093 (M⁺). Found:399.094. ¹H-NMR (CDCl₃) δ：
9.98 (1H, bs), 9.75 (1H, bs), 7.54 (5H, s),7.25 (1
H, q, J = 7.3 Hz), 5.45 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.2
0 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -70.83 (3F, d, J =
7.3 Hz).

【００３４】

【実施例８】 2-ベンジルオキシカルボニル-3-メチル-4-(S)-(1-アセ
トキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) ピロール-5-カルボ
ン酸 (9) アルゴンガス雰囲気下，室温で化合物(７)(5.99 g, 16.
2 mmol) の無水塩化メチレン-ジエチルエーテル (39.0
mL, 61.0 mL) 溶液に 塩化チオニル (5.41 mL,67.3 mmo
l) をゆっくりと滴下し、同温で 1.5 時間撹拌した後、
反応液を減圧下で濃縮した。残渣にアセトン（84.0 m
L）および水 (18.0 mL）を加え、40 分間加熱還流した
後、大部分の アセトンを留去し、残渣を氷水に注ぎ、
さらにヘキサンを加え結晶化させた。得られた結晶をろ
取し、2Mアンモニア水溶液に溶解させた後、酢酸で中和
し、析出した結晶をろ取し、化合物(９)を得た。(6.43
g,99%) mp 142-144 ℃. MS m/z: 399 (M⁺). HRMS C₁₈H₁₆NO₆F₃:
399.093 (M⁺). Found:399.092. ¹H-NMR (CDCl₃) δ：
10.77 (1H, bs), 9.86 (1H, bs), 7.41 (5H, s), 7.18
(1H, q, J = 7.3 Hz), 5.36 (2H, s), 2.51 (3H, s),
2.17 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃, CFCl₃) δ： -75.48
(3F, d, J = 7.3 Hz).

【００３５】

【実施例９】 ベンジル 5-メトキシカルボニル-3-メチル-4-(R)-(1-ア
セトキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) ピロール-2-カル
ボキシレート (10) 化合物(８)(5.82 g, 14.6 mmol) の塩化メチレン（50 m
L）溶液にジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を室温
で滴下する。反応終了後、過剰のジアゾメタンを酢酸で
分解した後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル, 100% 塩化メチレン）で
分離し、シロップ状の化合物(10) (4.54 g, 75%) を得
た。 [α]²⁰ _D= -10.47゜ (c = 1.303 in CH₂Cl₂). ¹H-NMR (C
DCl₃) δ： 9.67 (1H, bs), 7.45-7.35 (5H, m), 7.16
(1H, q, J = 7.3 Hz), 5.34 (2H, s), 3.93 (3H,s), 2.
47 (3H, s), 2.16 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -7
0.91 (3F, d, J =7.3 Hz).

【００３６】

【実施例１０】 ベンジル 5-メトキシカルボニル-3-メチル-4-(S)-(1-ア
セトキシ-2,2,2-トリフルオロエチル) ピロール-2-カル
ボキシレート (11) 化合物(９)(6.43 g, 16.1 mmol) の 塩化メチレン（70
mL）溶液にジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を室温
で滴下する。反応終了後、過剰のジアゾメタンを酢酸で
分解した後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレン で抽
出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル, 100%塩化メチレン）で
分離し、シロップ状の化合物(11)(5.39 g, 81%) を得
た。 [α]²⁰ _D= +7.48゜ (c = 1.301 in CH₂Cl₂). MS m/z: 41
3 (M⁺). HRMS C₁₉H₁₈NO₆F₃: 413.109 (M⁺). Found: 41
3.109. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.67 (1H, bs), 7.44-7.3
5 (5H, m), 7.16 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.34 (2H, s),
3.93 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.16 (3H, s). ¹⁹F-NMR
(CDCl₃) δ： -70.91 (3F, d, J = 7.3 Hz).

【００３７】

【実施例１１】 5-メトキシカルボニル-3-メチル-4-(R)-(1-アセトキシ-
2,2,2-トリフルオロエチル) ピロール-2-カルボン酸 (1
2) 水素ガス雰囲気下、化合物(10)(4.46 g, 10.8 mmol) と
5%パラジウム炭素(365 mg) の テトラヒドロフラン (7
6 mL) 懸濁液を水素ガスの吸収が終るまで撹拌した。反
応終了後、触媒を除去し、溶媒を留去し、析出した結晶
を 2Mアンモニア水溶液に溶解させた後、酢酸で中和
し、析出した結晶をろ取し、化合物(12)を得た (3.43
g, 98%)。 mp 184-186 ℃. MS m/z: 323 (M⁺). HRMS C₁₂H₁₂NO₆F₃:
323.062 (M⁺). Found:323.062. ¹H-NMR (CDCl₃) δ：
10.53 (1H, bs), 9.92 (1H, bs), 7.17 (1H, q,J = 7.0
Hz), 4.01 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.24 (3H, s). ¹⁹
F-NMR (CDCl₃)δ： -70.88 (3F, d, J = 7.0 Hz).

【００３８】

【実施例１２】 5-メトキシカルボニル-3-メチル-4-(S )-(1-アセトキシ
-2,2,2-トリフルオロエチル) ピロール-2-カルボン酸
(13) 水素ガス 雰囲気下、化合物(11)(622 mg, 1.51 mmol)
と 5% パラジウム炭素(53 mg) のテトラヒドロフラン
(13 mL) 懸濁液を水素ガスの吸収が終るまで撹拌した。
反応終了後、触媒を除去し、溶媒を留去し、析出した結
晶を 2Mアンモニア水溶液に溶解させた後、酢酸で中和
し、析出した結晶をろ取し、化合物(13)を得た (480 m
g, 99%)。 mp 188-190 ℃. MS m/z: 323 (M⁺). HRMS C₁₂H₁₂NO₆F₃:
323.062 (M⁺). Found:323.062. ¹H-NMR (CDCl₃) δ：
9.67 (1H, bs), 9.33 (1H, bs), 7.12 (1H, q,J = 7.3
Hz), 3.69 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.21 (3H, s). ¹⁹F
-NMR (CDCl₃)δ： -75.59 (3F, d, J = 7.3 Hz).

【００３９】

【実施例１３】 メチル 2-ヨード-3-メチル-4-(R )-(1-アセトキシ-2,2,
2-トリフルオロエチル) ピロール-5-カルボキシレート
(14) 化合物(12) (3.43 g, 10.6 mmol) と炭酸水素ナトリウ
ム (2.76 g, 32.9 mmol) の 二塩化エタン・水 (20 mL,
20 mL) 溶液に、ヨウ素 (3.59 g, 14.1 mmol)と ヨウ
化ナトリウム (3.89 g, 26.0 mmol) の水 (20 mL) 溶液
を滴下し、40 分間加熱還流した。反応終了後、飽和亜
硫酸ナトリウムを加え、過剰のヨウ素を分解した後、塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 100%
塩化メチレン) で分離後、再結晶（ヘキサン）し、化合
物(14) (3.30 g, 77%) を得た。 [α]²⁰ _D= -10.15^o (c = 2.167 in CH₂C₁₂). mp 109-111
^oC. MS m/z: 405 (M⁺).HRMS C₁₁H₁₁NO₄IF₃: 404.969
(M⁺). Found: 404.968. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.26 (1
H, bs), 7.13 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.91 (3H, s), 2.
17 (3H, s), 2.14(3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -70.
98 (3F, d, J = 7.6 Hz).

【００４０】

【実施例１４】 メチル 2-ヨード-3-メチル-4-( S )-(1-アセトキシ-2,
2,2-トリフルオロエチル) ピロール-5-カルボキシレー
ト (15) 化合物(13) (1.94 g, 6.00 mmol) と炭酸水素ナトリウ
ム (1.56 g, 18.6 mmol) の 二塩化エタン・水 (11 m
L, 11 mL) 溶液に、ヨウ素 (2.03 g, 8.00 mmol)と ヨ
ウ化ナトリウム (2.20 g, 14.7 mmol) の水 (11 mL) 溶
液を滴下し、40分間加熱還流した。反応終了後、飽和亜
硫酸ナトリウムを加え、過剰のヨウ素を分解した後、塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 100%塩
化メチレン) で分離後、再結晶（ヘキサン）し、化合物
(15) (2.31 g, 95%) を得た。 [α]²⁰ _D= +10.13^o (c = 2.350 in CH₂Cl₂). mp 109-111
^oC. MS m/z: 405 (M⁺).HRMS C₁₁H₁₁NO₄IF₃: 404.969
(M⁺). Found: 404.969. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.24 (1
H, bs), 7.14 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.91 (3H, s), 2.
17 (3H, s), 2.14(3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -70.
99 (3F, d, J = 7.6 Hz).

【００４１】

【実施例１５】 メチル 3-メチル-4-( R )-(1-アセトキシ-2,2,2-トリフ
ルオロエチル) ピロール-5-カルボキシレート (16) 水素ガス雰囲気下、化合物(14) (3.21 g, 7.93 mmol)
と酸化白金 (52 mg) および 無水酢酸ナトリウム (1.99
g, 24.3 mmol) のメタノール (39 mL) 懸濁液を水素ガ
スの吸収が終るまで撹拌した。反応終了後、触媒を除去
した後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチルエーテル, 97:
3）で分離し、化合物(16) (2.15 g,97%) を得た。 [α]²⁰ _D= -26.34^o (c = 2.536 in CH₂Cl₂). mp 139-140
^oC. MS m/z: 279 (M⁺).HRMS C₁₁H₁₂NO₄F₃: 279.072 (M
⁺). Found: 279.071. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.05 (1H,
bs), 7.17 (1H, q, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.
0 Hz), 3.89 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.17 (3H, s).
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -71.15 (3F, d, J= 7.6 Hz).

【００４２】

【実施例１６】 メチル 3-メチル-4-( S )-(1-アセトキシ-2,2,2-トリフ
ルオロエチル) ピロール-5-カルボキシレート (17) 水素ガス雰囲気下、化合物(15) (2.26 g, 5.58 mmol)
と酸化白金 (37 mg) および 無水酢酸ナトリウム(1.40
g, 17.1 mmol) のメタノール (28 mL) 懸濁液を水素ガ
スの吸収が終るまで撹拌した。反応終了後、触媒を除去
した後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチルエーテル, 97:
3）で分離し、化合物(17) (1.51 g, 97%) を得た。 [α]²⁰ _D= +28.21^o (c = 2.354 in CH₂Cl₂). mp 139-140
^oC. MS m/z: 279 (M⁺).HRMS C₁₁H₁₂NO₄F₃: 279.072 (M
⁺). Found: 279.072. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.09 (1H,
bs), 7.17 (1H, q, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.
0 Hz), 3.89 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.17 (3H, s).
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -71.14 (3F, d, J= 7.6 Hz).

【００４３】

【実施例１７】 ベンジル 3-メチル-4-( R )-( 2,2,2-トリフルオロ-1-
ハイドロキシエチル)ピロール-5-カルボキシレート (1
8) アルゴンガス雰囲気下、化合物(16) (100 mg, 0.36 mmo
l)の無水ブタノール(1.0 mL) 溶液に，80 ℃で ソディ
ウム ビス(トリメチルシリル)アミド (1.0 Mテトラヒド
ロフラン、 1.0 mL) をゆっくりと滴下し、80 ℃で 0.5
分間加熱還流した後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン
-ジエチルエーテル, 95: 5）で分離し、化合物(18) (90
mg, 80%) を得た。 [α]²⁰ _D= -24.65^o (c = 1.931 in CH₂Cl₂). mp 99-100
^oC. MS m/z: 313 (M⁺).HRMS C₁₅H₁₄NO₃F₃: 313.092
(M⁺). Found: 313.092. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.00(1H,
bs), 7.42-7.35 (5H, m), 6.81 (1H, d, J = 11.6 H
z), 6.70 (1H, d, J= 3.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 12.2
Hz), 5.30 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.06 (1H, dq, J =
11.6, 7.3 Hz), 2.07 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ：
-74.32 (3F,d, J = 7.3 Hz).

【００４４】

【実施例１８】 ベンジル 3-メチル-4-( S )-( 2,2,2-トリフルオロ-1-
ハイドロキシエチル)ピロール-5-カルボキシレート (1
9) アルゴンガス雰囲気下、化合物(17) (607 mg, 2.18 mmo
l)の無水ブタノール(6mL) 溶液に、80 ℃で ソディウム
ビス(トリメチルシリル)アミド (1.0 M inテトラヒド
ロフラン6.0 mL) をゆっくりと滴下し、80 ℃で 5 分間
加熱還流した後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエ
チルエーテル, 95: 5）で分離し、化合物(19) (566 mg,
83%) を得た。 [α]²⁰ _D= +23.54^o (c = 2.387 in CH₂Cl₂). mp 99-100
^oC. MS m/z: 313 (M⁺).HRMS C₁₅H₁₄NO₃F₃: 313.092
(M⁺). Found: 313.093. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.04(1H,
bs), 7.41-7.35 (5H, m), 6.88 (1H, d, J = 11.6 H
z), 6.69 (1H, d, J= 3.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 11.9
Hz), 5.29 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.06 (1H, dq, J =
11.6, 7.3 Hz), 2.06 (3H,s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ：
-74.30 (3H,d, J = 7.3 Hz).

【００４５】

【実施例１９】 ベンジル 5-アセトキシメチル-3-メチル-4-( R )-( 2,
2,2-トリフルオロ-1-ハイドロキシエチル) ピロール-5-
カルボキシレート(20) アルゴンガス雰囲気下、化合物(４)(300 mg, 0.92 mmo
l) の酢酸 (7.0 mL) 溶液に、四酢酸鉛 (1.00 g, 2.26
mmol) を加え、65℃ で 4 時間撹拌した。反応終了後、
エチレングリコールを加え、過剰の四酢酸鉛を分解した
後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧で溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチル
エーテル, 95: 5）で分離し、化合物(20) (350 mg, 99
%) を得た。 mp 74-76 ^oC. MS m/z: 385 (M⁺). HRMS C₁₈H₁₈NO₅F₃: 3
85.114 (M⁺). Found: 385.114. H-NMR (CDCl₃) δ： 9.
32 (1H, bs), 7.43-7.32 (5H, m), 5.34 (1H, d,J = 1
3.5 Hz), 5.32 (2H, s), 5.13 (1H, dq, J = 4.0, 7.0
Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.50 (1H, d, J =
4.0 Hz), 2.35 (3H, s), 2.07 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl
₃) δ： -74.37 (3F, d, J = 7.0 Hz).

【００４６】

【実施例２０】 ベンジル 5-アセトキシメチル-3-メチル-4-( S )-( 2,
2,2-トリフルオロ-1-ハイドロキシエチル) ピロール-5-
カルボキシレート (21) アルゴンガス雰囲気下、化合物(５) (300 mg, 0.92 mmo
l) の酢酸 (7.0 mL)溶液に、四酢酸鉛 (1.00 g, 2.26 m
mol) を加え、65℃ で 4 時間撹拌した。反応終了後、
エチレングリコールを加え、過剰の 四酢酸鉛を分解し
た後、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧で溶媒を留去し、得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチ
ルエーテル, 95: 5）で分離し、化合物(21) (351 mg, 9
9%) を得た。 mp 90-91 ^oC. MS m/z: 385 (M⁺). HRMS C₁₈H₁₈NO₅F₃: 3
85.114 (M⁺). Found: 385.114. ¹H-NMR (CDCl₃) δ：
9.42 (1H, bs), 7.42-7.32 (5H, m), 5.33 (1H, d, J =
13.5 Hz), 5.32 (2H,s), 5.13 (1H, dq, J = 4.0, 7.0
Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.65 (1H, d, J =
4.0 Hz), 2.32 (3H, s), 2.05 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl
₃) δ： -74.33 (3F, d, J = 7.0 Hz).

【００４７】

【実施例２１】 ジベンジル -3-(R)-,4'-(R)-ビス( 2,2,2-トリフルオロ
-1-ハイドロキシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジピロ
ロメタン-5,5'-ジカルボキシレート (22) アルゴンガス雰囲気下、化合物(20) (62 mg, 0.161 mmo
l) と 化合物(18) (51mg, 0.163 mmol) の無水塩化メチ
レン(5 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラー
ト (20 μL, 0.163 mmol) を氷冷下で滴下し、室温で 1
時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー (シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチ
ルエーテル, 95:5) で分離し、化合物(22) (142 mg, 89
%) を得た。 [α]²⁰ _D= -152.43^o (c = 1.013 in CH₂Cl₂). mp 80-82
℃. MS m/z: 638 (M⁺).HRMS C₃₁H₂₈N₂O₆F₆ : 638.185
(M⁺). Found: 638.186. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.62 (1
H, bs), 8.83 (1H, bs), 7.34 (5H, s), 7.33 (5H, s),
6.88 (1H, d, J =11.3 Hz), 5.27 (1H, d, J = 12.2 H
z), 5.25 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 1
2.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.11 (1H, q, J
= 7.0 Hz),5.03 (1H, qd, J = 7.0, 11.3 Hz), 4.10
(1H, d, J = 16.5 Hz), 3.83 (1H, d, J = 16.5 Hz),
3.19 (1H, bs), 2.29 (3H, s), 2.03 (3H, s). ¹⁹F-NMR
(CDCl₃) δ： -74.05 (3F, d, J = 7.0 Hz), -74.15
(3F, d, J = 7.0 Hz).

【００４８】

【実施例２２】 3-(R)-,4'-(R)-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイドロ
キシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジピロロメタン-5,
5'-ジカルボン酸 (23) 水素ガス 雰囲気下、化合物(22) (91 mg, 0.143 mmol)
と 5% パラジウム炭素(26 mg) のテトラヒドロフラン
(5.0 mL) 懸濁液を水素ガスの吸収が終るまで撹拌し
た。反応終了後、触媒を除去し、溶媒を留去し、析出し
た結晶を再結晶 (塩化メチレン-ヘキサン) し、化合物
(23) を得た (64 mg, 98%)。 mp 121-124 ℃. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 10.75 (1H, s),
10.07 (1H, s), 8.27 (4H, bs), 5.13 (1H, q, J = 7.3
Hz), 5.07 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d,J = 1
6.0 Hz), 3.82 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.29 (3H, s),
2.07 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -73.54 (3F, d,
J = 7.3 Hz), -73.96 (3F, d, J = 7.3 Hz).

【００４９】

【実施例２３】 3-(R)-,4'-(R)-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイドロ
キシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジピロロメタン (2
4) アルゴンガス雰囲気下、化合物(23) (64 mg, 0.140 mmo
l) を脱気したエタノールアミン (2.7 mL) に溶かし、2
00℃ で 0.5 時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、
このまま次の反応に用いた。

【００５０】

【実施例２４】 3-(R)-, 8-(R)-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイドロ
キシエチル) -デューテロポルフィリン ジメチルエステ
ル(25) アルゴンガス雰囲気下、化合物(24) (51 mg, 0.138 mmo
l) と 5,5'-ジホルミル-3,3'-ビス(2-メトキシ- カルボ
ニルエチル)-4,4'-ジメチル-2,2'-ジピロロメタン (57
mg, 0.142 mmol) の無水塩化メチレン・メタノール (1
4.2 mL, 1.4 mL) 溶液に、室温でパラトルエンスルホン
酸モノハイドレート (86 mg, 0.452 mmol) の無水メタ
ノール (1.4 mL) を加え、そのまま 24 時間撹拌した
後、酢酸亜鉛のメタノール飽和溶液(1.4 mL) を加え、
室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下
で留去し、残渣に 5％ 硫酸メタノール溶液を加え、室
温で20 分間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン
-ジエチルエーテル，85:15）で分離し、化合物(25) (37
mg, 37%, 89% ee)を得た。 mp 279-281 ℃. MS m/z: 734 (M⁺). HRMS C₃₆H₃₆N₄O₆F₆
: 734.254 (M⁺). Found: 734.253. ¹H-NMR (CDCl₃)
δ： 10.56 (1H, s), 10.44 (1H, s), 9.91 (1H, s),
9.87 (1H, s), 6.99 (2H, bs), 6.56 (1H, q, J = 7.3
Hz), 6.50 (1H, q, J= 7.3 Hz), 4.26 (2H, t, J = 7.3
Hz), 4.24 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 3.60
(3H, s), 3.58 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.51 (3H,
s), 3.46 (3H,s), 3.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.16 (2
H, t, J = 7.3 Hz), -3.96 (2H, bs).¹⁹F-NMR (CDCl₃)
δ： -71.56 (6F, d, J = 7.3 Hz).

【００５１】

【実施例２５】 ジベンジル 3-(R)-, 4'-( S)-ビス( 2,2,2-トリフルオ
ロ-1-ハイドロキシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジピ
ロロメタン-5,5'-ジカルボネート(26) アルゴンガス雰囲気下、化合物(20) (98 mg, 0.255 mmo
l) と 化合物(19) (80mg, 0.256 mmol) の無水塩化メチ
レン(8 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラー
ト(32 μL, 0.260 mmol) を氷冷下で滴下し、室温で 1
時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー (シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチ
ルエーテル, 95:5) で分離し、化合物(26) (150 mg, 92
%) を得た。 [α]²⁰ _D= -165.53゜ (c = 0.989 in CH₂Cl₂). mp 86-88
℃. MS m/z: 638 (M⁺).HRMS C₃₁H₂₈N₂O₆F₆ : 638.185
(M⁺). Found: 638.184. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.64 (1
H, bs), 8.87 (1H, bs), 7.32 (5H, s), 7.30 (5H, s),
6.90 (1H, bd, J= 11.3 Hz), 5.26 (1H, d, J = 12.2
Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.22(1H, d, J = 1
2.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.10 (1H, qd,
J = 7.3,4.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 7.3, 11.3 Hz),
4.10 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.84 (1H, d, J = 16.5 H
z), 3.27 (1H, bd, J = 4.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.01
(3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -74.07 (1F, d, J =
7.3 Hz), -74.27 (1F, d, J= 7.3 Hz).

【００５２】

【実施例２６】 3-(R)-, 4'-( S)-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイド
ロキシエチル) -4,3'-ジメチル-2,2-ジピロロメタン-5,
5'-ジカルボン酸 (27) 水素ガス雰囲気下、化合物(26) (137 mg, 0.215 mmol)
と 5% パラジウム炭素(38 mg) のテトラヒドロフラン
(7.3 mL) 懸濁液を水素ガスの吸収が終るまで撹拌し
た。反応終了後、触媒を除去し、溶媒を留去し、析出し
た結晶を再結晶 (塩化メチレン-ヘキサン) し、化合物
(27) を得た (98 mg, 99%)。 mp 121-125 ℃. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 10.87 (1H, s),
10.10 (1H, s), 6.39 (4H, bs), 5.14 (1H, q, J = 7.3
Hz), 4.97 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (1H, d,J = 1
6.0 Hz), 3.85 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.31 (3H, s),
2.07 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -73.49 (3F, d,
J = 7.3 Hz), -74.13 (3F, d, J = 7.3 Hz).

【００５３】

【実施例２７】 3-(R)-, 4'-( S)-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイド
ロキシエチル) -4,3'-ジメチル-2,2-ジピロロメタン (2
8) アルゴンガス雰囲気下、化合物(27) (98 mg, 0.214 mmo
l) を脱気したエタノールアミン (4.1 mL) に溶かし、2
00℃ で 0.5 時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、
このまま次の反応に用いた。

【００５４】

【実施例２８】 3-(R) -, 8-( S )-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイド
ロキシエチル) -デューテロポルフィリン ジメチルエス
テル (29) アルゴンガス雰囲気下、化合物(28) (77 mg, 0.208 mmo
l) と 5,5'-ジホルミル-3,3'-ビス(2-メトキシ- カルボ
ニルエチル)-4,4'-ジメチル-2,2'-ジピロロメタン (86
mg, 0.214 mmol) の無水塩化メチレン-メタノール (22
mL, 2.2 mL)溶液に、室温で パラトルエンスルホン酸モ
ノハイドレート (130 mg, 0.683 mmol) の無水メタノー
ル (2.2 mL) を加え、そのまま 24 時間撹拌した後、酢
酸亜鉛のメタノール飽和溶液 (2.2 mL) を加え、室温で
24 時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で留去
し、残渣に 5％ 硫酸メタノール溶液を加え、室温で20
分間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチ
ルエーテル，85:15）で分離し、化合物(29) (44 mg, 29
%, 91% ee)を得た。 mp 236-238 ℃. MS m/z: 734 (M⁺). HRMS C₃₆H₃₆N₄O₆F₆
: 734.254 (M⁺). Found: 734.254. ¹H-NMR (CDCl₃)
δ： 10.51 (1H, s), 10.40 (1H, s), 9.89 (1H, s),
9.87 (1H, s), 6.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.40 (2H,
bs), 4.30 (2H, t, J= 7.8 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.8
Hz), 3.66 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.
54 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 7.8 H
z), 3.21 (2H,t, J = 7.8 Hz), -4.01 (2H, bs). ¹⁹F-N
MR (CDCl₃) δ： -71.78 (3F, d, J =7.3 Hz), -71.95
(3F, d, J = 7.3 Hz).

【００５５】

【実施例２９】 ジベンジル 3-( S)-, 4'-( R )-ビス( 2,2,2-トリフル
オロ-1-ハイドロキシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジ
ピロロメタン-5,5'-ジカルボレート(30) アルゴンガス雰囲気下、化合物(21) (62 mg, 0.161 mmo
l) と 化合物(18) (51mg, 0.163 mmol) の無水塩化メチ
レン(5 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラー
ト(20 μL, 0.163 mmol) を氷冷下で滴下し、室温で 1
時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー (シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチ
ルエーテル, 95:5) で分離し、化合物(30) (130 mg, 80
%) を得た。 [α]²⁰ _D= +128.08゜ (c = 1.009 in CH₂Cl₂). mp 81-83
℃. MS m/z: 638 (M⁺).HRMS C₃₁H₂₈N₂O₆F₆ : 638.185
(M⁺). Found: 638.185.¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.65 (1H,
bs), 8.84 (1H, bs), 7.34 (5H, s), 7.32 (5H, s),
6.91 (1H, bd, J = 11.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 12.2
Hz), 5.26 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 1
2.2 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.11 (1H, q, J
= 7.3 Hz), 4.98 (1H, qd, J = 7.3, 11.0 Hz), 4.11
(1H, d, J= 16.5 Hz), 3.84 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.
21 (1H, bs), 2.29 (3H, s), 2.02(3H, s).¹⁹F-NMR (CD
Cl₃) δ： -74.02 (3F, d, J = 7.3 Hz), -74.24 (3F,
d, J = 7.3Hz).

【００５６】

【実施例３０】 3-( S)-, 4'-( R )-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイ
ドロキシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジピロロメタン
-5,5'-ジカルボン酸 (31) 水素ガス雰囲気下、化合物(30) (130 mg, 0.204 mmol)
と 5%パラジウム炭素(36 mg) のテトラヒドロフラン(7.
0 mL) 懸濁液を水素ガスの吸収が終るまで撹拌した。反
応終了後、触媒を除去し、溶媒を留去し、析出した結晶
を再結晶 (塩化メチレン-ヘキサン) し、化合物(31) を
得た (92 mg, 98%)。 mp 120-124 ℃. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 10.81 (1H, s),
10.08 (1H, s), 8.29 (4H, bs), 5.15 (1H, q, J = 7.3
Hz), 4.97 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.26 (1H, d,J = 1
6.7 Hz), (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.28 (3H, s), 2.06
(3H, s). ¹⁹F-NMR(CDCl₃) δ： -73.51 (3F, d, J = 7.
3 Hz), -74.16 (3F, d, J = 7.3 Hz).

【００５７】

【実施例３１】 3-( S)-, 4'-( R )-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイ
ドロキシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジピロロメタン
(32) アルゴンガス雰囲気下、化合物(31) (92 mg, 0.201 mmo
l) を脱気したエタノールアミン (3.9 mL) に溶かし、2
00℃ で 0.5 時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、
このまま次の反応に用いた。

【００５８】

【実施例３２】 3-( S)-, 8-( R )-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイド
ロキシエチル) -デューテロポルフィリン ジメチルエス
テル (33) アルゴンガス雰囲気下、化合物(32) (73 mg, 0.197 mmo
l) と 5,5'-ジホルミル-3,3'-ビス(2-メトキシ- カル
ボニルエチル)-4,4'-ジメチル-2,2'-ジピロロメタン (8
2 mg, 0.204 mmol) の無水塩化メチレン-メタノール (2
0 mL, 2.0 mL)溶液に、室温でパラトルエンスルホン酸
モノハイドレート (123 mg, 0.647 mmol) の無水メタノ
ール (2.0 mL) を加え、そのまま 24 時間撹拌した後、
酢酸亜鉛のメタノール飽和溶液 (2.0 mL) を加え、室温
で 24 時間撹拌した。反応終了後，反応液を減圧下で留
去し、残渣に 5％ 硫酸メタノール溶液を加え，室温で
20分間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエ
チルエーテル，85:15）で分離し、化合物(33) (59 mg,
41%, 89% ee)を得た。 mp 238-240 ℃. MS m/z: 734 (M⁺). HRMS C₃₆H₃₆N₄O₆F₆
: 734.254 (M⁺). Found: 734.254. ¹H-NMR (CDCl₃)
δ： 10.38 (1H, s), 10.23 (1H, s), 9.83 (2H, s),
6.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.98 (1H, bs), 5.91 (1H,
bs), 4.28 (2H, t,J = 7.8 Hz), 4.24 (2H, t, J = 7.
8 Hz), 3.66 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.54(3H, s), 3.
53 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.22 (2H,
t, J = 7.8Hz), 3.20 (2H, t, J = 7.8 Hz), -4.08 (2
H, bs). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -71.77 (6F, d, J = 7.
3 Hz).

【００５９】

【実施例３３】 ジベンジル 3-( S)-, 4'-( S )-ビス( 2,2,2-トリフル
オロ-1-ハイドロキシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジ
ピロロメタン-5,5'-ジカルボレート(34) アルゴンガス雰囲気下、化合物(21) (74 mg, 0.192 mmo
l) と 化合物(19) (60mg, 0.192 mmol) の無水塩化メチ
レン(6 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラー
ト(24 μL, 0.195 mmol) を氷冷下で滴下し、室温で 1
時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー (シリカゲル, 塩化メチレン-ジエチ
ルエーテル, 95:5) で分離し、化合物(34) (106 mg, 87
%) を得た。 [α]²⁰ _D= +122.74゜ (c = 1.200 in CH₂Cl₂). mp 88-90
℃. MS m/z: 638 (M⁺).HRMS C₃₁H₂₈N₂O₆F₆ : 638.185
(M⁺). Found: 638.185. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 9.63 (1
H, bs), 8.90 (1H, bs), 7.32 (5H, s), 7.29 (5H, s),
6.88 (1H, bd, J= 11.3 Hz), 5.25 (1H, d, J = 12.2
Hz), 5.22 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.21(2H, s), 5.11
(1H, qd, J = 7.3, 3.4 Hz), 5.03 (1H, qd, J = 7.3,
11.3 Hz), 4.08 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.81 (1H, d,
J = 16.5 Hz), 3.25 (1H, bd, J= 3.4 Hz), 2.29 (3H,
s), 2.02 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -74.03 (3F,
d, J = 7.3 Hz), -74.14 (3F, d, J = 7.3 Hz).

【００６０】

【実施例３４】 3-( S)-, 4'-( S )-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイ
ドロキシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジピロロメタン
-5,5'-ジカルボン酸 (35) 水素ガス雰囲気下、化合物(34) (191 mg, 0.299 mmol)
と 5% パラジウム炭素(53 mg) の テトラヒドロフラン
(10 mL) 懸濁液を水素ガスの吸収が終るまで撹拌した。
反応終了後、触媒を除去し、溶媒を留去し、析出した結
晶を再結晶 (塩化メチレン-ヘキサン) し、化合物(35)
を得た (134 mg, 98%)。 mp 124-127 ℃. ¹H-NMR (CDCl₃) δ： 10.78 (1H, s),
10.15 (1H, s), 8.77 (4H, bs), 5.10 (1H, q, J = 7.3
Hz), 4.93 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (1H, d,J = 1
6.0 Hz), 3.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.21 (3H, s),
1.99 (3H, s). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -73.49 (3F, d,
J = 7.3 Hz), -73.95 (3F, d, J = 7.3 Hz).

【００６１】

【実施例３５】 3-( S)-, 4'-( S )-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイ
ドロキシエチル) -4,3'- ジメチル-2,2-ジピロロメタン
(36) アルゴンガス雰囲気下、化合物(35) (134 mg, 0.293 mm
ol) を脱気したエタノールアミン (5.7 mL) に溶かし、
200℃ で 0.5 時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去
し、このまま次の反応に用いた。

【００６２】

【実施例３６】 3-( S)-, 8-( S )-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイド
ロキシエチル) -デューテロポルフィリン ジメチルエス
テル (37) アルゴンガス雰囲気下、化合物(36) (107 mg, 0.289 mm
ol) と 5,5'-ジホルミル-3,3'-ビス(2-メトキシ- カル
ボニルエチル)-4,4'-ジメチル-2,2'-ジピロロメタン(12
0 mg, 0.298 mmol) の無水塩化メチレン-メタノール(30
mL, 3.0 mL) 溶液に、室温でパラトルエンスルホン酸
モノハイドレート (180 mg, 0.946 mmol)の無水メタノ
ール(3.0 mL) を加え、そのまま 24 時間撹拌した後、
酢酸亜鉛のメタノール飽和溶液(3.0 mL) を加え、室温
で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で留
去し、残渣に 5％ 硫酸メタノール溶液を加え、室温で
20分間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル, 塩化メチレン-ジエ
チルエーテル，85:15）で分離し、化合物(37) (53 mg,
25%, 86% ee)を得た。 mp 275-277 ℃. MS m/z: 734 (M⁺). HRMS C₃₆H₃₆N₄O₆F₆
: 734.254 (M⁺). Found: 734.253. ¹H-NMR (CDCl₃)
δ： 10.43 (2H, s), 9.93 (1H, s), 9.92 (1H, s), 6.
57 (1H, bs), 5.54 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.42 (1H,
q, J = 7.3 Hz), 6.33 (1H, bs), 4.33 (2H, t, J = 7.
3 Hz), 4.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.6
5 (3H, s), 3.60 (6H, s), 3.57 (3H, s), 3.51 (3H,
s), 3.26 (2H,t, J = 7.3 Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.3
Hz), -3.98 (2H, bs). ¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ： -71.67
(3F, d, J = 7.3 Hz), -71.75 (3F, d, J = 7.3 Hz).

【００６３】

【実施例３７】 3-(S)-,8-(S) -ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイドロ
キシエチル) -デューテロポルフィリン ジナトリウム(3
8) 化合物(37) (15.5 mg, 0.021 mmol)をトルエン30ｍｌに加熱
溶解させた液に、1%のNaOHメタノール液を0.5ｍｌ投入し、80
℃ で 0.5 時間撹拌した後、メタノールを溜去した。冷後、
析出した結晶を分離し立体異性体(38)を得た。(9.1mg,
57.4%)

【００６４】

【実施例３８】 3-(S)-, 8-(R)-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイドロ
キシエチル) -デューテロポルフィリン ジナトリウム(3
9) 化合物(33) (14.5 mg, 0.019 mmol)をトルエン30ｍｌに加熱
溶解させた液に、1%のNaOHメタノール液を0.5ｍｌ投入し、80
℃ で 0.5 時間撹拌した後、メタノールを溜去した。冷後、
析出した結晶を分離し立体異性体(39)を得た。(11.5 m
g, 77.6%)

【００６５】

【実施例３９】 3-(R)-, 8-(S)-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイドロ
キシエチル) -デューテロポルフィリン ジナトリウム(4
0) 化合物(29) (16.7 mg, 0.022 mmol)をトルエン30ｍｌに加熱
溶解させた液に、1%のNaOHメタノール液を0.5ｍｌ投入し、80
℃ で 0.5 時間撹拌した後、メタノールを溜去した。冷後、
析出した結晶を分離し立体異性体(40)を得た。(12.9 m
g,75.6%)

【００６６】

【実施例４０】 3-(R)-, 8-(R)-ビス( 2,2,2-トリフルオロ-1-ハイドロ
キシエチル) -デューテロポルフィリン ジナトリウム(4
1) 化合物(25) (18.1 mg, 0.024 mmol)をトルエン30ｍｌに加熱
溶解させた液に、1%のNaOHメタノール液を0.5ｍｌ投入し、80
℃ で 0.5 時間撹拌した後，メタノールを溜去した。冷後、
析出した結晶を分離し立体異性体(41)を得た。(12.7 m
g, 68.6%)

【００６７】

【実施例４１】立体異性体(38),立体異性体(39),立体異
性体(40),立体異性体(41)の各2.5 mgを 100mlのメスフラスコ
に量りとり、精製水に溶かし、超音波を10分間照射した
後、正確に100mlとし、25μg/ mlの各水溶液を作製し
た。 別に、ヒト胃癌培養細胞(KATO III, JCRB0611) 2.
5 ×10⁶ cells、1 mlをDM-201液体培地 80 mlに分散さ
せ、その浮遊細胞液を各々10mlづつ8個の培養瓶に分注
し、37℃で密閉培養した。(3.1 ×10⁴ cells/ ml) 1平方ｍｍ当り184個(+-10.8%)の細胞数を位相差顕微鏡
で計測し、各培養瓶の培養細胞が同程度に増殖した事を
確認した後、先に調製した立体異性体(38),立体異性体
(39),立体異性体(40),立体異性体(41)の各水溶液を0.22
μmフィルターで濾過し、その各々1 mlを各々2個の培養瓶に
添加し、37℃で48時間密閉培養した。 なお、細胞を添
加していない液体培地に立体異性体(38),立体異性体(3
9),立体異性体(40),立体異性体(41)の各水溶液を同様に
加え、37℃で密閉放置した。

【００６８】

【実施例４２】各培養瓶の細胞に変性等の障害が起こっ
ていない事及び細胞数が投与前と同数程度である事を確
認後、上澄み液について各々0.1mlを採取し、細胞部分
については上澄み液を除いた後、新しい液体培地で洗浄
した培養瓶に2.5%ジイソプロピルアミンメタノール液0.
9ml加え、よく撹拌し各々30分放置後、3000rpmで15分間
遠心分離し、各々の上澄み液について下記条件でHPLC分
析を行った。又、立体異性体(38),立体異性体(39),立体
異性体(40),立体異性体(41)の各水溶液を添加した液体
培地については液体培地中での経時変化を確認するた
め、0, 24, 48時間後に各々0.1mlを採取し同様に分析を
行った。 HPLC分析条件 カラム: HP-125充填 8mmID×25mmステンレスカラム 移動層: ジイソプロピルアミン、水、メタノール、
(25:100:900) 流速:0.8ml/ min 注入量: 200μl カラム温度: 37℃ 検出:400nm励起による 570-720nmの三次元蛍光強度計
測

【００６９】分析結果表（各投与ポルフィリンのHPLC保
持時間におけるピーク蛍光強度）

【００７０】

【表１】

【００７１】

【表２】

【００７２】参考文献 1) J. A. Robinson, E. McDonald, and A. R. Battersb
y, J.Chem. Soc.PerkinTrans 1, 1699 (1985). 2) A. Helms, D. Heiler, and G. McLendon, J. Am. Ch
em. Soc., 114, 6227(1992). 3) T. D. Lash and C. P. Denny, Tetrahedron, 51, 5
9, (1995). 4) H. Sato, Clin. Chem.40, 1239 (1994)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式 【化１】 (式中、Xが (S)-CH(OH)-CF₃ のとき、 Yが (S)-CH(OH)-
   CF₃ 又は (R)-CH(OH)-CF₃ で表されるか、或いは、 Xが
   (R)-CH(OH)-CF₃ のとき、 Yが (S) -CH(OH)-CF₃ 又は、
   (R)-CH(OH)-CF₃ )で表されるトリフルオロメチル置換
   基を有するヘマトポルフィリンの立体異性体及びその
   塩。