JPH11139974A

JPH11139974A - 組織線維化抑制剤

Info

Publication number: JPH11139974A
Application number: JP32212597A
Authority: JP
Inventors: Suguru Motojima; 英本島; Takao Ando; 隆雄安藤
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1997-11-07
Publication date: 1999-05-25

Abstract

(57)【要約】【課題】細胞外マトリックスの沈着を伴う疾病の治療
又は予防に有用な組織線維化抑制剤を提供する。【解決手段】前記組織線維化抑制剤は、式（Ｉ）のゲ
ニステイン化合物（例えば、ゲニステイン）若しくは式
（II）のビスインドリルマレイミド化合物（例えば、ビ
スインドリルマレイミドＩ）又はそれらの塩を有効成分
として含有する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、組織線維化抑制剤
に関する。本発明の組織線維化抑制剤は、糸球体腎炎、
糸球体硬化症、間質線維化、肺線維化、心不全、肝硬
変、又は血管炎の治療又は予防剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】糸球体腎炎をはじめとする進行性糸球体
疾患の組織学的特徴である糸球体硬化や間質線維化は、
細胞外マトリックスの蓄積の結果である。細胞外マトリ
ックスは、糸球体の基底膜やメサンギウム領域を構成
し、例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、若しくは
ラミニンなどの糖タンパク質、又はバイグリカン若しく
はデコリンなどのプロテオグリカンなどを含む。これら
の細胞外マトリックスは、正常糸球体においてその構成
細胞の機能を制御する一方、糸球体腎炎や硬化の際には
増加し、腎炎の進展に関連する。

【０００３】最近の知見によれば、メサンギウム細胞に
おけるこのような細胞外マトリックスのターンオーバー
を調節する主要な因子として、プラスミンが知られてい
る。プラスミンの生成は、プラスミノーゲンアクチベー
ターと種々のプラスミノーゲンアクチベーターインヒビ
ター（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＰＡＩ）とのバランスにより調節さ
れている。増殖性糸球体腎炎の動物モデルから単離した
糸球体において、プラスミノーゲンアクチベーターイン
ヒビター１型（ＰＡＩ−１）の細胞外マトリックスへの
蓄積が増加していることが知られており、この知見は、
ＰＡＩ−１が、メサンギウム細胞における細胞外マトリ
ックスの蓄積に関して、鍵となる因子の１つであること
を示唆するものである。すなわち、ＰＡＩ−１の発現量
が増加すると、プロテアーゼであるプラスミンの生成を
抑制し、その結果、細胞外マトリックスの分解が抑制さ
れるものと考えられる。換言すれば、ＰＡＩ−１の発現
量を抑制することにより、細胞外マトリックスの蓄積を
抑制し、組織線維化を防止することができるものと考え
られる。従って、ＰＡＩ−１の発現量を抑制することの
できる化合物は、細胞外マトリックスの沈着を伴う疾
病、例えば、糸球体腎炎、糸球体硬化症、間質線維化、
肺線維化、心不全、肝硬変、又は血管炎の治療又は予防
に有用であることが期待される。

【０００４】一方、アンギオテンシンIIやＴＧＦ−β
は、それぞれ単独で、或る特定の細胞においてＰＡＩ−
１ｍＲＮＡの発現を増加させることが報告されている。
また、アンギオテンシンII又はＴＧＦ−βのいずれか一
方の単独作用により誘導される前記のＰＡＩ−１ｍＲＮ
Ａの発現が、或る化合物により阻害されることが知られ
ている。例えば、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３０
（３），１２５５−１２６２（１９９２）には、ラット
脳から調製した大グリア細胞において、アンギオテンシ
ンIIがＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現を増加させ、その誘導
されたＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現が、プロテインキナー
ゼＣの阻害剤であるＨ−７［１−（５−イソキノリンス
ルホニル）−２−メチルピペラジン］の非常に高濃度で
の処理によって阻害されることが報告されている。ま
た、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１２（１），２６
１−２６５（１９９２）には、ＭｖＩＬｕ肺上皮細胞に
おいて、ＴＧＦ−β１がＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現を増
加させ、その誘導されたＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現が、
前記Ｈ−７によって阻害されることが報告されている。

【０００５】また、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９
５（３），１３５３−１３６２（１９９５）には、ラッ
ト大動脈平滑筋細胞及び血管内皮細胞において、アンギ
オテンシンIIがＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現を増加させ、
前記血管内皮細胞においてアンギオテンシンIIにより誘
導されたＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現が、チロシンキナー
ゼの阻害剤であるゲニステインによって部分的に阻害さ
れることが報告されている。更に、ＫｉｄｎｅｙＩｎ
ｔ．，５１（３），６６４−６７１（１９９７）には、
ラットメサンギウム細胞において、アンギオテンシンII
がＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現を増加させることが報告さ
れている。すなわち、これらの文献には、アンギオテン
シンII又はＴＧＦ−βのいずれか一方の単独作用により
誘導されるＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現を阻害することの
できる化合物が開示されているにすぎない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、ＰＡＩ−
１の発現量を抑制することのできる化合物を鋭意探索す
る過程において、アンギオテンシンIIからのシグナル伝
達により誘導されるラット腎メサンギウム細胞における
ＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現が、ＴＧＦ−βにより相乗的
に増加すること、すなわち、アンギオテンシンIIとＴＧ
Ｆ−βとをラット腎メサンギウム細胞に同時に作用させ
ることによってＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現がスーパーイ
ンデュース（ｓｕｐｅｒｉｎｄｕｃｅ）されることを新
たに見出した。このようなアンギオテンシンIIとＴＧＦ
−βとの同時作用により誘導されるＰＡＩ−１ｍＲＮＡ
の発現は、前記の各文献で採用した実験系においてアン
ギオテンシンII又はＴＧＦ−βのいずれか一方の単独作
用により誘導されるＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現に比べ
て、生体内の環境により近いものと考えられる。

【０００７】また、本発明者は、アンギオテンシンIIと
ＴＧＦ−βとの同時作用によるＰＡＩ−１ｍＲＮＡのス
ーパーインダクション（ｓｕｐｅｒｉｎｄｕｃｔｉｏ
ｎ）だけでなく、アンギオテンシンII又はＴＧＦ−βの
いずれか一方の単独作用によるＰＡＩ−１ｍＲＮＡの誘
導をも、阻害する作用を有する化合物が存在することを
新たに見出した。このような化合物は、前記各文献に報
告されている阻害剤よりも、生体内における細胞外マト
リックスの蓄積を有効に抑制することができるものと期
待される。本発明はこうした知見によるものである。

【０００８】従って、本発明の課題は、細胞外マトリッ
クスの沈着を伴う疾病、例えば、糸球体腎炎、糸球体硬
化症、間質線維化、肺線維化、心不全、肝硬変、又は血
管炎の治療又は予防剤、より具体的には、組織線維化抑
制剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
る、式（Ｉ）：

【化６】［式中、４−Ｒ¹−３−Ｒ⁶置換フェニル基は、クロモ
ン環の２位又は３位に結合し、Ｒ¹は、−ＯＲ^a又はア
ミノ基であり、Ｒ⁶は、−ＯＲ^e又は水素原子であり、
Ｒ^a及びＲ^eは、それぞれ独立して式（ａ）：

【化７】で表される基、炭素数１〜４のアルキル基、又は水素原
子であり、Ｒ^bは、水素原子、又は炭素数１〜４のアル
キル基であるか、あるいは、置換基として水酸基、カル
ボキシル基、カルバモイル基、メルカプト基、メチルチ
オ基、アミノ基、グアニジノ基、イミダゾリル基、フェ
ニル基、ヒドロキシフェニル基、インドリル基、式
（ｂ）：

【化８】で表される基、及び式（ｃ）：

【化９】で表される基からなる群から選んだ基１つ又はそれ以上
で置換されている炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ
^c及びＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ
保護基であるか、あるいは、Ｒ^bとＲ^cとが一緒になっ
て、トリメチレン基、又は水酸基で置換されているトリ
メチレン基を形成し、Ｒ^dは水素原子又はアミノ保護基
であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は、それぞれ独立
して、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、前記式（ａ）で表される基、又はヘキソースの１位
に結合している水酸基の水素原子を除いたヘキソース残
基である］で表されるゲニステイン化合物、若しくはそ
の薬剤学的に許容することのできる塩、又は式（II）：

【化１０】［式中、Ｒ¹¹は、水素原子又はアセチル基であり、Ｒ¹²
及びＲ¹³は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素
数１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜４のアミ
ノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基（各アル
キル部分の炭素数は、それぞれ独立して１〜４であ
る）、ジアルキルアミノアルキル基（各アルキル部分の
炭素数は、それぞれ独立して１〜４である）、又は−
（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹⁴であり、Ｒ¹⁴は、炭素数１〜４のア
ルキル基でＮ−置換されているピロリジニル基、又はピ
ロリジニル基であり、ｎは１〜６の整数であるか、ある
いは、Ｒ¹²とＲ¹³とは一緒になって、式： −Ｘ−Ｗ−Ｙ− で表される基を形成し、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、又は−ＳＯ₂−であり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立
して、炭素数１〜４のアルキレン基、又は置換された炭
素数１〜４のアルキレン基である］で表されるビスイン
ドリルマレイミド化合物、若しくはその薬剤学的に許容
することのできる塩を有効成分として含有することを特
徴とする、組織線維化抑制剤によって解決することがで
きる。

【００１０】また、本発明は、前記の式（Ｉ）で表され
るゲニステイン化合物若しくはその薬剤学的に許容する
ことのできる塩、又は前記の式（II）で表されるビスイ
ンドリルマレイミド化合物若しくはその薬剤学的に許容
することのできる塩を有効成分として含有することを特
徴とする、糸球体腎炎、糸球体硬化症、間質線維化、肺
線維化、心不全、肝硬変、又は血管炎の治療又は予防剤
にも関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「炭素数１〜４のアルキル基」に
は、直鎖状及び分枝状の炭素数１〜４のアルキル基が含
まれ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔ−ブ
チル基などを挙げることができる。本明細書において、
「炭素数１〜４のアルコキシ基」には、直鎖状及び分枝
状の炭素数１〜４のアルコキシ基が含まれ、例えば、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔ−ブトキ
シ基などを挙げることができる。

【００１２】本明細書において、「炭素数１〜４のアル
キレン基」には、直鎖状及び分枝状の炭素数１〜４のア
ルキレン基が含まれ、例えば、メチレン基、エチレン
基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、ｓ
ｅｃ−ブチレン基、又はｔ−ブチレン基などを挙げるこ
とができる。

【００１３】本明細書において、「置換された炭素数１
〜４のアルキレン基」とは、例えば、式（ｄ）：

【化１１】［式中、Ｚは−（ＣＨ₂）_r−又は−（ＣＨ₂）_s−Ｏ
−（ＣＨ₂）_t−であり、Ｒ²¹は水酸基、メルカプト
基、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ベンジ
ル基、フェネチル基、フェニルアミノ基、又は−ＮＲ²²
Ｒ²³であり、Ｒ²²は水素原子又は炭素数１〜４のアルキ
ル基であり、Ｒ²³は水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、又はベンジル基であり、又はＲ²²とＲ²³とはそれら
が結合している窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和
の５員環又は６員環を形成し、ｒ、ｓ、及びｔは、それ
ぞれ独立して０、１又は２であり、ｐ及びｑは、それぞ
れ独立して０、１、２、又は３であるが、但し、ｐとｑ
との和が０、１、２、又は３であるものとする］で表さ
れる基である。

【００１４】Ｒ²²とＲ²³とそれらが結合している窒素原
子とによって形成される飽和又は不飽和の５員環又は６
員環は、例えば、１−ピロリル基、１−ピロリジニル
基、ピリジノ基、又はピペリジノ基である。前記の置換
された炭素数１〜４のアルキレン基は、前記式（ｄ）に
おいて、Ｚが−ＣＨ₂−であり、Ｒ²¹が−ＮＨ₂又は−
Ｎ（ＣＨ₃）₂であり、ｐ及びｑは、それぞれ独立して
２又は３であるか、あるいはｐ又はｑの一方が０で他方
が２又は３の基であることが好ましく、Ｚが−ＣＨ₂−
であり、Ｒ²¹が−Ｎ（ＣＨ₃）₂であり、ｐ又はｑの一
方が０で他方が２の基であるのがより好ましい。

【００１５】本明細書において、「ハロアルキル基」
は、ハロゲン原子１個又はそれ以上、好ましくはハロゲ
ン原子１〜３個で置換されている炭素数１〜４のアルキ
ル基を意味し、例えば、ＣＨ₂Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｃ
Ｆ₃、又はＣＨ₂（ＣＦ₂）₂ＣＦ₃などを挙げること
ができる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などを挙げ
ることができる。

【００１６】本明細書において、「ピロリジニル基」に
は、２−ピロリジニル基及び３−ピロリジニル基が含ま
れ、「炭素数１〜４のアルキル基でＮ−置換されている
ピロリジニル基」には、炭素数１〜４のアルキル基でＮ
−置換されている２−ピロリジニル基［すなわち、Ｎ−
アルキル−ピロリジン−２−イル基（アルキル部分の炭
素数は１〜４である）］及び炭素数１〜４のアルキル基
でＮ−置換されている３−ピロリジニル基［すなわち、
Ｎ−アルキル−ピロリジン−３−イル基（アルキル部分
の炭素数は１〜４である）］が含まれる。

【００１７】本明細書において、「ヘキソース残基」と
は、ヘキソースの１位に結合している水酸基の水素原子
を除いた残基である。前記ヘキソースとしては、例え
ば、アロース、アルトロース、グルコース、マンノー
ス、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プ
シコース、フルクトース、ソルボース、又はタガトース
などを挙げることができる。ヘキソースは、Ｄ−体又は
Ｌ−体のいずれでもあってもよく、また、ピラノース型
又はフラノース型のいずれであってもよい。好ましいヘ
キソースは、グルコースである。前記ヘキソース残基と
クロモン環とは、グリコシド結合で結合する。グリコシ
ド１位の立体配置は、α−アノマー又はβ−アノマーの
いずれであってもよい。

【００１８】前記式（ａ）で表されるアミノ酸残基に
は、Ｌ体及びＤ体の両方が含まれる。前記式（ａ）で表
されるアミノ酸残基は、好ましくはアラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、トリプトファン、プロリン、グリシン、セリン、ト
レオニン、システイン、シスチン、チロシン、アスパラ
ギン、グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリシン、ヒ
ドロキシプロリン、ノルロイシン、チロキシン、ヒドロ
キシグルタミン酸、若しくはオルニチン、又はそのα−
アミノ基がアミノ保護基で保護されているこれらのアミ
ノ酸から誘導することができ、より好ましくはタンパク
質構成アミノ酸、例えば、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ト
リプトファン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニ
ン、システイン、シスチン、チロシン、アスパラギン、
グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリシン、若しくは
ヒドロキシプロリン、又はそのα−アミノ基がアミノ保
護基で保護されているこれらのアミノ酸から誘導するこ
とができ、特に好ましくは疎水性アミノ酸、例えば、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニ
ン、フェニルアラニン、若しくはトリプトファン、また
はそのα−アミノ基がアミノ保護基で保護されているこ
れらのアミノ酸から誘導することができる。前記アミノ
保護基は特に限定されるものではなく、公知のアミノ保
護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、又はフタルイミド基などを挙げるこ
とができる。前記式（Ｉ）で表されるゲニステイン化合
物におけるＲ^aは、前記式（ａ）で表される基、すなわ
ち、アミノ酸のα−カルボキシル基の水酸基を除いたア
ミノ酸残基、炭素数１〜４のアルキル基（好ましくはメ
チル基又はエチル基）、又は水素原子であることがで
き、水素原子であることが好ましい。

【００１９】本発明による組織線維化抑制剤は、有効成
分として、前記式（Ｉ）で表されるゲニステイン化合
物、若しくはその薬剤学的に許容することのできる塩、
又は前記式（II）で表されるビスインドリルマレイミド
化合物、若しくはその薬剤学的に許容することのできる
塩を含有する。本発明による組織線維化抑制剤の有効成
分として用いることのできる前記式（Ｉ）で表されるゲ
ニステイン化合物としては、Ｒ¹が、水酸基又はアミノ
基であり、Ｒ²及びＲ³が、それぞれ独立して、水素原
子又は水酸基であり、Ｒ⁴が、水素原子、水酸基、又は
ヘキソース残基であり、Ｒ⁵が、水素原子、又は炭素数
１〜４のアルコキシ基（より好ましくはメトキシ基）で
あり、Ｒ⁶が、水酸基又は水素原子である、式（Ｉ）で
表されるゲニステイン化合物が好ましく、更に、クロモ
ン環の２位又は３位に結合している４−置換フェニル基
が、クロモン環の２位に結合している４−アミノフェニ
ル基、又はクロモン環の３位に結合している４−ヒドロ
キシフェニル基であることがより好ましい。

【００２０】本発明による組織線維化抑制剤の有効成分
として用いることのできる前記式（Ｉ）で表されるゲニ
ステイン化合物としては、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔ
ｅｉｎ；４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボ
ン）、アミノゲニステイン（ａｍｉｎｏｇｅｎｉｓｔｅ
ｉｎ；４’−アミノ−６−ヒドロキシフラボン）、ダイ
ドゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ；４’，７−ジヒドロキシ
イソフラボン）、又はψ−テクトリゲニン（ｐｓｉ−ｔ
ｅｃｔｏｒｉｇｅｎｉｎ；８−メトキシゲニステイン）
が更に好ましく、ゲニステインが特に好ましい。

【００２１】本発明による組織線維化抑制剤の有効成分
として用いることのできる前記式（II）で表されるビス
インドリルマレイミド化合物としては、Ｒ¹¹が水素原子
であり、Ｒ¹²及びＲ¹³が、それぞれ独立して、水素原
子、炭素数１〜４のアミノアルキル基（より好ましくは
３−アミノプロピル基）、炭素数１〜４のアルキル基２
個で置換されているアミノ基で置換されている炭素数１
〜４のアルキル基（より好ましくは３−ジメチルアミノ
プロピル基）、又は−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹⁴［より好まし
くは２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル
基］である、式（II）で表されるビスインドリルマレイ
ミド化合物が好ましく、Ｒ¹¹及びＲ¹³が、共に水素原子
であり、Ｒ¹²が、水素原子、炭素数１〜４のアミノアル
キル基（より好ましくは３−アミノプロピル基）、炭素
数１〜４のアルキル基２個で置換されているアミノ基で
置換されている炭素数１〜４のアルキル基（より好まし
くは３−ジメチルアミノプロピル基）、又は−（Ｃ
Ｈ₂）_n−Ｒ¹⁴［より好ましくは２−（１−メチル−ピ
ロリジン−２−イル）エチル基］である、式（II）で表
されるビスインドリルマレイミド化合物がより好まし
い。

【００２２】本発明による組織線維化抑制剤の有効成分
として用いることのできる前記式（II）で表されるビス
インドリルマレイミド化合物としては、ビスインドリル
マレイミドＩ［すなわち、２−［１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）マレイミド］、ビスイ
ンドリルマレイミドII［すなわち、２−［１−［２−
（１−メチルピロリジノ）エチル］−１Ｈ−インドール
−３−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）マ
レイミド］、ビスインドリルマレイミドIII ［すなわ
ち、２−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−インド
ール−３−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）マレイミド］、又はビスインドリルマレイミドIV
［すなわち、２，３−ビス（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）マレイミド］が更に好ましく、ビスインドリルマレ
イミドＩが特に好ましい。

【００２３】本発明による組織線維化抑制剤の有効成分
として用いることのできる前記式（II）で表されるビス
インドリルマレイミド化合物としては、（Ｒ）−３，４
−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキシ）−
３’’’（Ｏ）−４’’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリル）］−
１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオン、又は（Ｓ）−
３，４−［（Ｎ，Ｎ’−１，１’−（（２’’−エトキ
シ）−３’’’（Ｏ）−４’’’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−ブタン）−ビス−（３，３’−インドリ
ル）］−１（Ｈ）−ピロール−２，５−ジオンを好適に
用いることもできる。

【００２４】前記式（Ｉ）で表されるゲニステイン化合
物、又は前記式（II）で表されるビスインドリルマレイ
ミド化合物には、各種の立体異性体が含まれ、それらの
任意の純粋の立体異性体又はそれらの混合物を、本発明
による組織線維化抑制剤の有効成分として用いることが
できる。

【００２５】本発明による組織線維化抑制剤の有効成分
として用いることのできる前記式（Ｉ）で表されるゲニ
ステイン化合物、又は前記式（II）で表されるビスイン
ドリルマレイミド化合物は、公知化合物であり、それ自
体公知の方法によって調製することもできるし、あるい
は、市販品を用いることもできる。

【００２６】前記式（Ｉ）で表されるゲニステイン化合
物の薬剤学的に許容される塩、又は前記式（II）で表さ
れるビスインドリルマレイミド化合物の薬剤学的に許容
される塩には、例えば、有機酸若しくは無機酸との塩が
含まれ、例えば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸
塩、又はｐ−トルエンスルホン酸、更には、シュウ酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、又はフマル酸などの
ジカルボン酸との塩、更に、酢酸、プロピオン酸、又は
酪酸などのモノカルボン酸との塩などを挙げることがで
きる。

【００２７】生体内で、前記式（Ｉ）で表されるゲニス
テイン化合物、若しくはその薬剤学的に許容することの
できる塩、又は前記式（II）で表されるビスインドリル
マレイミド化合物、若しくはその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩に容易に変換することのできる誘導体、す
なわち、プロドラッグも本発明の有効成分として使用す
ることができる。適当なプロドラッグの選択及び製造に
一般に用いられる方法は、例えば、「デザインオブプロ
ドラッグス」（Ｈ．バンガード編集、エルセビア、１９
８５年：”ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”，
ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１
９８５）に記載されている。

【００２８】本発明による組織線維化抑制剤は、前記式
（Ｉ）で表されるゲニステイン化合物、若しくはその薬
剤学的に許容することのできる塩、又は前記式（II）で
表されるビスインドリルマレイミド化合物、若しくはそ
の薬剤学的に許容することのできる塩を、それ単独で、
又は好ましくは薬剤学的若しくは獣医学的に許容するこ
とのできる通常の担体と共に、動物、好ましくは哺乳動
物（特にはヒト）に投与することができる。投与剤型と
しては、特に限定がなく、例えば、散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エキス剤、若しくは丸剤等の経口剤、又は注射
剤、外用液剤、軟膏剤、坐剤、局所投与のクリーム、若
しくは点眼薬などの非経口剤を挙げることができる。こ
れらの経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリ
ウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、デキストリ
ン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシ
チン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネ
シウム、無水ケイ酸、又は合成ケイ酸アルミニウムなど
の賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、矯味剤、安
定化剤、保湿剤、防腐剤、又は酸化防止剤等を用いて、
常法に従って製造することができる。

【００２９】非経口投与方法としては、注射（皮下、静
脈内等）、又は直腸投与等が例示される。これらのなか
で、注射剤が最も好適に用いられる。例えば、注射剤の
調製においては、有効成分としての前記式（Ｉ）で表さ
れるゲニステイン化合物、若しくはその薬剤学的に許容
することのできる塩、又は前記式（II）で表されるビス
インドリルマレイミド化合物、若しくはその薬剤学的に
許容することのできる塩の他に、例えば、生理食塩水若
しくはリンゲル液等の水溶性溶剤、植物油若しくは脂肪
酸エステル等の非水溶性溶剤、ブドウ糖若しくは塩化ナ
トリウム等の等張化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐
剤、懸濁化剤、又は乳化剤などを任意に用いることがで
きる。また、本発明による組織線維化抑制剤は、徐放性
ポリマーなどを用いた徐放性製剤の手法を用いて投与し
てもよい。例えば、本発明による組織線維化抑制剤をエ
チレンビニル酢酸ポリマーのペレットに取り込ませて、
このペレットを治療又は予防すべき組織中に外科的に移
植することができる。

【００３０】本発明による組織線維化抑制剤は、これに
限定されるものではないが、前記式（Ｉ）で表されるゲ
ニステイン化合物、若しくはその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩、又は前記式（II）で表されるビスインド
リルマレイミド化合物、若しくはその薬剤学的に許容す
ることのできる塩を、０．０１〜９９重量％、好ましく
は０．１〜８０重量％の量で含有することができる。本
発明による組織線維化抑制剤を用いる場合の投与量は、
病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又
は投与方法などにより異なり、特に制限はないが、通
常、１個体当り、前記式（Ｉ）で表されるゲニステイン
化合物、若しくはその薬剤学的に許容することのできる
塩、又は前記式（II）で表されるビスインドリルマレイ
ミド化合物、若しくはその薬剤学的に許容することので
きる塩０．１ｍｇ〜１ｇ程度を、１日１〜４回程度にわ
けて、経口的に又は非経口的に投与する。更に、形態も
医薬品に限定されるものではなく、種々の形態、例え
ば、機能性食品や健康食品、又は飼料として飲食物の形
で与えることも可能である。

【００３１】これまで説明したように、本発明による組
織線維化抑制剤に含有される前記式（Ｉ）で表されるゲ
ニステイン化合物、若しくはその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩、又は前記式（II）で表されるビスインド
リルマレイミド化合物、若しくはその薬剤学的に許容す
ることのできる塩は、細胞内のＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発
現を抑制する作用がある。従って、本発明による組織線
維化抑制剤の有効成分として使用することのできる前記
式（Ｉ）で表されるゲニステイン化合物、若しくはその
薬剤学的に許容することのできる塩、又は前記式（II）
で表されるビスインドリルマレイミド化合物、若しくは
その薬剤学的に許容することのできる塩は、ＰＡＩ−１
発現抑制剤の有効成分としても使用することができる。

【００３２】前記式（Ｉ）で表されるゲニステイン化合
物、若しくはその薬剤学的に許容することのできる塩、
又は前記式（II）で表されるビスインドリルマレイミド
化合物、若しくはその薬剤学的に許容することのできる
塩を投与すると、細胞内でのＰＡＩ−１の発現量が減少
し、その結果、プロテアーゼであるプラスミンの発現量
が増加し、細胞外マトリックスの分解が促進されるの
で、細胞外マトリックスの蓄積を抑制することができ
る。前記式（Ｉ）で表されるゲニステイン化合物、若し
くはその薬剤学的に許容することのできる塩、又は前記
式（II）で表されるビスインドリルマレイミド化合物、
若しくはその薬剤学的に許容することのできる塩は、細
胞外マトリックスの沈着を伴う疾病、例えば、糸球体腎
炎、糸球体硬化症、間質線維化、肺線維化、心不全、肝
硬変、又は血管炎の治療の治療又は予防に使用すること
ができる。

【００３３】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。

【実施例１】本実施例においては、以下の実施例で使用
するラット腎メサンギウム細胞を調製した。７週令の雄
性ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットから腎
皮質を摘出し、ミンチした後に、一連のふるい操作にか
けることによって、糸球体を単離した。単離した糸球体
を１ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼで３０分間処理した後に、
１００ｍｍプラスチック組織培養皿に移し、１７％ウシ
胎児血清、０．１Ｕ／ｍｌインシュリン、及び抗生物質
（５０単位／ｍｌペニシリン及び５０μｇ／ｍｌストレ
プトマイシン）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で
培養した。糸球体から増殖してくるメサンギウム細胞を
前記培地中で継代培養し、６〜９継代の細胞を以下の実
施例で使用した。

【００３４】前記の各継代のラットメサンギウム細胞
が、アンギオテンシンII受容体を発現していることは、
以下に説明する¹²⁵Ｉ−アンギオテンシンIIバインディ
ングアッセイにより確認した。すなわち、ラットメサン
ギウム細胞を、１×１０⁵細胞／ウェルになるように２
４ウェルカルチャープレートに入れ、５０ｍＭトリス−
ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２．５ｍＭ−ＭｇＣｌ₂、０．
１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１００μＭバシト
ラシン、及び５０ｐＭ［¹²⁵Ｉ］アンギオテンシンII
（シグマ社）を含有する緩衝液中で３７℃で１時間イン
キュベートした。続いて、氷冷したリン酸緩衝溶液（ｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ；
ＰＢＳ）で細胞を２度洗浄し、０．１％ドデシル硫酸ナ
トリウム（ＳＤＳ）含有０．２５Ｎ−ＮａＯＨ中に溶解
した。得られたライセート中の放射能の強さをガンマカ
ウンターを用いて測定することによって、ラットメサン
ギウム細胞におけるアンギオテンシンII受容体の発現量
を決定した。なお、非特異的結合は、１０μＭ非放射性
アンギオテンシンIIの存在下において決定した。

【００３５】

【実施例２】本実施例においては、アンギオテンシンII
により誘導されるプラスミノーゲンアクチベーターイン
ヒビター１型（ＰＡＩ−１）のｍＲＮＡ発現（以下、ア
ンギオテンシンII誘導性ＰＡＩ−１ｍＲＮＡ発現と称す
ることがある）におけるビスインドリルマレイミドＩの
阻害効果を確認した。前記実施例１で調製したラットメ
サンギウム細胞１×１０⁶個を、０．１Ｕ／ｍｌインシ
ュリン及び抗生物質（５０単位／ｍｌペニシリン及び５
０μｇ／ｍｌストレプトマイシン）を含有するＲＰＭＩ
−１６４０培地５ｍｌ中で２４時間インキュベートする
ことによって静止状態にした。続いて、濃度が１００ｎ
Ｍ又は１μＭになるようにビスインドリルマレイミドＩ
（カルビオケム社）を添加して３０分間インキュベート
した後に、濃度が１００ｎＭになるようにアンギオテン
シンII（シグマ社）を添加し、更に６時間インキュベー
トした。

【００３６】培地を除去し、ハンクス平衡塩で細胞を洗
浄した後、市販のＲＮＡ単離用溶液（ＩＳＯＧＥＮ；和
光純薬社）を用いて、前記細胞から全ＲＮＡを調製し
た。全ＲＮＡの調製操作は、添付の取り扱い説明書に従
って実施したが、その概要は以下のとおりである。すな
わち、前記ＲＮＡ単離用溶液１ｍｌを加えて細胞を溶解
した後に、そのライセートをチューブに移し、クロロホ
ルム抽出及び遠心操作を実施し、水相を分離した。イソ
プロパノールを用いて、水相中のＲＮＡを沈殿させ、沈
殿したＲＮＡを７５％エタノールで洗浄した後に、ジエ
チルピロカーボネート（ＤＥＰＣ）処理した水に再懸濁
した。

【００３７】得られた全ＲＮＡを用いて、以下に説明す
るノーザンブロット法により、ラットメサンギウム細胞
中のアンギオテンシンII誘導性ＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発
現量を確認した。すなわち、全ＲＮＡ（約１０〜２０μ
ｇ）を１％アガロースホルムアルデヒドゲルを用いて電
気泳動した後に、ゲルからナイロン膜（Ｈｙｂｏｎｄ
Ｎ＋ナイロンメンブレン；アマシャム社）にＲＮＡを
転写し、紫外線照射架橋により固定化した。４×ＳＳＣ
Ｐ、１×Ｄｅｎｈａｒｄ’ｔ、１％ＳＤＳ、５０％ホル
ムアミド、及び１００μｇ／ｍｌサケ精子ＤＮＡを含有
する溶液中で、前記ナイロン膜を４２℃で３時間プレハ
イブリダイズさせた。なお、１×ＳＳＣＰは、０．１２
Ｍ−ＮａＣｌ、０．０１５Ｍクエン酸ナトリウム、及び
０．０１５Ｍ−Ｎａ₂ＨＰＯ₄，０．００５Ｍ−ＮａＨ
₂ＰＯ₄ 含有水溶液であり、１×Ｄｅｎｈａｒｄ’ｔ
は、０．０２％フィコール、０．０２％ポリビニルピロ
リドン、及び０．０２％ウシ血清アルブミン含有溶液で
ある。

【００３８】ハイブリダイゼーションは、４×ＳＳＣ
Ｐ、１×Ｄｅｎｈａｒｄ’ｔ、１％ＳＤＳ、５％硫酸デ
キストラン、５０％ホルムアミド、及び１００μｇ／ｍ
ｌサケ精子ＤＮＡと、変性させたジゴキシゲニン（ＤＩ
Ｇ）標識化プローブとを含有する溶液中で４２℃で１６
時間実施した。なお、ＰＡＩ−１ｍＲＮＡの検出用プロ
ーブとしては、第３４５番目の塩基〜第１２２１番目の
塩基からなる配列を含むラットＰＡＩ−１ｃＤＮＡ断片
を使用し、β−アクチンｍＲＮＡの検出用プローブとし
ては、第９５４番目の塩基〜第１４２８番目の塩基から
なるラットβ−アクチンｃＤＮＡ断片を使用した。ま
た、これらのｃＤＮＡ断片の標識化は、市販のＤＩＧ標
識化キット（ＤＩＧｈｉｇｈｐｒｉｍｅ；ベーリン
ガーマンハイム社）を用いて、添付の取り扱い説明書に
従って実施した。ハイブリダイゼーションを行なったナ
イロン膜を、０．１％ＳＤＳ含有１×ＳＳＣ（０．１５
Ｍ−ＮａＣｌ及び０．０１５Ｍクエン酸ナトリウム含有
水溶液）を用いて室温で洗浄（１５分間×２回）し、更
に、０．１％ＳＤＳ含有０．２×ＳＳＣを用いて４２℃
で洗浄（１５分間×２回）した。続いて、ＤＩＧ検出キ
ット（ベーリンガーマンハイム社）を用いて、添付の取
扱説明書に従って、ハイブリダイズしたプローブを検出
した。

【００３９】比較例として、ビスインドリルマレイミド
Ｉを添加しないこと以外は、前記操作を繰り返した。ま
た、コントロールとして、ビスインドリルマレイミドＩ
及びアンギオテンシンIIを添加しないこと以外は、前記
操作を繰り返した。それらの結果を図１及び図２に示
す。図１は、ノーザンブロット法による電気泳動の結果
を示す図面である。図２は、デンシトメトリー分析（ｄ
ｅｎｓｉｔｏｍｅｔｏｒｉｃａｎａｌｙｓｉｓ）、す
なわち、ＤＩＧ検出キットにより検出された各ブロット
をデンシトメーターにより数値化し、得られた数値をβ
−アクチンｍＲＮＡ量を考慮して補正した結果を示すグ
ラフであり、結果（相対的ｍＲＮＡ発現量）を平均値±
標準偏差（ｎ＝４）で示す。

【００４０】図１及び図２において、レーン１は、ビス
インドリルマレイミドＩ及びアンギオテンシンIIを添加
しない場合（コントロール）の結果を示し；レーン２
は、１００ｎＭアンギオテンシンII添加及びビスインド
リルマレイミドＩ無添加の場合の結果を示し；レーン３
は、１００ｎＭアンギオテンシンII添加及び１００ｎＭ
ビスインドリルマレイミドＩ添加の場合の結果を示し；
レーン４は、１００ｎＭアンギオテンシンII添加及び１
μＭビスインドリルマレイミドＩ添加の場合の結果を示
す。

【００４１】比較例の結果は、図１及び図２に示すよう
に、アンギオテンシンII（１００ｎＭ）が、ラットメサ
ンギウム細胞におけるＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現を誘導
することを示している（コントロールに比べて４．６±
１．１倍）。それに対して、実施例の結果は、ビスイン
ドリルマレイミドＩが、アンギオテンシンII誘導性ＰＡ
Ｉ−１ｍＲＮＡ発現を、投与量依存的に阻害することを
示している。例えば、アンギオテンシンII（１００ｎ
Ｍ）とビスインドリルマレイミドＩ（１μＭ）とで同時
処理した細胞におけるＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現量と、
アンギオテンシンII未処理細胞（すなわち、コントロー
ル）におけるＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現量とは、ほぼ同
じ程度であった。

【００４２】

【実施例３】本実施例においては、アンギオテンシンII
誘導性ＰＡＩ−１ｍＲＮＡ発現におけるゲニステインの
阻害効果を確認した。本実施例では、ビスインドリルマ
レイミドＩを添加する代わりに、ゲニステイン（カルビ
オケム社）（濃度＝１００μＭ）を添加すること以外
は、前記実施例２に記載の操作を繰り返した。また、比
較例として、ビスインドリルマレイミドＩを添加しない
こと以外は、前記実施例２に記載の操作を繰り返した。
また、コントロールとして、前記実施例２に記載のコン
トロールと同じ操作を繰り返した。実施例、比較例、及
びコントロールのそれぞれについて、２回ずつ操作を行
ない、その結果を図３に示す。図３は、ノーザンブロッ
ト法による電気泳動の結果を示す図面である。図３にお
いて、レーン１及びレーン２は、ゲニステイン及びアン
ギオテンシンIIを添加しない場合（コントロール）の結
果を示し；レーン３及びレーン４は、１００ｎＭアンギ
オテンシンII添加及びゲニステイン無添加の場合の結果
を示し；レーン５及びレーン６は、１００ｎＭアンギオ
テンシンII添加及び１００ｎＭゲニステイン添加の場合
の結果を示す。図３に示すように、ゲニステイン（１０
０μＭ）は、アンギオテンシンII誘導性ＰＡＩ−１ｍＲ
ＮＡ発現を阻害した。

【００４３】

【実施例４】本実施例においては、アンギオテンシンII
及びＴＧＦ−β１により誘導されるＰＡＩ−１ｍＲＮＡ
発現におけるビスインドリルマレイミドＩ又はゲニステ
インの阻害効果を確認した。前記実施例１で調製したラ
ットメサンギウム細胞１×１０⁶個を、０．１Ｕ／ｍｌ
インシュリン及び抗生物質（５０単位／ｍｌペニシリン
及び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン）を含有するＲ
ＰＭＩ−１６４０培地５ｍｌ中で２４時間インキュベー
トすることによって静止状態にした。続いて、ビスイン
ドリルマレイミドＩ（１μＭ）又はゲニステイン（濃度
＝１００μＭ）を添加して３０分間インキュベートした
後に、アンギオテンシンII（濃度＝１００ｎＭ）及びヒ
ト組換えＴＧＦ−β１（濃度＝１０ｎｇ／ｍｌ）を添加
し、更に６時間インキュベートした。続いて、前記実施
例２に記載の操作を繰り返した。

【００４４】また、比較例として、ビスインドリルマレ
イミドＩ（１μＭ）及びゲニステインのいずれも添加し
ないこと、そして、アンギオテンシンII及びヒト組換え
ＴＧＦ−β１を添加する代わりに、アンギオテンシンII
（濃度＝１００ｎＭ）又はヒト組換えＴＧＦ−β１（濃
度＝１０ｎｇ／ｍｌ）のいずれか一方を添加し、もう一
方を添加しないこと以外は、前記の本実施例の操作を繰
り返した。また、別の比較例として、ビスインドリルマ
レイミドＩ（１μＭ）及びゲニステインのいずれも添加
しないこと以外は、前記の本実施例の操作を繰り返し
た。更に、コントロールとして、前記実施例２に記載の
コントロールと同じ操作を繰り返した。

【００４５】結果を図４及び図５に示す。図４は、ノー
ザンブロット法による電気泳動の結果を示す図面であ
る。図５は、デンシトメトリー分析、すなわち、ＤＩＧ
検出キットにより検出された各ブロットをデンシトメー
ターにより数値化し、得られた数値をβ−アクチンｍＲ
ＮＡ量を考慮して補正した結果を示すグラフであり、結
果（相対的ｍＲＮＡ発現量）を平均値±標準偏差（ｎ＝
４）で示す。

【００４６】図４及び図５において、レーン１は、コン
トロール（すなわち、アンギオテンシンII、ヒト組換え
ＴＧＦ−β１、ビスインドリルマレイミドＩ、及びゲニ
ステイン無添加の場合）の結果を示し；レーン２は、１
００ｎＭアンギオテンシンII添加、並びにヒト組換えＴ
ＧＦ−β１、ビスインドリルマレイミドＩ、及びゲニス
テイン無添加の場合の結果を示し；レーン３は、１０ｎ
ｇ／ｍｌヒト組換えＴＧＦ−β１添加、並びにアンギオ
テンシンII、ビスインドリルマレイミドＩ、及びゲニス
テイン無添加の場合の結果を示し；レーン４は、１００
ｎＭアンギオテンシンII及び１０ｎｇ／ｍｌヒト組換え
ＴＧＦ−β１添加、並びにビスインドリルマレイミド及
びゲニステイン無添加の場合の結果を示し；レーン５
は、１００ｎＭアンギオテンシンII、１０ｎｇ／ｍｌヒ
ト組換えＴＧＦ−β１、及びビスインドリルマレイミド
Ｉ添加、並びにゲニステイン無添加の場合の結果を示
し；レーン６は、１００ｎＭアンギオテンシンII、１０
ｎｇ／ｍｌヒト組換えＴＧＦ−β１、及びゲニステイン
添加、並びにビスインドリルマレイミド無添加の場合の
結果を示す。

【００４７】図４及び図５に示すように、ＴＧＦ−β１
単独ではＰＡＩ−１の発現にほとんど作用しないが、ア
ンギオテンシンIIとの共存下ではＴＧＦ−β１はアンギ
オテンシンIIによるＰＡＩ−１ｍＲＮＡの誘導を更に増
強した。デンシトメトリー分析では、このＴＧＦ−β１
の効果は、アンギオテンシンIIによるＰＡＩ−１ｍＲＮ
Ａの誘導を更に１．９±０．５倍増強した。ビスインド
リルマレイミドＩ（１μＭ）又はゲニステイン（濃度＝
１００μＭ）のいずれの化合物も、アンギオテンシンII
及びＴＧＦ−β１により誘導されるＰＡＩ−１ｍＲＮＡ
の発現を阻害した。しかも、ビスインドリルマレイミド
Ｉ（１μＭ）又はゲニステイン（濃度＝１００μＭ）の
いずれかの化合物とアンギオテンシンII及びＴＧＦ−β
１とで処理した細胞におけるＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現
量と、アンギオテンシンII未処理細胞（すなわち、コン
トロール）におけるＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現量とは、
ほぼ同じ程度であった。

【００４８】

【発明の効果】本発明による組織線維化抑制剤によれ
ば、細胞内でのＰＡＩ−１ｍＲＮＡの発現を抑制し、Ｐ
ＡＩ−１の生合成を減少させることができる。その結
果、プロテアーゼであるプラスミンの発現量を増加さ
せ、細胞外マトリックスの分解を促進することができる
と考えられるので、細胞外マトリックスの蓄積を抑制す
ることができる。このことにより、組織線維化の進行を
抑制することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】アンギオテンシンII誘導性ＰＡＩ−１ｍＲＮＡ
発現におけるビスインドリルマレイミドＩの阻害効果を
確認するために実施した、ノーザンブロット法による電
気泳動の結果を示す図面である。

【図２】図１に示す各ブロットのデンシトメトリー分析
の結果を示すグラフである。

【図３】アンギオテンシンII誘導性ＰＡＩ−１ｍＲＮＡ
発現におけるゲニステインの阻害効果を確認するために
実施した、ノーザンブロット法による電気泳動の結果を
示す図面である。

【図４】アンギオテンシンII及びＴＧＦ−β１により誘
導されるＰＡＩ−１ｍＲＮＡ発現におけるビスインドリ
ルマレイミドＩ又はゲニステインの阻害効果を確認する
ために実施した、ノーザンブロット法による電気泳動の
結果を示す図面である。

【図５】図４に示す各ブロットのデンシトメトリー分析
の結果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 403/14 ２０７Ｃ０７Ｄ 403/14 ２０７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、４−Ｒ¹−３−Ｒ⁶置換フェニル基は、クロモ
ン環の２位又は３位に結合し、Ｒ¹は、−ＯＲ^a又はア
ミノ基であり、Ｒ⁶は、−ＯＲ^e又は水素原子であり、
Ｒ^a及びＲ^eは、それぞれ独立して式（ａ）：【化２】で表される基、炭素数１〜４のアルキル基、又は水素原
子であり、Ｒ^bは、水素原子、又は炭素数１〜４のアル
キル基であるか、あるいは、置換基として水酸基、カル
ボキシル基、カルバモイル基、メルカプト基、メチルチ
オ基、アミノ基、グアニジノ基、イミダゾリル基、フェ
ニル基、ヒドロキシフェニル基、インドリル基、式
（ｂ）：【化３】で表される基、及び式（ｃ）：【化４】で表される基からなる群から選んだ基１つ又はそれ以上
で置換されている炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ
^c及びＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ
保護基であるか、あるいは、Ｒ^bとＲ^cとが一緒になっ
て、トリメチレン基、又は水酸基で置換されているトリ
メチレン基を形成し、Ｒ^dは水素原子又はアミノ保護基
であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は、それぞれ独立
して、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、前記式（ａ）で表される基、又はヘキソースの１位
に結合している水酸基の水素原子を除いたヘキソース残
基である］で表されるゲニステイン化合物、若しくはそ
の薬剤学的に許容することのできる塩、又は式（II）：【化５】［式中、Ｒ¹¹は、水素原子又はアセチル基であり、Ｒ¹²
及びＲ¹³は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素
数１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜４のアミ
ノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基（各アル
キル部分の炭素数は、それぞれ独立して１〜４であ
る）、ジアルキルアミノアルキル基（各アルキル部分の
炭素数は、それぞれ独立して１〜４である）、又は−
（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹⁴であり、Ｒ¹⁴は、炭素数１〜４のア
ルキル基でＮ−置換されているピロリジニル基、又はピ
ロリジニル基であり、ｎは１〜６の整数であるか、ある
いは、Ｒ¹²とＲ¹³とは一緒になって、式： −Ｘ−Ｗ−Ｙ− で表される基を形成し、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、又は−ＳＯ₂−であり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立
して、炭素数１〜４のアルキレン基、又は置換された炭
素数１〜４のアルキレン基である］で表されるビスイン
ドリルマレイミド化合物、若しくはその薬剤学的に許容
することのできる塩を有効成分として含有することを特
徴とする、組織線維化抑制剤。
【請求項２】請求項１に記載のゲニステイン化合物若
しくはその薬剤学的に許容することのできる塩、又はビ
スインドリルマレイミド化合物若しくはその薬剤学的に
許容することのできる塩を有効成分として含有すること
を特徴とする、糸球体腎炎、糸球体硬化症、間質線維
化、肺線維化、心不全、肝硬変、又は血管炎の治療又は
予防剤。