JPH11246598A - 未変性コラーゲンおよびその利用 - Google Patents

未変性コラーゲンおよびその利用

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JPH11246598A
JPH11246598A JP10320518A JP32051898A JPH11246598A JP H11246598 A JPH11246598 A JP H11246598A JP 10320518 A JP10320518 A JP 10320518A JP 32051898 A JP32051898 A JP 32051898A JP H11246598 A JPH11246598 A JP H11246598A
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collagen
pharmaceutically active
active substance
gel
concentration
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JP10320518A
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Claudio Menicagli
メンニカグリ クラウディオ
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EURO RES Srl
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    • C08H1/06—Macromolecular products derived from proteins derived from horn, hoofs, hair, skin or leather
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 天然のコラーゲンの構造を維持した、できる
だけ未変性で、非アレルギー誘発性で、望ましくない不
純物や汚染物の存在しないコラーゲンを工業的方法で得
ること。 【解決手段】 ヒドロキシプロリン含有量は１３％よ
り多く、最低でも１２％以上、全窒素含有量は１７.
５％より多く、最低でも１６.２％以上、残留水分は
２０％より少ないという化学的性質を有し、３階ら旋構
造を持ち、純粋であり、交叉結合処理を必要とせず、非
アレルギー誘発性である未変性コラーゲンおよびこれ
に、必要により薬学的活性物質を加えることにより得ら
れるコラーゲン製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は動物組織を出発原料
とするコラーゲンの製造法によって得られる純粋な未変
性コラーゲンに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】コラーゲンは結合組織の主成分であり、
高級脊椎動物中に最も豊富に存在する組織蛋白質であ
り、繰返し構造の３重ら旋構造として配列された鎖とし
て天然に存在する。天然には大別して少なくとも５種の
タイプのコラーゲンが存在するが、最も豊富に存在する
ものは真皮、骨及び腱の主成分である、タイプＩのコラ
ーゲンである。
【０００３】腱中に存在するタイプＩのコラーゲンはα
１（Ｉ）及びα２（Ｉ）の鎖構造を有し、α１及びα２
鎖は同族体である。α１鎖とα２鎖との間には、静電的
相互作用及び水素結合が存在し、これらはヒドロキシプ
ロリンの存在とともに、強度及び分子抵抗力を付与し、
前記結合が存在すると、抽出物中に保たれた場合、真の
溶液を形成することを防ぎ、ほとんどの場合、酸媒体中
で水の存在下で蛋白質が膨潤してゲルを生成する。
【０００４】コラーゲンは現在薬学的に種々の用途に使
用されており、事実外科用治療剤として、骨の治療にお
けるベヒクルとして、外科用補綴材（縫合糸、ガーゼ
等）として、身体移植組織材料として、また薬品及び化
粧品分野におけるクリーム及び軟膏の出発原料として使
用されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って当然のことなが
ら、できるだけ未変性で、非アレルギー誘発性で、望ま
しくない不純物や汚染物の存在しないコラーゲンが重要
となってくる。従来公知の工業的方法では、前述のよう
な理想的特性を有するものが得られず、満足すべきもの
ではなかった。
【０００６】この問題は特に腱から抽出されるコラーゲ
ンの場合に差し迫っており、酸に不溶性のタイプである
ので、蛋白質分解酵素（パパイン、トリプシン、キモト
リプシン、ペプシン）が存在しない場合、希塩酸または
酢酸中に無機塩を有する抽出用溶液を使用する通常の方
法では抽出するのが難しい。前記酵素はα１鎖及びα ２
鎖のポリペプチド構造を弱化させないが、これらをゆる
ませる働きがある。
【０００７】抽出された生成物は、さらに機械的特性を
高め改良し、免疫原性を減少させ、有機的再吸着に対す
る抵抗力を高めるために一般に交叉結合される。この交
叉結合工程は物理的方法（紫外線、α線、Ｘ線、αまた
はβ粒子、プロトン、電子等を使用）または化学的方法
（ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、アセトアル
デヒド、ピルビンアルデヒド、グルオキサール、アミド
ジアルデヒド、キノン、ヒドロキノン、ジメチルアセト
ン、ジメチルスルホン等を使用）のいずれかの方法で行
われる。最終的に得られる生成物は天然コラーゲンの構
造を維持していない。
【０００８】腱及び真皮からの抽出に共通する従来技術
の別の問題は、抽出工程が使用される塩を除くために透
析精製操作による長時間の抽出時間が必要なことであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記課題を解
決するものであり、次の化学的性質を有し、３階ら旋構
造を持ち、純粋であり、交叉結合処理を必要とせず、非
アレルギー誘発性である未変性コラーゲンを提供するも
のである。 （ａ）ヒドロキシプロリン含有量：１３％より多く、最
低でも１２％以上（分光分析による）。 （ｂ）全窒素含有量：１７.５％より多く、最低でも１
６.２％以上（ケールダール法による）。 （ｃ）残留水分：２０％より少ない。
【００１０】また、本発明は上記の未変性コラーゲン
に、必要により薬学的活性物質を加えることにより得ら
れるコラーゲン製剤を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の方法は、食肉及び皮革産
業の副産物として容易に入手することができる牛または
豚の真皮及び牛の腱からコラーゲンを抽出するのに適し
ている。腱から抽出する場合、「酸に不溶性」のタイプ
のコラーゲンはゲルの形態で得られ、これは必要に応じ
て凍結乾燥させて一般に外科用に使用されるスポンジ状
タブレットに錠剤化しても良い。
【００１２】本発明の方法は下記の工程、 （ａ）生物組織を希薄有機酸で抽出する工程； （ｂ）コラーゲンを無機塩を添加することによって析出
させる工程； （ｃ）必要に応じて希薄有機酸でゲル化する工程； （ｄ）分子を分子量に応じて濾別する機能を有する隔膜
（限外濾過膜）を通して濾過する工程；及び （ｅ）必要に応じて最終的溶液またはゲルを凍結乾燥す
る工程からなる。
【００１３】前記工程（ａ）は好ましくは、２５℃以下
の温度で、０.５Ｍ〜２Ｍの濃度の酢酸水溶液を生物組
織／酸の重量比を０.１〜０.０１にして使用して行われ
る。
【００１４】前記工程（ｂ）は好ましくは、塩化ナトリ
ウムを使用して行われる。
【００１５】前記工程（ｃ）は、出発原料が、酸に不溶
性のタイプＩのコラーゲンを提供する腱からなる場合に
行われ、一般に希薄酢酸を使用して行われる。
【００１６】前記工程（ｄ）は第１に一定の容積で洗浄
する工程及び第２に濃縮工程からなる限外濾過工程であ
る。この限外濾過工程は好ましくはミリポア社から“ミ
ニタン（Ｍｉｎｉｔａｎ）”の商品名で市販されている
ダンジェンシャル・フロー・フィルトレーション・シス
テムによって行われる。前記洗浄工程は所定の分子量の
分子を排除する機能を有する隔膜（限外濾過膜）で濾過
する工程であり、それによって隔膜で濾別される所定の
分子量より小さい分子量のものはその性質に関係なく濾
液中に除去され、一方、隔膜で濾別される所定の分子量
より大きい分子量を有するコラーゲンは溶液またはゲル
中に残存し、蠕動運動ポンプによって循環される液相中
に保持される。従って、連続的に新鮮な酢酸を使用して
洗浄することによって出発溶液またはゲル中に存在する
全ての不純物は短時間に完全に除去される。
【００１７】ゲルの濃縮工程は同じゲルを濾過装置（タ
ンジェンシャル フィルトレーションデバイス、例えば
ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）社のミニタン（“Ｍｉ
ｎｉｔａｎ”）・クロスフロー・フィルトレーション・
システム）に循環させることによって行われる。前記濾
過装置を循環させる毎に濾液は捨てられるので、溶液ま
たはゲルは濃縮される。この工程はラインマノメーター
上に示される操作圧力が４０ｐｓｉを越えた時に終了
し、その条件下で、その結果得られるゲルは１.５〜２
％の濃度を有する。溶液の場合（酸に可溶性のコラーゲ
ンを提供する真皮を出発原料として使用して得られる場
合）、操作の終了は、その所望する濃度に対応するヒド
ロキシプロリン力価（タイター）、粘度等の測定によっ
て示される。
【００１８】第１図及び第２図は前記操作のフローチャ
ートを示し、第１図は一定の量の洗浄操作を示し、符号
１は希釈酢酸貯蔵器を示し、２はサンプル容器を示し、
３は濾過膜を示し、４は蠕動ポンプを示し、５は洗浄水
排出系を示し、６はサンプル回収系を示す。実用上、貯
蔵器１は同じ循環酢酸によって代用させても良い。
【００１９】第２図は溶液またはゲルの形態のコラーゲ
ン濃縮操作を示し、第１図と同じ符号は同じものを意味
する。使用される濾過膜は好ましくは１０,０００〜１
００,０００分子量以上の分子を濾別する機能を有す
る。
【００２０】工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）からのコラ
ーゲン溶液またはゲルは０.００５％〜０.５％の濃度に
希釈され、洗浄用の希釈酢酸は０.０１Ｍ〜１Ｍ、好ま
しくは０.５Ｍの濃度を有する。
【００２１】薬学的活性を有する物質でコラーゲンを薬
剤化する場合には、一定量の塩を除去した後、濃縮する
前に、これらの薬学的活性物質を貯蔵器に溶解または分
散させても良い。
【００２２】これらの薬学的活性物質の例としては、抗
生物質、ビタミン、ホルモン及びステロイド等がある。
婦人科用としては特に硫酸亜鉛を添加するのが好まし
く、ヘルペス患部の治療に特に適している（小卵状、ク
リーム状、褥状のもの）。溶解または分散させる物質の
量は、後のコラーゲンゲル及びコラーゲン溶液の濃縮工
程並びに必要に応じて行われる出発原料の変換工程に基
づく複数のファクターに基づいて算出される。必要に応
じて行われる凍結乾燥工程は従来の操作に従って最終的
に行われる。
【００２３】
【作用】本発明の方法に従って得られるコラーゲンは、
その独特の３階ら旋構造を持ち、純粋であり、交叉結合
処理を必要とせず、非アレルギー誘発性である。前述の
これらの特性のために、本発明のコラーゲンは傷及び火
傷の外科的治療に有効であり、未変性な構造であるがゆ
えに自然治癒作用を促進させるのにも有効である。
【００２４】
【実施例】本発明は下記の実施例によってさらに具体的
に説明されるが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
【００２５】実 施 例 １ 牛のアキレス腱８０ｇを肉及び脂肪分から分離し、粉砕
機ですりつぶし、細かく切刻んだ。このように切刻み、
すりつぶしたものを水で３回洗浄し、さらに１〜１０％
の濃度の塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、さらにま
た洗浄水が充分に透明になるまで水洗した。それぞれの
洗浄は液をデカンテーションすることによって行われ
た。
【００２６】この物質を０.１Ｍ〜５Ｍの濃度の希釈酢
酸中に、有機物／酸量比が０.１〜０.０１になるような
量で懸濁させ、この物質を２５℃以下の温度で２４〜７
２時間ゆるやかに一定に攪拌させた。
【００２７】この物質をｎ.５０の金属製メッシュで濾
過し、液相を収集し、固体を回収し、２５０〜１,００
０ｇの塩化ナトリウムを前記液相に添加し、乳白色のガ
ム状の糸状生成物の形でコラーゲンを析出させ、これを
ｎ.４０の金属性メッシュで濾過して分離し、豊富な蒸
留水で洗浄してから回収した。前記手順に従って固体を
希釈酢酸中に再び懸濁させ、再び抽出し、コラーゲンが
完全に分離するまで操作を繰返した。（約３〜４回）。
【００２８】その結果得られる総てのコラーゲンを０.
５Ｍ酢酸５Ｌ中に懸濁させ、完全にゲル化（約２４時
間）するまで連続的に攪拌した。塩化ナトリウム５００
ｇを添加し、コラーゲンを析出させ、ｎ.４０の金属性
メッシュ上で濾過させ、固形分を回収し、蒸留水で５回
デカンテーション（１回１Ｌ使用）によって洗浄し、し
かる後、０.５Ｍの酢酸０.５Ｌ中に懸濁させ、完全にゲ
ル化するまで（約２４時間）攪拌し、しかる後同じ酸で
希釈し、０.７５ｋｇの１％コラーゲンゲル（ヒドロキ
シプロリン力価×７.４６）を得た。
【００２９】このゲルを２８／３２″の透析膜に定量的
に移し、連続的に新鮮な０.５Ｍ酢酸で透析し、塩化ナ
トリウムがゲルから完全に除去されるまで行った。この
コラーゲンゲルを正方形の皿に置き、この非常に粘稠性
の塊まりを表面ロールを使用して適当に広げた。
【００３０】これを約−４０℃で８〜１０時間予備乾燥
し、高度の減圧下（０.０５ｍｍ残留圧）に１６時間保
ち、しかる後温度を一定の速度（約２℃／時間）で３０
℃まで上昇させた。この物質を最終的に４０℃に２時間
加熱し、この凍結乾燥したフィルムを冷却し、半手動裁
断機によって細かく分割した。
【００３１】このようにして得られた生成物は下記のよ
うな物理−化学的特性を有した。化 学 的 特 性 （ａ）ヒドロキシプロリン含有量：分光分析の結果、１
３％より多く、最低でも１２％以上。 （ｂ）全窒素含有量：ケールダール法で測定した結果、
１７.５％より多く、最低でも１６.２％以上。 （ｃ）残留水分：２０％より少ない。
【００３２】物 理 的 特 性 （ａ）単位重量当りの沈降時間：１５分以上 （ｂ）単位重量当りの吸水量：２５ｇ以上 （ｃ）引裂き強度：２０００ｇ／ｃｍ２以上 （ｄ）しわの形成温度：９０〜１２０℃ （ｅ）Ｎ／１０ ＨＣｌ中のペプシン消化時間（１／１
重量比）：２０分以上
【００３３】実 施 例 ２ 前記例で得られたゲルを３つに分け、凍結乾燥工程前に
０.５Ｍの酢酸でそれぞれ０.１重量％、０.２重量％及
び０.３重量％の濃度に希釈した。しかる後、第１図及
び第２図に示した操作手順に従って、０.５Ｍの酢酸を
使用し、分子量３０,０００の分子の濾別機能を有する
膜を使用して塩析を行った。
【００３４】それぞれ０.１％、０.２％及び０.３％の
濃度のコラーゲンゲルについての操作時間に対する濾液
中の塩の除去率の結果を第３図に示す。塩の除去率が１
００％ということはサンプルの純度が１００％であると
いうことを示している。
【００３５】前記結果は塩化ナトリウムを含有する、そ
れぞれ０.１％、０.２％及び０.３％濃度のコラーゲン
ゲルについてのものであるが、第３図に示したような塩
の除去率と時間との関係はコラーゲンゲルまたはコラー
ゲン溶液中のいずれの塩類不純物についても当てはま
る。前記基本的関係は、特性曲線が場合に応じて変化す
ることもあるが、コラーゲン濃度が変わった場合につい
ても当てはまる。
【００３６】第４図は種々の濃度（０.１％、０.２％及
び０.３％）のコラーゲンゲルについての濃縮操作のコ
ラーゲン濃度と時間との関係を示す。この基本的関係は
濃度が変わったコラーゲンゲルまたはコラーゲン溶液に
ついても当てはまり、濃縮操作はコラーゲン濃度がヒド
ロキシプロリン力価×７.４６に到達した時に終了す
る。
【００３７】濾過膜の再生は０.５Ｍ酢酸を使用して行
われる。第４図に示した特性曲線及びこの操作の他の一
般的特性は出発サンプルの量によっても影響される。
【００３８】
【発明の効果】本発明の方法によれば、従来の欠点を克
服でき、蛋白質分解酵素または交叉結合剤を使用してい
ないので、高度に純粋で未変性の最終生成物が得られ、
従来法より経済的に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明のコラーゲンゲルまたはコラーゲン溶
液の洗浄工程の系統図である。
【図２】 本発明のコラーゲンゲルまたはコラーゲン溶
液の濃縮工程の系統図である。
【図３】 コラーゲンゲルの塩除去率と時間との関係を
示す図である。
【図４】 コラーゲンゲルの濃縮操作のコラーゲン濃度
と時間との関係を示す図である。
【符号の説明】
１…希釈酢酸貯蔵器 ２…サンプル ３…濾過膜 ４…蠕動ポンプ ５…排水系 ６…サンプル回収系 以 上

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の化学的性質を有し、３階ら旋構造を
    持ち、純粋であり、交叉結合処理を必要とせず、非アレ
    ルギー誘発性である未変性コラーゲン。 （ａ）ヒドロキシプロリン含有量：１３％より多く、最
    低でも１２％以上（分光分析による）。 （ｂ）全窒素含有量：１７.５％より多く、最低でも１
    ６.２％以上（ケールダール法による）。 （ｃ）残留水分：２０％より少ない。
  2. 【請求項２】 更に次の物理的性質を有する請求項第１
    項記載の未変性コラーゲン。 物理的特性 （ａ）単位重量当りの沈降時間：１５分以上 （ｂ）単位重量当りの吸水量：２５ｇ以上 （ｃ）引裂き強度：２０００ｇ／ｃｍ２以上 （ｄ）しわの形成温度：９０〜１２０℃ （ｅ）Ｎ／１０ ＨＣｌ中のペプシン消化時間（１／１
    重量比）：２０分以上
  3. 【請求項３】 請求項１または請求項２記載の未変性コ
    ラーゲンに、必要により薬学的活性物質を加えることに
    より得られるコラーゲン製剤。
  4. 【請求項４】 更に凍結乾燥を行うことにより得られる
    スポンジ状のものである請求項３記載のコラーゲン製
    剤。
  5. 【請求項５】 薬学的活性物質が、抗生物質、ビタミ
    ン、ホルモンおよびステロイドから選ばれたものである
    請求項３記載のコラーゲン製剤。
  6. 【請求項６】 薬学的活性物質が硫酸亜鉛であり、ヘル
    ペス患部の治療に適したものである請求項３記載のコラ
    ーゲン製剤。
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