JPH11286451A - 呼吸器系疾患の予防または改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 タキキニン拮抗性の呼吸器系疾患の予防また
は改善剤を提供する。 【解決手段】 Ｔｙｒ−Ｘ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−
Ｍｅｔ−ＮＨ₂（ただし式中のＸは疎水性の側鎖を有す
るアミノ酸残基。また、式中のアミノ酸残基はＤ体であ
ってもＬ体であってもよい。）で示されるアミノ酸配列
からなるペプチド類またはその薬学的に許容し得る塩を
含有してなる呼吸器系疾患の予防または改善剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は呼吸器系疾患の予防
または改善剤に関する。より詳細には、特定のアミノ酸
配列を有するペプチド類を有効成分とする呼吸器系疾患
の予防または改善剤である。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物は、生体内の神経伝達物質
として知られているサブスタンスＰを代表とするタキキ
ニンに対して拮抗作用を示すペプチドである。本発明に
係わるペプチド類を有効成分とする薬剤は、ニューロキ
ニン１受容体に対して強力な阻害作用を示し、鎮痛作用
を有することが報告されている（特開平6−73093号公
報）。しかし、本発明化合物に関しては、気管支喘息お
よび慢性気管支炎等の呼吸器系疾患の薬理学的検討は行
われていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、タキキニンの生
理的な役割や病態との関連は次第に明らかにされつつあ
る。タキキニンは末梢においてマクロファージおよびリ
ンパ球の活性化に寄与し（Payan,D.G.,et al.,J.Immuno
l.131,1613,1977）、また、サイトカイン産生の調節因
子（Lotz,M.,et al.,Science 241,1218,1988）として免
疫および炎症にも広く関与し、消化器疾患（Mantyh,C.
R.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85,3235,1988）
やリウマチ関節炎（Lotz,M.,et al.,Science 235,893,1
988）との関連が示唆されている。一方、気管支喘息お
よび慢性気管支炎の主たる病因は抗原刺激によるＩ型ア
レルギー反応であり、感染、運動、煙、冷気、ストレス
等の危険因子が平滑筋、毛細血管、分泌腺等に分布する
神経の末端からタキキニンの放出を促し、気道平滑筋の
異常収縮、血管漏出、分泌腺刺激、血管透過性増大等の
炎症症状を引き起こす。このように、タキキニンは気管
支喘息および慢性気管支炎の病態に深く関わっているこ
とが考えられる。しかし、これまでタキキニン拮抗性の
呼吸器系疾患の予防または改善薬は開発されていない。
本発明は、タキキニンが関与する新しい作用機序に基づ
くタイプの呼吸器系疾患の予防または改善剤を提供する
ことが目的である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
を重ねるうちに、タキキニンの拮抗性ペプチドが呼吸器
系疾患の予防または改善剤として有用であることを見出
し、ここに本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、呼吸器系疾患の予防
または改善剤に関する下記発明である。本発明は、下式
１で示されるアミノ酸配列からなるペプチド類またはそ
の薬学的に許容し得る塩を含有してなる呼吸器系疾患の
予防または改善剤を提供する。

【０００６】

【化４】 Ｔｙｒ−Ｘ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂・・・式１ ただし、式１中のＸは疎水性の側鎖を有するアミノ酸残
基を示す。また、式１中のアミノ酸残基はＤ体であって
もＬ体であってもよい。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳述する。

【０００８】本明細書におけるアミノ酸配列の記載にお
いて、（アミノ酸残基名）^Lと記載した場合には該残基
はＬ体であることを、（アミノ酸残基名）^Dと記載した
場合には該残基はＤ体であることを、（アミノ酸残基
名）のみを記載した場合にはＤ体であってもＬ体であっ
てもよいことを示す。

【０００９】Ｘはフェニルアラニン残基またはトリプト
ファン残基であるのが好ましく、特にＤ−トリプトファ
ン残基またはＤ−フェニルアラニン残基であるのが好ま
しい。

【００１０】すなわち、式１で示されるアミノ酸配列か
らなるペプチド類は、下式１ａまたは下式１ｂで示され
るアミノ酸配列からなるペプチド類が好ましい。

【００１１】

【化５】 Ｔｙｒ^L−Ｔｒｐ^D−Ｐｈｅ^L−Ｈｉｓ^D−Ｌｅｕ^L−Ｍｅｔ^L−ＮＨ₂ ・・・式１ａ ただし式１ａ中、Ｔｒｐ^DはＤ−トリプトファン残基
を、Ｈｉｓ^DはＤ−ヒスチジン残基を、Ｔｙｒ^LはＬ−チ
ロシン残基を、Ｐｈｅ^LはＬ−フェニルアラニン残基
を、Ｌｅｕ^LはＬ−ロイシン残基を、Ｍｅｔ^LはＬ−メチ
オニン残基を示す。

【００１２】

【化６】 Ｔｙｒ^L−Ｐｈｅ^D−Ｐｈｅ^L−Ｈｉｓ^D−Ｌｅｕ^L−Ｍｅｔ^L−ＮＨ₂ ・・・式１ｂ ただし式１ｂ中、Ｐｈｅ^DはＤ−フェニルアラニン残基
を、Ｈｉｓ^DはＤ−ヒスチジン残基を、Ｔｙｒ^LはＬ−チ
ロシン残基を、Ｐｈｅ^LはＬ−フェニルアラニン残基
を、Ｌｅｕ^LはＬ−ロイシン残基を、Ｍｅｔ^LはＬ−メチ
オニン残基を示す。

【００１３】本発明においては、上記ペプチド類をその
まま用いてもよいが、塩として用いてもよい。塩として
は、たとえば酸付加塩が用いられる。酸としては、たと
えば硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸、置換または非置
換の有機カルボン酸、置換または非置換の有機スルホン
酸等が挙げられる。具体的には、硫酸、オルトリン酸、
塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、蓚酸、マロン酸、コハ
ク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、アスコルビン
酸、グリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等が好ましい。これらは、医薬
として許容し得る塩と適当でない塩の両方を含む。医薬
として適当でない塩は製造工程において単離、精製等の
目的で用いられることが好ましい。医薬として許容し得
る塩はこれらの目的のほか、治療目的にも用いることが
できるため特に好ましい。

【００１４】本発明におけるペプチド類は公知の化合物
（特開平6-73093号公報）であり、公知の方法で合成す
ることにより入手できる。

【００１５】本発明のペプチド類は、呼吸器系疾患の予
防または改善剤として有効である。呼吸器系疾患として
は、喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性気道閉塞
性疾患、成人呼吸促迫症候群、呼吸不全または咳が挙げ
られる。

【００１６】本発明のペプチド類を呼吸器疾患の予防ま
たは改善剤として投与する場合には、通常は、本発明の
ペプチド類を単独で、または本発明のペプチド類を含有
する医薬組成物として、該医薬組成物を投与する。該医
薬組成物としては、本発明のペプチド類と製剤化に必要
な他の化合物を含む医薬組成物が好ましい。そして、該
医薬組成物は、公知の方法に従って、吸入剤、経口固形
製剤、注射剤、坐剤等の製剤の形態に調製される。

【００１７】吸入剤とする場合は、本発明のペプチド類
またはその塩を単独で、または本発明のペプチド類と必
要に応じた噴射剤および／または担体を含有する医薬組
成物を、液状組成物または粉末状組成物とするのが好ま
しい。該液状組成物または粉末状組成物は、吸入用の装
置を用いて投与することができる。吸入用の装置として
は超音波式ネブライザーが挙げられる。噴射剤や担体
は、従来より公知のものを用いることができる。

【００１８】たとえば、本発明のペプチド類またはその
塩と噴射剤を含む医薬組成物の形態とする場合には、本
発明のペプチド類またはその塩を、水溶液または粉末と
し、これをフッ素化炭化水素類（たとえば、１，１，
１，２−テトラフルオロエタン等）等とともに、高圧下
でスプレー缶に充填する例が挙げられる。

【００１９】また、本発明のペプチド類と担体を含む医
薬組成物の形態とする場合には、本発明のペプチド類ま
たはその塩を、粒子径０．５〜５μｍ程度の微粒子の形
態とし、これと微細に分散した乳糖等の担体を必要に応
じて含む粉末組成物を調製し、これを硬カプセルに充填
する例が挙げられる。該硬カプセルは、通常の機械的粉
末吸入器を使用して投与できる。

【００２０】本発明のペプチド類またはその塩を経口固
形製剤とする場合、経口固形製剤の形態の例としては、
たとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等がある。固形製
剤とするには、賦形剤（たとえば乳糖）、崩壊剤（たと
えばでんぷん類）、結合剤（たとえばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、滑沢剤（たとえばステアリン金
属塩）等の各種添加剤を本発明のペプチド類またはその
塩に適宜配合し、常法により固形製剤に成形される。

【００２１】本発明のペプチド類またはその塩を注射剤
とする場合、本発明のペプチド類またはその塩は水溶性
であることから、該注射剤としては、水溶液としてガラ
スアンプル等に充填されたものが望ましい。注射剤とす
るには、本発明のペプチド類またはその塩に、緩衝剤
（たとえばリン酸塩）、等張化剤（たとえば塩化ナトリ
ウム）等の各種添加剤が適宜配合される。

【００２２】本発明のペプチド類またはその塩を坐剤と
する場合、油脂性基剤（たとえばカカオ脂）または水溶
性基剤（たとえばマクロゴール）を常法により適当に溶
融させ、これに本発明のペプチド類またはその塩を、相
溶または分散させ、つぎに鋳型中で放冷固化させて適切
な形状に成形するのが好ましい。

【００２３】上記の方法等により製剤化された本発明の
ペプチド類またはその塩は、用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択された投与量
により患者に投与されうる。通常の投与量は、有効成分
化合物量が１日当たり体重１ｋｇあたり約０．０１〜１
０００ｍｇ程度となる量がよい。

【００２４】

【実施例】以下に本発明の実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明これらに限定されない。

【００２５】［実施例１］サブスタンスＰ誘発モルモッ
ト気道収縮反応に対する作用 体重２００〜５００ｇの雄性Hartley系モルモット（日
本エスエルシー株式会社）を用いた。気道収縮反応の測
定は、Konzett and Roesslerの方法（Konzett,H.,et a
l.,Naunyn-Schmiedebergs Arch.Exp.Pathol.Pharmacol.
195,71-74,1940）を改変した方法で測定した。すなわ
ち、ペントバルビタール麻酔下において、Ｙ字型気管カ
ニューレを気管内に挿入し、他端を人工呼吸装置に接続
して送気５ｍｌ／匹、７０回／分にて人工呼吸を行い、
側枝から流出する余剰空気量を位相差トランスデューサ
ーおよびアンプを介して測定した。気道収縮の評価判定
基準は、サブスタンスＰの１０ｎｍｏｌ／ｋｇ静脈内投
与によって誘発された余剰空気量の増加である。また、
気道の収縮率はサブスタンスＰ投与前の値を０％、実験
終了時、気管を完全に閉塞したときの値を１００％とす
る百分率で表した。下式で表わされる化合物１を、サブ
スタンスＰ投与２分前に静脈内投与した。サブスタンス
Ｐ誘発気道収縮反応に対する作用結果を表１に示す。な
お、表中の＊は対照群に対してｐ＜０．０５で統計学的
有意差があることを示す。以下においても同様である。

【００２６】化合物１：Ｔｙｒ^L−Ｐｈｅ^D−Ｐｈｅ^L−
Ｈｉｓ^D−Ｌｅｕ^L−Ｍｅｔ^L−ＮＨ₂

【００２７】

【表１】

【００２８】［実施例２］即時型喘息モルモット気道収
縮モデルに対する作用 体重２００〜２３０ｇの雄性Hartley系モルモットに百
日咳菌５×１０⁹個を含む ovalbumin １ｍｇ（０．５ｍ
ｌ）を腹腔内投与して能動的に感作し、実験は感作後１
４〜１９日に Konzett and Roessler の方法（Konzett,
H.,et al.,Naunyn-Schmiedebergs Arch.Exp.Pathol.Ph
armacol.195,71-74,1940）を改変した方法により行っ
た。あらかじめ、シクロオキシゲナーゼ阻害薬の indom
ethacin（ovalbumin １ｍｇ／ｋｇ投与５分前に５ｍｇ
／ｋｇを静脈内投与）、カテコラミン拮抗薬である pro
pranolol（ovalbumin １ｍｇ／ｋｇ投与４分前に１ｍｇ
／ｋｇを静脈内投与）およびヒスタミン拮抗薬である m
epyramine（ovalbumin １ｍｇ／ｋｇ投与３分前に１ｍ
ｇ／ｋｇを静脈内投与）を処理してタキキニンペプチド
の特異的反応とした後、抗原である ovalbumin １ｍｇ
／ｋｇを静脈内投与して気道収縮反応を惹起した。化合
物１は、ovalbumin 投与２分前に静脈内投与した。な
お、ovalbumin 誘発による気道収縮反応は、ovalbumin
投与２０分後の余剰空気圧を測定した。また、気道の収
縮率は、ovalbumin 投与前の値を０％、実験終了時、気
管を完全に閉塞したときの値を１００％とする百分率で
表した。即時型気道収縮反応に対する作用結果を表２に
示す。

【００２９】

【表２】

【００３０】［実施例３］２０％クエン酸誘発モルモッ
ト咳嗽反応に対する作用 体重２５０〜６００ｇの雄性Hartley系モルモットを密
閉箱に入れ、容器の前面上部から２０％クエン酸水溶液
を超音波式吸入器により２分間噴霧し（１ｍｌ／分）、
噴霧終了時から１５分後までに誘発された咳反射の咳嗽
数を測定した。なお、１０^-6Ｍ、１０^-5Ｍまたは１０^-4
Ｍの化合物１をクエン酸噴霧開始５分前から実験終了時
まで２２分間継続噴霧した（持続噴霧）群、クエン酸噴
霧開始直前まで５分間噴霧した（前噴霧）群、およびク
エン酸噴霧終了時から１５分間噴霧した（後噴霧）群の
３群で検討し、精製水の噴霧を対照群とした。なお、本
モデルは従来から気道クリアランス系の評価法として有
用性が確認されており、クエン酸による肥満細胞からの
化学伝達物質の遊離、咳閾値の低下、および咳刺激を伝
達する有随神経Ａ−線維の刺激が特徴と考えられている
（Chausow,A.M.,etal.,J.Appl.Physiol.,55,541,198
3）。２０％クエン酸誘発モルモット咳嗽反応に対する
持続噴霧、前噴霧および後噴霧による作用結果を表３に
示す。

【００３１】

【表３】

【００３２】［製剤例１］（ネブライザーを用いた吸入
剤の例） 化合物１の０．１５ｇを精製水１Ｌに溶解し、超音波式
ネブライザー（オムロン超音波式ネブライザー）にセッ
トして吸入剤とした。

【００３３】［製剤例２］（エアゾール剤を用いた吸入
剤の例） 化合物１は、軽質かつ飛散性に富み、粉末助剤を添加し
なくとも粉末吸入剤となる。容量約１５ｃｃのアルミ缶
に、主薬１．５ｇおよび噴射剤（１，１，１，２−テト
ラフルオロエタン）４．６ｇを封入し、エアゾール剤を
製した。１噴射中に化合物１が１０ｍｇ含まれる。

【００３４】［製剤例３］（錠剤の例） 下記処方に従い、常法により錠剤を製した。１錠中に化
合物１が１０ｍｇ含まれる。

【００３５】

【表４】

【００３６】［製剤例４］（注射剤の例） 下記処方に従い、化合物１および各添加剤を順次注射用
水に溶解させた。常法によりガラスアンプルに充填して
注射剤を製した。１ｍｌアンプル中に化合物１が１０ｍ
ｇ含まれる。

【００３７】

【表５】

【００３８】

【発明の効果】本発明化合物は、優れたサブスタンスＰ
誘発気道収縮反応、即時型喘息気道収縮反応およびクエ
ン酸誘発咳嗽反応を抑制する気管支喘息改善作用を有す
ることが明らかである。本発明化合物は、タキキニン介
在性疾患、たとえば喘息、急性気管支炎、慢性気管支
炎、慢性気道閉塞性疾患、成人呼吸促迫症候群、呼吸不
全または咳などの呼吸器疾患の予防または改善に有効な
薬剤である。

フロントページの続き (72)発明者 紺野 隆 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 古城 健太郎 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 松村 靖 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式１で示されるアミノ酸配列からなるペ
   プチド類またはその薬学的に許容し得る塩を含有してな
   る呼吸器系疾患の予防または改善剤。 【化１】 Ｔｙｒ−Ｘ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂・・・式１ ただし式１中のＸは疎水性の側鎖を有するアミノ酸残基
   を示す。また、式１中のアミノ酸残基はＤ体であっても
   Ｌ体であってもよい。
2. 【請求項２】式１中のＸがフェニルアラニン残基または
   トリプトファン残基である請求項１記載の呼吸器系疾患
   の予防または改善剤。
3. 【請求項３】式１で示されるアミノ酸配列からなるペプ
   チド類が、下式１ａで表わされるアミノ酸配列からなる
   ペプチド類である請求項１記載の呼吸器系疾患の予防ま
   たは改善剤。 【化２】 Ｔｙｒ^L−Ｔｒｐ^D−Ｐｈｅ^L−Ｈｉｓ^D−Ｌｅｕ^L−Ｍｅｔ^L−ＮＨ₂ ・・・式１ａ ただし式１ａ中、Ｔｒｐ^DはＤ−トリプトファン残基
   を、Ｈｉｓ^DはＤ−ヒスチジン残基を、Ｔｙｒ^LはＬ−チ
   ロシン残基を、Ｐｈｅ^LはＬ−フェニルアラニン残基
   を、Ｌｅｕ^LはＬ−ロイシン残基を、Ｍｅｔ^LはＬ−メチ
   オニン残基を示す。
4. 【請求項４】式１で示されるアミノ酸配列からなるペプ
   チド類が、下式１ｂで表わされるアミノ酸配列からなる
   ペプチド類である請求項１記載の呼吸器系疾患の予防ま
   たは改善剤。 【化３】 Ｔｙｒ^L−Ｐｈｅ^D−Ｐｈｅ^L−Ｈｉｓ^D−Ｌｅｕ^L−Ｍｅｔ^L−ＮＨ₂ ・・・式１ｂ ただし式１ｂ中、Ｐｈｅ^DはＤ−フェニルアラニン残基
   を、Ｈｉｓ^DはＤ−ヒスチジン残基を、Ｔｙｒ^LはＬ−チ
   ロシン残基を、Ｐｈｅ^LはＬ−フェニルアラニン残基
   を、Ｌｅｕ^LはＬ−ロイシン残基を、Ｍｅｔ^LはＬ−メチ
   オニン残基を示す。
5. 【請求項５】呼吸器系疾患が、喘息、急性気管支炎、慢
   性気管支炎、慢性気道閉塞性疾患、成人呼吸促迫症候
   群、呼吸不全または咳である請求項１、２、３または４
   記載の呼吸器系疾患の予防または改善剤。