JPH11292851A - イミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
イミダゾール誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH11292851A JPH11292851A JP10095971A JP9597198A JPH11292851A JP H11292851 A JPH11292851 A JP H11292851A JP 10095971 A JP10095971 A JP 10095971A JP 9597198 A JP9597198 A JP 9597198A JP H11292851 A JPH11292851 A JP H11292851A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- solvent
- grignard reagent
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- -1 methyl Grignard reagent Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 abstract description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000007664 blowing Methods 0.000 abstract description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZQPMIDPIXSMOAD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1 ZQPMIDPIXSMOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(C)(C)O)N1 KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
Abstract
(57)【要約】
【課題】 式［III］
【化１】
で表される化合物の工業的に有利な製造方法を提供する
こと。 【解決手段】 式［I］ 【化２】 で表される化合物と一般式［II］ＣＨ3ＭｇＸ（式中、
Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるメチルグリニャ
ール試薬とを反応させた後、加水分解し、式［III］で
表される化合物を製造する方法において、ジ−ｎ−ブチ
ルエーテル溶媒下で調製したメチルグリニャール試薬を
使用することにより上記目的が達成される。
こと。 【解決手段】 式［I］ 【化２】 で表される化合物と一般式［II］ＣＨ3ＭｇＸ（式中、
Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるメチルグリニャ
ール試薬とを反応させた後、加水分解し、式［III］で
表される化合物を製造する方法において、ジ−ｎ−ブチ
ルエーテル溶媒下で調製したメチルグリニャール試薬を
使用することにより上記目的が達成される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の中間体と
して有用な式［III］
して有用な式［III］
【化３】 で表される化合物（以下、化合物［III］という）の製
造方法に関する。
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式［III］すなわち、４−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール
−５−カルボン酸エチルエステルは、式［I］
キシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール
−５−カルボン酸エチルエステルは、式［I］
【化４】 で表される化合物（以下、化合物［I］という）、すな
わち２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸
ジエチルエステルとグリニャール試薬を反応させた後、
加水分解して製造されている（特開平６−４９０３６号
公報参照）。
わち２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸
ジエチルエステルとグリニャール試薬を反応させた後、
加水分解して製造されている（特開平６−４９０３６号
公報参照）。
【０００３】一般にグリニャール試薬調製の溶媒として
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が使用さ
れるが、ジエチルエーテルの場合には、引火点が−４５
℃と低く、工業的に使用するには有利でない。さらに、
化合物［I］のグリニャール反応物のジエチルエーテル
に対する溶解度が低いため大量の溶媒の使用を避けるた
めに反応溶媒として化合物［I］のグリニャール反応物
の溶解度の高いメチレンクロライド等の溶媒を使用する
が、両者の沸点が近いため、反応後、溶媒を分離回収す
ることが困難であり、この点でも工業的に使用するには
有利でない。
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が使用さ
れるが、ジエチルエーテルの場合には、引火点が−４５
℃と低く、工業的に使用するには有利でない。さらに、
化合物［I］のグリニャール反応物のジエチルエーテル
に対する溶解度が低いため大量の溶媒の使用を避けるた
めに反応溶媒として化合物［I］のグリニャール反応物
の溶解度の高いメチレンクロライド等の溶媒を使用する
が、両者の沸点が近いため、反応後、溶媒を分離回収す
ることが困難であり、この点でも工業的に使用するには
有利でない。
【０００４】また、化合物［I］のグリニャール反応物
の溶解度の高いテトラヒドロフランを用いてメチルグリ
ニャール試薬を調製した場合には、目的物を高純度で得
ることが出来ない。
の溶解度の高いテトラヒドロフランを用いてメチルグリ
ニャール試薬を調製した場合には、目的物を高純度で得
ることが出来ない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、高純度の
化合物［III］を工業的に製造することを目的とし、鋭
意研究した結果、ジ−ｎ−ブチルエーテル溶媒を使用し
て調製したグリニャール試薬とメチレンクロライド中に
溶媒した化合物［I］を反応させることにより、高純
度、高収率で化合物［III］を製造することができるこ
と、および回収した混合溶媒をジ−ｎ−ブチルエーテル
とメチレンクロライドの沸点差を利用して、蒸留操作に
より容易に両者を分離、回収できることを見いだし、本
発明し完成するに至った。
化合物［III］を工業的に製造することを目的とし、鋭
意研究した結果、ジ−ｎ−ブチルエーテル溶媒を使用し
て調製したグリニャール試薬とメチレンクロライド中に
溶媒した化合物［I］を反応させることにより、高純
度、高収率で化合物［III］を製造することができるこ
と、および回収した混合溶媒をジ−ｎ−ブチルエーテル
とメチレンクロライドの沸点差を利用して、蒸留操作に
より容易に両者を分離、回収できることを見いだし、本
発明し完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明は、化合物［I］と一般式［I
I］ＣＨ3ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表
されるメチルグリニャール試薬とを反応させた後、加水
分解して化合物［III］を製造する方法において、ジ−
ｎ−ブチルエーテル溶媒で調製したメチルグリニャール
試薬を使用することを特徴とする化合物［III］の製造
方法である。
I］ＣＨ3ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表
されるメチルグリニャール試薬とを反応させた後、加水
分解して化合物［III］を製造する方法において、ジ−
ｎ−ブチルエーテル溶媒で調製したメチルグリニャール
試薬を使用することを特徴とする化合物［III］の製造
方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明におけるメチルグリニャー
ル試薬の調製は、通常のグリニャール試薬の調製と同
様、ジ−ｎ−ブチルエーテルにメチルブロマイド等のハ
ロゲン化メチルの一部を吹き込んだ後、マグネシウムを
加え、局部加熱して反応の開始を確認後、残りのハロゲ
ンかメチルを吹き込むことによって行われる。試薬の調
製温度は、０〜６０℃好適には２０〜４０℃で、あまり
温度が高いと、グリニャール試薬自身が分解するため好
ましくない。溶媒量は出来るだけ少ないほうが工業的に
有利であり、マグネシウム１モルあたり、２００〜４０
０ｍｌで十分である。
ル試薬の調製は、通常のグリニャール試薬の調製と同
様、ジ−ｎ−ブチルエーテルにメチルブロマイド等のハ
ロゲン化メチルの一部を吹き込んだ後、マグネシウムを
加え、局部加熱して反応の開始を確認後、残りのハロゲ
ンかメチルを吹き込むことによって行われる。試薬の調
製温度は、０〜６０℃好適には２０〜４０℃で、あまり
温度が高いと、グリニャール試薬自身が分解するため好
ましくない。溶媒量は出来るだけ少ないほうが工業的に
有利であり、マグネシウム１モルあたり、２００〜４０
０ｍｌで十分である。
【０００８】メチルグリニャール試薬と化合物［I］と
の反応は、前記、調製されたメチルグリニャール試薬の
ジ−ｎ−ブチルエーテル溶液に必要により反応溶媒を添
加した後、撹拌下反応溶媒に溶解した化合物［I］を滴
下することにより行われる。反応温度は、−１０℃〜５
０℃、好ましくは０〜１０℃、反応時間は数１０分から
数時間である。化合物［I］とメチルグリニャール試薬
とのモル比は、化合物［I］１モルに対し、理論的には
メチルグリニャール試薬で３モルであるが、通常３モル
以上、好ましくは３〜５モル反応させる。反応溶媒は、
反応に不活性なものであれば使用できるが、化合物
［I］のグリニャール反応物の溶解度、反応速度、後処
理の簡便等から、メチレンクロライドが特に好ましい。
の反応は、前記、調製されたメチルグリニャール試薬の
ジ−ｎ−ブチルエーテル溶液に必要により反応溶媒を添
加した後、撹拌下反応溶媒に溶解した化合物［I］を滴
下することにより行われる。反応温度は、−１０℃〜５
０℃、好ましくは０〜１０℃、反応時間は数１０分から
数時間である。化合物［I］とメチルグリニャール試薬
とのモル比は、化合物［I］１モルに対し、理論的には
メチルグリニャール試薬で３モルであるが、通常３モル
以上、好ましくは３〜５モル反応させる。反応溶媒は、
反応に不活性なものであれば使用できるが、化合物
［I］のグリニャール反応物の溶解度、反応速度、後処
理の簡便等から、メチレンクロライドが特に好ましい。
【０００９】反応終了後、目的物である化合物［III］
は、常法に従って、反応液を水、塩化アンモニウム水溶
液、あるいは希塩酸、希硫酸等の鉱酸、好適には塩化ア
ンモニウム水溶液もしくは希塩酸で加水分解することに
よって得ることが出来る。加水分解終了後、不溶物が存
在する場合はそれを濾別して、必要によりメチレンクロ
ライドで抽出、水洗し、必要があれば無水硫酸マグネシ
ウムのような乾燥剤で乾燥し、溶剤を留去することによ
り化合物［III］を得ることが出来る。
は、常法に従って、反応液を水、塩化アンモニウム水溶
液、あるいは希塩酸、希硫酸等の鉱酸、好適には塩化ア
ンモニウム水溶液もしくは希塩酸で加水分解することに
よって得ることが出来る。加水分解終了後、不溶物が存
在する場合はそれを濾別して、必要によりメチレンクロ
ライドで抽出、水洗し、必要があれば無水硫酸マグネシ
ウムのような乾燥剤で乾燥し、溶剤を留去することによ
り化合物［III］を得ることが出来る。
【００１０】留去した溶剤はメチレンクロライドとジ−
ｎ−ブチルエーテルの混合物であるが、両者の沸点差が
大きいため、蒸留操作により容易にメチレンクロライド
とジ−ｎ−ブチルエーテルに分離されるので、工業的に
非常に有利である。必要に応じて前者は再び反応溶媒に
使用され、後者も同様に再びグリニャール試薬調製用に
使用される。
ｎ−ブチルエーテルの混合物であるが、両者の沸点差が
大きいため、蒸留操作により容易にメチレンクロライド
とジ−ｎ−ブチルエーテルに分離されるので、工業的に
非常に有利である。必要に応じて前者は再び反応溶媒に
使用され、後者も同様に再びグリニャール試薬調製用に
使用される。
【００１１】化合物［III］の純度分析は、液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）にて行われる。使用カラムは
ＴＳＫ−ｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ。溶離液はアセトニ
トリルと緩衝水溶液を容積比で２：８の割合としたもの
であり、これを毎分１ｍｌの速度で流す。温度４０℃、
波長２６５ｎｍ。
トグラフィー（ＨＰＬＣ）にて行われる。使用カラムは
ＴＳＫ−ｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ。溶離液はアセトニ
トリルと緩衝水溶液を容積比で２：８の割合としたもの
であり、これを毎分１ｍｌの速度で流す。温度４０℃、
波長２６５ｎｍ。
【００１２】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明す
る。４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（化
合物［III］）の製造
る。４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（化
合物［III］）の製造
【実施例１】ジ−ｎ−ブチルエーテル１００ｍｌにメチ
ルブロマイドを３．９ｇ吹き込み、その後マグネシウム
（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に
加熱を行い、反応の開始を確認した後、さらにメチルブ
ロマイド３５．１ｇを温度２５〜３５℃に保ち、約４０
分で吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約
４０分間、同温度で撹拌し、メチルグリニャール試薬の
ジ−ｎ−ブチルエーテル溶液約１２０ｇを得た。このメ
チルグリニャール試薬に反応溶媒としてメチレンクロラ
イド１００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇ
をメチレンクロライド１００ｍｌに溶解したものを１時
間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。化
合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であ
った。反応後、得られた反応液を希塩酸１４０ｍｌに撹
拌下滴下し、１０℃〜２０℃で加水分解を行った。加水
分解後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０
ｍｌで水洗した。水洗水はメチレンクロライド１００ｍ
ｌで１回、更に５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせ
て減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を留去した。適当量
溶剤留去後、冷却、結晶化させた。濾別後、減圧下、３
０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１８．０ｇを得
た。粗収率９６．４％、純度９６．２％であった。 融点 ９４．５−９６．５℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ3） δｐｐｍ：０．９９
（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６
Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０
（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．
７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
ルブロマイドを３．９ｇ吹き込み、その後マグネシウム
（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に
加熱を行い、反応の開始を確認した後、さらにメチルブ
ロマイド３５．１ｇを温度２５〜３５℃に保ち、約４０
分で吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約
４０分間、同温度で撹拌し、メチルグリニャール試薬の
ジ−ｎ−ブチルエーテル溶液約１２０ｇを得た。このメ
チルグリニャール試薬に反応溶媒としてメチレンクロラ
イド１００ｍｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇ
をメチレンクロライド１００ｍｌに溶解したものを１時
間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。化
合物［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であ
った。反応後、得られた反応液を希塩酸１４０ｍｌに撹
拌下滴下し、１０℃〜２０℃で加水分解を行った。加水
分解後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０
ｍｌで水洗した。水洗水はメチレンクロライド１００ｍ
ｌで１回、更に５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせ
て減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を留去した。適当量
溶剤留去後、冷却、結晶化させた。濾別後、減圧下、３
０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１８．０ｇを得
た。粗収率９６．４％、純度９６．２％であった。 融点 ９４．５−９６．５℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ3） δｐｐｍ：０．９９
（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６
Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０
（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．
７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００１３】
【実施例２】ジ−ｎ−ブチルエーテル１００ｍｌにメチ
ルブロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム
（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に
加熱を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマ
イド３４．６ｇを温度３０〜４０℃に保ち、約４０分で
吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０
分間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のジ−ｎ−ブ
チルエーテル溶液約１２０ｇを得た。得られたグリニャ
ール試薬に反応溶媒としてメチレンクロライド２００ｍ
ｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをメチレンク
ロライド１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴
下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度
にて１時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニ
ャール試薬は４当量であった。反応後、得られた反応液
に、撹拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌ
を滴下し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。加水分解
後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌ
で水洗した。水洗水はメチレンクロライド１００ｍｌで
１回、さらに５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせて
減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を留去した。適当量溶
剤留去後、冷却、結晶化した。濾別後、減圧下、３０℃
〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１８．０ｇを得た。
粗収率９６．４％、純度９５．２％であった。 融点 ９４．５〜９６．５℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ3） δｐｐｍ：０．９９
（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６
Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０
（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．
７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
ルブロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム
（削り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に
加熱を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマ
イド３４．６ｇを温度３０〜４０℃に保ち、約４０分で
吹き込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０
分間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のジ−ｎ−ブ
チルエーテル溶液約１２０ｇを得た。得られたグリニャ
ール試薬に反応溶媒としてメチレンクロライド２００ｍ
ｌを添加し、さらに、化合物［I］２０ｇをメチレンク
ロライド１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴
下し、５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度
にて１時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニ
ャール試薬は４当量であった。反応後、得られた反応液
に、撹拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌ
を滴下し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。加水分解
後、不溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌ
で水洗した。水洗水はメチレンクロライド１００ｍｌで
１回、さらに５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせて
減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を留去した。適当量溶
剤留去後、冷却、結晶化した。濾別後、減圧下、３０℃
〜５０℃で乾燥し、化合物［III］１８．０ｇを得た。
粗収率９６．４％、純度９５．２％であった。 融点 ９４．５〜９６．５℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ3） δｐｐｍ：０．９９
（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６
Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０
（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．
７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００１４】
【比較例１】テトラヒドロフラン１００ｍｌにメチルブ
ロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削
り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱
を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド
３４．６ｇを温度３０〜４０℃に保ち、約４０分で吹き
込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０分
間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のテトラヒドロ
フラン溶液約１２０ｇを得た。得られたグリニャール試
薬に反応溶媒としてテトラヒドロフラン２００ｍｌを添
加し、さらに、化合物［I］２０ｇをテトラヒドロフラ
ン１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、
５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度にて１
時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニャール
試薬は４当量であった。反応後、得られた反応液に、撹
拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下
し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。加水分解後、不
溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌで水洗
した。水洗水はテトラヒドロフラン１００ｍｌで１回、
さらに５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせ、化合物
［III］のテトラヒドロフラン溶液を得た。ＨＰＬＣで
分析したところ、不純物は２０％以上含まれていた。
ロマイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削
り状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱
を行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド
３４．６ｇを温度３０〜４０℃に保ち、約４０分で吹き
込み、反応させた。吹き込み終了後、さらに約４０分
間、同温度で撹拌し、グリニャール試薬のテトラヒドロ
フラン溶液約１２０ｇを得た。得られたグリニャール試
薬に反応溶媒としてテトラヒドロフラン２００ｍｌを添
加し、さらに、化合物［I］２０ｇをテトラヒドロフラ
ン１００ｍｌに溶解したものを１時間をかけて滴下し、
５±５℃に保ちつつ反応させた。さらに、同温度にて１
時間撹拌した。化合物［I］１当量に対しグリニャール
試薬は４当量であった。反応後、得られた反応液に、撹
拌下、２０％塩化アンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下
し１０℃〜２０℃で加水分解を行った。加水分解後、不
溶物をろ過し、反応液約３４０ｍｌを水８０ｍｌで水洗
した。水洗水はテトラヒドロフラン１００ｍｌで１回、
さらに５０ｍｌで１回抽出し、反応液と合わせ、化合物
［III］のテトラヒドロフラン溶液を得た。ＨＰＬＣで
分析したところ、不純物は２０％以上含まれていた。
【００１５】
【比較例２】ジエチルエーテル１００ｍｌにメチルブロ
マイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り
状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を
行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド３
４．６ｇを還流下、約４０分で吹き込み反応させた。吹
き込み終了後、さらに、約４０分間、同温度で撹拌し、
グリニャール試薬のジエチルエーテル溶液約１２０ｇを
得た。得られたグリニャール試薬に反応溶媒としてメチ
レンクロライド２００ｍｌを添加し、さらに、化合物
［I］２０ｇをジエチルエーテル１００ｍｌに溶解した
ものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応
させた。さらに、同温度にて１時間撹拌した。化合物
［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であっ
た。反応後、得られた反応液に、撹拌下、２０％塩化ア
ンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下し１０℃〜２０℃で
加水分解を行った。加水分解後、不溶物をろ過し、反応
液約４４０ｍｌを１０％塩化ナトリウム水溶液８０ｍｌ
で水洗した。水洗水は酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出
した。減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を一部留去し、
ｎ−ヘキサン５０ｍｌを添加し再び留去する操作を２回
繰り返した。適当量溶剤留去後、冷却、結晶化させた。
濾別後、減圧下、３０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［II
I］１７．１ｇを得た。粗収率９０．５％、純度９１．
４％であった。 融点９４．５〜９６．５℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ3） δｐｐｍ：０．９９
（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６
Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０
（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．
７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
マイドを３．８ｇ吹き込み、その後マグネシウム（削り
状）７．５６ｇを仕込んだ。撹拌せずに局部的に加熱を
行い、反応の開始を確認後、さらにメチルブロマイド３
４．６ｇを還流下、約４０分で吹き込み反応させた。吹
き込み終了後、さらに、約４０分間、同温度で撹拌し、
グリニャール試薬のジエチルエーテル溶液約１２０ｇを
得た。得られたグリニャール試薬に反応溶媒としてメチ
レンクロライド２００ｍｌを添加し、さらに、化合物
［I］２０ｇをジエチルエーテル１００ｍｌに溶解した
ものを１時間をかけて滴下し、５±５℃に保ちつつ反応
させた。さらに、同温度にて１時間撹拌した。化合物
［I］１当量に対しグリニャール試薬は４当量であっ
た。反応後、得られた反応液に、撹拌下、２０％塩化ア
ンモニウム水溶液２８０ｍｌを滴下し１０℃〜２０℃で
加水分解を行った。加水分解後、不溶物をろ過し、反応
液約４４０ｍｌを１０％塩化ナトリウム水溶液８０ｍｌ
で水洗した。水洗水は酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出
した。減圧下にて３０℃〜５０℃で溶剤を一部留去し、
ｎ−ヘキサン５０ｍｌを添加し再び留去する操作を２回
繰り返した。適当量溶剤留去後、冷却、結晶化させた。
濾別後、減圧下、３０℃〜５０℃で乾燥し、化合物［II
I］１７．１ｇを得た。粗収率９０．５％、純度９１．
４％であった。 融点９４．５〜９６．５℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＬ3） δｐｐｍ：０．９９
（３Ｈ，ｔ）、１．４０（３Ｈ，ｔ）、１．６１（６
Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．７０
（２Ｈ，ｔ）、４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．
７０（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
【００１６】
【発明の効果】本発明の製造方法は化合物［III］が高
純度、高収率で得られ、しかも、反応溶媒の回収も容易
であるので、工業的に極めて優れた製造方法である。
純度、高収率で得られ、しかも、反応溶媒の回収も容易
であるので、工業的に極めて優れた製造方法である。
Claims (2)
- 【請求項１】 式［I］ 【化１】 で表される化合物と一般式［II］ＣＨ3ＭｇＸ（式中、
Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるメチルグリニャ
ール試薬とを反応させた後、加水分解し、式［III］ 【化２】 で表される化合物を製造する方法において、ジ−ｎ−ブ
チルエーテル溶媒下で調製したメチルグリニャール試薬
を使用することを特徴とする式［III］で表される化合
物の製造方法。 - 【請求項２】 式［I］で表される化合物とメチルグリ
ニャール試薬との反応をメチレンクロライド溶媒中で行
う請求項１記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09597198A JP4185182B2 (ja) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | イミダゾール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09597198A JP4185182B2 (ja) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | イミダゾール誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11292851A true JPH11292851A (ja) | 1999-10-26 |
| JP4185182B2 JP4185182B2 (ja) | 2008-11-26 |
Family
ID=14152080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09597198A Expired - Lifetime JP4185182B2 (ja) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | イミダゾール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4185182B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7528258B2 (en) | 2004-09-02 | 2009-05-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation of olmesartan medoxomil |
| US7563814B2 (en) | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
-
1998
- 1998-04-08 JP JP09597198A patent/JP4185182B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7528258B2 (en) | 2004-09-02 | 2009-05-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation of olmesartan medoxomil |
| US7563814B2 (en) | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4185182B2 (ja) | 2008-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI520943B (zh) | 用於製備４－胺基－３－氯－５－氟－６－（經取代的）吡啶甲酸酯的方法（二） | |
| JPS6338035B2 (ja) | ||
| CN113087623A (zh) | 一种8-溴辛酸乙酯的合成方法 | |
| JP4185182B2 (ja) | イミダゾール誘導体の製造方法 | |
| JPWO2003042180A6 (ja) | 光学活性オキソヘプテン酸エステルの製造方法 | |
| JP4404476B2 (ja) | ３−シアノ−２，４−ジハロゲノ−５−フルオロ安息香酸の製造方法 | |
| JPH0764789B2 (ja) | メタクリル酸エステルの製法 | |
| WO2004005241A1 (en) | Process for producing optically active amide | |
| JP3907787B2 (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 | |
| EP0257361B1 (en) | 5-fluorouridine derivative and preparation of the same | |
| JPH0421674A (ja) | ２―クロロ―５―（アミノメチル）チアゾールの製造方法 | |
| JP2001515496A (ja) | ５−アミノメチル−クロロピリジン類の製造方法 | |
| JPH05230026A (ja) | ２−クロロ−５−メチルピリジン誘導体の製造方法 | |
| CN113735693B (zh) | 一种白藜芦醇三甲醚的合成方法 | |
| KR100203457B1 (ko) | 터르비나핀의 제조방법 | |
| JP2002193883A (ja) | ２−アルキル−２−アダマンチル（メタ）アクリレート類の製造法 | |
| US7038091B2 (en) | Process for producing acetylene compound | |
| JP2547100B2 (ja) | ２，４，５ートリフルオロー３ーアルコキシ安息香酸の製造法 | |
| JP3852491B2 (ja) | ２−シアノピペラジン及びその製造方法 | |
| JP3214904B2 (ja) | １，３−プロパンジオール誘導体の製造法 | |
| US4144239A (en) | Manufacture of pyridoxin | |
| JPH03271273A (ja) | ２―クロロ―５―（アミノメチル）ピリジンの製造方法 | |
| JP2001322950A (ja) | ２−アルキレンアダマンタンの製造方法 | |
| US6369266B1 (en) | Process for producing tert-butyl 4′-methyl-2-biphenylcarboxlate | |
| JPH10168051A (ja) | ２，３−ジハロゲノ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041005 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080422 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080423 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080623 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20080623 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080807 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080905 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110912 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110912 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120912 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120912 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130912 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |