JPH10502856A - 少なくとも１種の他の異なる重合体ヒドロゲルと混合されたポリウレタン−ウレア重合体ヒドロゲルを含有するヒドロゲルコーテイング - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも１種の異なるヒドロゲル重合体前駆体と混合されたポリウレタン／ウレアプレポリマー付加中間体の滑らかな親水性コーテイング組成物、並びに重合体プラスチックもしくはゴム基質または金属基質とポリウレタン／ウレアプレポリマー付加中間体およびその上にある少なくとも１種の異なるヒドロゲルとの滑らかなヒドロゲルコーテイングとからなり、コーテイング組成物が基質にしっかり接着している物質が開示されている。これらのコーテイング組成物およびコーテイングされた物質は無毒であり且つ生相容性であり、そして医療装置、特にカテーテル、カテーテルバルーンおよびステント、上での使用に理想的に適合する。これらのコーテイング組成物、コーテイングされた物質、およびコーテイングされた装置は体液、特に血液、との接触では低い摩擦係数並びに装置の長期使用における高い摩耗性能度を示す。ヒドロゲルコーテイングを乾燥してそれらが適用された装置の貯蔵性を高めることができ、そして水への露呈によりその後の使用に関して直ちに再活性化させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】少なくとも１種の他の異なる重合体ヒドロゲルと混合されたポリウレタン−ウレ ア重合体ヒドロゲルを含有するヒドロゲルコーテイング 発明の背景 本発明は一般的には重合体および金属基質用の合成重合体コーテイング組成物 の分野に関し、そしてより特に滑らかであり且つそれらを適用する基質に対する しっかりした接着を示すコーテイング組成物の製造、並びにそれから製造される コーテイングされた物質に関する。コーテイング組成物およびコーテイングされ た基質物質は生相容性でありそして種々の体液と接触する医療装置中での使用に 適する。さらに特に、本発明は重合体および金属基質上にしっかり接着する滑ら かなヒドロゲルコーテイングにも関する。これらのコーテイングポリウレタン／ ウレア重合体の組成物とは、異なる組成物を有する少なくとも一つの別の重合体 と組み合わされたポリウレタン／ウレア重合体ヒドロゲルからなる混合されたヒ ドロゲルである。 カテーテルおよび他の多種の医療装置では、それらの種々のプラスチック、ゴ ムまたは金属部品を、潤滑性であり且つ使用中に低い摩擦係数を生ずる親水性ま たはある種の他の重合体から製造された製品でコーテイングすることがしばしば 望ましい。しかしながら、そのようなコーテイングの利用に伴う問題点の一つは それらが臨床的な使用中に例えば血液の如き体液中で損なわれずに且つ耐摩耗性 のままでいられないことである。血管形成術、胃腸学および他の医療学専門分野 で使用されるカテーテルのほとんど多くは相対的に疎水性であり且つ元来は滑ら かであったり生相容性ではない重合体物質が一般的に製造されている。滑り剤お よび／または親水性重合体のそれに対する永久的な接着がしばしば望まれる金属 装置および部品、例えば案内線、は別の難問である。いずれの場合にも、重合体 および金属基質は一般的には、カテーテルおよび他の装置とそれらの操作対象で ある例えば血管鞘との間の摩擦を減少させそして血管系または他の解剖通路とカ テーテル自身との摩擦を減少させるために、ある程度の表面改変を必要とする。 最近使用されているほとんど全てのカテーテルは表面改変形状またはそれらに適 用されたコーテイングを有する。耐摩擦性を減少させるコーテイングの能力、そ の耐性、並びにその生相容性が有効コーテイング表面の最も重要な機能的特徴で ある。 これまでは、合成または天然重合体を含有するカテーテルおよび他の医療装置 はしばしば非−永久的な組成物、例えばシリコーン類および他の滑り剤、フルオ ロカーボン類、またはヒドロゲルでコーテイングされているが、それらは基質表 面と凝集結合されていない。そのようなコーテイングは医療装置の表面に低い摩 擦係数を与えうるが、それらは典型的には摩擦摩耗に関する耐久性を欠く。さら に、フルオロカーボン類は基質から剥離したりまたは薄片状になるかもしれず、 または軟かい重合体基質物質に適用される時には物質の剛性の増加をもたらすか もしれない。カテーテル並びに他の医療装置、例えばコンタクトレンズ、コンド ーム、胃腸栄養管、気管内挿入管などの製作用に使用される限界極性基質の場合 には、種々のポリウレタンをベースとした組成物が基質上の二重コーテイングを 固定するための接着剤タイコートとして示唆されているが、例えば冠状血管形成 術で使用されるカテーテルの如き臨床的な用途における摩耗に耐える良好な凝集 特性を有する共有結合を生成するのに十分速くタイベースコート中間体のイソシ アナート基と反応することができる適当な化学的部分の欠如のために結果は不満 足であった。そのような使用のためには、コーテイングは摩耗耐久性、体液との 接触時の低い摩擦係数、並びに極端に低い毒性および良好な生相容性を示さなけ ればならない。多数のポリウレタン「タイコート」がプラスチックおよびゴムに 対する接着性を改良しうるが、それらはしばしば意図する医療用途のための結合 の耐久性を確実にする基質の重合体表面に関しては十分相容性ではない。医療装 置では、このことは多くの臨床的状況にとって重要な条件でありうる。そのよう な要素が重要である医学専門分野を以下に挙げる。 経皮管腔内冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）および経皮管腔内血管形成術（ＰＴＡ ）では、バルーンカテーテルの機能的特徴には血管系中のトラッキング性、狭窄 病変部の交差および再交差、並びに案内カテーテルおよび血管鞘中の再トラッキ ング性が包含される。これらは成功を収める有効な介入血管形成術処置にとって 基本的な動的な機能である。それらは血管系に対する外傷の減少に寄与する。特 に、狭窄病変部の再交差は成功をおさめるために重要である。高圧血管形成術バ ルーン、典型的にはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製のもの、は再交差 に関する問題を有する可能性がある。これは相対的に硬いＰＥＴ物質が最初の膨 張後に収縮して「翼」を形成するためである。収縮したバルーンの翼がついた輪 郭が第二の膨張のための狭窄病変部の再交差を妨害する可能性がある。耐性のあ る滑らかなコーテイングが病変部の再交差を行うのを助ける。案内カテーテルの 方が良好な滑らかなコーテイングの助けによって良好に大腿動脈および下降大動 脈中での蛇行をより良好に横断することができる。 血管疾病における使用のためのステントカテーテルは良好な滑らかなコーテイ ングにより付与される特性から利益を受ける。肝汁通路解放用の胃腸学で使用さ れるステントカテーテル送達システムも部位に通じる横断通路に関して滑らかな コーテイングから利益を受ける。 冠状血管形成術では、診断用カテーテルを使用してＸ線不透過性流体をＸ線蛍 光透視装置による可視化のための冠状動脈へ送達させる。これらのカテーテルは 、案内カテーテルが大腿動脈および下降大動脈中で蛇行の横断を助けることによ る良好な滑らかなコーテイングから受けるのと同じ方法で利点を受ける。 米国特許第４,１１８,３５４号は、プレポリマー反応性生成物の水性液相中へ の分散により少なくとも２個のイソシアナート基を有するポリイソシアナートと 少なくとも２個の末端ヒドロキシル基を有するポリアルコールに不規則的に加え られた５０〜９０％がエチレンオキシドである複数のアルキレンオキシド類から 製造されたポリエーテルとの反応生成物であるポリウレタンヒドロゲルの製造を 開示している。プラスチックまたは金属基質上での滑らかなヒドロゲルバリアー コートの生成または動的な力を上部に課した時の該コーテイングの耐性を確実に するための化学的共有結合による該基質へのその固定は記載されていない。 米国特許第４,３７３,００９号は種々の基質を遊離イソシアナート基を含有す るポリウレタンプレポリマーでコーテイングしそしてこのようにしてコーテイン グされた基質に少なくとも複数のイソシアナート−反応性単量体をそれらの骨格 の一部として含有する不飽和単量体の水溶性共重合体の第二コーテイングを付与 する方法を記載している。基質のイソシアナート処理がイソシアナート反応基を 含有していない重合体に関してもしっかり固定されたタイコートを生ずることが 要求される。基質に対するウレタン結合コートの共有結合の確実な証明は存在し ておらず、生相容性が意義ある論点である重要な医療装置中での使用にこの工程 が適するという指摘もない。 米国特許第４,４５９,３１７号および第４,４８７,８０８号は１個の分子当た り少なくとも２個の未反応イソシアナート基を含有するイソシアナート溶液およ び任意の重合体の第一コーテイングで重合体基質を処理し、その後に高分子量ポ リエチレンオキシドの第二コーテイングでコーテイングして、イソシアナートの 硬化後に２種のコーテイングが低い摩擦係数を有する親水性のポリエチレンオキ シド−ポリウレア共重合体を製造する方法を開示している。適当な有機溶媒中に 溶解させた低分子量の芳香族または脂肪族ポリイソシアナートのベースコートを 適用し、その後に溶媒を蒸発させ、そして次に有機溶媒中に溶解させた高分子量 のポリエチレンオキシド重合体の第二コートを適用する方法も開示されている。 アミン触媒を含有していてもよい第二溶液を次に蒸発させそして２種のコーテイ ングを第一コーテイングのイソシアナートと反応するのに十分な水分を含有して いなければならない空気の存在下で高められた温度に加熱する。これらの記載さ れている方法は相対的に時間がかかる。イソシアナートコーテイングは基質に噴 霧または浸漬することにより適用され、そしてイソシアナートコーテイングが基 質表面との反応を受けてそれを基質表面に良好に接着するという証拠は存在して いない。コーテイングが適用されている重合体基質から製造された特に尿道を含 む体腔中での使用のための医療装置も開示されている。しかしながら、血液媒体 中でのコーテイングおよびコーテイングされた医療装置の使用は特に開示されて おらず、そして基質自身に対するイソシアナートコーテイングの結合の不存在下 ではコーテイングおよびコーテイングされた医療装置は最終的には、特に血液環 境中の、望ましい耐久度を示さないと信じられている。 米国特許第４,６４２,２６７号は反応性イソシアナート基を有していない熱可 塑性ポリウレタンおよび親水性ポリ(Ｎ−ビニルラクタム)を含有する親水性の重 合体配合物を開示している。この配合物は水性環境中で滑らかであると言われて おりそして種々の基質用の低−摩擦コーテイングとして使用される。その使用お よび血液中での性能は開示されていない。 公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ８９／０９２４６は例えばポリビニルピロリド ンの如き橋かけ結合された親水性重合体でコーテイングされた重合体または金属 基質を有する成形構造体の使用を記載している。コーテイングされた構造体は耐 性であり且つ湿潤時に低い摩擦係数を示すと言われている。しばしば血管形成術 カテーテル用のバルーン中で使用されるポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ） 基質の使用が記載されている。基質上に沈着させた親水性重合体を熱により活性 化されるフリーラジカル開始剤、紫外線で活性化されるフリーラジカル開始、ま たはＥ−線照射にかけることにより基質とコーテイングとの間の橋かけ結合が得 られる。基質表面に対する橋かけ結合された親水性重合体の接着は化学的結合よ りむしろ物理的な力によると信じられている。この方法の欠点は熱により活性化 されるフリーラジカル開始剤または紫外線開始剤のいずれも生相容性でなかった りまたは医療用途に適していないことである。さらに、しばしば医療装置で使用 される例えばフルオロカーボン重合体の如きある種の物質に適用されるＥ−線照 射はこれらの物質にとって有害である可能性もある。 米国特許第４,９９０,３５７号は連鎖−延長した親水性の熱可塑性ポリエーテ ルウレタン重合体と種々の親水性高分子量非−ウレタン重合体、例えばポリビニ ルピロリドン、との組み合わせを含有するコーテイング組成物を記載している。 これらのコーテイングは水性液体との接触により潤滑性となる。これらのコーテ イングはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）およびポリウレタン（ＰＵ）を含む種々の重 合体基質に接着する。これらのコーテイング組成物の欠点は、熱可塑性ポリウレ タン重合体または親水性の非−ウレタン重合体のいずれも互いに反応できないこ とである。従って、これらのコーテイングが血管形成装置で使用されるプラスチ ック基質のほとんどに対して許容できる接着性を与えることは予期されていない 。 米国特許第４,９０６,２３７号は、最初に非−反応性の親水性重合体でコーテ イングされている重合体基質物質に対する表面コーテイングの滑り性および湿潤 性を改良するための例えばグルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム、クエン 酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムの如き浸透圧−増加用化合物の使用を開 示している。これらのコーテイングおよびコーテイングされた基質はそれらが粘 膜と接触する状況に有用であると言われている。 米国特許第５,０２６,６０７はウレタンおよびシリコーンまたはシロキサンエ マルションの滑らかなコーテイングの製造を記載している。例えば多官能性アジ リジンの如き橋かけ結合剤を加えてコーテイング中のカルボキシル官能基を基質 表面上のカルボキシル官能基と橋かけ結合させてもよい。基質に対するコーテイ ングをさらに良好に接着させるためのＰＥＴ基質表面の場合にはプライマーの使 用も開示されている。ヒドロキシル、カルボキシル、またはアミノ官能基を得る ためのプライマーの使用に関する別の処理方法、例えば、プラズマ処理またはコ ロナ放電による基質表面官能基の導入、も記載されている。 米国特許第５,０７７,３５２号および第５,１７９,１７４号は、高温における ポリエチレンオキシド重合体の存在下でのポリエチレンウレタン類の橋かけ結合 の形成により種々の基質に適用される潤滑性コーテイングの製造を記載している 。基質表面の表面処理は記載されておらず、そしてイソシアナート化合物の選択 には特に生相容性であると信じられていないタイプの反応性芳香族ジイソシアナ ート類が包含されている。これらの方法はそのようなポリエチレンウレタン重合 体の分解から生成する可能性のあるアミン類の既知の発癌性を考慮に入れると静 脈カテーテル装置と一緒にされる使用を推奨できるかどうか疑わしい。さらに、 示唆されている高温重合工程は血管形成装置中で使用される重合体物質の数種の 許容できない物理的変化をもたらす可能性がある。 同様な欠点は、親水性重合体種としての種々のＰＶＰ重合体と一緒にされた同 じタイプのポリウレタン重合体の使用を記載している米国特許第５,１６０,７９ ０号に記載されている方法および組成物にも言える。 米国特許第４,８０１,４７５号および第４,９５９,０７４号は、ムコ多糖類の 水溶液の適用、種々の手段による該フィルムの脱水乾固、および有機−可溶性脂 肪族ポリイソシアナートの触媒作用を受ける溶液の適用による多糖類の橋かけ結 合を記載している。プラスチック基質に対する共有結合の生成に関する記載はな く、そして示唆されている方法はめんとうであり且つ時間がかかる。非−極性プ ラスチック基質に対する永久的な共有結合に関する証拠は示されていない。 米国特許第５,０２３,１１４号は、対象をムコ多糖類と反応可能な官能基を有 する物質でコーテイングし、そして対象に高い接着力を与え、溶媒を該溶液から 除去し、次に第二コートとしてのムコ多糖類の水溶液を適用しそして水を該第二 コートから除去して連続フィルムを製造し、そしてそれに対して該第一および第 二フィルムを熱処理により化学的に結合させることを含んでなる２種の互いに可 溶性である重合体の層間グラフト方法を記載している。この特許は第一コーテイ ングの適用前の非−反応性表面の処理を教示していない。さらに、それは非反応 性表面上に沈着させたそのようなコーテイング配合物の摩耗性能を示しておらず 、それは相容性であるが化学的に異なる少なくとも２種の親水性重合体による「 混合された」重合体構造の製造を教示していない。さらに、コーテイング組成物 の適用方法は時間がかかり且つ相対的に非効率的な技術である。 米国特許第５,１３２,１０８号はカルボキシルおよび／またはヒドロキシル反 応基を酸素および水−含有プラズマ気体を使用して加えその後に生じた重合体表 面をアミン基を有するスペーサー成分で処理するためのある種の重合体基質表面 のプラズマ処理の使用を開示している。この処理段階は結合剤の存在下で実施さ れ、それによりスペーサー成分であるアミン基と改質された親水性重合体基質表 面の反応性部位との間に共有結合が生成する。最後に、抗トロンボケン剤、フィ ブリン溶解剤または血栓崩壊剤、例えばヘパリンまたは他の多糖類、をスペーサ ー成分で処理された改質重合体表面と接触させる。この方法は相対的に遅く反応 するカルボキシルおよび／またはヒドロキシル基の基質表面上への導入を利用し ており、そして医療装置の価格−有効的な製造用の多くの処理段階を包括してい る。生じたコーテイング表面は生相容性であるが、それらは滑らかでなくそして 低い摩擦係数も有していない。 米国特許第５,１１２,７３６号は、アンモニア、有機アミン−含有気体により 放出される高周波プラズマ、またはそのようなプラズマ気体の混合物の存在下で のプラズマ処理により、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ 塩化ビニル（ＰＶＣ）、およびポリ弗化ビニリデン（ＰＶＤＦ）の重合体を含む 種々の重合体基質表面にアミノ官能基を加える方法を記載している。この方法は 例えばＰＰ膜の如き非常に疎水性である炭化水素重合体製品用に使用される。Ｐ Ｅ重合体では良好な結果を与えないようである。アミノ基をそれらの表面上に含 有するＰＰフィルムは膜上でのＤＮＡ配列用に使用される。高度に疎水性である 基質に対する親水性のＰＬ重合体の結合のためのそれらの使用に関する参考文献 はなく、またこの参考文献は本発明が意図する生成物および方法で使用すること が予測されるＰＥ表面に対してアミノ表面基を固定するための信頼性のある方法 を開示していない。 驚くべきことに、体液中で動的な力に露呈される時に低摩擦性のコーテイング の耐久性に対する体液の化学的および物理的組成の大きな影響はこれまで認識さ れていなかった。例えば相対的に低い分子量のシリコーンの如き多くの滑らかな コーテイング添加剤および種々の親水性重合体は水または食塩水溶液の存在下で 良好な潤滑性および相対的に良好な耐久性を示すが、それらははるかに複雑な流 体組成物である血液の存在下での動的な力に対する露呈によりそれらの効果を急 速に失ってしまう。 従って、医療装置技術では体液、特に血液との接触時に摩耗耐久性を生相容性 、低い毒性および低い摩擦係数と組み合わせて示す改良された潤滑性コーテイン グ物質に関する要望が依然として存在している。 発明の要旨 本発明はプラズマ−処理された重合体プラスチックもしくはゴム基質または化 学的に処理された金属基質と共有結合しそしてしっかり接着しており且つさらに 混合されたヒドロゲル網目構造を形成するためにＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルと異な る組成を有する少なくとも１種の追加ヒドロゲル重合体を含有している凝集性の 生相容性の滑らかなポリウレタン−ポリウレア（ＰＵ／ＰＵＲ）ヒドロゲルコー テイングを包括する。少なくとも２種のヒドロゲル重合体の使用を含むこの組み 合わせはコーテイングの潤滑性および耐久性に関して予期せぬ改良をもたらす。 本発明のコーテイング組成物は少なくとも１種の追加の組成的に異なるヒドロゲ ル重合体と組み合わされた共有結合されしっかり接着している凝集性の生相容性 の滑らかなＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルであり、それは互いに「混合された」少なく とも２種の相容性のヒドロゲル系の使用によりもたらされるコーテイングの滑ら かさおよび摩耗性に関して相乗作用を与える。 従って、重合体プラスチック基質から製作される医療装置およびそれらの部品 を最初に窒素原子を含有するプラズマ気体でプラズマ処理し、それによりプラス チック基質表面上にアミノ基を生成する。非常に疎水性であるプラスチック基質 、例えば種々の等級のポリエチレン類、ナイロン１１および１２などの場合には 、我々は種々の酸化的化学処理または酸素−含有プラズマ処理の組み合わせおよ び反応性がはるかに大きいアミノ基を基質表面に固定するためのその後の窒素− 含有プラズマ気体または気体状アンモニアもしくは低−沸点アミン類またはそれ らの混合物へのプラズマ露呈の組み合わせにより最適な結果が得られることを発 見した。金属医療装置およびそれらの部品をアミノシランプライマーで処理して 急速−反応性アミノ基を金属表面上に固定させる。結果として活性化された得ら れたプラスチックまたは金属装置に次に本発明の生相容性の親水性ＰＵプレポリ マー中間体をコーテイングして耐久的に結合された親水性ＰＵ／ＰＵＲ反応性ベ ースコートを基質表面に瞬間的に固定させる。その後、親水性炭水化物重合体、 それらの塩、あるいはポリ（１,２−オキシエチレン）ホモポリマーの少なくと も一つの相補性の水溶性ヒドロゲル重合体を希水溶液状で適用して高度に親水性 のＰＵ／ＰＵＲプレポリマー中間体をヒドロゲル重合体に変えながら同時に異な る重合体を一段階で「混合」して、ヒドロゲル種の組み合わせ間に相容性であり 「内部−捩れ」重合体網目構造（ＩＰＮ）および／または会合錯体を永久的に形 成する。これらの組成物は医療装置用に利用でき、そして上記の条件の全てを満 たしている。滑らかなコーテイング組成物自身の他に、本発明はこの滑らかなコ ーテイング組成物でコーテイングされた重合体プラスチックもしくはゴム、また は金属基質、並びに特に例えばカテーテル、カテーテルバルーンおよびステント の如き滑らかなコーテイングされた医療装置を含む滑らかな物質から製作された 製品も含む。本発明のコーテイングされた装置は血管形成装置としての使用に特 に良く適しており、それらは血液の存在下で操作されそして動的に作動される時 に滑り性並びに基質に対するしっかりした接着性および異例なほど良好な使用中 の摩耗性能を示す。 本発明はさらにそのようなコーテイングの製造方法並びに重合体基質および金 属基質に対するそのようなコーテイングの適用方法も含む。重合体基質の場合に は、一般的には、この方法は最初にプラスチック重合体基質をプラズマ処理しそ して高度に反応性のアミノ基をそれらの基質に固定し、次に生相容性である親水 性ポリウレタンＮＣＯ−末端プレポリマー付加中間体を基質に適用しそして生じ た共有結合された親水性ＰＵ／ＰＵＲ「プレポリマー中間体」を有機重合体基質 に永久的に固定する段階を含む。共有結合されたＰＵ／ＰＵＲ境界層を次に、少 なくとも２種の化学的に異なる重合体を含有する「混合された」重合体ヒドロゲ ル網目構造生成用の触媒量の促進剤の存在下で、多糖重合体、それらの塩類およ びポリ(１,２−オキシアルキレン)重合体よりなる群から選択される少なくとも １種の異なる親水性重合体ヒドロゲルの水溶液に露呈することにより「混合され た」ヒドロゲル網目構造コーテイングに転化させる。混合されたヒドロゲルの製 造は急速反応性ポリアミン連鎖延長剤および／または触媒の存在下で実施するこ とができる。 共有結合された保護ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルコーテイングおよびそれと構造的 に異なる第２のヒドロゲル重合体との組み合わせは湿潤時には滑らかでありそし て同時に製造された「混合された」二重層表面は種々の体液、特に血液、の存在 下で動的な力に露呈される時に優れた耐久性を示す。さらに、それらのヒドロゲ ル状態で本質的に無毒性を示す物質から誘導されるこれらのコーテイングは生じ た医療装置の使用中の生相容性を大きく高めそしてプラズマ処理された基質表面 に対する優れた接着性を示す。 高周波プラズマ放出条件による重合体表面の表面処理が境界層の物理的および 化学的特性に関して重合体表面を活性化できることは知られている。金属表面を 、ＮＣＯ−反応性である第１級または第２級アミン部分を示す有機アミノシラン 類により親水性ＰＵ／ＰＵＲプレポリマー付加中間体の結合用に効果的に下塗り できることも発見されている。医療装置の種々の表面コーテイングが体液と接触 する時の医療装置の潤滑性および生相容性を高めうることも知られている。バリ アーコートの優れた接着性、良好な強度、耐久性、および生相容性を得るために は、それらの物理的および化学的特性が非常に重要である。バリアーコートを種 々の表面に固定するためには、ポリウレタン重合体および／または反応性イソシ アナート中間体の使用がしばしば示唆されている。芳香族ポリイソシアナート類 からのイソシアナート誘導体はしばしば明らかに低い反応速度を示すが、時には 活性水素化合物との化学的相互作用に関して意義ある立体障害も示すＮＣＯ基を 含有する比較的遅く反応する芳香脂肪族、脂環式または複素環式イソシアナート より、例えば表面水分または基質極性によって基質境界層とのはるかに大きい反 応性または他の相互作用を示すことも既知である。しかしながら、芳香族をベー スとしたポリウレタン類は加水分解されるかまたは生分解されて芳香族アミン不 純物を生成する可能性があり、それらの多くは発癌性であるかまたは発癌性が予 測されている。従って、この状況を避けることができない限り、医療装置に付与 される機械的作用が血管内部での操作中にコーテイングの一部を偶然破壊する可 能性があるため血液流中でのその後の使用のための滑らかなバリアーコーテイン グ中で芳香族イソシアナート類を使用することは推奨できないかもしれない。本 発明のイソシアナート−誘導ヒドロゲルには、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳 香族および複素環式タイプのポリイソシアナートプレポリマー付加中間体から誘 導されるものが包含される。好適なイソシアナートヒドロゲルには潜在的な毒影 響のために芳香族ポリイソシアナートプレポリマー付加中間体から誘導されるも のを除いて上記の全てが包含される。好適なイソシアナートヒドロゲルのほとん どが良好な生相容性および非常に低い毒性を有する親水性ウレタン／ウレア重合 体および分解生成物を生成することが知られている。しかしながら、好適なポリ イソシアナート類の大部分は芳香族イソシアナート類よりはるかに低い活性を示 すＮＣＯ基を含有する。従って、該重合体基質に対する境界コーテイングの実際 的に直ちに付着結合を得るような方法で基質表面の化学的性質を変化させて医療 装置の適切な製造方法を行うことが必要である。 基質に対するアミノ基の固定はアンモニア、有機アミン類、任意の亜酸化窒素 （アミノおよびヒドロキシル基）、もしくはプラズマ気体としての窒素、または これらの気体の混合物による医療装置のプラズマ処理により実施できることが示 されている。アミノ基は本発明で考えられるイソシアナート誘導体のいずれかの 基質表面の瞬間的反応を生ずることができる。しかしながら、アミノ基は本発明 で使用される親水性ＰＵプレポリマー中間体の製造用に意図される多くのポリイ ソシアナート類の第２級または第３級炭素原子と結合されているどちらかと言う と不活発なイソシアナート種に関して特に有用である。我々は高度に疎水性であ るプラスチック基質、例えば、種々のポリエチレン類の場合には疎水性表面を改 質すること、最初に場合によりアルゴン（ＡＲ）気体の存在下での酸化的化学処 理または酸素−含有プラズマ処理によりそしてその後の窒素−含有プラズマ気体 への露呈により或いは最初に場合によりＡｒの存在下で疎水性基質を酸素−含有 プラズマ気体で処理した後にプラズマなしで気体状アンモニアを用いてそれをさ らに親水性にして反応性アミノ基を基質表面に固定させることが非常に有用であ ることを発見した。これらの処理の種々の組み合わせを利用することができる。 プラズマ露光後に、水溶性の親水性ポリエーテルポリオール類並びに脂肪族、脂 環式、芳香脂肪族、芳香族、および複素環式ポリイソシアナート類よりなる群か ら選択されるポリイソシアナート類から誘導されるイソシアナート末端親水性プ レポリマー中間付加物の約１％〜約２０％の間の固体分、好適には２％〜６％の 間の固体分を有するコーテイング溶液を処理された基質表面に適用すると、そこ でそれが共有結合されたＰＵ／ＰＵＲプレポリマーを直ちに生成し、そのまま乾 燥し、そしてコーテイングを次に１種もしくはそれ以上の構造的に異なる追加の ヒドロゲル重合体を含有する希水溶液への露呈により装置表面で保護潤滑性ヒド ロゲル層に転化させる。希望により、ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルのヒドロゲル生成 に対して当技術で既知の工程により触媒作用を与えてもよい。本発明の非常に好 適な親水性ＰＵ／ＰＵＲプレポリマー付加中間体はイソホロンジイソシアナート （ＴＰＤＩ）の付加物、並びにメチレンビス(４−シクロヘキシレン)ジイソシア ナート類の異性体混合物の付加物（ＤＥＳＭＯＤＵＲ Ｗ：ＭＩＬＥＳ ＣＯＲ Ｐ）である。 好適な態様では、保護用の滑らかな化合物はエチレンおよび／またはプロピレ ンオキシド類のコポリエーテルポリオール並びに生相容性を最適にするための脂 肪族結合されたＮＣＯ基を含有するイソシアナートから誘導される親水性ＰＵ／ ＰＵＲプレポリマー中間体を含んでなり、その理由はそのようなポリウレタン類 の加水分解または生分解から生ずる対応するポリアミン類が一般的に生相容性で あるためである。不規則的なコポリエーテル類はプレポリマー中間体の取り扱い 性を増加させ、その理由は好適なタイプは室温で液体であるため商業的実施にお いてより容易な取り扱い特性を与えるからである。基質表面上でのアミノ基の製 造を最適にするための好適なプラズマ気体はアンモニアまたはアンモニアと有機 アミン類との混合物である。ヒドロゲル製造は触媒なしで、または例えば無機塩 基、低沸点第３級アミン類、または好適にはヒドロゲル重合体の一部となる第１ 級もしくは第２級アミン類の如き触媒の存在下で実施することができる。これら の触媒は水相中で易溶性であり、該水相の少なくとも１種の異なるヒドロゲル重 合体は水溶性多糖（類）、その水溶性塩であるか、または水溶性ポリ(１,２−オ キシアルキレン)ホモ重合体（類）、例えばポリエチレンオキシド重合体である 。 本発明のコーテイングおよび方法は滑らかな湿潤ヒドロゲルのしっかり接着し ているコーテイング並びにその乾燥コーテイングを基質、例えばポリエチレンテ レフタレート、脂肪族ポリエーテル類および芳香族ポリエステル類を含むブロッ ク共重合体、脂肪族ポリエーテル類およびポリアミド類を含むブロック共重合体 、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、または炭化水素重合体、例え ばポリエチレンおよびポリプロピレン、合成炭化水素エラストマー、例えばブタ ジエン／スチレン共重合体、ブタジエンおよびスチレンのブロック共重合体、エ チレン／プロピレン共重合体、他の合成ゴム、例えばニトリルゴムもしくはエチ レン／アルキルアクリレート共重合体、並びに天然ゴム、に固定するために特に 良く適する。これらの基質の多くは医療装置、例えば種々のタイプのカテーテル 、およびバルーンを含む冠状血管形成術用のカテーテル装置における用途が見い だされている。 ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルおよび多糖ヒドロゲルの組み合わせである滑らかな混 合されたヒドロゲルの生成用に有用な代表的な多糖類および／またはそれらの塩 類には、例えば、アルギン酸類の如き多糖類およびそれらのアルカリ金属塩類が 包含される。これらのアルギン酸類は、それらの天然原料によって、Ｄ−マンヌ ロン酸およびＬ−グルクロン酸の種々の共重合体部分からなっている。この使用 に適する他の天然産出性の水溶性海草ゴム類は交互になっている１,３−結合さ れたβ−Ｄ−ガラクトピランシルおよび１,４−結合されたα−Ｄ−ガラクトピ ランシル単位の線状多糖類を含むカラゲナンタイプである。それらの硫酸半−エ ステル基により、カラゲナン類はアニオン性高分子電解質であり、そしてそれら のナ トリウム塩類が本発明により記載されているヒドロゲル組み合わせとして容易に 加えうる水溶性の安定なヒドロゲルを形成する。他の適する多糖ヒドロゲルはヒ アルロン酸類およびそれらのアルカリ金属塩類を含んでおり、コンドロイチン硫 酸類並びに対応するアルカリ金属硫酸塩類およびカルボン酸塩類も本発明の成分 として有用な水溶性ヒドロゲル重合体である。本発明のヒドロゲル重合体として 適するセルロース類からの代表的な水溶性誘導体には、当技術で既知の水溶性ナ トリウムカルボキシメチルセルロース類、並びに水溶性ヒドロキシプロピルセル ロース類などが包含される。これらの物質のほとんどは非常に低い毒性度を示し そして一般的に生相容性である。本発明のヒドロゲル重合体成分として有用な別 の水溶性重合体は、ＰＯＬＹＯＸ^R（ユニオン・カーバイド）として知られる約 １００,０００以下〜約５,０００,０００以上の分子量を有するポリ(オキシエチ レン)ホモ重合体である。ヒドロキシエチルセルロース類も使用できるが、毒性 原因となるかもしれないエチレングリコールを分解生成物として生成する可能性 のために多分推奨されないであろう。 少なくとも本発明により定義される第２の異なるヒドロゲル重合体と「混合さ れた」親水性ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルコーテイングをプラズマ処理されたプラス チック表面またはアミノシラン処理された金属基質に共有結合させるように設定 された本発明の組成物および方法は、これまで冠状血管形成術において一般的に 使用されているシリコーンコーテイングおよび／または他の親水性コーテイング と比べて、血液中での使用に関して非常に優れているコーテイング表面を有する 例えばカテーテル、バルーンカテーテルなどの如き医療装置の製造用に特に有用 である。血液中での動的な露呈における摩耗性能は一般的には先行技術のコーテ イングされた医療装置によるものよりむしろ急速に失われる。これとは対照的に 、ここで定義される少なくとも１つのヒドロゲル重合体と「混合され」、そして 本発明で示された方法に従いＰＥＴ、ＨＹＴＲＥＬ、ＰＵ、ナイロン類、ポリオ レフィン類、ポリイミド類、および他の重合体を含む種々の医療装置、例えば診 断用カテーテル、バルーンカテーテル、に固定された本発明の共有結合されたＰ Ｕ／ＰＵＲヒドロゲルコーテイングは血液中の動的な力に露呈される時に多数回 の試験サイクル後でも非常に異例の耐久性を示した。これらの驚異的な観察およ び結果は医療装置に対する滑らかなコーテイング技術の明らかな進歩である。 発明の詳細な記述 本発明のしっかり接着している滑らかなコーテイング組成物はカテーテル、カ テーテルと一緒に使用するためのバルーン、案内線、金属管、並びに体液と接触 する該装置の１つもしくはそれ以上の表面に対する潤滑性コーテイングの結合に より改良できる操作条件および性質を有する他の装置を含む医療装置に特に適す る。本発明に従うと、これらのコーテイングには医療装置またはそれらの部品を 製作する原料である有機プラスチックもしくはゴム重合体基質または金属基質と 付着結合されている親水性ＰＵ／ＰＵＲ「プレポリマー中間体」が包含され、そ して水溶性多糖類、その水溶性塩類、または水溶性ポリオキシエチレン類である １種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体の水溶液への露呈時には生成し た「混合された」ヒドロゲルまたは「会合重合体」コーテイングを生じて装置ま たはその機能部品上に潤滑性フィルムを生成する。滑らかなコーテイングは代表 的な体液、例えば血液、並びに他の化学的および生理学的複合流体組成物、の中 で動的な力に露呈される時の良好な生相容性および良好な接着耐久性により特徴 づけられている。 本発明は最初にコーテイングされていない重合体装置またはその後に装置に製 作するための前駆体またはその後に医療装置と一緒に使用するためのバルーンへ のブロー成形用のパリソンをマイクロウェーブを用いて高周波プラズマもしくは 磁場担体と組み合わされた高周波プラズマに露呈するか、または金属装置を化学 的に処理して、コーテイングしようとする基質上で反応物であるアミノ基の少な くとも実質的な部分を有する希望する反応性表面を生成し、それらの基を反応的 にコーテイングされた重合体または金属基質表面上に沈着したプレポリマー中間 体の末端イソシアナート基と直ちに組み合わすことができるコーティングされた 医療装置の製造の方法に関する。本発明に従う重合体または金属基質表面上での コーテイング用に特に有用な出発プレポリマー中間体には、水溶性ポリエーテル ポリオール類および有機ポリイソシアナート類から誘導される親水性ポリウレタ ンプレポリマー中間体が包含される。希望する生相容性に関すると、好適なポリ イソシアナート類は脂肪族結合された末端イソシアナート基を含有する脂肪族、 脂環式、芳香脂肪族、および複素環式ポリイソシアナート類を含む。この種類の イソシアナート基の相対的に遅い反応性のために、重合体基質のプラズマ処理ま たは金属基質の化学的処理は基質の境界層に存在する主な望ましい活性種として 急速反応性アミノ基を生成するような方法で実施される。従って、プラズマ処理 は窒素原子を含有するプラズマ気体を用いて実施される。例えば種々のポリエチ レン類の如き非常に疎水性である重合体基質の場合には、表面を親水性にするた めの最初の表面処理を行いそして次に非常に反応性である官能基を基質上に固定 するための種々の連続的処理を行うことが望ましいと見いだされた。特に望まし い高度に反応性である化学官能基には室温において好適なポリイソシアナート類 の相対的に遅く反応するＮＣＯ基および本発明のコーテイング中間体として好適 に使用されるそれらの親水性ＰＵプレポリマーと容易に反応する第１級および第 ２級アミノ基が包含される。最初の基質処理段階は一般的には化学的酸化処理ま たは場合によりフリーラジカルを発生ずるためのアルゴン（Ａｒ）気体の存在下 での酸素−含有気体に対する１種もしくはそれ以上のプラズマ−気体露呈を含み 、そして連続的段階は窒素原子を含有するプラズマ気体を用いるまたは本発明の ある態様では酸素−含有気体、または酸素／アルゴンプラズマ気体組み合わせを 用いる最初の段階のプラズマ処理の直後に処理された表面と反応するアンモニア および／または有機アミン−含有気体を含有する気体状ポストストリームの適用 形態で実施される。上記のように、この連続的段階は例えばアンモニア、揮発性 有機アミン類、またはそれらの混合物の如きプラズマ気体を用いても実施できる 。実質的な結果は親水性であり且つ本発明に従い使用されるＰＵプレポリマーの 相対的に不活発なＮＣＯ基と容易に反応するのに十分な数の第１級および／また は第２級アミノ基も含有する基質表面を得ることである。例えばステンレス鋼も しくはチタン、または鋼、ニッケル、チタン、モリブデン、コバルトおよびクロ ムの金属合金、または他の金属、例えばニチノール合金（ニッケル−チタン合金 ）およびビタリウム合金（コバルト−クロム合金）の如き基質から製造される案 内線または金属管の如き金属部品の場合には、アミノ基は有機アミノシランプラ イマー処理によって金属基質表面と結合される。 非常に驚異的なことに、医療装置の製造用に使用される重合体物質表面の幾何 学的形状はプラズマ処理により相対的に影響を受けないままである。さらに、プ ラズマ処理パラメーターが注意深く行われるなら、表面上でのアミノ基の固定度 は上部に沈着するイソシアナート−含有コーテイング中間体がヒドロゲル生成段 階がなされる前に早期に橋かけ結合しないようにされていた。重合体生成反応を 実質的な長さの親水性重合体連鎖および限定された橋かけ結合度を生ずるような 方法で実施して上部で低い摩擦係数を得ることが望まれるコーテイング表面の相 対的に弾性である生じた分子構造体の運動性を最適にすることにより親水性ヒド ロゲルの滑らかな効果が実質的に改良されると信じられているため、これらの要 素は重要性がある。コーテイング表面の早期橋かけ結合または過度の橋かけ結合 は低い摩擦係数の維持、動的な抗力の低下、および摩擦摩耗を改良することが知 られている高弾性の防止用によって改良された滑り性を得るためには有害である と信じられている。 本発明の医療装置用にしばしば使用される典型的な重合体基質には、熱可塑性 ポリウレタン類（ＴＰＵ）、ポリエステル類、例えばポリエチレンテレフタレー ト（ＰＥＴ）、ナイロン重合体、例えばナイロン−１１およびナイロン−１２、 ポリエーテルおよびポリエステル重合体のブロック共重合体（例えばデュポンか ら入手できる種々のＨＹＴＲＥＬ^Rブロック共重合体）、ポリエーテル重合体お よびポリアミド類のブロック共重合体（アトケムから入手できるＰＥＢＡＸ^R樹 脂シリーズ）、ポリイミド類、ポリオレフィン類、例えばポリエチレン類（ＰＥ ）およびポリプロピレン類（ＰＰ）、ＳＢＲおよびＥＰＤＭを含む合成ゴム、熱 可塑性炭化水素重合体（シェルから入手できるＫＲＡＴＯＮ^R、および他の原料 からの他の同様な市販の生成物）、並びに天然ゴムが包含される。血管形成術で 使用されるカテーテル用途のためには、ＴＰＵ、ＰＥＴ、ナイロン１１および１ ２、ＨＹＴＲＥＬ、ＰＥＢＡＸ、およびＰＥから製造される部品が好適な重合体 基質である。冠状血管形成術で使用されるカテーテルバルーンのためには好適な 重合体基質はＰＥＴ、ナイロン類およびＰＥである。 重合体基質表面をプラズマ処理にかける前に約１５秒間以下から５、６分間以 上の期間にわたり極性または非極性溶媒を用いて予備処理して例えば潤滑剤、酸 化防止剤、可塑剤、型抜き剤などの如き表面不純物を除去することがしばしば有 利である。これらの不純物は最初の重合体製造工程からまたは例えば押し出し、 射出成形、ブロー成形などの如きプラスチック成形技術から生ずる可能性がある 。この目的に使用できる典型的な溶媒には、アルコール類、例えばメタノール、 エタノール、イソプロパノールなど；ケトン類、例えばアセトン、メチルエチル ケトンなど；塩素化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、１,１,１−トリク ロロエタンなど；炭化水素類、例えばペンタン類、ｎ−ヘキサン、石油エーテル 類、他のクリーニングスピリッツなど；エーテル類、例えばジイソプロピルエー テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど；並びに上記の混合物が包含される 。不燃性クリーニング溶媒の場合には、表面不純物の除去は当技術で既知の工程 である蒸気脱脂剤によって実施することができる。希望するなら洗浄液としての 非イオン性、アニオン性、およびカチオン性界面活性剤の水溶液を使用し、その 後に水または蒸留水ですすいでプラズマ処理を妨害する可能性がある表面不純物 を除去することも本発明の範囲内である。重合体マトリックスの一部ではない基 質表面の不純物は基質との直接的な凝集結合の生成から除去される。同様に、有 機シラン、特にアミノシラン、プライマーの適用前に、金属基質を有機溶媒で脱 脂しなければならず、または適当な洗剤で洗浄しなければならず、または機械的 に粗面化しなければならず、または上記の工程の組み合わせで処理しなければな らない。 基質表面での凝集結合の生成速度は、プラズマ処理により重合体基質表面にま たは化学処理により金属基質表面に結合される官能基の反応性、並びに基質に固 定される中間的な重合体コーテイング中に存在する末端イソシアナート基の反応 速度に依存する。芳香族環構造と直接結合されている急速反応性ＮＣＯ基は、重 合体基質の化学的にもしくはプラズマ処理された表面上に、または金属基質の化 学的に処理された表面に、重合体基質のベースプラスチックまたはゴム中に存在 する種々の相対的に遅く反応する官能基との凝集結合を生成するようにすること ができる。ほとんどの場合、芳香族イソシアナート類およびそれらの誘導体は室 温から幾分高められた温度（約７０℃）までにおいて非金属基質上に元々存在し ているかまたは例えばヒドロキシルまたはカルボキシル基を生成するための酸化 −もしくはプラズマ−処理によりまたは他の手段により重合体プラスチックもし くはゴム基質に固定されているか、またはその化学処理により金属気質表面に固 定されている例えばヒドロキシル、ウレタン、ウレア、アミド、カルボキシル、 カルボニル、および他のものの如き反応性化学官能基と凝集結合を生成できる。 中間的プレポリマーコーテイング溶液中に存在する溶媒の蒸発後にそのような反 応を促進させるためには、コーテイングされた基質を４０℃から約７０℃までも しくはそれ以上に加熱して、最初の基質重合体中に存在するかまたは種々のプラ ズマ気体の存在下でのプラズマ処理への露呈により重合体基質に固定されている 例えばウレタン、ウレア、アミド、カルボキシル、およびヒドロキシル基の如き 遅く反応する化学官能基との凝集結合の生成を行うことができる。しばしば、重 合体構成部分としてＮＣＯ−反応物官能成分を有するかまたは酸化された表面も しくは表面水分を有するプラズマ処理されていないプラスチック表面は、芳香族 ポリイソシアナート類またはそれからの誘導体に露呈される時にかなり良好な接 着性を生ずる可能性がある。しかしながら、これらの工程はほとんどの市販の脂 肪族の、特に脂環式の、そして立体障害のある芳香脂肪ポリジイソシアナート類 およびはるかに遅く反応するイソシアナート基を含有するそれらの誘導体の存在 を生ずる。さらに、芳香族ポリイソシアナート類およびそれらの加水分解もしく は生分解された芳香族ポリアミン副生物から誘導されるポリウレタン類の毒性お よび／または生相容性の観点からは、芳香族アミン類は多分有害な発癌性である ためそれらは解剖的に接触して使用される時にはあまり望ましくない。これに関 すると、医療装置上の外側コーテイングが例えば、血液中で体液と直接的に接触 する静脈内適用で使用される時には注意を払わなければならない。しかしながら 、ある種の芳香族ポリイソシアナート類はこれまでに生相容性であることが示さ れている。しかしながら、脂肪族結合された末端ＮＣＯ基だけを含有する脂肪族 、脂環式、芳香脂肪族、および複素環式ポリイソシアナート類並びにそれらのプ レポリマーの使用は、それらのＰＵ重合体の毒性に関する著しく低い危険性のた めにそして特にそれらのポリアミン分解生成物の既知の良好な生相容性のために 、はるかに好ましい。 しかしながら、本発明の好適な態様を構成するジイソシアナート類およびそれ らの誘導体と結合された上記の脂肪族的に結合されそしてしばしば立体障害のあ る末端イソシアナート基のかなり遅い反応性を考慮すると、本発明により包括さ れる種々の医療装置用に使用される重合体および／または金属基質をプラズマま たは化学的に処理することは推奨しうると見いだされた。プラズマおよび／また は化学的処理は第１級および／または第２級アミノ基を優先的にまたは少なくと も部分的に重合体または金属基質の表面に固定するように設定しなければならな い。アミノ基はコーテイング溶媒が蒸発する前でもプレポリマーコーテイング中 間体のイソシアナート基と瞬間的に反応する。それ故、プラズマ処理は基質表面 に固定される官能基の少なくとも実質的な部分としてアミノ基を生成するプラズ マ気体の存在下で実施しなければならない。アミノ官能性を生じる可能性のある プラズマ気体にはその化学成分の部分として窒素が含有されている必要がある。 従って、プラズマ処理は好適には窒素原子を含有するプラズマ気体、例えばアン モニア、第１級および第２級アミン類、酸化窒素、窒素、窒素部分を含有する他 の気体、並びにそのような気体状化合物の混合物を用いて好適に行われる。相対 的に低い温度において蒸気状態であるアンモニアおよび低分子量有機アミン類並 びにそれらの混合物が好適なプラズマ気体である。例えばナイロン１１および１ ２、並びに合成炭化水素エラストマー、または天然ゴムの如き疎水性重合体より むしろ例えば種々のポリエチレン（ＰＥ）の如き非常に疎水性である基質表面の 処理の場合には、本発明の親水性ＰＵ／ＰＵＲプレポリマーとの高い反応性を示 す例えば第１級および第２級アミノ基などの如き非常に反応性である官能基の固 定前に基質表面を親水性またはより親水性にすることが有利である。 本発明のプラズマ処理方法は広範囲の有機重合体基質表面の処理に適用可能で ある。それらの多くはすでに以上で記載されており、そしてそれらは一般的には 熱可塑性物質を包括するが、熱硬化性重合体を本発明で意図する装置の一部を構 成する基質物質として使用することも本発明の範囲内である。例えば、カテーテ ルバルーンを橋かけ結合してそれらを収縮中の「翼形成」に比較的影響を受けな いようにすることが有利である。以上で指摘されているように、基質は溶媒を用 いる洗浄もしくは脱脂によりまたはイオン性もしくはアニオン性界面活性剤を用 いる表面不純物の除去、その後の水によるすすぎおよび乾燥により調整されてい てもよい。本発明によると、基質を次に窒素原子を含有する気体状プラズマに露 呈する。好適なプラズマ気体にはアンモニアおよび／もしくは有機アミン類また はそれらの混合物が包含される。好適なプラズマ気体としてはアンモニアおよび ／もしくは有機アミン類、またはそれらの混合物がある。適する有機アミン類と しては、例えば、構造式Ｒ₁ＮＨ₂、Ｒ₁ＮＨＲ₂、およびＨ₂Ｎ−Ｒ₃−ＮＨ₂を有 する相対的に低沸点の第１級および第２級アミン類があり、ここでＲ₁およびＲ₂ は炭素数１〜約８、好ましくは１〜４の１価炭化水素基であり、そしてＲ₃は炭 素数２〜約８、好適には２〜約６の２価炭化水素基である。 適当なアミン類の例としては、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン 、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、ｎ−プロピルアミン、アリルアミン、 イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−アミル アミン、ｎ−ヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、エチレンジアミン、 １,４−ブタンジアミン、１,６−ヘキサンジアミン、シクロヘキシルアミン、ｎ −メチルシクロヘキシルアミン、エチレンイミンなどが包含される。 種々のプラズマ気体またはそれらの組み合わせを用いるプラズマ処理方法が当 技術で既知であるが、本発明で使用される方法により主張される特異性は一般的 にない。 本発明によると、プラズマ気体としてのアンモニアおよび／もしくは有機アミ ン類またはそれらの混合物の場合には、プラズマ装置の電極表面積の１平方セン チメートル当たり０.１ワット〜１平方センチメートル当たり約０.５ワットの発 生電力での１３.５６ＭＨｚの無線周波数（ＲＦ）が適する。プラズマ処理は、 プラズマ反応室を約１０〜約５０ミリトールの希望する基礎圧力まで先ず排気す る。その後、アンモニアおよびもしくは有機アミン気体またはそれらの混合物を 室内に毎分約５０〜約７３０ｍｌ、典型的には毎分約２００〜６５０標準ｍｌの 速度でそして約０.０１〜約０.５トール、好適には約０.２〜約０.４トールの気 体圧力で流すことにより、反応室を希望する操作圧力に安定化する。希望する周 波数および電力水準を有する電流が適当な外部電源から電極により供給される。 電力出力は０〜約５００ワット、好適には約１００〜約４００ワットである。基 質の温度はほぼ室温〜約５０℃であり、処理は一般的には約３０秒間〜約１０分 間の時間にわたり行われる。プラズマ室は最初は室温であり、プラズマ処理中に 室 内の温度は分子衝突により６０℃を越えない温度に上昇する。プラズマ処理は連 続的にまたはバッチ式に実施することができる。 バッチ式プラズマ処理の場合には、ＰＬＡＳＭＡ ＳＣＩＥＮＣＥ ＰＳ ０ ３５０として知られているプラズマ表面処理システムが使用される（カリフォル ニア州、フォスターシティ、ハイモント／プラズマ・サイエンス）。このシステ ムには反応室、０〜５００ワット電力出力で操作可能な１３.５６ＭＨｚで作動 するＲＦ固相発生器、マイクロプロセッサー制御システム、および完全真空ポン プパッケージが備えられている。反応室は高さが１６.７５インチ、幅が１３.５ インチ、奥行が１７.５インチの自由作業容量を有する。アンモニアプラズマお よび／または有機アミンプラズマの適用の場合、装置は約５０〜約４００ワット の電力出力、毎分約４００〜約７３０標準ｍｌの気体流速で４５秒間以下〜約６ 分間までの期間、室温〜約５０℃の温度で操作される。好適な範囲は約０.１ト ール〜約０.５トールの真空下での、約３０℃〜約５０℃の温度における、約１ ５秒間〜約３分間の期間にわたる、約１００〜約４００ワットおよび約２００〜 約６５０標準ｍｌ／分の範囲内のアンモニアおよび／または有機アミン流速であ る。 水素コーテイングの接着性の高い耐久性並びに血液中の最適な潤滑度および耐 久性に関する条件を設定するためには、非常に好適な操作方法は約１００〜約４ ００ワットの電力範囲、約２００〜約６５０標準ｍｌ／分のアンモニア流速、約 ０.１トール〜約０.５トールの真空、約２５℃〜約４０℃の処理温度、および約 ３０秒間〜約３分間の露呈時間による処理からなっている。プラズマ処理および 共有結合された潤滑性ポリウレタンヒドロゲルコーテイングの耐久性に関する最 適化工程は、血液中での露呈サイクルおよび耐久性に対する動的抗力の評価に基 づいて決められる。同様な好適条件が、プラズマ気体とし亜酸化窒素および窒素 、または窒素部分を含有する他の気体混合物を用いる場合にも使用される。 同様な処理条件は、例えば最初に基質物質を純粋なもしくは空気中の酸素また は酸素と１種もしくはそれ以上の非−還元性気体、例えばアルゴン（Ａｒ）およ びアンモニア（ＮＨ₃）、との混合物を含有するプラズマ気体で処理し、次にア ンモニア、低沸点有機アミン類もしくはそれらの混合物からなるアンモニウム− 含有プラズマ気体またはアンモニウム−含有ポストストリームで第二処理を行う こ とによる、ポリエチレン（ＰＥ）基質の連続的なプラズマ処理の適用のためにも 使用される。 最初のプラズマ処理中ではＡｒの含有が望ましく、その理由はその相対的に重 い質量が表面上で追加フリーラジカルの生成を引き起こす傾向があり、それが第 二のプラズマ処理における処理をさらに促進させるからである。 ＰＥ基質の二重プラズマ処理用の好適な条件の組み合わせは以下の通りである ： 最初のプラズマ処理用には、Ｏ₂だけまたはＯ₂／ＮＨ₃混合物もしくはＯ₂／Ａ ｒ混合物からなるプラズマ気体流が使用される。 Ｏ₂だけの気体流に関しては、気体圧は約０.０１〜約０.０９トール、好適に は約０.０５〜約０.０９トールであり、気体質量流速は毎分約１０〜約１００標 準ｍｌ、好適には毎分約８０〜約１００標準ｍｌである。 Ｏ₂／ＮＨ₃気体混合物に関しては、気体圧はＯ₂およびＮＨ₃の両者とも約８０ 〜約９０ｍｌである。Ｏ₂：ＮＨ₃比は約０.５：１〜約２：１、そして好適には 約１：１に保たれる。気体質量流速はＮＨ₃に関しては毎分約１００〜約２００ 標準ｍｌであり、Ｏ₂に関しては毎分約８０〜約１００標準ｍｌである。 Ｏ₂／Ａｒ気体混合物に関しては、気体圧はＡｒに関しては約３００〜約４０ ０ミリトールであり、Ｏ₂に関しては約６５〜約９０ｍｌである。Ｏ₂：Ａｒ比は 約０.１：１〜約０.５：１、好適には約０.２５：１に保たれる。気体質量流速 はＡｒに関しては毎分約５５０〜約６５０標準ｍｌであり、Ｏ₂に関しては毎分 約８０〜約１００標準ｍｌである。 プラズマ処理時間は３種のプラズマ気体の場合とも約２分間である。全ての３ 種のプラズマ気体の場合に関して、基礎圧力は約１０〜約５０ミリトールであり 、出力電力は約０〜約５００ワット、好適には約１００〜約４００ワットであり 、プラズマ室の温度は処理中は分子衝突により室温〜約５０℃に変動する。 上記の３種のプラズマ気体の１種を用いた最初のプラズマ処理後に、プラズマ 室を再び約１０ミリトール〜約３０ミリトール、好適には約２０ミリトールの基 礎圧力まで排気する。第二のプラズマ処理に関しては、プラズマ処理時間は約３ ０秒間〜約５分間、好適には約２分間であり、出力電力は約１００ワット〜約３ ００ワット好適には約２００ワットである。気体圧、気体質量流速およびプラズ マ室の温度を含む他の全ての条件は、上記のＮＨ₃気体、有機アミン気体、また はそれらの混合物を使用する単一プラズマ処理工程用のものと同じである。 基質表面を特にＡｒの如き重い分子でプラズマ処理したばかりの時には、表面 は多くのフリーラジカルを含有する。より多くのＮＨ₃分子を表面に結合させて それにより表面をより親水性にするための一つの方法がポストストリーム処理で ある。 第二処理段階がポストストリーム処理段階である二重プラズマ処理方法に関し ては、好適な条件は約５分間の処理時間、０ワットの出力電力、毎分約２００〜 約６５０標準ｍｌのＮＨ₃に関する質量流速、および約０.２〜約０.４トールの ＮＨ₃気圧である。 酸化防止剤、紫外線および他の光線安定剤、製造過程での触媒残渣、有機およ び無機充填剤、例えば炭酸カルシウム、粘土、医療装置用のＸ線透過性充填剤と して用いられる硫酸バリウム、カーボンブラックおよび他の顔料などの如き補助 的化学物質を含有する重合体状基質も本発明の方法に従うプラズマ処理用の基質 として適当である。 本発明のプラズマ処理は数カ月間にわたり非常にゆっくりと衰微することが見 いだされている。これが基質表面と結合されている官能基の酸化的分解または他 の徐々に進行する崩壊工程と関連があるかどうかは確かでない。好適な実施法は 装置を製作する原料である基質物質のプラズマ処理を行った後に２か月間もしく はそれ以内に医療装置をコーテイングすることからなっている。非常に好ましい 方法は、基質物質をアンモニアもしくは有機アミンプラズマ気体またはそれらの 混合物でプラズマ処理した後２週間もしくはそれ以内にプラズマ処理された医療 装置をコーテイングすることからなっている。同様な条件は酸素含有および窒素 含有プラズマ気体を含む二重プラズマ処理にも適用される。 金属基質または金属部品、例えば編組み案内線、金属管状物、および本発明の 医療装置で使用される他の金属部品、の上に急速反応性の第１級および第２級ア ミノ基を固定させる目的のためには、そのような基質をシリコーン分子と結合し た反応性アミノアルキル部分を有する有機シランで処理して実行できる。そのよ うなアミノシランは水中で急速に加水分解しそして生じたシラノールは金属表面 の反応性種と反応および縮合してそれと共に非常に安定な凝集性アンカー結合を 生成する。加水分解されそして縮合されたアミノシランのアミノ端部はこの時点 で例えば本発明のプレポリマーコーテイング中間体のイソシアナート基の如き官 能基との反応用に利用できる。従って、金属基質上のアミノシランプライマー処 理は例えばプラスチック基質のアンモニアあるいは有機アミンプラズマ処理と同 様な効果を与える。 本発明が意図する装置の金属表面をプライマー処理するのに適する典型的なア ミノシラン類には、例えば、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン（Ａ−１１ ００；ユニオン・カーバイド）、予備加水分解されたアミノアルキルシラノール 水溶液（Ａ−１１０６はアミノシランＡ−１１００から製造された予備加水分解 されたアミノラルキルシラノール）、γ−アミノプロピルトリメトキシシラン（ Ａ−１１１０）、Ｎ−ベータ−(アミノエチル)−γ−アミノプロピルリメトキシ シラン(Ａ−１１２２０)などが包含される。典型的な水性アミノシランプライマ ー処理組成物は約０.５重量％〜約３重量％のアミノシラン化合物を水中に含有 する。加水分解されたアミノシランを金属装置に浸漬−コーテイングまたは他の 手段により適用した後に、加水分解からの水分およびアルコール類を蒸発により 除去し、そしてプライマー処理した表面を本発明の親水性ＰＵウレタン付加中間 体で一般的方法でコーテイングして生じた親水性ＰＵ／ＵＲ中間体層を金属基質 上に形成する。コーテイング溶媒の蒸発後に、装置を次に異なるヒドロゲル重合 体の水溶液にあてて本発明で使用される標準的な方法に従い「混合された」滑ら かな表面コーテイングを形成する。 本発明に従うと、親水性ポリウレタンコーテイング中間体の製造用に使用でき るイソシアナートプレポリマーには、水溶性の一−または多官能性のポリエーテ ル類、コポリエーテル類、並びに１,２−アルキレンオキシドからのブロックコ ポリエーテル類、並びに１,２−アルキレンオキシド類およびテトラヒドロフラ ンまたはテトラヒドロピランからの別のコポリエーテル類と脂肪族、脂環式、芳 香脂肪族、芳香族および複素環式ポリイソシアナート類並びにそれらの誘導体よ りなる群から選択される有機ポリイソシアナート類とのプレポリマー反応生成物 が包 含される。そのようなイソシアナートプレポリマー中間体用の出発物質として使 用される好適なポリエーテル類には、エチレンオキシドの水溶性ホモポリエーテ ル類、エチレンとプロピレンオキシド類のコポリエーテル類、エチレンと１,２ −ブチレンオキシド類のコポリエーテル類、上記の全ての１,２−アルキレンオ キシド類の混合物からのコポリエーテル類、並びにエチレンオキシドとテトラヒ ドロフランのコポリエーテル類が包含される。非常に好適なコポリエーテル類は 、約７０〜約８５重量％のエチレンオキシドおよび約１５〜約３０重量％のプロ ピレンオキシドの二−および三−官能性コポリエーテル類である。約１７.５〜 約２５重量％のプロピレンオキシドを含有するコポリエーテル類が特に好適であ り、その理由はそれらが室温で液体であり、そのことが生成するプレポリマー付 加物の取り扱い性を非常に容易にするが、これは室温よりかなり低い温度におい ても液体のままであることによる。中程度の水準のプロピレンオキシドは生成す るコポリエーテル類の水中での溶解度を減じることはなく、そして該コポリエー テル／ポリイソシアナート付加物からの最終的なヒドロゲルの親水性は潤滑性耐 摩耗性ヒドロゲルコーテイングの製造用に著しく適する。そのような性質は、Ｐ Ｕ／ＰＵＲヒドロゲルを多糖類、それらの種々の塩類、特にアルカリ塩類、水溶 性もしくはヒドロゲル生成性改質セルロース、高分子量ポリ（オキシアルキレン ）、特にポリ（エチレンオキシド）および前記のものすべての混合物からの易水 膨潤性ヒドロゲルの群に属する少なくとも１種のもしくはそれ以上の異なるヒド ロゲル重合体と「混合する」ことによりさらに改善される。 そのような水溶性多官能性ホモポリエーテル類およびコポリエーテルポリオー ル類並びに一官能性ホモポリエーテルおよびコポリエーテルアルコール類の製造 方法は当技術で既知である。典型的には、一官能性ポリエーテルアルコール類お よひ多官能性ポリエーテルポリオール類は、アルカリ触媒の存在下での１価アル コール類もしくはフェノール類、または多価アルコール類もしくはフェノール類 に対する１,２−アルキレンオキシド類の添加により、誘導される。エチレンオ キシドおよびテトラヒドロフラン、またはそれより大きい環式オキシド類からの コポリエーテルジオール類は一般的には当技術で既知のように触媒としてのルイ ス酸の存在下で製造される。１,２−アルコキシル化反応用の典型的な一官能性 およ び多官能性出発物質は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 ブタノール、アミルアルコール類、ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、ラ ウリルアルコール類および他の脂肪アルコール類、フェノール、クレゾール類、 高級アルキルフェノール類、ナフトール類など；水、エチレングリコール、ジエ チレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１,４− ブタンジオール、１,６−ヘキサンジオール、ネオペンチレングリコール、レソ ルシノール、ヒドロキノン、ビスフェノールＡ、キシレノール類、グリセロール 、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、α−メチルグルコシド、ソ ルビトールなどである。水および低炭素数グリコール類が二官能性ポリエーテル 類およびコポリエーテル類用の一般的に好適な出発物質であり、低炭素数三官能 性ヒドロキシル化合物は三官能性ポリエーテルおよびコポリエーテル中間体の製 造用の一般的に好適な出発物質である。それより高官能性の化合物、例えば四官 能性および六官能性ヒドロキシル化合物も使用できるが、それらは一般的には市 販生成物の比較的高分子量形としては入手できない。エチレンおよびジエチレン グリコール類またはプロピレンおよびジプロピレングリコール類が二官能性コポ リエーテルジオール類の製造用の非常に好適な出発物質であり、そしてグリセロ ールおよびトリメチロールプロパンがエチレンおよびプロピレンオキシド類から の三官能性コポリエーテルトリオール類の製造用の非常に好適な出発物質である 。 本発明の親水性イソシアナートプレポリマーの製造用の出発物質として使用さ れる二−およびそれより高い官能性のヒドロキシル−末端ポリエーテルおよびコ ポリエーテルアルコール類およびポリオール類は１個のヒドロキシル当たり約５ ００未満〜約２０,０００超の範囲内の当量（ＥＷ）を有する。この一般的な範 囲内で、二官能性ポリエーテルジオール類およびコポリエーテル類に関する好適 なＥＷは約１,０００〜約１０,０００であり、そして非常に好適な値は約１,５ ００〜約５,０００の範囲である。さらに上記の広い範囲内で、１,２−エチレン オキシドおよび１,２−プロピレンオキシトからのグリセロールおよびトリメチ ロールプロパンコポリエーテルトリオール付加物に関する好適なＥＷ範囲は約１ ,５００およびそれ以下〜約７,５００もしくはそれ以上であり、これらの三官能 性生成物に関する最も好適なＥＷ範囲は約１,７５０〜約２,７５０である。これ らのポリ エーテルジオール類およびそれより高官能性のポリエーテルポリオール類のＥＷ 値は例えばＡＳＴＭ方法Ｄ−４２７４−８８の如き当技術で既知の分析技術によ るヒドロキシル基のフタル化またはアセチル化により測定することができる。 既知のように、１,２−アルキレンオキシド類からの上記のポリエーテル付加 物は一般的には一価および多価アルコール類またはフェノール類に対する塩基触 媒作用を受ける酸化物付加により製造される。典型的なオキシアルキル化触媒は アルカリ土類金属、例えばナトリウムおよび特にカリウム、の水酸化物およびア ルコキシド類である。そのような触媒の例は多官能性ポリエーテル類の製造用の 水酸化カリウムおよびナトリウム、並びに希望するポリエーテル類が一官能性で あることを意図する時の低級一価アルコール類およびフェノール類のナトリウム およびカリウムアルコキシド類、例えばメトキシド類、エトキシド類、フェノキ シド類、などである。そのような触媒は一般的には、製造される酸化物付加物を 基にして、約０.０５重量％から約０．３超重量％までの水準で使用される。し かしながら、触媒残渣はイソシアナート類の望ましくない副反応、例えばイソシ アナート類の三量化および二量化、またはプレポリマー段階中に生成したウレタ ン類からのアロファント類の生成、ウレアおよびビウレット誘導体の生成、また は別の望ましくない副生物に触媒作用を与えるため、触媒残渣をポリイソシアナ ート類との反応の前に除去しなければならない。従って、それらはイオン交換反 応またはオキシアルキル化段階後に他の手段により除去しなければならない。同 様に、酸性触媒、例えばルイス酸、を用いて重合が行われる場合には、それらは イソシアナート基とヒドロキシル−末端ポリエーテル類との反応を遅らせるため 、それらも既知の方法により除去しなければならない。望ましくないアルカリ金 属の存在はすでに制定されている分析工程（ＡＳＴＭＤ−４６６８−８７）によ り試験することもできる。これに関しては、プレポリマー反応段階中の複雑さを 避けるためにポリエーテル中のナトリウムおよびカリウム金属は０〜１０ｐｐｍ の範囲内、好適には約５ｐｐｍ未満でなければならない。 さらに、ヒドロキシルを含有する強く水を吸収するポリエーテル類が対応する プレポリマーを製造するためのポリイソシアナートとの反応の前に非常に低水準 の水を含有することも重要である。水分はウレア基の生成およびその後のコーテ イング段階を妨害するビウレット橋かけ結合反応による該プレポリマーのその後 のゲル化をもたらす可能性がある。従って、例えばトルエンもしくはキシレンの 如き芳香族炭化水素との共沸蒸留により、約５トール未満〜約１０トールの圧力 において１００°〜１２０℃において注意深く真空乾燥することにより、または 共沸蒸留と真空乾燥の組み合わせにより、そのようなポリエーテル類を乾燥する ことが推奨される。 触媒の除去後に、生じたポリエーテルジオール類およびそれより高官能性のポ リエーテルポリオール類は酸化防止剤により空気の存在下での酸化から保護しな ければならない。商業的な実施法で使用される酸化防止剤のほとんどは生相容性 でなく且つ体液中での臨床使用のために使用されるタイプの医療装置を含む用途 には有用でない。しかしながら、本発明の医療装置の相対的に短い挿入時間のた めに、例えばＩＲＧＡＮＯＸ １０１０、ＩＲＧＡＮＯＸ １９７６（チバ−ガイ ギー）、ＳＡＮＴＯＮＯＸ Ｒ（モンサント）、および同様な化合物の如き酸化 防止剤が、他の用途においては低い毒性度を示したため、血液流中での相対的に 短い使用には許容可能であると考えられる。酸化防止剤水準は一般的には、ヒド ロキシル−末端ポリエーテル中間体を基にして、約０.０１重量％〜約０.０５重 量％である。 本発明の親水性ポリエーテルおよびコポリエーテルプレポリマー中間体の製造 用に適するポリイソシアナート類には、W．Siefken in Annalen der Chemie，Vo lume 362，pages 75-136、および当技術で既知の多くの他の文献に記載されてい るタイプの脂肪族、脂環式、芳香脂肪族および複素環式ポリイソシアナート類が 包含される。特に好適なポリイソシアナート類には市販のジイソシアナート類、 例えば１,４−テトラメチレンジイソシアナート（ダッチ・ステート・マインズ ）、１,６−ヘキサメチレンジイソシアナート（ＨＤＩ）、ＨＤＩの三官能性ビ ウレットおよびイソシアナート誘導体（マイルス・コーポレーション、重合体部 門、オリン・コーポレーション、オリン・ケミカルズ）、イソホロンジイソシア ナート（ＩＰＤＩ）、ＤＥＳＭＯＤＵＲＦ Ｗ^R（マイルス・コーポレーション、 重合体部門）として知られるメチレンビス(４−シクロヘキシレンジイソシアナ ート)類の異性体混合物、ｍ−キシリレンジイソシアナート、ＴＭＸＤＩ−ｍｅ ｔａ^R（ サイテック・インダストリーズ・インコーポレーテッド、スタンフォード、コネ チカット）として知られるｍ−テトラメチルキシリレンジイソシアナート、ｐ− テトラメチルキシリレンジイソシアナート、ビス（イソシアナートメチル）１, ３−シクロヘキシレンの異性体混合物（ミツビシ・ガス・ケミカル、カンパニー ・インコーポレーテッド、東京、日本）、およびトランス１,４−シクロヘキシ レンジイソシアナートが包含される。多数の上記のジ−およびポリ−イソシアナ ート類が市販されている。それらは非常に低い毒性を示すことが知られているア ミン加水分解生成物を生成することが知られているため、それらのほとんどは生 相容性ポリウレタン重合体を生成することが知られている。これはＨＤＩ、ＩＰ ＤＩ、ＤＥＳＭＯＤＵＲＦ Ｗ^Rの場合に示されており、そしてＴＭＸＤＩおよび 上記の他の市販のジイソシアナート用に有効であると予期される。本発明の目的 のために非常に好適なポリイソシアナート類には脂肪族、脂環式、および芳香脂 肪族イソシアナート類が包含される。商業的な入手性のために特に好適なポリイ ソシアナート類には１,６−ヘキサメチレンジイソシアナート、そして特に全て が低い毒性を示すその三官能性イソシアヌレートおよびビウレット誘導体、イソ ホロンジイソシアナートおよびその三官能性イソシアヌレート誘導体、ＤＥＳＭ ＯＤＵＲＦ Ｗ^R、およびＴＭＸＤＩ−ｍｅｔａ^Rが包含される。 本発明の目的のためには、上記のポリエーテル類から製造される親水性ポリエ ーテルおよびコポリエーテルプレポリマー付加物は好適には１当量のポリエーテ ルヒドロキシル化合物当たり約２当量のイソシアナート成分と反応して、対応す るウレタン重合体への転化用に利用できるヒドロキシル基の全てではないがほと んどを反応させる。さらに、上記のジイソシアナート類を連鎖延長剤として使用 してポリエーテルジオール類またはコポリエーテルジオール類から誘導される二 官能性プレポリマーの連鎖の長さを増加させることができる。この場合には、反 応物の相対的な割合は連鎖延長作用を均衡化するように調節される。ほとんどの 場合、脂肪族結合されたイソシアナート基はＴＭＸＤＩのように立体障害構造に されており、第２級炭素原子（＝ＣＨ−ＮＣＯ）よたは第３級炭素原子［−Ｃ( ＣＨ₃)₂−ＮＣＯ］と結合されており、それらの全てはプレポリマーの製造用の イソシアナート触媒の使用を必要とするようなプレポリマー生成を十分遅延させ るた めに寄与する。例えばＨＤＩおよびその誘導体の如きそれより幾らか急速反応性 の数種のポリイソシアナート類、他の直鎖状の障害構造でないアルキレンジイソ シアナート類、またはｍ−およびｐ−キシリレンジイソシアナート類では、プレ ポリマー付加反応は希望により触媒なしで実施することができる。ＩＰＤＩの場 合には、この方法を約１００℃〜約１２０℃において約１２時間の期間にわたり 実施する限りプレポリマー合成を触媒の不存在下でも実施可能であることが見い だされた。これらの条件下では、イソシアナートはコーテイング工程中に有害で あるかもしれないアロファネート側鎖を明らかに形成しない。しかしながら、こ れらの物質では接触プレポリマー方法の方が一般的により価格−効果的である。 遊離ジイソシアナートとして毒性が中程度であるＴＭＸＤＩを例外として、全 ての他の場合には、未反応の遊離ジイソシアナートの存在を最少にするような方 法でプレポリマー製造を実施することが推奨される。これはＮＣＯ／ＯＨ反応物 比の妥当な選択並びに／またはプレポリマーの製造中の適当な触媒および触媒水 準の選択により行うことができる。さらに、未反応の遊離ジイソシアナート類を 当技術で既知の工程である薄膜蒸発器により除去することもできる。高度に立体 障害を受けそして遅く反応するジイソシアナート類の場合には、触媒の使用が絶 対的に推奨されそして実際に出発ポリエーテルポリオール中間体の実質的に全て のヒドロキシル基を反応させるには必須である。 本発明のポリエーテルポリオール類および遅く反応する脂環式イソシアナート 類であるＤＥＳＭＯＤＵＲ Ｗ^RおよびＩＰＤＩ並びに別の遅く反応するポリイソ シアナート類からのポリウレタンプレポリマーの製造を含むプレポリマー付加生 成反応は好適には許容可能な製造条件を得るために触媒の存在下で実施される。 この目的のために有用な代表的な錫触媒にはジアルキル錫ジアシレート類、ジア ルキル錫オキシド類、およびアクリル酸第一錫が包含され、その理由はそれらが そのようなイソシアナートの三量化反応に触媒作用を与えることが知られておら ず且つそれらがヒドロキシル−イソシアナート反応用の強力な触媒であるからで ある。好適な錫触媒は市販の錫化合物、例えばジラウリン酸ジブチル錫およびオ クトン酸第一錫であり、それらは１０〜２０ｐｐｍの濃度で約５０℃〜約７５℃ の反応温度においてそして約２時間〜約６時間以下の反応時間にわたり優れた結 果を与えることが見いだされた。中程度の触媒水準でもこれらの物質を生医学用 途に適合させることができ、それは本発明の重要な特徴である。それとは対照的 に、上記のイソシアナート類およびポリエーテルポリオール類との触媒作用を受 けない反応は７０℃〜７５℃において１２〜２４時間後でも完了しなかった。錫 化合物以外の多くの他の遷移金属触媒も第３級アミン類とのイソシアナートプレ ポリマー反応に触媒作用を与えうるが、それらのほとんどは有毒であり且つ生相 容性でないため、そしてまたそれらのほとどがイソシアナートプレポリマーの早 期ゲル化をしばしばもたらすイソシアナート三量化反応に触媒作用を与えるため 、それらの使用は本発明の目的のためには非常に望ましいものではない。 急速に反応する直鎖状アルキレンジイソシアナート類および障害構造でない芳 香脂肪族ジイソシアナート類の場合には、プレポリマー付加生成は希望により錫 触媒なしで行うこともできる。典型的な反応条件は、ポリイソシアナート類を本 発明のポリエーテルジオール類およびポリオール類と約７０℃〜約９０℃の温度 において約４時間〜約１２時間もしくはそれ以上の期間にわたり急速に反応させ るような反応を含む。完成したプレポリマー付加物の最終的なＮＣＯ含有量は湿 潤化学的ジブチルアミン分析法または同様な分析工程（ＡＳＴＭＤ−４６６６− ８７）により測定することができる。 工程成分の取り扱い性を増加させるのに適する溶媒の存在下でプレポリマー製 造を行うこと、発熱反応工程を穏やかにすること、並びに反応段階で使用される ものと同じまたは他の溶媒を含む最終的なコーテイング組成物を製造する前にプ レポリマーの溶液を得ることは本発明の範囲内である。生成する中間体が比較的 低い粘度並びに比較的良好な取り扱いおよび貯蔵特性を示すため、プレポリマー 製造中の適量の溶媒の使用が好ましい操作工程である。プレポリマー製造段階中 に適当な反応条件を得るという目的のためには、プレポリマー合成で使用される 反応物の合計固体含有量は例えば約２０重量％〜約８０重量％程度の高さまで広 い範囲にわたり変えることができる。好適な範囲は約３０重量％〜約７０重量％ であり、そして最も好適な範囲は約４０重量％〜約６０重量％である。プレポリ マー方法で使用される溶媒は水を含んでいてはならず（「ウレタン−等級」溶媒 ）、そしてこの方法で使用されるイソシアナート類と非反応性でなければならな い。そのような溶媒はしばしば市販されているかまたはポリウレタン技術で既知 の工程である分子ふるいにより適当に乾燥することができる。プレポリマー製造 用に特に有用な溶媒は芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン 類などである。反応用の非常に好適な溶媒濃度は約４０重量％〜約６０重量％の 溶媒であり、そして反応の完了後に同じ溶媒が好適には中間体を簡便に貯蔵する ために約２５重量％の固体含有量となるまで希釈するために使用される。そのよ うな溶媒は触媒作用を受けないプレポリマー付加製造用にも有用であり、その理 由はこの工程がその後の望ましいコーテイング組成物に他の溶媒を用いる希釈お よび希釈の前にしばしば非常に粘着性であるプレポリマー物質の取り扱い性を増 加させるためである。プレポリマー方法で使用される溶媒は好適にはプレポリマ ー重合製造用に使用される反応温度より高い沸点を有していなければならないが 、その後の医療装置または他の対象のプラズマ−処理された物質のコーテイング 操作後の希釈剤の簡便な蒸発を可能にするのに十分なほど低い沸点でなければな らない。さらに、溶媒はその後のコーテイング操作中に医療装置の基質物質とし て使用される構成物質にとって有害であってはならない。芳香族炭化水素類が一 般的にこの目的のために非常に好ましく、その理由はこれに関してはそれらの反 応性が強くなく、それでも本発明のポリエーテルポリオール類およびイソシアナ ート反応物が互いに可溶性であるためそれらが均質な反応条件を得るための優れ た溶媒でもあるからである。 親水性ＰＵプレポリマー付加中間体を含有する最終的なコーテイング溶液を、 相対的に低沸点の溶媒、例えばペンタン類、ヘキサン類、塩化メチレン、アセト ン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ.ブチルエーテル、またはプラズマー もしくはアミノシラン−処理された基質のコーテイング後に蒸発を加速しうる他 の溶媒により、希望する濃度まで希釈する。コーテイング溶液の典型的な固体含 有量は約１重量％〜約２０重量％もしくはそれ以上の重合体固体分まで変動でき る。好適な固体含有量は約１.５重量％〜約８重量％に変動でき、そして非常に 好適なコーテイング溶液は約２重量％〜約４重量％の重合体固体含有量を有する ものである。そのようなコーテイングを浸漬−コーテイング、噴霧または他の手 段により適用する。コーテイングの沈着後に、それをほぼ室温〜約６０℃に変動 する 温度において自然乾燥する。コーテイング沈着中に、ＰＵプレポリマー付加中間 体のＮＣ基の一部が、処理された重合体または金属表面上に沈着したアミノ基と 反応し、そして基質表面と現時点で共有結合する親水性ＰＵ／ＵＲプレポリマー を製造する。溶媒の蒸発後に、装置を異なるヒドロゲル重合体の水溶液または分 散液中に浸漬しそして異なる親水性重合体の最終的な「混合された」ヒドロゲル を製造する。 親水性ＰＵ／ＰＵＲプレポリマー付加中間体と組み合わせて使用されそして「 混合された」ヒドロゲル重合体の生成中に第二コートとして水溶液から適用され る本発明の異なるヒドロゲル重合体には、多糖類および／またはそれらの塩類、 並びに高分子量の水溶性ポリ(エチレンオキシド)類、並びにこれらの異なるヒド ロゲル類の混合物が包含される。この目的に適する多糖類には、例えば式（Ｉ− III）に示されているＤ−マンヌロン酸およびＬ−グルクロン酸からのアルギン 酸多糖類並びにそれらのアルカリ金属塩類が包含される： これらのアルギン酸類はそれらの天然原料により２種の酸類の種々の共重合体部 分からなっている。代表的な原料は海草原料から収穫される種々の藻類である。 この使用に適する他の天然産出性の水溶性の海草ゴムはカラゲナンタイプであり 、それらには例えば式（IV-Ｘ）により示されている種々のタイプの硫酸エステ ル類およびそれらの水溶性アルカリ金属塩類、例えばナトリウム塩類、が包含さ れる： これらの線状多糖類は交互になっている１,３−結合されたβ−Ｄ−ガラクトピ ラノシルおよび１,４−結合されたα−Ｄ−ガラクトピラノシル単位を含有する 。原料によって、１,３−結合された単位は２−および４−硫酸エステル類とし て生ずることができ、またはある場合には硫酸エステル化されておらず、そして １,４−結合された単位は２−および６−硫酸エステル類、２,６−二硫酸エステ ル類並びにさらに他の可能な変形として生ずることができる。いずれの場合にも 、それらの硫酸半エステル基によって、カラゲナン類はアニオン性高分子電解質 であり、そしてそれらのナトリウム塩類は本発明のヒドロゲル組み合わせとして 加えうる水溶性の安定なヒドロゲルを形成する。 本発明の異なるヒドロゲル重合体として適するさらに別の多糖類にはヒアルロ ン酸類およびそれらのアルカリ金属塩類並びにコンドロイチン硫酸類およびそれ らのアルカリ金属塩類を含むそれらの高分子電解質が包含される。ヒアルロン酸 類は動物および人間の資源から入手できそして特にそれらのナトリウム塩類は本 発明の水溶性ヒドロゲルの製造用に適する。この多糖の代表的な構造は式（XI） ： により示され、ここではこのヒドロゲル重合体の繰り返し二糖単位（ａ、ｂ）の 構造が示されている。本発明の異なるヒドロゲル重合体として使用することがで きる別の多糖重合体には、水溶性のナトリウムカルホキシメチルセルロース類、 水溶性のヒドロキシエチルセルロース類、水溶性のヒドロキシプロピルセルロー ス類などが包含され、それらの全ては当技術で既知である。しかし水溶性ヒドロ キシエチルセルロース類は人間において毒性問題が起きそうな何らかの証拠があ る限り、それらの使用は推奨されない。アルカリカルボキシメチルセルロース類 の代表的な構造は式（XII）： ［式中、ｎ＝〜７５から１００、もしくはそれ以上であり、１個の炭水化物環当 たりの−ＯＣＨ₂ＣＯＯＮａの数によるＯＨ置換度（ＤＳ）は〜０.４から〜１. ４に変動しそして典型的にはほとんどの一般的な工業用等級に関しては〜０.７ から〜０.８である］ により示される。そのようなセルロース誘導体は容易に商業的に入手できる。上 記の多糖類のほとんどは非常に低い程度の毒性を示し且つ生相容性である。 本発明の水溶性の異なるヒドロゲル重合体にはポリ(オキシエチレン)の高分子 量ホモ重合体も包含される。このタイプの代表的な製品は、約１００,０００〜 約５,０００,０００の分子量を有するＰＯＬＹＯＸ^R重合体（ユニオン・カーバ イド）である。異なるヒドロゲル重合体を本発明の親水性ＰＵ／ＰＵＲプレポリ マー付加中間体と「混合された」ヒドロゲル重合体の製造中に希水溶液として使 用することができる。ＰＯＬＹＯＸ^R重合体は通常はＮＣＯ−反応性基を有して いないためそれらはグラフト反応に参加しうることはなさようであるが、それら はＰＵ／ＰＵＲヒドロゲル重合体との複雑な重合体網目構造を形成するかまたは それらが本発明のＰＵ／ＵＲプレポリマーからのヒドロゲル重合体の製造中に会 合重合体を製造すると信じられている。いずれの場合も、異なる重合体の水溶性 ヒドロゲルを用いる水性ヒドロゲル製造は血液中で試験した時に非常に良好な性 能を示す潤滑性で耐摩耗性でそして予期せぬほど耐久性のある混合されたバリア ーコーテイングを生成する。本方法はＰＯＬＹＯＸ^R重合体からの「滑らかな」 コーテイングに関して示唆されている先行技術工程より価格−効果的である。 「混合された」ヒドロゲル重合体の製造は本発明の親水性ＰＵ／ＵＲ重合体付 加物を水および場合により異なる水性多糖重合体、それらの金属塩類、ポリ(エ チレンオキシド)ホモ重合体、またはＰＶＰヒドロゲル中に溶解させた反応性ポ リアミン連鎖延長剤と反応させることを含み、そして触媒作用を受けるまたは触 媒作用を受けない反応として行うことができる。ヒドロゲル生成を加速するため に用いる典型的な触媒は、ポリウレタン技術で公知である種々な第３級アミン触 媒である。それらには相対的に高沸点の水溶性第３級アミン類が包含されるが、 低沸点の水溶性第３級アミン触媒はコーテイングから中程度の熱および真空の適 用により容易に除去できるため該触媒の使用が非常に好適である。この目的に適 する代表的な水溶性低沸点アミン触媒には、Ｎ−トリメチルアミン、Ｎ−ジメチ ルメチルアミン、Ｎ−メチルジエチルアミン、Ｎ−トリエチルアミン、Ｎ−トリ プロピルアミン、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、Ｎ,Ｎ′−テトラメチルエチレ ンジアミンなどが包含される。しかしながら、それらを水洗により、または好適 には刺激問題もしくは生相容性問題を避けるためにそれらが人間の皮膚や細胞流 体と接触するのを避ける蒸留技術により、ヒドロゲルコーテイングから除去する ことが重要である。室温における約６〜８時間以内ないし約３０分間もしくはそ れ以下にわたる「混合された」ヒドロゲル重合体の製造時間を短縮するためには 、水性ヒドロゲル重合体中の上記の第３級アミンに関する典型的な触媒水準は約 ０.０１重量％〜約０.２重量％もしくはそれ以上の範囲でなければならない。し かしながら、そのような触媒の使用は非常に推奨されるものであるが、それらを 臨床的装置の使用前に確実に除去するために注意を払わなければならない。異な るヒドロゲル重合体の水中濃度は、重合体の分子量および該溶液に固有の粘度に よるが、約０.２５重量％以下〜２.５重量％以上で変動する。 本発明の「混合された」ヒドロゲル重合体の製造用のより好適な触媒方法は、 「混合された」ＰＵ／ＵＲヒドロゲル重合体を急速に製造するための異なる水性 ヒドロゲル重合体中の水溶性反応性二官能性もしくはそれより高官能性のアミン 類の使用を含む。この技術は、反応性ポリアミンがヒドロゲル製造中に消費され 、たとえあるとしても小さな問題である触媒の除去を行えばよいという固有の利 点を有する。ポリアミン類は、重合体または金属基質と結合されているＰＵ／Ｕ Ｒヒドロゲル中間体の遊離イソシアナート基との接触で瞬間的に製造されるウレ ア基としてヒドロゲル重合体中に加えられる。このタイプの代表的な水溶性の反 応性ポリアミン類には、例えば、エチレンジアミン、１,２−プロピレンジアミ ン、１,３−プロピレンジアミン、１,４−ブタンジアミン、１,６−ヘキサンジ アミン、ジエチレントリアミン、ピペラジンなど、またはそれらの混合物が包含 される。エチレンジアミンが非常に好適な反応性水溶性反応物である。室温ない しわずかにそれより高い温度における「混合された」ヒドロゲル重合体の急速硬 化を行うためには、反応性ジアミン類の触媒濃度は約０.０１重量％もしくはそ れ以下〜約０.２５重量％もしくはそれ以上の範囲内に保つ。この極めて好適な 技術では、ヒドロゲル生成は約１分間〜約１時間もしくはそれ以下の期間内で起 き、それは反応性触媒濃度および３０秒間〜約１０分間の変動する浸漬工程中の 割り当てられた時間に依存する。実験的なコーテイング工程およびその後のコー テイングされた検定試料の物理的特性の下記の条件に従うウシの血液中での測定 により、最適条件が最も良く決められる。 本発明のヒドロゲルコーテイングは湿潤状態で貯蔵することもできるが、それ らをヒドロゲル中に存在する大量の水分の蒸発により乾燥状態にすることが好ま しい。装置は当技術で使用されている一般的な方法により乾燥の前または後に安 定化することができる。ヒドロゲルからの水分の除去は例えば室温〜約５０℃も しくはそれ以上のわずかに高められた温度において、装置を約５トールもしくは それ以下〜約２０トールもしくはそれ以上の真空にあてながら、実質的に全ての 水分を除去するのに十分な時間にわたり行うことができる。臨床的使用の前に食 塩水または他の水性媒体への露呈で、親水性表面コーテイングは例えば１〜２分 間もしくはそれ以内の短時間内にその前の特性に完全に戻される。 下記の実施例は本発明の種々の面をさらに説明するものである。それらは何ら かの方法で限定しようするものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲により 示されている。請求の範囲内の本発明の種々の面の他の態様は当技術の専門家に 明らかになるであろう。実施例は、基質重合体をプラズマ−処理し、本発明の親 水性イソシアナートプレポリマーを製造し、処理された基質にそれを共有結合的 に固定し、そして次に結合された親水性トップコートを同時に少なくとも１種の 他の異なる水性ヒドロゲル重合体と一段階で混合することにより潤滑性ヒドロゲ ルに転化させて本発明の最終的な潤滑性ヒドロゲルを製造することを含んでいる 。それらは、コーテイングされた装置の機械的性能、それらの耐摩耗性、および 血液中の機械的抗力の負荷に対するそれらの耐性も示す。実施例は血液中の本発 明の潤滑性コーテイングの動的な性能および耐久性の両者の測定用に適する工程 も概略記載している。 定義 以下に示されている実施例および明細書中で使用されている下記の定義、記号 、語句、および略語はここに示された意味を有する： １.ポリオール類の分子量(ＭＷ)は官能基が既知であると仮定してＡＳＴＭ Ｄ− ４２７４−８８に従いポリオール類の実験的に測定されたヒドロキシル数を用い る数平均分子量である。 ２.ポリオール類の当量（ＥＷ）は分析的に測定されたヒドロキシル数を基にし て計算されたポリオール類の数平均当量である。 ３.イソシアナート当量（ＥＷ／ＮＣＯ）はＡＳＴＭ Ｄ−４６６６−８７および ／または先行技術で既知の同等な試験方法に従いプレポリマーの％ＮＣＯの測定 を基にして計算されたイソシアナートプレポリマーの数平均当量である。商業用 の単量体状ジイソシアナート類、それらの誘導体、およびＨＹＰＯＬ ＰｒｅＭ Ａ−Ｇ−５０プレポリマーに関しては、公表されたデータが存在する。 ４.「ｍｌ」はミリリットルを示す。 ５.「トール」は水銀圧のミリメートル（ｍｍ）を示す［１気圧＝７６０トール （ｍｍＨｇ）］。 ６.「ｐｐｍ」は１００万部当たりの部数を示す（触媒濃度、金属含有量）。 ７.ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ １５（ローム・アンド・ハース）は非水性反応用に一般 的に使用される強酸性の多網状イオン交換樹脂を示す。 ８.ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ Ａ−２１（ローム・アンド・ハース）は非水性系からの 酸性アニオンの除去用の弱塩基性の多網状イオン交換樹脂を示す。 ９.「ウレタン−等級」は本発明のイソシアナートプレポリマー反応用の希釈剤 および本発明のプレポリマーコーテイング溶液として使用される特別に乾燥され および／または蒸留された溶媒を示す（乾燥機は通常は４ＵＯＰ分子ふるいタイ プ ４Ａ、または同等な物質を含む）。 １０.「シリコーン」コーテイングは装置に適用されたＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ ＭＤＸ４−４１５９のｎ−ヘプタン中２％溶液を含む。ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ ＭＳＤＳデータシートによると、ＭＤＸ４−４１５９は３４％のストッドダード 溶媒、１５％のイソプロピルアルコール、１％のジメチルシクロシロキサンおよ び５０％のジメトキシシリルジメチルアミノエチルアミノプロピルシリコーン重 合体を含有する溶液である（全ての成分は重量％で表示されている）。 １１.「リンゲル溶液」は０.８６グラムのＮａＣｌ、０.０３グラムのＫＣｌ、 および０.０３３グラムのＣａＣｌ₂を１００ｍｌの精製水中に含む等張性食塩水 溶液である。 １２.実施例１、表１中の「脚注１〜１７」は本発明の親水性ポリエーテルプレ ポリマーの製造で使用される水溶性ポリエーテル反応物およびポリイソシアナー ト類の化学的性質を記載している。 １３.ＨＹＰＯＬ ＰｒｅＭａ^RＧ−５０は約０.４ミリ当量のＮＣＯ／グラムを含 有するマサチュセッツ州、レキシントンのハンプシャー・ケミカル・コーポレー ションから入手できるＩＰＤＩ（イソホロンジイソシアナート）をベースにした 親水性ポリエーテルプレポリマーを含む。 １４.パリソンは棒状または管状の空白部であり、そこから医療装置用のバルー ンがその後にブロー成形により製造される。パリソンはプラスチック基質物質の 直接的な押し出しにより成形されている。プラスチックパリソンは試験基質とし て有用であり、そしてここでは実施例中で使用されており、その理由はそれらの 幾何学的均一性のために容易にプラズマ処理できそしてそれらが容易に抗力測定 に適合しうるからである。 １５.親水性という語は、上部の水滴が該基質の表面上で容易に球を形成しない がその代わりに水滴が基質と９０°より小さい接触角度をとりそして基質の表面 上で容易にフィルムを形成する傾向がある基質をさす。親水性基質は水を吸収し そしてそれらの乾燥重量よりはるかに大きい重量となるまで膨潤する傾向がある かもしれない。 実施例 動的抗力試験方法 冠状血管形成術で使用されるコーテイングされたカテーテル管またはバルーン 装置上で抗力を測定する目的のためには、先行技術との、そして本発明の親水性 コーテイングの異なる重合体組成との間の信頼のおける比較を行う適用可能な試 験方法を開発する必要があった。さらに、試験を異なる水性媒体、例えば蒸留水 、食塩水溶液（リンゲル溶液）、血漿および血液の中で試験を行って臨床装置が 受ける可能性がある大半の臨界使用環境の影響を研究することも決められた。 本発明のプラスチック管上の抗摩擦コーテイングに関する摩擦および耐久性の 測定用の試験方法は下記の工程からなっていた： 装置：ＩＮＳＴＲＯＮ引っ張り試験器、２０ポンド負荷セル、試験範囲０−５ ００グラム、クロスヘッド速度２０インチ／分前後、４インチストローク、自動 サイクル。 試験備品：コーテイングされたプラスチック管試験試料を支持するための摩擦 表面を有するＣｌａｍｓｈｅｌｌ組み立て部品。摩擦表面はマイアミ州、グラン ド・ラピズのガーズマン・プロダクツ・インコーポレーテッドのコンシューマー ・プロダクツ部門から商業的に入手できそして主要な食品市場で販売されている 商業用クリーニング製品ＳＣＲＵＮＧＥ^Rであった。柔軟なポリウレタンフォー ムマトリックス上に表面コーテイングされた粉砕された剛性摩耗性ＰＵからなる ＳＣＲＵＮＧＥ^Rパッドを１×１.７５インチの長方形に切断した。摩擦表面を湿 潤液体で湿らせそして摩耗表面を内側にして半分に折った。管状試験試料をこの 折られた摩耗表面内に入れそして試験備品中に置いた。 試験パリソン：試験パリソンは約６〜約８インチの長さおよび０.０７〜０.０ ９５インチの外径（ＯＤ）、および０.０４〜０.０７インチの内径（ＩＤ）を有 する薄壁プラスチック管であった。試験サンプルが軟らかすぎそして戻りサイク ル中に反ってしまう場合には、０.０６６インチＯＤの編組み線の棒を試験試料 の中に挿入した（ＨＹＴＲＥＬおよび他の相対的に柔軟な管状物）。 湿潤媒体：試験した湿潤媒体は蒸留水、リンゲル溶液、血漿、および脱線維素 した牛の血液であった。媒体を試験備品の上部で毎分１０〜２０滴の速度でシリ ンジポンプを用いる毛管により連続的に管に送った。 試験工程：必要なら、編組み線の心棒を試験サンプル中に入れた。摩擦表面を 適当な試験流体で湿らせた。摩擦表面を試験サンプル上で折り、２つの組み合わ せを試験備品の中に入れそして備品を閉じた。試験サンプルの上端部を負荷のセ ル上でクランプ中で挟んだ。ＩＮＳＴＲＯＮ試験機械を始動し、そして抗力測定 を１、５、１０、２０、および４０行程で記録した。実施例１−プレポリマー合成における使用のための市販の化合物を基にした親水 性ポリエーテル前駆体の精留 最初に、アンモニアプラズマ−処理された表面に固定しようとするＰＵヒドロ ゲル物質の評価のために選択された出発物質はイソホロンジイソシアナート（Ｉ ＰＤＩ）および水溶性コポリエーテルポリオールを基にした市販のＰＵヒドロゲ ル中間体であるＨＹＰＯＬ ＰｒｅＭａ^RＧ−５０からなっていた。このプレポリ マーは本発明のＰＵヒドロゲルの製造用に適すると思われる構造を有する。さら に、非常に滑らかな生相容性ポリウレア重合体を製造することも説明された。従 って、この生成物を医療装置用に興味がもたれるアンモニアプラズマ−処理され た基質に対する共有結合されたヒドロゲルを完成するための試験において最初に 試験した。しかしながら、この生成物が非常に多くの量の未反応のコポリエーテ ルヒドロキシルを含有していたことがすぐ明らかになった。 １個の高分子当たり１〜約３個のヒドロキシル基を含有する商業用水溶性ホモ ポリエーテル類およびコポリエーテル類が、本発明のプレポリマーの合成用の出 発物質の最初の選択物として選択された。これらの物質のほとんどは、それらが プレポリマー反応を妨害するのに十分な量のアルカリ金属またはアルカリ金属塩 を含有しているため、不適切であることがすぐ証明された。従って、生成物をイ ソプロピルアルコールの溶液中に約５０重量％の濃度で溶解しそして存在する金 属触媒不純物の推定水準に関して過剰量であって、イソプロピルアルコール中へ の浸漬により再コンディショニングされていた。ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ １５およ びＡＭＢＥＲＬＹＳＴ Ａ−２１のほぼ当量と共に撹拌してアルカリ金属および それらの塩類を除去することによりイオン交換処理した。エチレンオキシドのホ モポリエーテルの一部は５０°〜５５℃程度の高い温度において固体でありそし てこれらの場合にはイソプロパノール／ポリエーテル混合物を約６０℃に加熱し そし てイオン交換反応中それを保った。全ての他の場合には、イオン交換処理を室温 〜約４０℃において行った。或いは、当技術で既知のようにイオン交換精製を連 続的方法で混合床加熱カラムまたはカチオンおよびアニオン性樹脂を別個に使用 する個別カラムにより行う。 ポリエーテル／イソプロパノール希釈物に混合イオン交換樹脂を含有するスラ リーを少なくとも６時間の期間にわたり撹拌した。その時間後に、樹脂を濾過に より除去し、そしてイオン交換樹脂を一部のイソプロピルアルコールで洗浄して 担持されているポリエーテルをそこから除去した。エチレンオキシドからのホモ ポリエーテルに関しては、予備加熱されたイソプロパノール（〜６０℃）を用い てすすいだ。すすぎ溶液をその後の希釈物の蒸発用の元の濾液およびポリエーテ ル中に存在する水と組み合わせた。ポリエーテル物質を高温において空気の存在 下で処理する前に、それらを適当な酸化防止剤で保護した。この目的のためには 、精製用に使用されたポリエーテルの元の重量を基にして約０.０５重量％の量 のＳＡＮＴＯＮＯＸ Ｒ（米国特許第４,８８６,８６６号も参照のこと）を加え そしてその後の溶媒ストリッピング操作の前に溶解させた。 容器を空気との接触を避けるためにゆっくりした乾燥窒素流で覆いながら、イ ソプロピルアルコールを蒸留により除去した。アルコールの蒸留が停止した後に 、少量のトルエンまたはキシレン類をポリエーテル残渣に加えそして物質を徐々 に高められる真空にかけた。この工程中に水および残りの痕跡量のイソプロパノ ールを共沸蒸留により除去した。最後に、ポリエーテル残渣を５〜１トールの真 空に１００〜１２０℃において２〜３時間にわたり乾燥窒素雰囲気下にかけた。 この時間後に、ポリエーテル残渣を約７０℃まで放冷し、次に容器を乾燥窒素雰 囲気下により大気圧にしながら真空を止めた。ポリエーテル生成物を暖かいまま 除去するかまたはプレポリマー生成段階のために直接使用した。ポリエーテル前 駆体をヒドロキシル価、％Ｈ₂Ｏ、および必要ならｐｐｍアルカリ金属に関して 分析した。水分からの副反応による複雑さを避けるために、ポリオール類を注意 深く監視された無水条件下で貯蔵することによりそれらの再水和を防止した。実施例２−市販のイオン−交換されたポリエーテル前駆体からの親水性脂環式イ ソシアナートプレポリマーの製造 市販の水溶性ホモポリエーテル類および実施例１のコポリエーテル類を使用し て製造されるプレポリマーが不適切性なため、本発明のＰＵヒドロゲル用の出発 物質として有用と思われる多数の脂環式イソシアナートプレポリマーの製造およ び組成物を探求する必要があった。 表１に示されているＡ〜Ｅ、Ｈ〜Ｍ、並びにＯおよびＰと表示されたプレポリ マーを製造する目的のためには、ポリエーテル出発物質を室温で液体である物質 に関しては約３０℃に加熱し、そして固体ホモポリエーテル類の場合には約５５ ℃に加熱し、そして反応物を工程全体にわたり乾燥窒素雰囲気下に保った。その 時点で、加えるなら適量の触媒を反応容器に加えた。反応物を十分混合して直ち に均質な反応条件としながら、計算された量のジイソシアナートを次に全て一度 に加えた。必要なら７０°〜７５℃の反応温度を得るように発熱を調節し、そし て反応物をこの温度に触媒作用を受ける反応用の約４時間と触媒作用を受けない 系用の２４時間までの合計時間にわたり保った。 触媒の不存在下で約７０℃〜約７５℃の温度におけるポリエーテル類と脂環式 イソシアナート類であるＤＥＳＭＯＤＵＲ ＷおよびＩＰＤＩとの間の反応は反 応温度において２４時間後でも不完全であることが見いだされた。従って、プレ ポリマー合成工程は実際にはこれらの相対的に遅く反応するジイソシアナート類 を用いる全てのプレポリマー合成用には錫触媒（ジラウリン酸ジブチル錫または オクトン酸第二錫）を使用するように改変された。ポリエーテル類および脂環式 イソシアナート類用の共−溶媒である芳香族炭化水素の存在下でイソシアナート を調節することが容易であると発見された。最も有用であると証明された溶媒は トルエンであり、反応は一般的には反応物および溶媒の間で５０％希釈物として 行われたが、希望するなら７５％トルエンおよび２５％の反応物を使用すること もできる。溶媒工程は希望するコーテイング組成物へのその後の他の溶媒による 希釈用のプレポリマー物質の取り扱いも容易にした。 プレポリマー合成の最後に、生じた生成物を％ＮＣＯに関して、当技術で既知 の工程であるジブチルアミンを用いる湿潤方法により、分析した。触媒作用を受 ける反応用には、望ましいＥＷ／ＮＣＯは計算値と非常に良く一致した。触媒作 用を受けない反応の場合には、幾分比較的速く反応する脂肪族ジイソシアナート （ＨＤＩ）だけが許容できる結果を与えた。しかしながら、ＩＰＤＩとの触媒作 用を受けない反応は約１１０℃〜約１２０℃において約１２時間〜約１６時間の 期間で成功裡に実施できて、これらの条件下で例えばＨＤＩの如きノルマル脂肪 族ジイソシアナート類を用いると起きるアロファネート分枝鎖の生成なしに希望 するプレポリマーを生成することも見いだされた。少なくとも約１５〜２０重量 ％のプロピレンオキシド含有量を有するポリエーテル類を含有するプレポリマー が、コーテイング中間体の取り扱い性を非常に容易にさせる液体ポリエーテルプ レポリマーを生じた。 「親水性ＰＵプレポリマー中間体の組成物」という題のついた表１には、新規 な中間体の組成、特性および製造条件が示されている。 実施例３−プラズマ処理、中間的コーテイング、およびＰＵヒドロゲル製造用の 方法 イソシアナート基と反応可能な官能基を本質的に有していないプラスチック物 質を使用して本発明の親水性ヒドロゲル重合体との共有結合を得た。例えば血管 形成バルーン用に使用されるＰＥＴ、カテーテル心棒用に使用されるＨＹＴＲＥ Ｌ、種々のバルーン用に使用されるＰＥ、並びにカテーテルおよびバルーン中で 使用される疎水性ナイロン−１１およびナイロン−１２の如き基質が、表面上に 非常に反応性であるアミノ基を固定するための窒素−含有気体を用いるプラズマ 処理用の最も重要な熱可塑性重合体基質であると考えられた。種々のタイプの非 常に疎水性であるＰＥ基質の場合には、酸素−含有プラズマ気体を用いる第一の 処理およびその後のアンモニアを用いる第二のプラズマ処理を含む連続的なプラ ズマ処理が２種のプラズマ気体のいずれかを用いるプラズマ処理によるものより かなり良好な結合生成をもたらす相乗効果を生じたことが予期せぬことに見いだ された。本発明の遅い反応性のイソシアナートヒドロゲル中間体では、表面上に 官能基を有していない基質との凝集結合の生成は事実上実施することができず、 そしてＴＰＵ並びに分子構造中にウレタンおよびアミド基を含有する疎水性ナイ ロン基質を用いても必ずしも常に容易に良好な耐久性を得られない。プラズマ処 理研究目的のためには、ＰＥＴ、ＨＹＴＲＥＬ、およびＰＥは表面を酸化するか 、非常に作用の強い溶媒で処理するかまたは他の手段により反応性にしない限り 凝集結合性にならない代表的な表面であるため、それらがプラスチック基質とし て使用された。従ってＰＥＴ、ＰＥ、およびＨＹＴＲＥＬのプラズマ−処理され た試験パリソンは非常に細かく試験された。実験の目的は基質表面上のアミノ基 の固定がそれらを本発明の親水性プレポリマーの不活発なイソシアナート基に対 して非常に反応性にさせることを証明することである。生じたヒドロゲルは、芳 香族ポリウレタンヒドロゲル中間体から誘導されるポリウレタンヒドロゲルと比 べてそれらの大きな生相容性のために、非常に好ましい。 アンモニア（ＮＨ₃）が以上で詳細に記載されたＰＬＡＳＭＡ ＳＣＴＥＮＣＥ Ｐ０３５０プラズマ表面処理システムでプラズマ気体として使用され、そしてそ の実験は広範囲のパラメーターにわたり実施された。ＰＥＴ管状物（約０.０９ ５ インチのＯＤを有するパリソン）に関してはプラズマ気体としてのＮＨ₃の使用 が、２０％の電力入力（約１００〜１２０Ｗ）〜８５％の電力入力（約４００〜 ４５０Ｗ）のＲＦ入力範囲、約２００標準ｍｌ／分〜約７５０標準ｍｌ／分のア ンモニア気体流速において、約３０秒間〜約３分間の露光時間中に、そして室温 〜約４０℃の範囲内の温度において、本発明のＰＵヒドロゲルシステムの改良さ れた接着性をもたらしたことが明らかに示された。約１００Ｗ〜約４００Ｗの電 力においておよび約２００標準ｍｌ／分〜約６５０標準ｍｌ／分のアンモニア流 速において最適な結果が観察されそして注目された。ＥＳＣＡ表面分析はＰＥＴ 表面上のアミノ基の中間表面濃度において最良の性能が得られたことを示したが 、この表面分析方法は絶対的に信頼がおけるのに十分なほど正確であるとは信じ られていない。酸素プラズマを上記の条件下で種々のＰＥ基質に適用したが、本 発明のポリウレタン中間体との接着性結果はせいぜいすれすれであった。酸素プ ラズマ処理をアンモニアプラズマ気体を用いる第二の処理と共に行った時には、 本発明の親水性ポリウレタン中間体との結合が優れていることが証明された。酸 素−含有プラズマ気体およびその後の窒素−含有プラズマ気体を用いる組み合わ せプラズマ処理がアンモニアだけをプラズマ気体として使用する時より良好であ ることも観察された。この予期せぬ観察結果は、両者のプラズマタイプを連続的 に用いる処理を使用する時に相乗効果が存在することを示している。 ＮＨ₃プラズマ処理の影響を接触環境としての血液の存在下でＰＥＴパリソン 上で市販の「シリコーン」コーテイングを用いて試験しそしてＨＹＰＯＬ Ｐｒ ｅＭＡ^RＧ−５０からのＰＵヒドロゲル、それらの触媒作用を受ける変形、並び にＰｒｅＭＡ^RＧ−５０および他のＰＵヒドロゲルプレポリマーコーテイングを 含む組み合わせシステム（親水性ＰＵ中間体の合成に関する実施例１および２も 参照のこと）と比較した。「シリコーン」コーテイングはＮＨ₃プラズマ処理に より促進されなかった。さらに、「シリコーン」コーテイングは試験した主な体 液である血液の存在下ではいずれの種類の耐久性も示さなかった。それとは対照 的に、１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体と混合された本発明のＰ Ｕ／ＰＵＲヒドロゲルコーテイングはアンモニアプラズマ処理後に血液中で著し く改良された耐久性を示した。同様に、ＰＥ基質に対する酸素およびアンモニア プラズ マを含む二重プラズマ処理は試験媒体としての血液中でのヒドロゲル重合体の組 み合わせの非常に良好な耐久性を示した。さらに、ＰＵヒドロゲルおよび組み合 わせヒドロゲルは、ＰＥＴのプラズマ処理なしでも、例えば「シリコーン」コー テイングと比べて血液中の耐久性に関して非序に優れていることが見いだされた ことは注目すべきである。 ＰＵヒドロゲル中間体（実施例２など）の濃度効果に関する範囲探求試験はコ ーテイング溶液の固体含有量が約１.５％〜約６％の範囲内にある時および浸漬 時間が約１０秒間〜約３０秒間にわたる時に基質表面上の適当なヒドロゲルコー テイングが可能であることを示した。しかしながら、浸漬時間が延長された場合 または相対的により強い作用性の溶媒が最初の浸漬工程で使用される場合には比 較的低い濃度範囲もしくはそれ以下にあるということが本発明の領域および範囲 内である。噴霧コーテイングを含む種々の既知の接触方法も可能である。装置を コーティング溶液に挿入する時間はコーティングの質に対して明白な影響をおよ ぼす。コーテイング厚さおよび性質に影響を与えた他の方法は、例えば酢酸セロ ソルブ（ＵＣＣ）の如き幾分それより高沸点の溶媒および例えばＭＥＫ、エーテ ル類などの如き比較的低沸点生成物との共−溶媒としての他の同様なゆっくり蒸 発する物質の使用であった。均一なコーテイングを得るために有用であると証明 された他の物質には、少量の界面活性剤、例えば、ＴＥＲＧＩＴＯＬ^RＸ−１０ ０（ＵＣＣ）およびチキソトロピー剤、例えば非晶質シリカ、並びに種々の基質 に対するコーテイングの性質および用途に影響を与えることが知られる他の物質 が包含される。 適当な相対的に低沸点の溶媒中に溶解させた本発明の親水性ポリウレタンプレ ポリマー（組成に関しては、実施例２の表１、および実施例４を参照のこと）を 適用し、溶媒を蒸発し、その後に少なくとも１種の第二の異なるヒドロゲル重合 体を希水溶液中に適用する二重コーテイング工程は、本発明の混合されたヒドロ ゲルを価格−効果的に製造するための最も有望な結果を与えた。水中の異なるヒ ドロゲル重合体の濃度は、生じる溶液の粘度により、約０.２５重量％以下〜約 ２.５重量％以上までに変動しうる。そのような組み合わせの有用性は、生じた 抗力測定に関して種々の組成物を試験することおよびヒドロゲル製造完了後の血 液中 でのコーテイングされたパリソンの性能に関するサイクル試験により、確認され た。 混合されたヒドロゲルの製造は、装置をコーテイングし、コーテイング溶媒を 強制送風フードの使用を含む種々の手段により自然に蒸発させ、そしてパリソン または装置を１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体の種々の組成の水 溶液中で浸漬−コーテイングすることにより行われた。第３級アミン触媒、反応 性アミン誘導体により、または中程度の塩基性の塩、例えば多糖類中のウロン酸 のアルカリ金属塩、の存在下でヒドロゲル製造を促進させてヒドロゲル製造を加 速することが有用であると見いだされた。異なるヒドロゲル重合体の水溶液中に 溶解させた希反応性アミン類、例えばエチレンジアミンおよび他のポリアミン類 と組み合わされたヒドロゲル−生成性の水の影響が、本発明の組み合わされた潤 滑性ヒドロゲルの焦点である異なるヒドロゲル重合体と混合されたＰＵ／ＰＵＲ ヒドロゲル重合体の生成をもたらす。ヒドロゲル生成は相対的に低温において、 例えば室温において、行うことができ、或いはそれは比較的高温、例えば約６０ ℃もしくはそれ以上の温度までで行って硬化時間を加速し、そしてこの工程をさ らに時間短縮性に且つより価格−効果的にさせることもできる。本発明のさらに 別の変法は当技術の専門家に容易に明らかになるであろう。 実施例４−親水性プレポリマーの接触合成 この実施例は、２０ｐｐｍのＴ−１２触媒（ジラウリン酸ジブチル錫）をトル エン中５０％溶液状で用いる接触技術により合成される親水性プレポリマーＲお よびＳの製造を示す。両方の場合とも、水溶性ポリエーテル前駆体をＡＭＢＥＬ ＹＳＴ １５およびＡＭＢＥＬＹＳＴ Ａ２１のイソプロパノール中スラリーによ り脱イオン化し、そして濾過後に、一緒にした流出液を０.０５重量％のＳＡＴ ＯＮＯＸ Ｒで安定化した。イソプロパノールを次に大気圧下での蒸留により発 生が停止するまで除去し、そして少量のトルエンを加えそしてトルエンの蒸留を 続けて残りのイソプロパノールおよび水分を共沸蒸留により精製サイクル中窒素 雰囲気下で除去し続けた。物質を次に約５トール〜約１０トールの真空に３時間 の期間にわたり約１００℃〜約１２０℃の温度においてかけた。次にコポリエー テル前駆体をプレポリマー反応フラスコに充填し、５０重量％トルエンで希釈し 、そ して反応物を室温において窒素下に保ちながら、トルエン中に希釈された必要量 のＴ−１２触媒を加えた。 トルエン中５０％溶液状の適量のジイソシアナートを次に全て一度に室温にお いて加え、そして反応物を７５℃を越えないように保ちながら発熱性付加プレポ リマー製造を必要に応じて調節した。反応物を乾燥窒素流下で撹拌しそして７０ ℃〜７５℃に４時間の期間にわたり保ち、そしてこの時間の期間後に乾燥窒素が 流されている容器に移した。少なくとも２４時間が経過した後に、ＮＣＯ−末端 プレポリマーを次にジブチルアミン法により％ＮＣＯに関して分析した。（ＡＳ ＴＭ Ｄ４６６６−８７）。表２は反応物濃度、１００％固体分を基にした％Ｎ ＣＯ、並びに％ＮＣＯに関する計算値および理論値を示している。全ての場合、 ジイソシアナート充填量は１当量のヒドロキシルコポリエーテル前駆体当たり２ 当量のＮＣＯを示す。 上記のプレポリマーＲおよびＳは触媒作用を受けた変法ＰおよびＯ（表１）に 対応しており、そしてトルエン中５０％溶液状で製造された。ＰＬＵＲＡＣＯＬ −Ｖ（ＢＡＳＦコーポレーション）はＲのプレポリマー前駆体として使用された 三官能性コポリエーテルであり、そして約２３.０のＯＨ価および計算されたＥ Ｗ≒２３４０を有するトリメチロールプロパンの７５／２５重量％の不規則的Ｅ Ｏ／ＰＯポリエーテル付加物を含んでいる。プレポリマー付加物を次にさらにト ルエンで約２５重量％の固体分となるように希釈しそしてそのアリコートを２０ ℃〜２５℃において少なくとも４カ月間の期間にわたり貯蔵した。両方のプレポ リマーはこの期間にわたって安定性のままでありそしてゲル化兆候は示さず、錫 触媒の存在にもかかわらず長期にわたり貯蔵安定性を示した。カテーテル、バル ーンおよび他の医療装置のコーテイング用には、コーテイング段階に進める前に 、親水性プレポリマーのトルエン溶液を適当な共−溶媒中でさらに希釈して例え ば２重量％の固体含有量にした。上記のプレポリマーに関して記録された％ＮＣ Ｏ分析によると、カテーテル装置に関する生相容性を損なわないことが見いださ れている非常に低い錫触媒水準でも触媒作用を受けた時にはイソシアナート反応 が進行して完了した。 実施例５−ＰＵ／ＵＲヒドロゲルおよび混合されたヒドロゲルの評価 体液との接触時に優れた潤滑性、摩耗耐久性および耐性を示すことが要求され るＰＵ／ＵＲヒドロゲルコーテイング、および特に本発明に従うＰＵ／ＵＲヒド ロゲルと異なるヒドロゲルからの混合されたヒドロゲルコーテイングの組み合わ せを評価する目的のためには、予備処理なしで耐性のある共有結合された固定を 生ずる限定された能力だけを有することが知られているプラズマ−処理されたプ ラスチック基質上にコーテイングを沈着させることが決められた。医療装置分野 における代表的な用途は冠状血管形成術で使用されるカテーテルバルーンおよび 他のカテーテル部品の低摩擦コーテイングを含んでおり、ここでは装置は過度に 摩耗耐性を示しブロックされた血管中を移動する間に耐久性を保たなければなら ないだけでなく障害物の横断中に優れた潤滑性も示さなければならず、そしてし ばしば臨床使用中の装置の操作において複雑な取り扱い性も必要とする。従って 、最初のコーテイング試験はしばしばそのような装置またはその部品の構成物質 として使用されるＰＥＴ、ＰＥおよびＨＹＴＲＥＬ基質を用いて行われた。その 目的のためには、約６〜８インチの長さ、０.０７〜０.０９５インチのＯＤおよ び０.０４〜０.０７インチのＩＤの寸法を有するアンモニアプラズマ−処理され たＰＥＴ管状物の試験用パリソン、並びに同じ寸法を有する種々のＰＥ基質から の酸素およびアンモニアプラズマ−処理されたパリソンを使用することをまず決 定した。実施例１、２および４に記載されている種々の組成を有する本発明の多 くの特徴的なＰＵヒドロゲルコーテイング並びに本発明の混合されたヒドロゲル コーテイングの評価のためには、実施例３に記載されている適当なプラズマ−処 理パラメーターが使用された。 適当な比較抗力試験の設定用に、この特定分析処方のためのプラズマ処理を一 定に保ち、そしてパリソンをＨＩＭＯＮＴプラズマサイエンス０３５０装置中で ０.０１トールの初期真空にかけ、その後にアンモニア気体プラズマを６５０ｍ ｌ／分の気体流速で４００ワットの電力入力および１３.５６ＮＨｚの周波数で ２５°〜４０℃の温度において３分間にわたり適用することを含む。プラズマ− 処理されたパリソンを１〜３週間の期間にわたり使用して長期にわたるプラズマ 処理の起こるかもしれない衰微による異常を除いた。トルエン中の親水性ＰＵプ レポリマーまたは錫で触媒作用を受けたＰＵ重合体濃縮物をＭＥＫで２重量％の 固体分となるまで希釈し、そしてパリソンを３０秒間にわたる挿入により浸漬− コーテイングし、そして強制送風フードの中で室温において自然乾燥した。次に 、３０分間の時間経過後に、生じたＰＵ／ＵＲコーテイングパリソンを希望によ り２種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体種間の最終的なヒドロゲル担 持を加速するための内部に溶解させた適当な第３級アミンまたはジアミン連鎖延 長剤触媒も含有している第二の異なるヒドロゲルシステムの水溶液の中で浸漬コ ーテイングした。異なるヒドロゲル重合体の第二コーテイングの水溶液中での触 媒を受けない露呈の場合には、上記のＩＮＳＴＲＯＮ抗力試験備品中で試験する 前に二重−コーテイングされたパリソンを除去し、７２時間、室温で約５０％の 相対温度の雰囲気にあてた。異なるヒドロゲルポリマーの水性溶液がジアミン連 鎖延長剤あるいは第３級アミン触媒を含有する場合には、ＰＵ／ウレアコーティ ングされたパリソンに浸漬コーティングを適用した後で約２４時間パリソンを試 験した。抗力（グラム）を接触媒体としての脱線維したウシの血液中で１、５、 ２０および４０行程後に記録した。血液の方が、これまでにカテーテル技術での 耐久 性および耐性試験用に伝統的に使用されてきていた食塩水、例えばリンゲル溶液 、または水よりはるかに作用が強いことは以前に知られている。表３は脱線維し たウシの血液中で試験された少なくとも３種の試験資料の平均からの抗力試験結 果を示している。 数例においては同様な実験をＨＹＴＲＥＬ^R製のパリソン上に沈着させたプラ ズマ−処理したコーテイングを用いて行いそして一般的に同様な結果が観察され た。これらの実験は、「シリコーン」コーテイングが最初の試験開始時に非常に 良好な結果を与えるが接触媒体としての血液への露呈時にその潤滑性を非常に急 速に失うことを示している。ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルおよび特に本発明に従い製 造された１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲルと混合されているＰＵ／ＰＵ Ｒヒドロゲルは媒体としての血液の存在下での特に良好な耐久性および潤滑性を 示した。しかしながら、これらの現象は予期されておらすそして接触時のコーテ イングの感触に基づいては予測可能ではなく、その理由は「シリコーン」コーテ イングは最初の接触時に非常に「滑らかで」あるがウシの血液中の試験中にその 効果を完全に失うからである。ポリエチレン類を親水性にする高および低密度ポ リエチレンの表面処理の種々の組み合わせ並びにアミノ基を基質上に固定する気 体状アンモニアのアンモニアプラズマの影響が血液中で優れた接着性および耐久 性を与えることに注目することも重要である。好ましい代表的なポリエチレン処 理には、例えば、純粋酸素、空気もしくは水蒸気またはそれらの組み合わせ或い は酸素およびアルゴンの混合物を用いる基質の酸素−含有プラズマ処理、並びに その後に物質を親水性にし且つアミノ基をそれに固定するためのアンモニアを含 む 第二のプラズマ処理を含む。同様に有効なさらに別の処理変法は最初にポリエチ レンを酸化的化学処理で処理し、次に基質を非常に親水性にし旦つＥＳＣＡ表面 分析に従い反応性アミノ基を有するようにするアンモニアプラズマ処理の適用か らなっている。さらに、最初にＰＥ基質を酸素プラズマによりプラズマ−処理し その直後にポストストリームとして気体状アンモニアを適用することにより表面 親水性およびアミノ基の結合が得られることも観察されている。全てのこれらの 種々の方法は予期せぬことに、ヒドロゲルが本発明の非常に親水性であるＰＵ／ ＰＵＲ「タイコート」から製造される時には血液中の混合されたヒドロゲルの良 好な接着性および耐久特性をもたらす。本発明の混合されたヒドロゲル重合体は 、明らかにアンモニアプラズマ−処理したＰＥＴおよびＨＹＴＲＥＬに対する優 れた結合のために、非常に良好な耐久特性を示す。種々の非常に疎水性であるポ リエチレン類の場合には、酸素処理だけでは本発明の相対的に遅い反応性の親水 性ＰＵプレポリマーを用いると不満足な結果を与える。例えばＴＰＵおよび疎水 性ナイロン類の如きアンモニアプラズマ−処理された基質を用いる予備実験も良 好な結果を示した。従って、例えばカテーテルの如き医療装置用の種々のプラス チック基質を同様な方法で処理して工程方法を促進させそしてそれらをさらに価 格−効果的にすることもできるようである。 実施例６−数種の媒体の本発明および先行技術コーテイングの比較試験 非常に驚くべきことに、本発明に従うプラズマ−処理された表面に固定された 親水性ヒドロゲルは低い摩擦コーテイングの性質を試験するために他の人が典型 的に使用している媒体の中で試験した時に異例の結果を示した。これまでの市販 の物質は一般的には水またはリンゲル溶液の中で試験されていた。共有結合され たＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルおよび１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合 体と混合された共有結合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルからの混合されたヒドロ ゲルコーテイングの組み合わせの効果を水、リンゲル溶液および脱線維したウシ の血液の中で比較試験した。ＰＥＴパリソンの動的試験をウシの血液中で行って 市販のコーテイングおよびＰＵヒドロゲルを基にしたコーテイング並びに本発明 の混合されたヒドロゲル系のコーテイング組み合わせの間に異例の相互作用があ るかどうかを測定した。 結果を表４に示す。 上記の比較試験は、コーテイングされていないＰＥＴパリソンは上記の試験備 品中で試験された時に水中での相対的に高い抗力、リンゲル等張性食塩水溶液中 での低い抗力、および血液中での常に高い抗力を示した。「シリコーン」コーテ イングは水および食塩水溶液の両者の中では４０行程後でも低い抗力を与えたが 、血液中では全く無効であった。これは臨床経験を確認する傾向がある。 本発明に関する代表的なＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルであるＨＹＰＯＬ ＰｒｅＭ Ａ^R Ｇ−５０はリンゲル溶液中での良好な結果および水中での中程度の許容可能な 結果を与えた。しかしながら、血液中でのＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルおよび特に例 えばヒアルロン酸のナトリウム塩、１００,０００〜４百万の分子量を有するＰ ＯＬＹＯＸ^Rポリ(エチレンオキシド)重合体の如き異なるヒドロゲル重合体と混 合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルの効果は明らかに示された。合成された最も重 要なＰＵヒドロゲル重合体中間体の多くが種々の異なるヒドロゲル重合体と混合 しそして血液中で検査すると、基質上に沈着された時にイソシアナート類と容易 に反応できないかまたは生相容性ヒドロゲルを生成する本発明の相対的に遅い反 応性であり且つしばしば立体障害構造にされたポリイソシアナート中間体と物理 的な（非−共役）結合を生成できない該コーテイングの驚異的な潤滑性および耐 久性を証明した。窒素を含有するプラズマ処理された基質である熱可塑性ＰＵ、 ナイロン類、ＨＹＴＲＥＯＬおよび種々のタイプのＰＥ重合体上に沈着された時 に本発明の混合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルコーテイングを用いても同様な優 れた結果が得られた。実施例７−低密度ポリエチレンの表面改質、それに対するアミノ基の固定、およ びＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルの同時生成による処理された親水性ＰＥ表面のコーテ イング 例えば高および低密度ポリエチレン類（ＰＥ）並びに他の非常に疎水性である 重合体の如き非常に疎水性である重合体基質を用いる実験中に、アンモニアまた はアンモニア、低沸点有機アミン類もしくはそれらの混合物を含有するプラズマ 気体を用いるプラズマ処理後に、本発明に従う非常に親水性であるプレポリマー 中間体の適用により、血液中で試験した時に潤滑性および耐摩耗性に関してすれ すれの改良だけが生じたことが観察された。ＥＳＣＡの研究からアンモニアプラ ズマ処理が相当な量の反応性アミノ基を例えばポリプロピレンおよび第３級炭素 原子と結合された少なくともかなりの量の不安定な水素原子を含有する他の親水 性合成重合体の如き非常に疎水性である重合体上に固定させることは知られてい るが（アミノ表面基に関するＥＳＣＡ分析）、これらの発見事項は種々のポリエ チレンがそのようなアンモニアプラズマ処理に呈される時には支持されないよう である。従って、この一連の実験は本方法をポリエチレン重合体および例えば特 にナイロン１１およびナイロン１２の如き他の非常に非極性であり疎水性である 基質にとってより有効にするためのさらに良好な方法を規定しようとする意図が あった。ポリエチレン類を酸化的表面処理または酸素−含有プラズマ処理にかけ 、その後にプラズマの存在下でのまたは任意にプラズマを使用しない気体状ポス トストリームとしてのアンモニアを用いる処理にかけて、それらの基質に結合さ れた非常に反応性であるアミノ官能基を有する極性であり且つ親水性のＰＥ基質 表面を生成することが今回観察された。上記の非常に極性であり、親水性であり かつアミノ基を有する反応性表面は、そのように処理されたポリエチレン表面に 共有結合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルを形成することが極めて可能である。 この実験プログラムの目的のために、約０.０６６^MのＩＤ、約０.０９^MのＯＤ 、および約６^M〜８^Mの長さを有する低密度ポリエチレンパリソンを表５に示され た条件下で種々の酸化的表面処理で処理し、トルエン中メチルエチルケトン中２ ５％溶液として製造された実施例４のプレポリマーＲの２〜４％溶液を用いて浸 漬−コーテイングした。パリソンをＭＥＫ／トルエン溶液中で約３０秒間の期間 にわたり浸漬−コーテイングし、そしてそれらを強制送風フード中に室温におい て約２０分間にわたり吊すことにより自然乾燥した。パリソンを次に約３５℃の 水温を有する開放水浴の上部で一夜露呈して生じるＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルの変 形および硬化を促進させた。パリソンをさらに真空炉の中で６０℃において１時 間にわたり後硬化した。最後のプラズマまたは気体状ポストストリーム処理後に コーテイング工程を１日以内に行い、そしてコーテイングされたパリソンを周囲 条件下で室温において放置した後に摩耗性ＳＣＲＵＧＥ^RＳＩＫＥＮパッドを用 いるインストロン試験を７２時間以内に行った。ＳＣＲＵＧＥ^R試験パッドおよ び試験備品は上記のものと同様でありそして試験媒体は新しく採取したウシの血 液であった。抗力測定は２０ポンドの負荷セルを備えたインストロンモデル４２ ０１上で行われた。異なる処理条件下で行われた種々の試験の目的のために、２ 種のコーテイングされたパリソンを各々の条件下で試験した。表示されているデ ータは２回の試験、すなわち最初にコーテイングされていない試験試料でそして その後にコーテイングされた試験試料で行われた試験、の平均を示している。抗 力比は、２回のコーテイングされた実験の抗力結果を平均し、次にそれらを同じ 行程 数におけるコーテイングされていない抗力結果により割算することにより計算し た。表５はグラム数での抗力、１、５、１０および１５行程サイクルにおける抗 力比を示しており、そしてＰＥパリソンの対応する酸化および処理条件も示して いる。 上記のデータは、ポリエチレン基質と酸素またはアルゴンと酸素を用いる基質 の酸化的プラズマ処理との種々の組み合わせ、その後のポストストリーム処理と してのアンモニアプラズマ気体または気体状アンモニアを用いる同時または連続 的処理を示している。全てのこれらの処理の組み合わせは本発明の親水性ＰＵ／ ＰＵＲヒドロゲルコーテイングの血液中の摩耗性能に関して好ましく機能する最 終的なコーテイングされた基質を生じた。イソホロンジイソシアナートおよび他 の脂環式ジイソシアナート中の脂環式イソシアナート部分の反応性がないために 、より極性および親水性にされたＰＥ基質表面に高度に活性な基が固定されてい ない限り応答は確かなものでなかった。同様な初期結果はナイロン１１および１ ２でも観察され、それらの両者ともカテーテル中で使用される相対的に疎水性で ある重合体である。 実施例８−コーテイングの乾燥、殺菌および再活性化 窒素含有プラズマ−処理された基質またはアミノシランコーテイングされた金 属部品に共有結合されている最終的なヒドロゲルの製造後に、本発明のコーテイ ングでコーテイングされた医療装置を好適には乾燥し、水分不透過性物質中に包 装し、そして臨床条件下での使用前に殺菌する。装置の乾燥はヒドロゲルバリア ーコーテイングからの完全な水の蒸発を必要とする。乾燥親水性ＴＰＵベースヒ ドロゲルが弾性であるため、コーテイングは乾燥中に薄片化されたりまたは割れ たりしない。これは当技術で既知の条件下での装置の真空乾燥により行うことが できる。乾燥後に、装置を防水プラスチックフィルム内に熱密封しそして例えば γ−線または他の手段により殺菌して医療装置を殺菌することができる。装置を その後に貯蔵および輸送することができ、そしてそれを臨床的使用の直前に食塩 水溶液または他の手段により再水和することができる。予備試験は、本発明のヒ ドロゲルが１５秒間ないし１、２分以内にリンゲル溶液中への室温においての浸 漬により容易に再活性化されることを示している。動的抗力の血液中でのその後 の測定時に優れた低い初期力読み取り値が回復された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０８Ｊ 7/00 ３０６ 7603−4Ｆ Ｃ０８Ｊ 7/00 ３０６ 7/04 7603−4Ｆ 7/04 Ｕ (72)発明者 ホステトラー，フリッツ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08530 ランバートヴィル ハイウェイ 179 1402 (72)発明者 ディング，ニ アメリカ合衆国 ミネソタ 55446 プリ マス ジュノ レイン エヌ 4365 (72)発明者 ラム，デイヴィッド アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021 ニューヨーク フィフス アヴェニュ 860

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.親水性のポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよび該ポリウレタン −ポリウレア重合体ヒドロゲルとは異なった少なくとも１種の他の重合体ヒドロ ゲルの湿った滑らかなしっかり接着している混合されたヒドロゲルのコーテイン グを上部に有する物質であって、該物質およびコーテイングが ａ）反応性化学的官能基の少なくとも一部がアミン−含有基であるような反応性 化学的官能基を上部に有する表面を有する、熱可塑性ポリウレタン類（ＴＰＵ） 、ポリエステル類、ナイロン重合体、ポリエーテル重合体とポリエステル重合体 のブロック共重合体、ポリエーテルポリオールとポリアミド類、ポリイミド類、 ポリオレフィン類、合成炭化水素エラストマーよりなる群から選択されるものと のブロック共重合体、並びに天然ゴムよりなる群から選択される親水性もしくは 親水性にされた疎水性のプラスチックまたはゴム重合体基質、或いはステンレス 鋼、チタン；鋼、ニッケル、チタン、モリブデン、コバルトおよびクロムの合金 ；並びにニチノール（ニッケル−チタン合金）、およびビタリウム（コバルト− クロム合金）よりなる群から選択される金属基質、 ｂ）該基質表面に適用される、末端イソシアナート基の少なくとも一部が該基質 表面上の該反応性化学的官能基と反応しそして共有結合してそれとの共有ポリウ レア結合を生成してポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体のタイ コートを該基質表面上に形成し、そのポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル−生 成性重合体が該基質表面としっかり接着するような方法で、ポリウレタン−ポリ ウレアヒドロゲル−生成性重合体を生成可能であり且つ他の種と反応しない末端 イソシアナート基を含有する親水性ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体を 含んでおり、そして ここで該ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体の該末端イソシアナート基の 少なくとも一部が他の種と反応しないような方法で該ポリウレタン−ポリウレア ヒドロゲル−生成性重合体中に存在している第一のコーテイング、並びに ｃ）該タイコート上に適用される、該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成 性重合体とは異なる少なくとも１種の水溶性ヒドロゲル生成性重合体およびイソ シアナート−反応性官能基を含有する水分を含有するヒドロゲル−生成性化合物 を含む第二のコーテイングであり、ここで湿った滑らかなしっかり接着した混合 されたヒドロゲルのバリアーコートが該タイコートに対する該第二のコーテイン グの適用で該タイコート上で生成し、 ここで該ヒドロゲル−生成性化合物の該水分は該タイコートの該ポリウレタン− ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体と結合して該混合されたヒドロゲルバリア ーコートの最初のヒドロゲルを該コート上に、該混合されたヒドロゲルバリアー コートの該最初のヒドロゲルがポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルであ るように生成し、 ここで該ヒドロゲル生成性化合物の該イソシアナート−反応性官能基がそれと反 応しない該タイコートの該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体の 該末端イソシアナート基質の少なくとも一部と反応しそして共有結合して、それ により該ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルを該タイコートにしっかり 接着させ、従って該基質表面にしっかり接着させ、 ここで該ヒドロゲル−生成性化合物の該水分が該ポリウレタン−ポリウレアヒド ロゲル生成性重合体とは異なるヒドロゲル生成性重合体と結合して該混合された ヒドロゲルバリアーコートの第二のヒドロゲルを該混合されたヒドロゲルバリア ーコートの該第二のヒドロゲルが該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性 重合体とは異なる該ヒドロゲル生成性重合体ヒドロゲルであるように生成し、そ して ここで該混合されたヒドロゲルバリアーコートの該第一のヒドロゲルおよび該混 合されたヒドロゲルバリアーコートの該第二のヒドロゲルが互いに混合され、そ れにより該第二のヒドロゲルを該タイコートにしっかり接着させそしてその結果 として該基質表面にもしっかり接着させる ような第二のコーテイング を含む該物質。 ２.該ポリエステルがポリエチレンテレフタレート(ＰＥＴ)であり、該ナイロン 重合体がナイロン−１１およびナイロン−１２を含み、該ポリオレフィン類がポ リエチレン類（ＰＥ）およびポリプロピレン類（ＰＰ）を含み、そして該ポリエ ーテル重合体が脂肪族でありそして該ポリエステル重合体が芳香族である、請求 項１記載の物質。 ３.該基質がプラスチックまたはゴム重合体である時には該反応性化学的官能基 がアミン−含有基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボニル基、およびそ れらの組み合わせよりなる群から選択され、そして該基質が金属である時にはシ ラン末端基が該金属基質の表面に結合されそして該アミノ基が他の種と反応せず そして更に該シラン末端基と該アミノ末端基との間に炭素数が約８までの低級ア ルキル基が置かれるような方法で、該反応性化学的官能基が一端にアミノ末端基 をそして反対側の端部にシラン末端基を有するアミノ−シラン基を含む、請求項 １記載の物質。 ４.該アミン−含有基がアミノ基、アミド基、ウレタン基、ウレア基、およびそ れらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項３記載の物質。 ５.該アミノ基が第１級アミノ基、第２級アミノ基、およびそれらの組み合わせ よりなる群から選択される、請求項４記載の物質。 ６.アミン−含有基が Ｒ₁ＮＨ₂ Ｉ.、 Ｒ₁ＮＨＲ₂ II.、および Ｈ₂Ｎ(ＣＨ₂)_xＮＨ₂ III. ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は炭素原子数１〜約８の１価炭化水素基であり、そしてＲ₃ は炭素原子数２〜約８の２価炭化水素基である］ よりなる群（Ｉ−III）から選択される構造を有するアンモニア、第１級および 第２級有機アミン類、亜酸化窒素、窒素およびそれらの組み合わせよりなる群か ら選択される窒素−含有気体から誘導される、請求項５記載の物質。 ７.該有機アミン類がメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチル アミン、ｎ−プロピルアミン、アリルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチル アミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ −エチルヘキシルアミン、エチレンジアミン、１,４−ブタンジアミン、１,６− ヘキサンジアミン、シクロヘキシルアミン、ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、 およびエチレンイミンよりなる群から選択される、請求項６記載の物質。 ８.該基質がプラスチックまたはゴム重合体である時に該反応性化学的官能基が プラズマ固定により該基質の該表面に固定され、そして該基質が金属である時に 該反応性化学的官能基がその化学的処理により該基質の表面に固定される、請求 項１記載の物質。 ９.該基質が、非−極性もしくは微極性であり且つ疎水性であるプラスチックま たはゴム重合体である時には該反応性化学的官能基を該基質表面に固定する前に ヒドロキシル基、カルボキシル基およびカルボニル基よりなる群から選択される 極性化および親水性化用の基を該基質の表面と結合させることにより該基質を最 初に極性またはより極性にし且つ親水性にする、請求項１記載の物質。 １０.該アミノ−シラン基がγ−アミノプロピルトリエトキシシラン、γ−アミ ノプロピルトリメトキシシラン、β−アミノエチル−γ−アミノプロピルトリメ トキシシランおよび予備加水分解されたアミノアルキルシラノールよりなる群か ら選択される化合物から誘導され、それで該基質表面が化学的に処理されている 、請求項３記載の物質。 １１.該親水性ポリウレタン−ポリウレアプレポリマー中間体が水溶性ポリエー テルポリオールおよび有機ポリイソシアナートの誘導体である、請求項１記載の 物質。 １２.該ポリエーテルポリオールがエチレンオキシドおよびプロピレンオキシド のコポリエーテルポリオールであり、そして該有機ポリイソシアナートが脂肪族 的に結合された末端イソシアナート（ＮＣＯ）基を含有するイソシアナートであ る、請求項１１記載の物質。 １３.該有機ポリイソシアナートが脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族および 複素環式ポリイソシアナートよりなる群から選択される、請求項１２記載の物質 。 １４.該脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式ポリイソシアナー トが１,６−ヘキサメチレンジイソシアナート（ＨＤＩ）、それの三官能性ビウ レットおよびカルボジイミド誘導体、イソホロンジイソシアナート（ＩＰＤＩ） 、ベンゾフェノン、メチレンビス(４−シクロヘキシレンジイソシアナート類)の 異性体混合物、ｍ−キシリレンジイソシアナート、ｍ−テトラメチルキシリレン ジイソシアナート、ｐ−テトラメチルキシリレンジイソシアナート、およびビス (イソ シアナトメチル)１,３−シクロヘキシレンおよびトランス１,４−シクロヘキシ レンジイソシアナートまたはその誘導体の異性体混合物よりなる群から選択され るジイソシアナートである、請求項１３記載の物質。 １５.該有機ポリイソシアナートが水溶性の親水性の一官能性および多官能性ポ リエーテル類、ポリエーテルアルコール類、ポリエーテルポリオール類、コポリ エーテル類、コポリエーテルアルコール類、コポリエーテルポリオール類、１, ２−アルキレンオキシドのブロックコポリエーテル、並びに１,２−アルキレン オキシドおよびテトラヒドロフランまたはテトラヒドロプロパンのコポリエーテ ルよりなる群から選択される化合物と脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族およ び複素環式ポリイソシアナート類並びにそれらの誘導体よりなる群から選択され る有機ポリイソシアナートとのプレポリマー反応生成物である、請求項１３記載 の物質。 １６.該ポリエーテル、ポリエーテルアルコール、コポリエーテルまたはコポリ エーテルアルコールが水溶性のホモポリエーテル類、ホモポリエーテルアルコー ル類、エチレンオキシドのホモポリエーテルポリオール類、コポリエーテル類、 コポリエーテルアルコール類、エチレンおよびプロピレンオキシド類のコポリエ ーテルポリオール類、エチレンおよび１,２−ブチレンオキシドのコポリエーテ ル類、１,２−アルキレンオキシドポリエーテル類、１,２−アルキレンオキシド 類の混合物のコポリエーテル類、並びにエチレンオキシドおよびテトラヒドロフ ランのコポリエーテル類よりなる群から選択される化合物である、請求項１５記 載の物質。 １７.該ポリエーテル、ポリエーテルアルコール、ポリエーテルポリオール、コ ポリエーテルアルコールまたはコポリエーテルポリオールがエチレンオキシドの ホモポリエーテル類またはホモポリエーテルアルコール類、並びに約７０〜約８ ５重量％の量のエチレンオキシドおよび約１５〜約３０重量％のプロピレンオキ シドのコポリエーテル類またはコポリエーテルアルコール類よりなる群から選択 される化合物である、請求項１６記載の物質。 １８.該ポリエーテルアルコール、ポリエーテルポリオール、コポリエーテルア ルコールまたはコポリエーテルポリオールが１個のヒドロキシル基当たり約５０ ０ 〜約２０,０００の当量を有する、請求項１７記載の物質。 １９.該ポリエーテルポリオールまたは該コポリエーテルポリオールがそれぞれ 約７５０〜約５,０００の当量を有するポリエーテルジオールまたはコポリエー テルジオールである、請求項１８記載の物質。 ２０.該１,２−アルキレンオキシドポリエーテル類および１,２−アルキレンオ キシドの混合物のコポリエーテル類が約１,５００〜約７,５００の当量を有する 、請求項１６記載の物質。 ２１.該親水性ポリエーテルが水分を含まない、請求項１５記載の物質。 ２２.該親水性ポリエーテルがさらに酸化防止剤も含有する、請求項１５記載の 物質。 ２３.該親水性ポリウレタンプレポリマー中間体の該末端イソシアナート基が該 親水性ポリウレタンプレポリマー中間体と脂肪族的に結合されている、請求項１ 記載の物質。 ２４.該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体とは異なる該少な くとも１種の他の水溶性のヒドロゲル−生成性重合体が多糖類およびそれらの塩 類、改質された多糖類およびそれらの塩類、水溶性またはヒドロゲル−生成性の 改質されたセルロース類、高分子量ポリ−（オキシアルキレン）類、並びにそれ らの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１記載の物質。 ２５.該多糖もしくはその塩または改質された多糖もしくはその塩がヒアルロン 酸およびそのアルカリ金属塩類、Ｄ−マンヌロン酸およびＬ−グルクロン酸の共 重合体部分を含有するアルギン酸類並びにそれらのアルカリ金属塩類、並びに交 互になっている１,３−結合されたβ−Ｄ−ガラクトピラノシルおよび１,４−結 合されたα−Ｄ−ガラクトピラノシル単位の線状多糖類を含有するカラゲナン類 および水溶性海草ゴム類、並びにそれらの硫酸エステル化された誘導体よりなる 群から選択されるムコ多糖類である、請求項２４記載の物質。 ２６.該１,３−結合されたβ−Ｄ−ガラクトピラノシル単位の該硫酸エステル化 された誘導体が２−および４−硫酸エステル化された誘導体を含み、そして該１ ,４−結合されたα−Ｄ−ガラクトピラノシル単位の該硫酸エステル化された誘 導体が２−および６−硫酸エステル化された並びに２,６−二硫酸エステル化さ れた 誘導体を含む、請求項２５記載の物質。 ２７.該改質されたセルロース類がカルボキシメチルセルロース類およびそれら のナトリウム塩類並びにヒドロキシプロピルセルロース類およびそれらのナトリ ウム塩類を含む、請求項２４記載の物質。 ２８.ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよび該ポリウレタン−ポリ ウレアヒドロゲル生成性重合体とは異なる水溶性ヒドロゲル生成性重合体の少な くとも１種の他のヒドロゲルの湿った滑らかなしっかり接着している混合された ヒドロゲルが共重合体ヒドロゲル網目構造、グラフト重合体ヒドロゲル、会合重 合体ヒドロゲル、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される組成物を 形成する、請求項１記載の物質。 ２９.該第二コーテイングの該水分を含有するヒドロゲル−生成性化合物が水で ある、請求項１記載の物質。 ３０.該水分を含有するヒドロゲル−生成性化合物の該イソシアナート−反応性 官能基がヒドロキシル基である、請求項１記載の物質。 ３１.ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよび該親水性ポリウレタン −ポリウレアヒドロゲル生成性重合体とは異なる水溶性のヒドロゲル生成性重合 体の少なくとも１種の他のヒドロゲルの湿った滑らかなしっかり接着している混 合されたヒドロゲルの該コーテイングがさらに滑り添加剤も含有する、請求項１ 記載の物質。 ３２.水性ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよび該親水性ポリウレ タン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体とは異なる水溶性のヒドロゲル生成性 重合体の少なくとも１種の他のヒドロゲルの湿った滑らかなしっかり接着してい る混合されたヒドロゲルの該コーテイングが約０.１ミル〜約５ミルの厚さを有 する、請求項１記載の物質。 ３３.親水性ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよび該親水性ポリウ レタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体とは異なる水溶性のヒドロゲル生成 性重合体の少なくとも１種の他のヒドロゲルの湿った滑らかなしっかり接着して いる混合されたヒドロゲルの該コーテイングが約７０重量％〜約９０重量％の水 含有量を有する、請求項１記載の物質。 ３４.請求項１記載の物質から製作される医療装置。 ３５.カテーテル、カテーテルバルーンまたはステントである、請求項２４記載 の医療装置。 ３６.親水性のポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよび該親水性ポリ ウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体とは異なる水溶性のヒドロゲル生 成性重合体の少なくとも１種の他のヒドロゲルの湿った滑らかなしっかり接着し ている混合されたヒドロゲルのコーテイングを上部に有する物質であって、該物 質およびコーテイングが ａ）基質が熱可塑性ポリウレタン類（ＴＰＵ）、ポリエステル類、ナイロン重合 体、ポリエーテル重合体とポリエステル重合体のブロック共重合体、ポリエーテ ル重合体とポリアミド類、ポリイミド類、ポリオレフィン類、合成炭化水素エラ ストマーよりなる群から選択されるものとのブロック共重合体、並びに天然ゴム よりなる群から選択されるか、或いはステンレス鋼、チタン；鋼、ニッケル、チ タン、モリブデン、コバルトおよびクロムの合金；並びにニチノール（ニッケル −チタン合金）、およびビタリウム（コバルト−クロム合金）よりなる群から選 択される金属基質であるような基質であり、該重合体または金属基質が上部に反 応性化学的官能基を有する表面を有しており、該反応性化学的官能基が該基質表 面上に少なくとも複数のアミン−含有基があるように（ｉ）該基質が重合体であ る時にはアミノ基、アミド基、ウレタン基、ウレア基、およびそれらの組み合わ せよりなる群から選択されそして該基質が金属である時にはアミノ−シラン基で あるアミン−含有基、（ii）ヒドロキシル基、（iii）カルボキシル基、（iv） カルボニル基、および（ｖ）それらの組み合わせよりなる群（ｉ−ｖ）から選択 される基質、 ｂ）該基質表面に適用される、末端イソシアナート基の少なくとも一部が該基質 表面上の該反応性化学的官能基と反応しそして共有結合してそれとの共有ポリウ レア結合を生成してポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体のタイ コートを該基質表面上に形成し、そのタイコートが該基質表面としっかり接着す るような方法で、ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体を生成可 能であり且つ他の種と反応しない末端イソシアナート基を含有する親水性ポリウ レタン−ウレアプレポリマー中間体を含んでおり、該親水性ポリウレタン−ウレ アプレポリマー中間体が水溶性ポリエーテルポリオールまたはコポリエーテルポ リオールと脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族および複素環式ポリイソシアナ ート類よりなる群から選択される有機ポリイソシアナートから誘導される化合物 よりなる群から選択され、 ここで該ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体の該末端イソシアナート基の 少なくとも一部が他の種と反応しないような方法で該タイコートの該ポリウレタ ン−ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体中に存在している第一のコーテイング 、並びに ｃ）該タイコート上に適用される、多糖類およびそれらの塩、改質された多糖類 およびそれらの塩、水溶性もしくはヒドロゲル生成性改質セルロース類、高分子 量ポリ（１,２−オキシエチレン類）およびそれらの組み合わせからなる群より 選択される該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体とは異なる少な くとも１種の水溶性ヒドロゲル生成性重合体およびイソシアナート−反応性官能 基を含有する水分を含有するヒドロゲル−生成性化合物を更に含む第二のコーテ イングであり、ここで湿った滑らかなしっかり接着した混合されたヒドロゲルの バリアーコートが該タイコートに対する該第二のコーテイングの適用で該タイコ ート上で生成し、 ここで該ヒドロゲル生成性化合物の該イソシアナート−反応性官能基がそれと反 応しない該タイコートの該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体の 該末端イソシアナート基質の少なくとも一部と反応しそして共有結合して、該混 合されたヒドロゲルバリアーコートの最初のヒドロゲルが該タイコートにしっか り接着してそれによって該基質表面にしっかり接着するポリウレタン−ポリウレ ア重合体ヒドロゲルであるように、該タイコート上に該混合されたヒドロゲルバ リアコートの最初のヒドロゲルを生成させ、 ここで該ヒドロゲル−生成性化合物の該水分が該ポリウレタン−ポリウレアヒド ロゲル生成性重合体とは異なったヒドロゲル−生成性重合体と結合して該混合さ れたヒドロゲルバリアーコートの第二のヒドロゲルを該混合されたヒドロゲルバ リアーコートの該第二のヒドロゲルが該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生 成性重合体とは異なる該ヒドロゲル生成性重合体のヒドロゲルであるように該タ イコート上に生成し、そして ここで該混合されたヒドロゲルバリアーコートの該第一のヒドロゲルおよび該混 合されたヒドロゲルバリアーコートの該第二のヒドロゲルが互いに混合され、そ して共重合体ヒドロゲル網目構造、グラフト共重合体ヒドロゲル、会合重合体ヒ ドロゲル、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される組成物を生成し 、それにより該第二のヒドロゲルを該タイコートにしっかり接着させそしてその 結果として該基質表面にもしっかり接着させる ような第二のコーテイング を含む該物質。 ３７.親水性のポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよび該親水性ポリ ウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体とは異なる水溶性ヒドロゲル生成 性重合体の少なくとも１種の他のヒドロゲルの乾燥した滑らかなしっかり接着し ている混合されたヒドロゲルのコーテイングを上部に有する物質であり、該乾燥 したヒドロゲルコーティングが湿った滑らかなヒドロゲルに再活性化可能であっ て、該物質および該乾燥したヒドロゲルコーテイングが ａ）反応性化学的官能基の少なくとも一部がアミン−含有基である反応性化学的 官能基を有する表面を有する親水性もしくは親水性にされた疎水性の重合体基質 或いは金属基質、 ｂ）該基質表面に適用される、末端イソシアナート基の少なくとも一部が該基質 表面上の該反応性化学的官能基と反応しそして共有結合してそれとの共有ポリウ レア結合を生成してポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体のタイ コートを該基質表面上に形成し、その該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生 成性重合体が該基質表面としっかり接着するような方法で、ポリウレタン−ポリ ウレアヒドロゲル−生成性重合体を生成可能であり且つ他の種と反応しない末端 イソシアナート基を含有する親水性ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体を 含んでおり、そして ここで該ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体の該末端イソシアナート基の 少なくとも一部が他の種と反応しないような方法で該ポリウレタン−ポリウレア ヒドロゲル−生成性重合体中に存在している第一のコーテイング、並びに ｃ）該タイコート上に適用される、該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成 性重合体とは異なる少なくとも１種の水溶性ヒドロゲル生成性重合体およびイソ シアナート−反応性官能基を含有する水分を含有するヒドロゲル−生成性化合物 を含む第二のコーテイングであり、ここで湿った滑らかなしっかり接着した混合 されたヒドロゲルのバリアーコートが該タイコートに対する該第二のコーテイン グの適用で該タイコート上で生成し、 ここで該ヒドロゲル−生成性化合物の該水分は該タイコートの該ポリウレタン− ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体と結合して該混合されたヒドロゲルバリア ーコートの最初のヒドロゲルを該コート上に該混合されたヒドロゲルバリアーコ ートの該最初のヒドロゲルがポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルである ように生成し、 ここで該ヒドロゲル生成性化合物の該イソシアナート−反応性官能基が、それと 反応しない該タイコートの該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体 の該末端イソシアナート基の少なくとも一部と反応しそして共有結合して、それ により該ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルを該タイコートにしっかり 接着させそれによって該基質表面にしっかり接着させ、 ここで該ヒドロゲル−生成性化合物の該水分が該ポリウレタン−ポリウレアヒド ロゲル生成性重合体とは異なるヒドロゲル−生成性重合体と結合して該混合され たヒドロゲルバリアーコートの第二のヒドロゲルを、該混合されたヒドロゲルバ リアーコートの該第二のヒドロゲルが該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生 成性重合体とは異なる該ヒドロゲル生成性重合体のヒドロゲルであるように生成 し、そして ここで該混合されたヒドロゲルバリアーコートの該第一のヒドロゲルおよび該混 合されたヒドロゲルバリアーコートの該第二のヒドロゲルが互いに混合され、そ れにより該第二のヒドロゲルを該タイコートにしっかり接着させそしてその結果 として該基質表面にもしっかり接着させ、そして ここで湿った滑らかなしっかり接着している混合されたヒドロゲルの該バリアー コートを次に乾燥してそこから水分を除去して該基質表面上に乾燥したしっかり 接着している混合されたヒドロゲルコーテイングを生成し、該乾燥したヒドロゲ ルコーテイングは該乾燥したヒドロゲルコーテイングの水性流体への再露呈によ り湿った滑らかなヒドロゲルコーテイングに再活性化可能である ような第二のコーテイング を含む該物質。 ３８.反応性化学的官能基が少なくとも複数のアミン−含有基を含む反応性化学 官能基を有する表面を有する親水性もしくは親水性にされた疎水性の重合体基質 或いは金属基質のための親水性ポリウレタン−ポリウレアプレポリマーヒドロゲ ルおよび親水性ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体とは異なる少 なくとも１種の他の水溶性ヒドロゲル生成性重合体のヒドロゲルの湿った滑らか なしっかり接着している混合されたヒドロゲルコーテイング用の二成分コーテイ ング組成物であって、該組成物が ａ）末端イソシアナート基の少なくとも一部が該基質表面上の該反応性化学的官 能基と反応しそして共有結合することができてそれとの共有ポリウレア結合を生 成してポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体のタイコートを該基 質表面上に形成し、そのタイコートが第一のコーテイング組成物が適用される該 基質表面としっかり接着するような方法で、ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲ ル−生成性重合体を生成可能であり且つ他の種と反応しない末端イソシアナート 基を含有する親水性ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体を含んでおり、該 親水性ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体が 水溶性ポリエーテルポリオールおよび水溶性コポリエーテルポリオールよりな る群から選択される化合物、並びに 脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族および複素環式ポリイソシアナート類よ りなる群から選択される有機ポリイソシアナート から誘導される第一のコーテイング組成物、並びに ｂ）該タイコート上での適用のための、多糖性およびそれらの塩類、改質された 多糖類およびそれらの塩類、水溶性もしくはヒドロゲル生成性改質セルロース類 、高分子量ポリ（１,２−オキシエチレン類）およびそれらの組み合わせからな る群より選択される該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体とは異 な る少なくとも１種の水溶性ヒドロゲル生成性重合体を含み、第二のコーテイング 組成物がさらに湿った滑らかなしっかり接着した混合されたヒドロゲルのバリア ーコートが該タイコートに対する該第二のコーテイングの適用で生成するように 、イソシアナート−反応性官能基を含有する水分を含有するヒドロゲル−生成性 重合体も含み、 ここで該ヒドロゲル−生成性化合物の該水分は該タイコートの該ポリウレタン− ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体と結合して該混合されたヒドロゲルバリア ーコートの最初のヒドロゲルを該コート上に、該混合されたヒドロゲルバリアー コートの該最初のヒドロゲルがポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルであ るように生成し、 ここで該ヒドロゲル生成性化合物の該イソシアナート−反応性官能基がそれと反 応しない該タイコートの該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体の 該末端イソシアナート基の少なくとも一部と反応しそして共有結合して、それに より該ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルを該タイコートにしっかり接 着させそれによって該基質表面にしっかり接着させ、 ここで該ヒドロゲル−生成性化合物の該水分が該ポリウレタン−ポリウレアヒド ロゲル生成性重合体とは異なる該ヒドロゲル生成性重合体と結合して該混合され たヒドロゲルバリアーコートの第二のヒドロゲルを、該混合されたヒドロゲルバ リアーコートの該第二のヒドロゲルが該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生 成性重合体とは異なる該ヒドロゲル生成性重合体のヒドロゲルであるように生成 し、そして ここで該混合されたヒドロゲルバリアーコートの該第一のヒドロゲルおよび該混 合されたヒドロゲルバリアーコートの該第二のヒドロゲルが互いに混合され、共 重合体ヒドロゲル網目構造、グラフト共重合体ヒドロゲル、会合重合体ヒドロゲ ル、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される組成物を生成し、それ により該第二のヒドロゲルを該タイコートにしっかり接着させそしてその結果と して該基質表面にもしっかり接着させ、そして ここで該混合されたヒドロゲルバリアーコートが少なくとも７０重量％の水含有 量を有する ような第二のコーテイング を含む該組成物。 ３９.重合体または金属基質上に親水性ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲルお よび親水性ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体とは異なる少なく とも１種の他の水溶性ヒドロゲル生成性重合体のヒドロゲルの湿った滑らかなし っかり接着している混合されたヒドロゲルのコーテイングを製造するための中間 体組成物であって、該中間体組成物が ａ）上部に反応性化学官能基を有する表面を有しており、該反応性化学官能基が 該基質表面上に少なくとも複数のアミン−含有基があるように（ｉ）重合体基質 の場合に該アミン−含有基がアミノ基、アミド基、ウレタン基、ウレア基、およ びそれらの組み合わせよりなる群から選択されそして金属基質の場合に該アミン −含有基がアミノ−シラン基であるアミン−含有基、（ii）ヒドロキシル基、（ iii）カルボキシル基、（iv）カルボニル基、および（ｖ）それらの組み合わせ よりなる群（ｉ−ｖ）から選択される親水性もしくは親水性にされた疎水性重合 体基質または金属基質、並びに ｂ）該基質表面に適用される、末端イソシアナート基の少なくとも一部が該基質 表面上の該反応性化学的官能基と反応しそして共有結合してそれとの共有ポリウ レア結合を生成して該基質表面としっかり接着しているタイコートを有するポリ ウレタン−ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体または共重合体を形成するよう な方法で、他の種と反応しない末端イソシアナート基を含有するポリウレタン− ポリウレア重合体または共重合体の親水性プレポリマー中間体を含んでおり、さ らに該ポリウレタン重合体または共重合体の該末端イソシアナート基の少なくと も一部が該タイコートに適用されそしてイソシアナート−反応性官能基を含有す るヒドロゲル−生成性化合物との反応用に利用可能なままであるような方法で該 ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル−生成性重合体または共重合体中に存在し ており、 該ヒドロゲル−生成性化合物が水、水溶性アミン類、およびそれらの組み合わせ よりなる群から選択されて該タイコートとしっかり接着している混合されたヒド ロゲルバリアーコートを該タイコート上に生成し、そして さらに該ポリウレタン−ポリウレア重合体または共重合体が該タイコートに適用 される該ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合体または共重合体とは 異なるヒドロゲル生成性重合体あるいは共重合体の少なくとも１種の他のヒドロ ゲルと混合可能であり、該混合されたヒドロゲルバリアーコートおよび該少なく とも１種の他のヒドロゲルの該ポリウレタン−ポリウレア重合体または共重合体 が共重合体ヒドロゲル網目構造、グラフト共重合体ヒドロゲル、会合重合体ヒド ロゲル、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される組成物を生成し、 該混合されたヒドロゲルバリアーコートが該タイコートとしっかり接着しており そしてそれにより該基質表面にしっかり接着しているようなタイコート を含む中間体組成物。 ４０.請求項２９記載のコーテイング組成物でコーテイングされている重合体プ ラスチックまたはゴム医療装置。