JPH1072522A

JPH1072522A - ポリこはく酸イミドの製造方法

Info

Publication number: JPH1072522A
Application number: JP23923297A
Authority: JP
Inventors: Akinori Nagatomo; 昭憲長友; Hiroaki Tamaya; 玉谷　　弘明; Masanobu Ajioka; 正伸味岡; Teruhiro Yamaguchi; 彰宏山口
Original assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Priority date: 1997-09-04
Filing date: 1997-09-04
Publication date: 1998-03-17
Anticipated expiration: 2015-06-26
Also published as: JP3056449B2

Abstract

(57)【要約】【目的】簡便、かつ、工業化に適したポリこはく酸イ
ミドの製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】アスパラギン酸を、触媒としてプロトン
酸の存在下、減圧下で１６０〜２２０℃の沸点を有する
有機溶剤中で脱水縮合することを特徴とするポリこはく
酸イミドの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬等の中間体として
有用なポリこはく酸イミドの製造方法に関するものであ
る。さらに詳しくは、アスパラギン酸を有機溶剤中で加
熱して脱水縮合し、高分子量のポリこはく酸イミドを製
造する方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般に、ポリアミノ酸類はタンパク質の
モデル化合物として、医学、生化学の分野で頻繁に用い
られる。また、ポリこはく酸イミドは、環境に適合する
水溶性ポリマーとして有用であるポリアスパラギン酸合
成の前駆体であるとともに、薬学的に価値のあるポリ−
（アスパラギン酸）−ヒドロキシアルキルアミド合成の
有用中間体であることが特公昭４８−２０６３８号公報
に開示されている。

【０００３】ポリこはく酸イミドの製造方法としては、
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，３３６１
（１９５８）に、アスパラギン酸を原料として２００℃
で２〜３時間加熱縮合させる方法が開示されているが、
この方法により得られるポリこはく酸イミドの分子量は
約１００００である。また、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
２４，１６６２（１９５９）では、マレイン酸、リンゴ
酸、アスパラギン酸等の誘導体を加熱縮合して分子量
１．５〜２．８万のポリこはく酸イミドを得ているが、
原料となる誘導体の合成を行なう操作が必要である。さ
らに、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１０８１（１９
６１）には、アスパラギン酸をテトラリン中で長時間加
熱する方法が示されているが、ポリこはく酸イミドの重
合度が低く、着色も著しいという問題がある。

【０００４】更に、米国特許第３０５２６５５号では、
燐酸を触媒としてアスパラギン酸やグルタミン酸のコポ
リマーを合成したり、特公昭４８−２０６３８号公報で
は、８５％燐酸を触媒としてロータリーエバポレータを
用いて薄膜状で反応を行うことにより、高分子量のポリ
こはく酸イミドを得ているが、反応生成物が固化するた
め攪拌や単離操作が困難で、しかもスケールアップが困
難であるため、工業化には不利である。又、ジフェニル
エーテル等の高沸点溶剤中でイオン交換樹脂を触媒とし
て重合させる方法（米国特許第４３６３７９７号）も知
られているが、得られるポリこはく酸イミドの分子量は
１万程度である。

【０００５】そこで、工業的にポリこはく酸イミドを得
る方法としては、流動床により加熱縮合させる方法（米
国特許第５０５７５９７号）や、無水マレイン酸とアン
モニアを反応させた付加物にポリこはく酸イミドを混合
して、更に加熱する方法（米国特許第５２１９９５２
号）、アスパラギン酸を減圧下で脱水する方法（米国特
許第５２１９９８６号）等が知られているが、これらの
ポリこはく酸イミドの分子量は約１万であり、高分子量
のものは得られていない。又、米国特許第５１４２０６
２号では、燐酸等を触媒として減圧下でアスパラギン酸
を加熱縮合した後、これを粉砕して更に重合させること
により高分子量のポリこはく酸イミドが得られるとして
いるが、反応生成物が固化するため操作が容易ではない
という問題がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、上記
従来の製造法の欠点を解決し、高分子量でかつ工業化に
適したポリこはく酸イミドの製造法を提供するものであ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アスパラ
ギン酸を有機溶剤中で加熱脱水して高分子量のポリこは
く酸イミドを得るべく鋭意検討した結果、縮合反応によ
り生成した水を溶剤と共に留出させ、留出した溶剤に溶
解する水分量以下の水分量を有する有機溶剤を追加溶剤
として反応系内に装入しながら反応することにより、水
分を除去しながら縮合反応させることができ、その結
果、重量平均分子量が１万以上のポリこはく酸イミド
が、工業的に容易に得られることを見い出し、本発明を
完成するに至った。

【０００８】すなわち本発明は、アスパラギン酸を有機
溶剤中で脱水縮合してポリこはく酸イミドを得る方法に
おいて、反応混合物から有機溶剤の少なくとも一部を除
去し、除去した有機溶剤の水分量よりも少ない水分量の
追加有機溶剤を反応混合物に装入することを特徴とする
ポリこはく酸イミドの製造方法である。

【０００９】ポリこはく酸イミドの生成メカニズムとし
ては一般的に次のように考えられている。すなわち、ア
スパラギン酸から生成した酸無水物がアミノ基と反応し
てアミック酸となり、これが更に脱水されてポリこはく
酸イミドになるというものである。

【００１０】本発明に用いられる有機溶剤としては、十
分に高い沸点を持つものであれば良い。具体例を示す
と、メシチレン、ナフタレン、テトラリン、ジエチルベ
ンゼン、ペンチルベンゼン、ドデシルベンゼン等の芳香
族炭化水素、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等
の芳香族ハロゲン化炭化水素、フェネトール、ブチルフ
ェニルエーテル、ジフェニルエーテル、ジメトキシベン
ゼン等の芳香族エーテル類、ニトロベンゼン等の芳香族
ニトロ化合物があげられるが、特に好ましいのはジフェ
ニルエーテル系化合物であり、ジフェニルエーテル、ま
たは、置換されたジフェニルエーテルがあげられ、その
例としては、４，４’−ジメチルジフェニルエーテル、
３，３’−ジメチルジフェニルエーテル、３−メチルジ
フェニルエーテル等のアルキル置換ジフェニルエーテ
ル、または、４，４’−ジブロモジフェニルエーテル、
４，４’−ジクロロジフェニルエーテル等のハロゲン置
換ジフェニルエーテル、または、４−メトキシジフェニ
ルエーテル、４−メチル−４’−メトキシジフェニルエ
ーテル等のアルコキシ置換ジフェニルエーテル、また
は、ジベンゾフラン、キサンテン等の環状ジフェニルエ
ーテルがあげられる。

【００１１】これらの有機溶剤を単独で用いると反応液
は不均一になり、懸濁或いは塊状状態で反応が進行す
る。また、上記の有機溶剤に他の溶媒、すなわちジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（Ｄ
ＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ’
−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン等の非プロトン性極
性有機溶剤を混合して用いても良い。これらの極性溶剤
の混合割合によっては、反応液を均一にすることも可能
である。これらの全溶剤の使用量は、得られるポリマー
の濃度で１０〜８０ｗｔ％であることが望ましい。

【００１２】本発明の製造方法において、生成した水を
反応系外に留出させるには、用いた有機溶剤とともに水
を留出させる。水と有機溶剤は共沸によることが好まし
いが共沸しなくても良い。また、有機溶剤は水と分液す
るものでもしないものでもよい。また、反応の始めの部
分（無溶媒下）で水分を減圧により除去し、その後に有
機溶剤を反応系に加え、その反応混合物より有機溶剤の
一部を除去するとともに水を留出させることもできる。

【００１３】水とともに留出した有機溶剤は、乾燥剤で
処理したり、蒸留等により水分量を低下させた後、反応
系にもどす。水とともに留出した有機溶剤を他の溶剤を
用いて乾燥した後、反応系にもどしても良い。また、留
出した有機溶剤の代わりに、新たな水分量の低い有機溶
剤を装入しても良い。

【００１４】本発明に用いられる乾燥剤はモレキュラー
シーブ３Ａ、モレキュラーシブ４Ａ、モレキュラーシー
ブ５Ａ、モレキュラーシーブ１３Ｘ等のモレキュラーシ
ーブ類、五酸化二リン、アルミナ、シリカゲル、塩化カ
ルシウム、硫酸カルシウム、濃硫酸、過塩素酸マグネシ
ウム、酸化バリウム、酸化カルシウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化カルシウム、水素化ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化
物、または、ナトリウム等のアルカリ金属等があげられ
る。中でも、モレキュラーシーブ類、五酸化二リン、金
属水素化物が好ましく、取扱いおよび再生の容易さから
モレキュラーシーブ類が特に好ましい。

【００１５】追加有機溶媒は、反応混合物から有機溶媒
の少なくとも一部を除去し反応液中の有機溶媒の水分量
よりも少ない水分量の溶媒を追加装入して、反応混合物
中の水分を低下させるために反応混合物に加えられるも
のである。除去した有機溶剤の水分量よりも少ない水分
量の有機溶剤を追加装入する方法は、モレキュラーシー
ブ等の乾燥剤を充填した管を反応器に取付け、留出する
溶剤がこの管を通って還流するようにするか、留出した
溶剤を、乾燥剤を入れた別の反応器で処理して反応器に
戻すようにするか、または、新たな水分量の低い溶剤を
反応器に装入する。

【００１６】追加装入する溶剤中に含まれる水分量が多
いと生成するポリマーの重合度が上がらないため、高分
子量のポリこはく酸イミドを得るには、溶剤中の水分量
をできるだけ少なくする必要がある。溶剤の種類にもよ
るが、水分量が５００ｐｐｍよりも多い場合には重合度
が上がらず、得られるポリこはく酸イミドの分子量は１
万以下である。溶剤中の水分量は好ましくは、１００ｐ
ｐｍ以下、さらに好ましくは５０ｐｐｍ以下であり、最
も好ましくは１０ｐｐｍ以下である。

【００１７】本発明に用いられるアスパラギン酸はＬ
体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれでも良い。反応温度は特に限
定されないが、低いと反応が進まないことから、通常１
６０℃以上で行われるが、高すぎると熱分解反応が起こ
りやすくなるため、好ましくは、１８０℃〜２２０℃が
良い。

【００１８】反応は無触媒でも進行するが、触媒を用い
ることができ、触媒を用いることにより反応温度を下
げ、反応時間を短くすることが期待できる。反応の触媒
としては、燐酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸等のプロトン酸、周期表II、
III、IV、Ｖ族の金属、あるいは、その塩があげられ、
例えば、亜鉛末、錫末、アルミニウム、マグネシウム等
の金属、または、酸化亜鉛、酸化錫、酸化マグネシウ
ム、酸化チタン等の金属酸化物、または、塩化錫、塩化
マグネシウム、塩化アルミニウム等の金属ハロゲン化
物、炭酸亜鉛、炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩、オク
タン酸錫、酢酸錫、酢酸亜鉛等の有機カルボン酸塩、硫
酸亜鉛、硫酸アルミニウム等の硫酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸錫、トリフルオロメタンスルホン酸亜
鉛、メタンスルホン酸錫、ｐ−トルエンスルホン酸亜鉛
等の有機スルホン酸塩があげられる。その他、ジブチル
チンオキサイド等の上記金属の有機金属酸化物、また
は、チタニウムイソプロポキサイド等の上記金属の金属
アルコキシド、または、ダウエックス、アンバーライト
等のイオン交換樹脂等があげられる。その使用量は、通
常、アスパラギン酸に対して、０．００１ｗｔ％〜５０
ｗｔ％が使われる。

【００１９】また、反応は不活性ガス雰囲気下が好まし
く、不活性ガスをバブリングしても良い。溶媒の沸点に
よっては、減圧下で反応を行っても良い。

【００２０】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明は実施例のみに限定されるものではない。な
お、溶剤中の水分量は、カールフィッシャー水分計（Ｍ
ＫＣ−２１０、京都電子工業株式会社製）を用いて測定
した。また、ポリこはく酸イミドの対数粘度（η）は、
ウベローデ粘度計を用い、ＤＭＦ１００ｍｌ当たり、
０．１ｇのポリマーを溶解した溶液を用いて２５℃で測
定し、下記の式（数１）から求めた。

【００２１】

【数１】但し、ｔ：溶液の流出時間（ｓｅｃ）ｔ₀：溶媒の流出時間（ｓｅｃ）Ｃ：溶液の濃度（ｇ／ｄｌ）また、ポリこはく酸イミドの重量平均分子量（Ｍｗ）
は、ポリスチレンを標準としてＧＰＣにより測定した。

【００２２】実施例１Ｌ−アスパラギン酸３０ｇにジフェニルエーテル１５０
ｇを加え、ディーンスタークトラップを取付けた反応器
で、減圧下、２０５℃で懸濁状態で攪拌しながら２ｈｒ
共沸脱水反応を行った後、ディーンスタークトラップを
はずし、モレキュラーシーブ３Ａ、２０ｇを充填した管
を取付け、留出した液が管を通って反応器に戻るように
した。その後、減圧下、２１０℃で１０ｈｒ反応を継続
した。なお、モレキュラーシーブ通過後の溶剤中の水分
は５ｐｐｍであった。その後、懸濁物を濾取し、アセト
ンで洗浄した後、１１０℃／５ｍｍＨｇで６ｈｒ乾燥し
て、ポリこはく酸イミド２０．１ｇを得た（収率９２．
２％）。得られたポリマーの対数粘度は、η＝０．１４
（ｄｌ／ｇ）、Ｍｗは約２．５万であった。

【００２３】実施例２アスパラギン酸３０ｇにジフェニルエーテル１５０ｇを
加え、触媒として酸化マグネシウム０．６ｇを添加し、
ディーンスタークトラップを付けた反応器で、１９０℃
／１３５ｍｍＨｇで懸濁状態で攪拌しながら６ｈｒ共沸
脱水反応を行った。その後、ディーンスタークトラップ
をはずし、モレキュラーシーブ３Ａの充填した管を取付
け、留出した液が管を通って反応器に戻るようにして、
１９０℃／１３５ｍｍＨｇで１５ｈｒ反応を継続した。
なお、モレキュラーシーブ通過後の溶剤中の水分は５ｐ
ｐｍであった。懸濁物を濾取し、アセトンで洗浄後、１
１０℃／５ｍｍＨｇで６ｈｒ乾燥して、ポリこはく酸イ
ミド１９．７ｇを得た（収率９０．０％）。得られたポ
リマーの対数粘度はη＝０．１５（ｄｌ／ｇ）、Ｍｗは
約３万であった。

【００２４】実施例３Ｌ−アスパラギン酸３０ｇにニトロベンゼン１５０ｇを
加え、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸１．５ｇを添
加し、ディーンスタークトラップを付けた反応器で、常
圧、２１０℃で懸濁状態で攪拌しながら２ｈｒ共沸脱水
反応を行った。その後、ディーンスタークトラップをは
ずし、モレキュラーシーブ３Ａの充填した管を取付け、
留出した液が管を通って反応器に戻るようにして、常
圧、２１０℃で１０ｈｒ反応を継続した。なお、モレキ
ュラーシーブ通過後の溶剤中の水分は５ｐｐｍであっ
た。懸濁物を濾取し、アセトンで洗浄後、１１０℃／５
ｍｍＨｇで６ｈｒ乾燥して、ポリこはく酸イミド１８．
７ｇを得た（収率８５．５％）。得られたポリマーの対
数粘度はη＝０．２０（ｄｌ／ｇ）、Ｍｗは約４．５万
であった。

【００２５】実施例４アスパラギン酸３０ｇにジフェニルエーテル１５０ｇを
加え、触媒として８５％燐酸１５ｇを添加し、ディーン
スタークトラップを付けた反応器で、常圧、１４５℃で
共沸脱水反応を０．５ｈｒ行った。反応系は不均一であ
り、塊状の反応物が攪拌されながら反応が進行した。そ
の後、ディーンスタークトラッップをはずし、モレキュ
ラーシーブ３Ａ、２０ｇを充填した管を取付け、留出液
が管を通って反応器に戻るようにした。更に、反応液に
ＮＭＰ１００ｇを加え、窒素ガスをバブリングしなが
ら、常圧、１８０℃で１６ｈｒ反応させた。なお、モレ
キュラーシーブ通過後の溶剤中の水分は３ｐｐｍであっ
た。反応液にアセトンを加え、再沈を行い、得られた沈
澱を濾過し、アセトン、次いで、水で洗浄した後、６０
℃／５ｍｍＨｇで４ｈｒ、１１０℃／５ｍｍＨｇで４ｈ
ｒ乾燥して、ポリこはく酸イミド１９．９ｇを得た（収
率９０．９％）。対数粘度はη＝０．２４（ｄｌ／
ｇ）、Ｍｗは約６万であった。

【００２６】比較例１アスパラギン酸３０ｇにジフェニルエーテル１５０ｇを
加え、常圧、２１０℃で２０ｈｒ反応を行った。懸濁物
を濾過し、アセトンで洗浄した後、１１０℃／５ｍｍＨ
ｇで６ｈｒ乾燥して、ポリこはく酸イミド１９．７ｇを
得た（収率９０．０％）。対数粘度はη＝０．０７４
（ｄｌ／ｇ）、Ｍｗは約１万であった。

【００２７】比較例２アスパラギン酸３０ｇと陽イオン交換樹脂アンバーライ
トＩＲ１２０Ｈ（ローム・アンド・ハース社商品名）３
０ｇにジフェニルエーテル１５０ｇを加え、２３０℃で
３ｈｒ反応を行った。アンバーライトとともに懸濁物を
濾過しアセトンで洗浄した後、１２０ｇのＤＭＦを添加
して懸濁物を溶解させ、アンバーライトを濾別した濾液
を水により再沈した。得られた沈澱を濾過し、アセトン
で洗浄した後、１１０℃／５ｍｍＨｇで６ｈｒ乾燥し
て、ポリこはく酸イミド１８．１ｇを得た（収率８２．
７％）。対数粘度はη＝０．０８２（ｄｌ／ｇ）、Ｍｗ
は約１万であった。

【００２８】

【発明の効果】本発明の製造方法により、有機溶剤中
で、簡便な操作で、十分な重合度のポリこはく酸イミド
を得ることが出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者山口彰宏神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地三井東圧化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アスパラギン酸を、触媒としてプロトン
酸の存在下、減圧下で１６０〜２２０℃の沸点を有する
有機溶剤中で脱水縮合することを特徴とするポリこはく
酸イミドの製造方法。
【請求項２】有機溶剤が、芳香族炭化水素、芳香族ハ
ロゲン化炭化水素、芳香族エーテル類、芳香族ニトロ化
合物から選ばれた少なくとも１種である請求項１記載の
製造方法。
【請求項３】有機溶剤が、芳香族炭化水素、芳香族ハ
ロゲン化炭化水素、芳香族エーテル類、芳香族ニトロ化
合物から選ばれた少なくとも１種と非プロトン性極性溶
媒との混合溶媒である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】非プロトン性極性溶媒がスルホランであ
る請求項３記載の製造方法。
【請求項５】プロトン酸が燐酸である請求項１から４
のいずれかに記載の製造方法。