JPH10502854A - ポリウレタン−ウレアおよびポリ（ｎ−ビニルピロリドン）重合体混合ヒドロゲルコーテイングの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよびポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)重合体ヒドロゲルの混合ヒドロゲルのコーテイング組成物の製造方法、表面に混合ヒドロゲルのコーテイングを具備する重合体プラスチックもしくはゴム基質または金属基質からなる物質の製造方法、並びに表面に混合ヒドロゲルのコーテイングを有する医療器具の製造方法が開示されている。これらのコーテイング組成物は基質物質およびそれらが結合されている医療器具に、反応性基質表面に対するタイコートの結合によりそして２種のヒドロゲル成分の混合により、しっかり接着する。コーテイング組成物並びにコーテイングされた物質および医療器具は無毒であり且つ生体適合性であるため、それらは例えばカテーテル、カテーテルバルーンおよびステントの如き用途における使用に理想的に適合する。そのような用途では、コーテイング組成物、コーテイングされた物質、およびそれらから製造されるコーテイングされた医療器具は体液、特に血液との接触における低い摩擦係数並びに長期使用における高い摩耗性能度を示す。混合ヒドロゲルコーテイングを乾燥してそれらが適用された器具の貯蔵性を高めることができ、そして水への露呈によりその後の使用に関して直ちに再活性化させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリウレタン−ウレアおよびポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)重合体 混合ヒドロゲルコーテイングの製造方法 発明の背景 本発明は、一般的には重合体および金属基質用の合成重合体コーテイング組成 物製造の分野に関し、そしてより詳細には、滑らかであり且つそれらを適用する 基質に対する頑強な接着を示すコーテイング組成物の製造、並びにそれから製造 されるコーテイングされた物質に関する。コーテイング組成物およびコーテイン グされた基質物質は生体適合性であり、そして種々の体液と接触する医療器具中 での使用に適する。さらに詳細には、本発明は重合体および金属基質上に頑強に 接着する滑らかなヒドロゲルコーテイングにも関する。これらのコーテイングは ポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)重合体ヒドロゲルと組み合わされたポリウレタン／ ウレア重合体ヒドロゲルからなる混合ヒドロゲルである。本発明はまた、特にそ れらを適用する基質物質が本質的に非極性であり且つ疎水性である重合体物質で ある場合の、そのような混合ヒドロゲルの製造方法にも関する。さらに本発明は 、疎水性重合体の表面を処理してそれらをより極性に且つ親水性にし、本発明の 頑強に接着する滑らかな混合ヒドロゲルコーテイングをその後に該重合体表面に 適用できるようにする方法にも関する。本発明はさらに患者に挿入する意図があ りそして種々の体液、特に血液と接触する滑らかにコーテイングされた医療器具 にも関する。 カテーテルおよび他の多種の医療器具では、それらの種々のプラスチック、ゴ ムまたは金属部品を、潤滑性であり且つ使用中に低い摩擦係数を生ずる親水性ま たはある種の他の重合体から製造された製品でコーテイングすることが望ましい ことがしばしばある。しかしながら、そのようなコーテイングの利用に伴う問題 点の一つは、それらが臨床的な使用中に例えば血液の如き体液中で無傷に且つ耐 摩耗性を維持できないことである。血管形成術、胃腸学および他の医療学専門分 野で最も頻繁に使用されるカテーテルは比較的疎水性であり且つ元来は滑らかで なく生体適合性ではない重合体物質から共通して製造されている。滑化剤(slipa gent)および／または親水性重合体のそれに対する永久的な接着がしばしば望ま れる金属器具および部品、例えばガイドワイヤでは、さらなる問題が存在する。 いずれの場合にも、重合体および金属基質は、一般的には、カテーテルおよび他 の器具とそれらの操作対象である例えば血管鞘との間の摩擦を減少させ、そして 血管系または他の解剖学的通路とカテーテル自身との摩擦を減少させるために、 ある程度の表面改変を必要とする。最近使用されているほとんど全てのカテーテ ルは表面改変形状またはそれらに適用されたコーテイングを有する。耐摩擦性を 減少させるコーテイングの能力、その耐性、並びにその生体適合性が有効なコー テイング表面の最も重要な機能的特徴である。 これまでは、合成または天然重合体を含有するカテーテルおよび他の医療器具 はしばしば非−永久的な組成物、例えばシリコーン類および他の滑化剤、フルオ ロカーボン類、またはヒドロゲルでコーテイングされているが、それらは一般的 には基質表面と結合力のある接着をされていない。そのようなコーテイングは医 療器具の表面に低い摩擦係数を与えうるが、それらは典型的には摩擦摩耗に関す る耐久性を欠く。さらに、フルオロカーボン類は基質から剥離したりまたは薄片 状になる可能性があり、または軟かい重合体基質物質に適用される時には基質の 剛性の増加をもたらす可能性もあった。カテーテル並びに他の医療器具、例えば コンタクトレンズ、コンドーム、胃腸栄養管、気管内挿入管などの製作用に使用 される限られた極性基質の場合には、種々のポリウレタンをベースとした組成物 が基質上の二重コーテイングを固定するための接着タイコートとして示唆されて いるが、例えば冠状血管形成術で使用されるカテーテルの如き臨床的な用途にお ける摩耗に耐える良好な結合特性を有する共有結合を生成するのに十分速くタイ ベースコート中間体のイソシアナート基と反応することができる適当な化学的部 分を欠如するため結果は不満足なものであった。そのような使用のためには、コ ーテイングは摩耗耐久性、体液との接触時の低い摩擦係数、並びに極端に低い毒 性および良好な生体適合性を示さなければならない。多数のポリウレタン「タイ コート(tie coats)」がプラスチックおよびゴムに対する接着性を改良しうるが 、 それらはしばしば意図する医療用途のための結合耐久性を確実にする基質の重合 体表面に関しては十分な相容性を持たない。疎水性、非−極性、または微極性の 重合体基質は上部に耐性コーテイングを結合させることが特に困難である。医療 器具では、このことは多くの臨床的状況にとって重要な条件でありうる。そのよ うな要素が重要である医学専門分野を以下に挙げる。 経皮管腔内冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）および経皮管腔内血管形成術（ＰＴＡ ）では、バルーンカテーテルの機能的特徴には血管系中のトラッキング性、狭窄 病変部の交差および再交差、並びに案内カテーテルおよび血管鞘中の再トラッキ ング性が包含される。これらは成功を収める有効な介入血管形成術処置にとって 基本的な動的な機能である。それらは血管系に対する外傷の減少に寄与する。特 に、狭窄病変部の再交差は成功を収めるために重要である。高圧血管形成術バル ーン、典型的にはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製のもの、は再交差に 関する問題を有する可能性がある。これは相対的に硬いＰＥＴ物質が最初の膨張 後に収縮して「翼」を形成するためである。収縮したバルーンの翼がついた輪郭 が第二の膨張のための狭窄病変部の再交差を妨害する可能性がある。耐性のある 滑らかなコーテイングが病変部の再交差を行うのを助ける。案内カテーテルの方 が良好な滑らかなコーテイングの助けによって良好に大腿動脈および下降大動脈 中での蛇行をより良好に横断することができる。 血管疾病における使用のためのステントカテーテルは良好な滑らかなコーテイ ングにより付与される特性から利益を受ける。肝汁通路解放用の胃腸学で使用さ れるステントカテーテル送達システムも部位に通じる横断通路に関して滑らかな コーテイングから利益を受ける。 冠状血管Ｘ線撮像では、診断用カテーテルを使用してＸ線不透過性流体をＸ線 蛍光透視器具による可視化のための冠状動脈へ送達させる。これらのカテーテル は、案内カテーテルが大腿動脈および下降大動脈中で蛇行の横断を助けることに よる良好な滑らかなコーテイングから受けるのと同じ方法で利点を受ける。 米国特許第４,１００,３０９号および第４,１１９,０９４号は潤滑性ポリウレ タン−ピロリドン共重合体を製造するためのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）コ ーテイングを有する疎水性ポリウレタン重合体基質の使用を開示している。これ らの物質を例えばバルーンカテーテルの如き器具用の滑らかな物質として使用す る時には、これらの滑らかな外側コーテイングはそれらが血液に露呈される静脈 内適用において限定された耐久性しか示さない。 米国特許第４,１１８,３５４号は、プレポリマー反応性生成物の水性液相中へ の分散により少なくとも２個のイソシアナート基を有するポリイソシアナートと 少なくとも２個の末端ヒドロキシル基を有するポリアルコールに不規則的に加え られた５０〜９０％がエチレンオキシドである複数のアルキレンオキシド類から 製造されたポリエーテルとの反応生成物であるポリウレタンヒドロゲルの製造を 開示している。プラスチックまたは金属基質上での滑らかなヒドロゲルバリアー コートの生成または動的な応力を上部に課した時の該コーテイングの耐性を確実 にするための化学的共有結合による該基質へのその固定は記載されていない。 米国特許第４,３７３,００９号は種々の基質を遊離イソシアナート基を含有す るポリウレタンプレポリマーでコーテイングしそしてこのようにしてコーテイン グされた基質に少なくとも複数のイソシアナート−反応性単量体をそれらの骨格 の一部として含有する不飽和単量体の水溶性共重合体の第二コーテイングを付与 する方法を記載している。基質のイソシアナート処理がイソシアナート反応基を 含有していない重合体に関してもしっかり固定されたタイコートを生ずることが 要求される。基質に対するウレタン結合コートの共有結合の確実な証明は存在し ておらず、生体適合性が意義ある論点である重要な医療器具中での使用にこの工 程が適するという指摘もない。 米国特許第４,４５９,３１７号および第４,４８７,８０８号は１個の分子当た り少なくとも２個の未反応イソシアナート基を含有するイソシアナート溶液およ び任意の重合体の第一コーテイングで重合体基質を処理し、その後に高分子量ポ リエチレンオキシドの第二コーテイングでコーテイングして、イソシアナートの 硬化後に２種のコーテイングが低い摩擦係数を有する親水性のポリエチレンオキ シド−ポリウレア共重合体を製造する方法を開示している。適当な有機溶媒中に 溶解させた低分子量の芳香族または脂肪族ポリイソシアナートのベースコートを 適用し、その後に溶媒を蒸発させ、そして次に有機溶媒中に溶解させた高分子量 のポリエチレンオキシド重合体の第二コートを適用する方法も開示されている。 アミン触媒を含有していてもよい第二溶液を次に蒸発させそして２種のコーテイ ングを第一コーテイングのイソシアナートと反応するのに十分な水分を含有して いなければならない空気の存在下で高められた温度に加熱する。これらの記載さ れている方法は相対的に時間がかかる。イソシアナートコーテイングは基質に噴 霧または浸漬することにより適用され、そしてイソシアナートコーテイングが基 質表面との反応を受けてそれを基質表面に良好に接着するという証拠は存在して いない。コーテイングが適用されている重合体基質から製造された特に尿道を含 む体腔中での使用のための医療器具も開示されている。しかしながら、血液媒体 中でのコーテイングおよびコーテイングされた医療器具の使用は特に開示されて おらず、そして基質自身に対するイソシアナートコーテイングの結合の不存在下 ではコーテイングおよびコーテイングされた医療器具は最終的には、特に血液環 境中の、望ましい耐久度を示さないと信じられている。 米国特許第４,６４２,２６７号は反応性イソシアナート基を有していない熱可 塑性ポリウレタンおよび親水性ポリ(Ｎ−ビニルラクタム)を含有する親水性の重 合体配合物を開示している。この配合物は水性環境中で滑らかであると言われて おりそして種々の基質用の低−摩擦コーテイングとして使用される。その使用お よび血液中での性能は開示されていない。 米国特許第４,５８５,６６６号および第４,６６６,４３７号は、重合体基質を 最初に有機溶媒中に溶解させた１個の分子当たり少なくとも２個の未反応イソシ アナート基を含有する疎水性の低分子量ポリイソシアナートおよび任意の重合体 でコーテイングし、そして、溶媒の蒸発後に、次にポリビニルピロリドンおよび アミン触媒を有機溶媒中に含有する溶液でコーテイングして、イソシアナートを 大気水分中で硬化させそして高められた温度において硬化させた後に２種のコー テイングが水をベースとした液体で湿らされた時に低い摩擦係数を有する親水性 ポリビニルピロリドン−ポリウレア共重合体を生成する方法を開示している。し かしながら、血液媒体中で使用されるカテーテルまたはバルーン用の基質に適用 される時のそのようなコーテイングの耐久性は論じられていない。この方法は時 間がかかりそして価格−有効的でないようである。 米国特許第４,８３５,００３号は、医療用の管を親水性ポリウレタン樹脂溶液 、 ポリビニルピロリドン溶液およびＣ₁〜Ｃ₃アルコールの混合物でコーテイングし て管上に水で活性化される潤滑性コーテイングを製造する方法を開示している。 水中への浸漬後にコーテイングは非常に滑らかになる。特に血液環境中でのコー テイング摩耗耐久性に関する記載はない。 公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ８９／０９２４６は例えばポリビニルピロリド ンの如き橋かけ結合された親水性重合体でコーテイングされた重合体または金属 基質を有する成形構造体の使用を記載している。コーテイングされた構造体は耐 性であり且つ湿潤時に低い摩擦係数を示すと言われている。しばしば血管形成術 カテーテル用のバルーン中で使用されるポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ） 基質の使用が記載されている。基質上に沈着させた親水性重合体を熱により活性 化されるフリーラジカル開始剤、紫外線で活性化されるフリーラジカル開始、ま たはＥ−線照射にかけることにより基質とコーテイングとの間の橋かけ結合が得 られる。基質表面に対する橋かけ結合された親水性重合体の接着は化学的結合よ りむしろ物理的な力によると信じられている。この方法の欠点は熱により活性化 されるフリーラジカル開始剤または紫外線開始剤のいずれも生体適合性でなかっ たりまたは医療用途に適していないことである。さらに、しばしば医療器具で使 用される例えばフルオロカーボン重合体の如きある種の物質に適用されるＥ−線 照射はこれらの物質にとって有害である可能性もある。 米国特許第４,９９０,３５７号は連鎖−延長した親水性の熱可塑性ポリエーテ ルウレタン重合体と種々の親水性高分子量非−ウレタン重合体、例えばポリビニ ルピロリドン、との組み合わせを含有するコーテイング組成物を記載している。 これらのコーテイングは水性液体との接触により潤滑性となる。これらのコーテ イングはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）およびポリウレタン（ＰＵ）を含む種々の重 合体基質に接着する。これらのコーテイング組成物の欠点は、熱可塑性ポリウレ タン重合体または親水性の非−ウレタン重合体のいずれも互いに反応できないこ とである。従って、これらのコーテイングが血管形成器具で使用されるプラスチ ック基質のほとんどに対して許容できる接着性を与えることは予期されていない 。 米国特許第４,９０６,２３７号は、最初に非−反応性の親水性重合体でコーテ イングされている重合体基質物質に対する表面コーテイングの滑り性および湿潤 性を改良するための例えばグルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム、クエン 酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムの如き浸透圧−増加用化合物の使用を開 示している。これらのコーテイングおよびコーテイングされた基質はそれらが粘 膜と接触する状況に有用であると言われている。 米国特許第５,０２６,６０７はウレタンおよびシリコーンまたはシロキサンエ マルションの滑らかなコーテイングの製造を記載している。例えば多官能性アジ リジンの如き橋かけ結合剤を加えてコーテイング中のカルボキシル官能基を基質 表面上のカルボキシル官能基と橋かけ結合させてもよい。基質に対するコーテイ ングをさらに良好に接着させるためのＰＥＴ基質表面の場合にはプライマーの使 用も開示されている。ヒドロキシル、カルボキシル、またはアミノ官能基を得る ためのプライマーの使用に関する別の処理方法、例えば、プラズマ処理またはコ ロナ放電による基質表面官能基の導入、も記載されている。 米国特許第５,０７７,３５２号および第５,１７９,１７４号は、高温における ポリエチレンオキシド重合体の存在下でのポリエチレンウレタン類の橋かけ結合 の形成により種々の基質に適用される潤滑性コーテイングの製造を記載している 。基質表面の表面処理は記載されておらず、そしてイソシアナート化合物の選択 には特に生体適合性であると信じられていないタイプの反応性芳香族ジイソシア ナート類が包含されている。これらの方法はそのようなポリエチレンウレタン重 合体の分解から生成する可能性のあるアミン類の既知の発癌性を考慮に入れると 静脈カテーテル器具と一緒にされる使用を推奨できるかどうか疑わしい。さらに 、示唆されている高温重合工程は血管形成器具中で使用される重合体物質の数種 の許容できない物理的変化をもたらす可能性がある。 同様な欠点は、親水性重合体種としての種々のＰＶＰ重合体と一緒にされた同 じタイプのポリウレタン重合体の使用を記載している米国特許第５,１６０,７９ ０号に記載されている方法および組成物にも言える。 米国特許第４,８０１,４７５号および第４,９５９,０７４号は、ムコ多糖類の 水溶液の適用、種々の手段による該フィルムの脱水乾固、および有機−可溶性脂 肪族ポリイソシアナートの触媒作用を受ける溶液の適用による多糖類の橋かけ結 合を記載している。プラスチック基質に対する共有結合の生成に関する記載はな く、そして示唆されている方法はめんどうであり且つ時間がかかる。非−極性プ ラスチック基質に対する永久的な共有結合に関する証拠は示されていない。 米国特許第５,０２３,１１４号は、対象をムコ多糖類と反応可能な官能基を有 する物質でコーテイングし、そして対象に高い接着力を与え、溶媒を該溶液から 除去し、次に第二コートとしてのムコ多糖類の水溶液を適用しそして水を該第二 コートから除去して連続フィルムを製造し、そしてそれに対して該第一および第 二フィルムを熱処理により化学的に結合させることを含んでなる２種の互いに可 溶性である重合体の層間グラフト方法を記載している。この特許は第一コーテイ ングの適用前の非−反応性表面の処理を教示していない。さらに、それは非反応 性表面上に沈着させたそのようなコーテイング配合物の摩耗性能を示しておらず 、それは相容性であるが化学的に異なる少なくとも２種の親水性重合体による「 混合された」重合体構造の製造を教示していない。さらに、コーテイング組成物 の適用方法は時間がかかり且つ相対的に非効率的な技術である。 米国特許第５,１３２,１０８号はカルボキシルおよび／またはヒドロキシル反 応基を酸素および水−含有プラズマ気体を使用して加えその後に生じた重合体表 面をアミン基を有するスペーサー成分で処理するためのある種の重合体基質表面 のプラズマ処理の使用を開示している。この処理段階は結合剤の存在下で実施さ れ、それによりスペーサー成分であるアミン基と改質された親水性重合体基質表 面の反応性部位との間に共有結合が生成する。最後に、抗トロンボゲン剤、フィ ブリン溶解剤または血栓崩壊剤、例えばヘパリンまたは他の多糖類、をスペーサ ー成分で処理された改質重合体表面と接触させる。この方法は相対的に遅く反応 するカルボキシルおよび／またはヒドロキシル基の基質表面上への導入を利用し ており、そして医療器具の価格−有効的な製造用の多くの処理段階を包括してい る。生じたコーテイング表面は生体適合性であるが、それらは滑らかでなくそし て低い摩擦係数も有していない。 米国特許第５,１１２,７３６号は、アンモニア、有機アミン−含有気体により 放出される高周波プラズマ、またはそのようなプラズマ気体の混合物の存在下で のプラズマ処理により、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ 塩化ビニル（ＰＶＣ）、およびポリ弗化ビニリデン（ＰＶＤＦ）の重合体を含む 種々の重合体基質表面にアミノ官能基を加える方法を記載している。この方法は 例えばＰＰ膜の如き非常に疎水性である炭化水素重合体製品用に使用される。Ｐ Ｅ重合体では良好な結果を与えないようである。アミノ基をそれらの表面上に含 有するＰＰフィルムは膜上でのＤＮＡ配列用に使用される。高度に疎水性である 基質に対する親水性のＰＬ重合体の結合のためのそれらの使用に関する参考文献 はなく、またこの参考文献は本発明が意図する生成物および方法で使用すること が予測されるＰＥ表面に対してアミノ表面基を固定するための信頼性のある方法 を開示していない。 驚くべきことに、体液中で動的な力に露呈される時に低摩擦性のコーテイング の耐久性に対する体液の化学的および物理的組成の大きな影響はこれまで認識さ れていなかった。例えば相対的に低い分子量のシリコーンの如き多くの滑らかな コーテイング添加剤および種々の親水性重合体は水または食塩水溶液の存在下で 良好な潤滑性および相対的に良好な耐久性を示すが、それらははるかに複雑な流 体組成物である血液の存在下での動的な力に対する露呈によりそれらの効果を急 速に失ってしまう。 従って、医療器具技術では体液、特に血液との接触時に摩耗耐久性を生体適合 性、低い毒性および低い摩擦係数と組み合わせて示す改良された潤滑性コーテイ ング物質に関する要望が依然として存在している。 発明の要旨 共有結合された保護ポリウレタン−ポリウレア（ＰＵ／ＰＵＲ）ヒドロゲルコ ーテイングおよびそれと構造的に異なる第二ヒドロゲル重合体との組み合わせが 湿潤時には滑らかであり且つ種々の体液、特に血液の存在下で動的な力に露呈さ れる時には良く混合されたヒドロゲル基質表面が優れた耐久性および摩耗特性を 示す。さらに、それらのヒドロゲル状態で本質的に無毒性を示す物質から誘導さ れるこれらのコーテイングは生成した医療器具の使用中に生体適合性を大きく増 加させそしてプラズマ処理した基質表面に対する優れた接着性を示す。 従って、重合体プラスチック基質から製作される医療器具およびそれらの部品 を最初に窒素原子を含有するプラズマ気体でプラズマ処理し、それによりプラス チック基質表面上にアミノ基を生成する。非常に疎水性であるプラスチック基質 、例えば種々の等級のポリエチレン類、ナイロン１１および１２などの場合には 、我々は種々の酸化的化学処理または酸素−含有プラズマ処理の組み合わせおよ び反応性がはるかに大きいアミノ基を基質表面に固定するためのその後の窒素− 含有プラズマ気体または気体状アンモニアもしくは低−沸点アミン類またはそれ らの混合物へのプラズマ露呈の組み合わせにより最適な結果が得られることを発 見した。極端に疎水性である非−極性または微極性の重合体プラスチック基質は 、最初に酸素−含有プラズマ気体を用いそして次に窒素−含有プラズマ気体を用 いる二重プラズマ処理により、親水性にされそしてより極性にされる。医療器具 用の金属基質、およびその部品は急速反応性のアミノ基を金属表面に固定するた めにアミノシランプライマーで処理される。結果として得られた活性化されたプ ラスチックまたは金属器具に次に本発明の生体適合性の親水性ＰＵプレポリマー 中間体をコーテイングして耐久的に結合された親水性ＰＵ／ＰＵＲ反応性ベース コートを基質表面に瞬間的に固定させる。その後、異なるヒドロゲル重合体、す なわちポリ(Ｎ−ビニルビロリドン)ヒドロゲル重合体を希水溶掖状で適用して高 度に親水性のＰＵ／ＰＵＲプレポリマー中間体をヒドロゲル重合体に変えながら 同時に異なる重合体を一段階で「混合」して、ヒドロゲル種の組み合わせ間に相 容性であり「内部−捩れ」重合体網目構造（ＩＰＮ）および／または会合錯体を 永久的に形成する。これらの組成物は医療器具用に利用でき、そして上記の条件 の全てを満たしている。滑らかなコーテイング組成物自身の他に、本発明はこの 滑らかなコーテイング組成物でコーテイングされた重合体プラスチックもしくは ゴム、または金属基質、並びに特に例えばカテーテル、カテーテルバルーンおよ びステントの如き滑らかなコーテイングされた医療器具を含む滑らかな物質から 製作された製品も含む。本発明のコーテイングされた器具は血管形成器具として の使用に特に良く適しており、それらは血液の存在下で操作されそして動的に作 動される時に滑り性並びに基質に対するしっかりした接着性および異例なほど良 好な使用中の摩耗性能を示す。 本発明は、プラズマ−処理された重合体プラスチックもしくはゴム基質または 化学的に処理された金属基質に共有結合され且つしっかり接着しており、そして さらにＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルと異なる組成を有する少なくとも１種の追加のヒ ドロゲル重合体を含有しており混合されたヒドロゲル網目構造を形成する凝集性 の生体適合性である滑らかなポリウレタン−ポリウレア（ＰＵ／ＰＵＲ）ヒドロ ゲルコーテイングを包括する。少なくとも２種の異なるヒドロゲル重合体の使用 を含むこの組み合わせはコーテイングの潤滑性および耐久性に関して予期せぬほ どの改良をもたらす。本発明のコーテイング組成物は、少なくとも１種の組成が 異なる追加のヒドロゲル重合体と組み合わされている共有結合されしっかりと接 着している凝集性の生体適合性である滑らかなＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルであり、 それは互いに「混合されている」少なくとも２種の相容性のヒドロゲル系の使用 によりもたらされるコーテイングの滑り性および摩耗性に関して相乗作用を与え る。 本発明はさらにそのようなコーテイングの製造方法並びに重合体基質および金 属基質に対するそのようなコーテイングの適用方法も含む。重合体基質の場合に は、一般的には、この方法は最初にプラスチック重合体基質をプラズマ処理しそ して高度に反応性のアミノ基をそれらの基質に固定し、次に生体適合性である親 水性ポリウレタンＮＣＯ−末端プレポリマー付加中間体を基質に適用しそして生 じた共有結合された親水性ＰＵ／ＰＵＲ「プレポリマー中間体」を有機重合体基 質に永久的に固定する段階を含む。共有結合されたＰＵ／ＰＵＲ結合層を次にポ リ(Ｎ−ビニルピロリドン)親水性重合体の水溶液に触媒量の促進剤の存在下で露 呈することにより、それを「混合された」ヒドロゲル網目構造コーテイングに転 化させる。混合されたヒドロゲルの製造は急速反応性ポリアミン連鎖延長剤およ び／または触媒の存在下で実施することができる。 共有結合された保護ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルコーテイングおよびそれと構造的 に異なるポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)ヒドロゲル重合体との組み合わせは湿潤時 には滑らかでありそして同時に製造された「混合された」二重層表面は種々の体 液、特に血液、の存在下で動的な力に露呈される時に優れた耐久性を示す。さら に、それらのヒドロゲル状態で本質的に無毒性を示す物質から誘導されるこれら のコーテイングは生じた医療器具の使用中の生体適合性を大きく高めそしてプラ ズマ処理された基質表面に対する優れた接着性を示す。 高周波プラズマ放出条件による重合体表面の表面処理が境界層の物理的および 化学的特性に関して重合体表面を活性化できることは知られている。金属表面を 、ＮＣＯ−反応性である第１級または第２級アミン部分を示す有機アミノシラン 類により親水性ＰＵ／ＰＵＲプレポリマー付加中間体の結合用に効果的に下塗り できることも発見されている。医療器具の種々の表面コーテイングが体液と接触 する時の医療器具の潤滑性および生体適合性を高めうることも知られている。バ リアーコートの優れた接着性、良好な強度、耐久性、および生体適合性を得るた めには、それらの物理的および化学的特性が非常に重要である。バリアーコート を種々の表面に固定するためには、ポリウレタン重合体および／または反応性イ ソシアナート中間体の使用がしばしば示唆されている。芳香族ポリイソシアナー ト類からのイソシアナート誘導体はしばしば明らかに低い反応速度を示すが、時 には活性水素化合物との化学的相互作用に関して意義ある立体障害も示すＮＣＯ 基を含有する比較的遅く反応する芳香脂肪族、脂環式または複素環式イソシアナ ートより、例えば表面水分または基質極性によって基質境界層とのはるかに大き い反応性または他の相互作用を示すことも既知である。しかしながら、芳香族を ベースとしたポリウレタン類は加水分解されるかまたは生分解されて芳香族アミ ン不純物を生成する可能性があり、それらの多くは発癌性であるかまたは発癌性 が予測されている。従って、この状況を避けることができない限り、医療器具に 付与される機械的作用が血管内部での操作中にコーテイングの一部を偶然破壊す る可能性があるため血液流中でのその後の使用のための滑らかなバリアーコーテ イング中で芳香族イソシアナート類を使用することは推奨できないかもしれない 。本発明のイソシアナート−誘導ヒドロゲルには、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族 、芳香族および複素環式タイプのポリイソシアナートプレポリマー付加中間体か ら誘導されるものが包含される。好適なイソシアナートヒドロゲルには潜在的な 毒影響のために芳香族ポリイソシアナートプレポリマー付加中間体から誘導され るものを除いて上記の全てが包含される。好適なイソシアナートヒドロゲルのほ とんどが良好な生体適合性および非常に低い毒性を有する親水性ウレタン／ウレ ア重合体および分解生成物を生成することが知られている。しかしながら、好適 な ポリイソシアナート類の大部分は芳香族イソシアナート類よりはるかに低い活性 を示すＮＣＯ基を含有する。従って、該重合体基質に対する境界コーテイングの 実際的に直ちに付着結合を得るような方法で基質表面の化学的性質を変化させて 医療器具の適切な製造方法を行うことが必要である。 本発明は、元来は非−極性であり且つ疎水性である重合体物質を極性且つ親水 性にしてそれらを本発明の混合されたヒドロゲルでコーテイングできるようにす る方法も含む。 本発明はまた、表面をより極性且つ親水性にして親水性ポリウレタン−ポリウ レア（ＰＵ／ＰＵＲ）ヒドロゲル重合体およびポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)ヒド ロゲル重合体の耐性であるしっかり接着する滑らかな混合されたヒドロゲルコー テイングを、その後の特に患者への挿入が意図されそしてその結果として種々の 体液、特に血液、と接触する医療器具の中での使用のために重合体表面に適用で きるようにするための疎水性の非−極性または微極性の重合体の表面処理方法も 含む。本発明の親水化方法には、非−極性の疎水性である重合体基質物質が最初 の酸化的化学処理段階およびその後のプラズマ処理段階により極性および親水性 にされる一態様；基質の二段階二重プラズマ処理が行われるこの方法の第二態様 ；並びにさらに１種もしくはそれ以上のプラズマ気体を用いる最初のプラズマ処 理およびその後のプラズマなしの気体ポストストリームの適用が行われポストス トリームの組成によって基質表面上に官能基を加えることができる他の態様が包 含される。 基質に対するアミノ基の固定はアンモニア、有機アミン類、任意の亜酸化窒素 （アミノおよびヒドロキシル基）、もしくはプラズマ気体としての窒素、または これらの気体の混合物による医療器具のプラズマ処理により実施できることが示 されている。アミノ基は本発明で考えられるイソシアナート誘導体のいずれかの 基質表面の瞬間的反応を生ずることができる。しかしながら、アミノ基は本発明 で使用される親水性ＰＵプレポリマー中間体の製造用に意図される多くのポリイ ソシアナート類の第２級または第３級炭素原子と結合されているどちらかと言う と不活発なイソシアナート種に関して特に有用である。我々は高度に疎水性であ るプラスチック基質、例えば、種々のポリエチレン類の場合には疎水性表面を改 質すること、最初に場合によりアルゴン（ＡＲ）気体の存在下での酸化的化学処 理または酸素−含有プラズマ処理によりそしてその後の窒素−含有プラズマ気体 への露呈により或いは最初に場合によりＡｒの存在下で疎水性基質を酸素−含有 プラズマ気体で処理した後にプラズマなしで気体状アンモニアを用いてそれをさ らに親水性にして反応性アミノ基を基質表面に固定させることが非常に有用であ ることを発見した。これらの処理の種々の組み合わせを利用することができる。 プラズマ露呈後に、水溶性の親水性ポリエーテルポリオール類並びに脂肪族、脂 環式、芳香脂肪族、芳香族、および複素環式ポリイソシアナート類よりなる群か ら選択されるポリイソシアナート類から誘導されるイソシアナート末端親水性プ レポリマー中間付加物の約１％〜約２０％の間の固体分、好適には２％〜６％の 間の固体分を有するコーテイング溶液を処理された基質表面に適用すると、そこ でそれが共有結合されたＰＵ／ＰＵＲプレポリマーを直ちに生成し、そのまま乾 燥し、そしてコーテイングを次に１種もしくはそれ以上の構造的に異なる追加の ヒドロゲル重合体を含有する希水溶液への露呈により器具表面で保護潤滑性ヒド ロゲル層に転化させる。希望により、ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルのヒドロゲル生成 に対して当技術で既知の工程により触媒作用を与えてもよい。本発明の非常に好 適な親水性ＰＵ／ＰＵＲプレポリマー付加中間体はイソホロンジイソシアナート （ＩＰＤＩ）の付加物、並びにメチレンビス(４−シクロヘキシレン)ジイソシア ナート類の異性体混合物の付加物（ＤＥＳＭＯＤＵＲ Ｗ；ＭＩＬＥＳ ＣＯＲ Ｐ）である。 好適な態様では、保護用の滑らかな化合物はエチレンおよび／またはプロピレ ンオキシド類のコポリエーテルポリオール並びに生体適合性を最適にするための 脂肪族結合されたＮＣＯ基を含有するイソシアナートから誘導される親水性ＰＵ ／ＰＵＲプレポリマー中間体を含んでなり、その理由はそのようなポリウレタン 類の加水分解または生分解から生ずる対応するポリアミン類が一般的に生体適合 性であるためである。不規則的なコポリエーテル類はプレポリマー中間体の取り 扱い性を増加させ、その理由は好適なタイプは室温で液体であるため商業的実施 においてより容易な取り扱い特性を与えるからである。基質表面上でのアミノ基 の製造を最適にするための好適なプラズマ気体はアンモニアまたはアンモニアと 有機アミン類との混合物である。ヒドロゲル製造は触媒なしで、または例えば無 機塩基、低沸点第３級アミン類、または好適にはヒドロゲル重合体の一部となる 第１級もしくは第２級アミン類の如き触媒の存在下で実施することができる。こ れらの触媒は水相中で易溶性であり、該水相の少なくとも１種の異なるヒドロゲ ル重合体は水溶性多糖（類）、その水溶性塩であるか、または水溶性ポリ(１,２ −オキシアルキレン)ホモ重合体（類）、例えばポリエチレンオキシド重合体で ある。 本発明のコーテイングおよび方法は滑らかな湿潤ヒドロゲルのしっかり接着し ているコーテイング並びにその乾燥コーテイングを基質、例えばポリエチレンテ レフタレート、脂肪族ポリエーテル類および芳香族ポリエステル類を含むブロッ ク共重合体、脂肪族ポリエーテル類およびポリアミド類を含むブロック共重合体 、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、または炭化水素重合体、例え ばポリエチレンおよびポリプロピレン、合成炭化水素エラストマー、例えばブタ ジエン／スチレン共重合体、ブタジエンおよびスチレンのブロック共重合体、エ チレン／プロピレン共重合体、他の合成ゴム、例えばニトリルゴムもしくはエチ レン／アルキルアクリレート共重合体、並びに天然ゴム、に固定するために特に 良く適する。これらの基質の多くは医療器具、例えば種々のタイプのカテーテル 、およびバルーンを含む冠状血管形成術用のカテーテル器具における用途が見い だされている。 ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル重合体がポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)ヒ ドロゲル重合体と混合されている混合されたヒドロゲルコーテイングが体液、特 に血液、と接触する医療器具に対して驚くべきことに特に良好な摩耗性能を示す ことが発見された。 ポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)ヒドロゲル重合体と「混合された」親水性ＰＵ／ ＰＵＲヒドロゲルコーテイングをプラズマ処理されたプラスチック表面またはア ミノシラン処理された金属基質に共有結合させるように設定された本発明の組成 物および方法は、これまで冠状血管形成術において一般的に使用されているシリ コーンコーテイングおよび／または他の親水性コーテイングと比べて、血液中で の使用に関して非常に優れているコーテイング表面を有する例えばカテーテル、 バルーンカテーテルなどの如き医療器具の製造用に特に有用である。血液中での 動的な露呈における摩耗性能は一般的には先行技術のコーテイングされた医療器 具によるものよりむしろ急速に失われる。これとは対照的に、ポリ(Ｎ−ビニル ピロリドン)ヒドロゲル重合体と「混合され」、そして本発明で示された方法に 従いＰＥＴ、ＨＹＴＲＥＬ、ＰＵ、ナイロン類、ポリオレフィン類、ポリイミド 類、および他の重合体を含む種々の医療器具、例えば診断用カテーテル、バルー ンカテーテル、に固定された本発明の共有結合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルコ ーテイングは血液中の動的な力に露呈される時に多数回の試験サイクル後でも非 常に異例の耐久性を示した。これらの驚異的な観察および結果は医療器具に対す る滑らかなコーテイング技術の明らかな進歩である。 発明の詳細な説明 本発明のしっかり接着している滑らかなコーテイング組成物はカテーテル、カ テーテルと一緒に使用するためのバルーン、案内線、金属管、並びに体液と接触 する該器具の１つもしくはそれ以上の表面に対する潤滑性コーテイングの結合に より改良できる操作条件および性質を有する他の器具を含む医療器具に特に適す る。本発明に従うと、これらのコーテイングには医療器具またはそれらの部品を 製作する原料である有機プラスチックもしくはゴム重合体基質または金属基質と 付着結合されている親水性ＰＵ／ＰＵＲ「プレポリマー中間体」が包含され、そ して水溶性多糖類、その水溶性塩類、または水溶性ポリオキシエチレン類である １種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体の水溶液への露呈時には生成し た「混合された」ヒドロゲルまたは「会合重合体」コーテイングを生じて器具ま たはその機能部品上に潤滑性フィルムを生成する。滑らかなコーテイングは代表 的な体液、例えば血液、並びに他の化学的および生理学的複合流体組成物、の中 で動的な力に露呈される時の良好な生体適合性および良好な接着耐久性により特 徴づけられている。 本発明は最初にコーテイングされていない重合体器具またはその後に器具に製 作するための前駆体またはその後に医療器具と一緒に使用するためのバルーンへ のブロー成形用のパリソンをマイクロウェーブを用いて高周波プラズマもしくは 磁場担体と組み合わされた高周波プラズマに露呈するか、または金属器具を化学 的に処理して、コーテイングしようとする基質上で反応物であるアミノ基の少な くとも実質的な部分を有する希望する反応性表面を生成し、それらの基を反応的 にコーテイングされた重合体または金属基質表面上に沈着したプレポリマー中間 体の末端イソシアナート基と直ちに組み合わすことができるコーティングされた 医療器具の製造の方法に関する。本発明に従う重合体または金属基質表面上での コーテイング用に特に有用な出発プレポリマー中間体には、水溶性ポリエーテル ポリオール類および有機ポリイソシアナート類から誘導される親水性ポリウレタ ンプレポリマー中間体が包含される。希望する生体適合性に関すると、好適なポ リイソシアナート類は脂肪族結合された末端イソシアナート基を含有する脂肪族 、脂環式、芳香脂肪族、および複素環式ポリイソシアナート類を含む。この種類 のイソシアナート基の相対的に遅い反応性のために、重合体基質のプラズマ処理 または金属基質の化学的処理は基質の境界層に存在する主な望ましい活性種とし て急速反応性アミノ基を生成するような方法で実施される。従って、プラズマ処 理は窒素原子を含有するプラズマ気体を用いて実施される。例えば種々のポリエ チレン類の如き非常に疎水性である重合体基質の場合には、表面を親水性にする ための最初の表面処理を行いそして次に非常に反応性である官能基を基質上に固 定するための種々の連続的処理を行うことが望ましいと見いだされた。特に望ま しい高度に反応性である化学官能基には室温において好適なポリイソシアナート 類の相対的に遅く反応するＮＣＯ基および本発明のコーテイング中間体として好 適に使用されるそれらの親水性ＰＵプレポリマーと容易に反応する第１級および 第２級アミノ基が包含される。最初の基質処理段階は一般的には化学的酸化処理 または場合によりフリーラジカルを発生するためのアルゴン（Ａｒ）気体の存在 下での酸素−含有気体に対する１種もしくはそれ以上のプラズマ−気体露呈を含 み、そして連続的段階は窒素原子を含有するプラズマ気体を用いるまたは本発明 のある態様では酸素−含有気体、または酸素／アルゴンプラズマ気体組み合わせ を用いる最初の段階のプラズマ処理の直後に処理された表面と反応するアンモニ アおよび／または有機アミン−含有気体を含有する気体状ポストストリームの適 用形 態で実施される。上記のように、この連続的段階は例えばアンモニア、揮発性有 機アミン類、またはそれらの混合物の如きプラズマ気体を用いても実施できる。 実質的な結果は親水性であり且つ本発明に従い使用されるＰＵプレポリマーの相 対的に不活発なＮＣＯ基と容易に反応するのに十分な数の第１級および／または 第２級アミノ基も含有する基質表面を得ることである。例えばステンレス鋼もし くはチタン、または鋼、ニッケル、チタン、モリブデン、コバルトおよびクロム の金属合金、または他の金属、例えばニチノール合金（ニッケル−チタン合金） およびビタリウム合金（コバルト−クロム合金）の如き基質から製造される案内 線または金属管の如き金属部品の場合には、アミノ基は有機アミノシランプライ マー処理によって金属基質表面と結合される。 非常に驚異的なことに、医療器具の製造用に使用される重合体物質表面の幾何 学的形状はプラズマ処理により相対的に影響を受けないままである。さらに、プ ラズマ処理パラメーターが注意深く行われるなら、表面上でのアミノ基の固定度 は上部に沈着するイソシアナート−含有コーテイング中間体がヒドロゲル生成段 階がなされる前に早期に橋かけ結合しないようにされていた。重合体生成反応を 実質的な長さの親水性重合体連鎖および限定された橋かけ結合度を生ずるような 方法で実施して上部で低い摩擦係数を得ることが望まれるコーテイング表面の相 対的に弾性である生じた分子構造体の運動性を最適にすることにより親水性ヒド ロゲルの滑らかな効果が実質的に改良されると信じられているため、これらの要 素は重要性がある。コーテイング表面の早期橋かけ結合または過度の橋かけ結合 は低い摩擦係数の維持、動的な抗力の低下、および摩擦摩耗を改良することが知 られている高弾性の防止用によって改良された滑り性を得るためには有害である と信じられている。 本発明の医療器具用にしばしば使用される典型的な重合体基質には、熱可塑性 ポリウレタン類（ＴＰＵ）、ポリエステル類、例えばポリエチレンテレフタレー ト（ＰＥＴ）、ナイロン重合体、例えばナイロン−１１およびナイロン−１２、 ポリエーテルおよびポリエステル重合体のブロック共重合体（例えばデュポンか ら入手できる種々のＨＹＴＲＥＬ^Rブロック共重合体）、ポリエーテル重合体お よびポリアミド類のブロック共重合体（アトケムから入手できるＰＥＢＡＸ^R樹 脂シ リーズ）、ポリイミド類、ポリオレフィン類、例えばポリエチレン類（ＰＥ）お よびポリプロピレン類（ＰＰ）、ＳＢＲおよびＥＰＤＭを含む合成ゴム、熱可塑 性炭化水素重合体（シェルから入手できるＫＲＡＴＯＮ^R、および他の原料から の他の同様な市販の生成物）、並びに天然ゴムが包含される。血管形成術で使用 されるカテーテル用途のためには、ＴＰＵ、ＰＥＴ、ナイロン１１および１２、 ＨＹＴＲＥＬ、ＰＥＢＡＸ、およびＰＥから製造される部品が好適な重合体基質 である。冠状血管形成術で使用されるカテーテルバルーンのためには好適な重合 体基質はＰＥＴ、ナイロン類およびＰＥである。 重合体基質表面をプラズマ処理にかける前に約１５秒間以下から５、６分間以 上の期間にわたり極性または非極性溶媒を用いて予備処理して例えば潤滑剤、酸 化防止剤、可塑剤、型抜き剤などの如き表面不純物を除去することがしばしば有 利である。これらの不純物は最初の重合体製造工程からまたは例えば押し出し、 射出成形、ブロー成形などの如きプラスチック成形技術から生ずる可能性がある 。この目的に使用できる典型的な溶媒には、アルコール類、例えばメタノール、 エタノール、イソプロパノールなど；ケトン類、例えばアセトン、メチルエチル ケトンなど；塩素化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、１,１,１−トリク ロロエタンなど；炭化水素類、例えばベンタン類、ｎ−ヘキサン、石油エーテル 類、他のクリーニングスピリッツなど；エーテル類、例えばジイソプロピルエー テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど；並びに上記の混合物が包含される 。不燃性クリーニング溶媒の場合には、表面不純物の除去は当技術で既知の工程 である蒸気脱脂剤によって実施することができる。希望するなら洗浄液としての 非イオン性、アニオン性、およびカチオン性界面活性剤の水溶液を使用し、その 後に水または蒸留水ですすいでプラズマ処理を妨害する可能性がある表面不純物 を除去することも本発明の範囲内である。重合体マトリックスの一部ではない基 質表面の不純物は基質との直接的な凝集結合の生成から除去される。同様に、有 機シラン、特にアミノシラン、プライマーの適用前に、金属基質を有機溶媒で脱 脂しなければならず、または適当な洗剤で洗浄しなければならず、または機械的 に粗面化しなければならず、または上記の工程の組み合わせで処理しなければな らない。 基質表面での凝集結合の生成速度は、プラズマ処理により重合体基質表面にま たは化学処理により金属基質表面に結合される官能基の反応性、並びに基質に固 定される中間的な重合体コーテイング中に存在する末端イソシアナート基の反応 速度に依存する。芳香族環構造と直接結合されている急速反応性ＮＣＯ基は、重 合体基質の化学的にもしくはプラズマ処理された表面上に、または金属基質の化 学的に処理された表面に、重合体基質のベースプラスチックまたはゴム中に存在 する種々の相対的に遅く反応する官能基との凝集結合を生成するようにすること ができる。ほとんどの場合、芳香族イソシアナート類およびそれらの誘導体は室 温から幾分高められた温度（約７０℃）までにおいて非金属基質上に元々存在し ているかまたは例えばヒドロキシルまたはカルボキシル基を生成するための酸化 −もしくはプラズマ−処理によりまたは他の手段により重合体プラスチックもし くはゴム基質に固定されているか、またはその化学処理により金属気質表面に固 定されている例えばヒドロキシル、ウレタン、ウレア、アミド、カルボキシル、 カルボニル、および他のものの如き反応性化学官能基と凝集結合を生成できる。 中間的プレポリマーコーテイング溶液中に存在する溶媒の蒸発後にそのような反 応を促進させるためには、コーテイングされた基質を４０℃から約７０℃までも しくはそれ以上に加熱して、最初の基質重合体中に存在するかまたは種々のプラ ズマ気体の存在下でのプラズマ処理への露呈により重合体基質に固定されている 例えばウレタン、ウレア、アミド、カルボキシル、およびヒドロキシル基の如き 遅く反応する化学官能基との凝集結合の生成を行うことができる。しばしば、重 合体構成部分としてＮＣＯ−反応物官能成分を有するかまたは酸化された表面も しくは表面水分を有するプラズマ処理されていないプラスチック表面は、芳香族 ポリイソシアナート類またはそれからの誘導体に露呈される時にかなり良好な接 着性を生ずる可能性がある。しかしながら、これらの工程はほとんどの市販の脂 肪族の、特に脂環式の、そして立体障害のある芳香脂肪ポリジイソシアナート類 およびはるかに遅く反応するイソシアナート基を含有するそれらの誘導体の存在 を生ずる。さらに、芳香族ポリイソシアナート類およびそれらの加水分解もしく は生分解された芳香族ポリアミン副生物から誘導されるポリウレタン類の毒性お よび／または生体適合性の観点からは、芳香族アミン類は多分有害な発癌性であ るためそれらは解剖的に接触して使用される時にはあまり望ましくない。これに 関すると、医療器具上の外側コーテイングが例えば、血液中で体液と直接的に接 触する静脈内適用で使用される時には注意を払わなければならない。しかしなが ら、ある種の芳香族ポリイソシアナート類はこれまでに生体適合性であることが 示されている。しかしながら、脂肪族結合された末端ＮＣＯ基だけを含有する脂 肪族、脂環式、芳香脂肪族、および複素環式ポリイソシアナート類並びにそれら のプレポリマーの使用は、それらのＰＵ重合体の毒性に関する著しく低い危険性 のためにそして特にそれらのポリアミン分解生成物の既知の良好な生体適合性の ために、はるかに好ましい。 しかしながら、本発明の好適な態様を構成するジイソシアナート類およびそれ らの誘導体と結合された上記の脂肪族的に結合されそしてしばしば立体障害のあ る末端イソシアナート基のかなり遅い反応性を考慮すると、本発明により包括さ れる種々の医療器具用に使用される重合体および／または金属基質をプラズマま たは化学的に処理することは推奨しうると見いだされた。プラズマおよび／また は化学的処理は第１級および／または第２級アミノ基を優先的にまたは少なくと も部分的に重合体または金属基質の表面に固定するように設定しなければならな い。アミノ基はコーテイング溶媒が蒸発する前でもプレポリマーコーテイング中 間体のイソシアナート基と瞬間的に反応する。それ故、プラズマ処理は基質表面 に固定される官能基の少なくとも実質的な部分としてアミノ基を生成するプラズ マ気体の存在下で実施しなければならない。アミノ官能性を生じる可能性のある プラズマ気体にはその化学成分の部分として窒素が含有されている必要がある。 従って、プラズマ処理は好適には窒素原子を含有するプラズマ気体、例えばアン モニア、第１級および第２級アミン類、酸化窒素、窒素、窒素部分を含有する他 の気体、並びにそのような気体状化合物の混合物を用いて好適に行われる。相対 的に低い温度において蒸気状態であるアンモニアおよび低分子量有機アミン類並 びにそれらの混合物が好適なプラズマ気体である。例えばナイロン１１および１ ２、並びに合成炭化水素エラストマー、または天然ゴムの如き疎水性重合体より むしろ例えば種々のポリエチレン（ＰＥ）の如き非常に疎水性である基質表面の 処理の場合には、本発明の親水性ＰＵ／ＰＵＲプレポリマーとの高い反応性を示 す例えば第１級および第２級アミノ基などの如き非常に反応性である官能基の固 定前に基質表面を親水性またはより親水性にすることが有利である。 高周波プラズマ放電条件による重合体表面の表面処理が重合体表面を境界層の 物理的および化学的特性に関して活性化しうることも知られている。ＮＣＯ−反 応性である第１級または第２級アミン部分を示す有機アミノシラン類による親水 性ＰＵ／ＵＲプレポリマー付加中間体の結合のために金属表面をプライマー処理 できることも発見されている。医療器具の種々の表面コーテイングが体液と接触 する時に医療器具の潤滑性および生体適合性を増加しうることも知られている。 バリアーコートの優れた接着性、良好な強度、耐久性、および生体適合性を得る ために、それらの物理的および化学的特性は非常に重要である。バリアーコート を種々の表面に固定するためには、ポリウレタン重合体および／または反応性イ ソシアナート中間体の使用がしばしば示唆されている。芳香族ポリイソシアナー トからのイソシアナート誘導体が、例えば表面水分または基質極性のために、し ばしば明らかに低い反応速度だけではなく、活性水素化合物との化学的相互作用 に関しては意義ある立体障害を示すＮＣＯ基を含有するより遅く反応する脂肪族 、芳香脂肪族、脂環式および複素環式イソシアナートよりはるかにより大きい反 応性または基質境界層との他の相互作用を示すことは既知である。芳香族をベー スとしたポリウレタン類が加水分解または生分解して芳香族アミン不純物を生成 して、それらの多くは発癌性であるかまたは発癌性が予測される可能性があると いう証拠がある。従って、この状況を回避できない限り、医療器具に付与される 機械的作用が血管内部での操作中にコーテイングの一部を偶然に壊す可能性があ るため、その後の血液流中での使用のための滑らかなバリアーコーテイング中で 芳香族イソシアナート類を使用することは推奨できない。本発明のイソシアナー ト−誘導ヒドロゲルには、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族および複素環式 タイプのポリイソシアナートプレポリマー付加中間体から誘導されるものが包含 される。好適なイソシアナートヒドロゲルには、有毒な影響の可能性のために除 かれる芳香族ポリイソシアナートプレポリマー中間体から誘導されるもの以外の 上記の全てが包含される。好適なイソシアナートヒドロゲルのほとんどは良好な 生体適合性および非常に低い毒性度を有する親水性ウレタン／ウレア重合体およ び分解生成物を生成することが知られている。しかしながら、好適なポリイソシ ア ナート類の大多数は芳香族イソシアナート類よりはるかに低い活性度を示すＮＣ Ｏ基を含有する。従って、重合体基質に対する境界コーテイングの実質的に直ち に生ずる凝集結合がなされてそのような医療器具の適当な製造方法を達成するよ うな方法で基質表面の化学性質を変えることが必要である。 基質に対するアミノ基の固定はアンモニア、有機アミン類、場合により亜酸化 窒素（アミノおよびヒドロキシル基）、もしくはプラズマ気体としての窒素、ま たはそれらの気体の混合物による医療器具のプラズマ処理によって行えることは 示されている。アミノ基は本発明で意図する基質表面とイソシアナート誘導体の いずれかとの瞬間的な反応をもたらしうる。しかしながら、アミノ基は本発明で 使用される親水性ＰＵ／ＵＲプレポリマー付加中間体の製造用に考えられる多く のポリイソシアナート類の第２級または第３級炭素原子と結合されているむしろ 遅いイソシアナート種に関して特に有用である。高度に疎水性であるプラスチッ ク基質、例えば種々のポリエチレン類の場合には、最初に疎水性表面を任意にア ルゴン（Ａｒ）プラズマ気体の存在下におおける酸化的な化学的または酸素−含 有プラズマ処理により、その後に窒素−含有プラズマ気体を用いて、或いはプラ ズマなしでのアンモニアの気体状のポストストリームを用いて窒素−含有プラズ マ気体で処理した後に、反応性アミノ基をそのような処理の種々の組み合わせに より基質表面上に固定して改質することが非常に有用である。プラズマ露呈後に 、約１％〜約２０％の間の固体分、好適には２％〜６％の間の固体分を有する、 脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族、および複素環式ポリイソシアナートより なる群から選択される水溶性の親水性エーテルポリオールおよびポリイソシアナ ート類から誘導されるイソシアナート−末端親水性プレポリマー中間付加物のコ ーテイング溶液を処理した基質表面に適用し、そこでそれが直ちに共有結合され たＰＵ／ＵＲプレポリマーを生成し、自然乾燥し、そしてコーテイングを次に器 具の表面上で１種もしくはそれ以上の別の構造的に異なるヒドロゲル重合体を含 有する希水溶液に対する露呈により保護潤滑性ヒドロゲル層に転化させる。希望 により、混合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルのヒドロゲル生成に対し当技術で既 知の工程により触媒作用を与えてもよい。本発明の非常に好適な親水性ＰＵ／Ｕ Ｒプレポリマー中間体はイソホロンジイソシアナート（ＩＰＤＩ）の付加物並び に メチレンビス(４−シクロヘキシレン)ジイソシアナート類の異性体混合物の付加 物（ＤＥＳＭＯＤＵＲ Ｗ；マイルス・コーポレーション）である。 好適な態様では、生体適合性を最適にするために保護用の滑らかな化合物はエ チレンおよび／またはプロピレンオキシド類のコポリエーテルポリオール類並び に脂肪族結合されたＮＣＯ基を含有するイソシアナート類から誘導される親水性 ＰＵ／ＵＲプレポリマー中間体を含み、その理由はそのようなポリウレタン類の 加水分解または生分解から生ずる対応するポリアミン類は一般的に生体適合性で あるからである。好適なタイプは商業的実施においてさらに容易な取り扱い特性 を与える室温において液体であるため不規則的コポリエーテル類がプレポリマー 付加中間体の取り扱い性を増加させる。好適なプラズマ気体はアンモニアまたは アンモニアと有機アミンとの混合物であり基質表面上でのアミノ基の形成を最適 にする。ヒドロゲル生成は触媒なしでまたは例えば有機塩基、低沸点第３級アミ ン類、または好適にはヒドロゲル重合体の一部になる第１級もしくは第２級アミ ン類の如き触媒の存在下で実施することができる。これらの触媒は水溶性の多糖 （類）、それの水溶性塩、または水溶性ポリ(１,２−オキシアルキレン)ホモ重 合体、例えばポリエチレンオキシド重合体、またはＰＶＰ重合体である少なくと も１種の異なるヒドロゲル重合体の水相中に易溶性である。 これらのコーテイングおよび方法は、例えばポリエチレンテレフタレート、脂 肪族ポリエーテル類および芳香族ポリエステル類を含むブロック共重合体、脂肪 族ポリエーテル類とポリアミド類からのブロック共重合体、ポリアミド類、ポリ イミド類、ポリウレタン類、または炭化水素重合体、例えばポリエチレンおよび ポリプロピレン、合成炭化水素エラストマー、並びに天然ゴムの如き基質に潤滑 性コーティングを固定するのに適する。本発明のしっかり接着している滑らかな ヒドロゲルコーテイングをアミノシランで処理した金属表面に固定することも実 行可能である。これらの基質の多くは例えば種々のカテーテルの如き医療器具お よびバルーンを含む冠状血管形成術用のカテーテル器具中での用途が見いだされ ている。 ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルと多糖ヒドロゲルとの組み合わせを含む潤滑性重合体 の製造用に有用な典型的な多糖類および／またはそれらの塩類には、例えば、ア ルギン酸類およびそれらのアルカリ金属塩類の如き多糖類が包含され、該アルギ ン酸類はそれらの天然原料によってＤ−マヌロン酸およびＬ−グルクロン酸の種 々の共重合体部分からなっている。この使用に適する他の天然産出性の水溶性海 草はカラギーナンタイプであり、それらは交互の１,３−結合されたβ−Ｄ−ガ ラクトピラノシルおよび１,４−結合されたα−Ｄ−ガラクトピラノシル単位の 線状多糖類を含む。それの硫酸半−エステル基によりカラギーナンはアニオン性 高分子電解質であり、そしてそれらのナトリウム塩が水溶性の安定なヒドロゲル を生成し、それは本発明により意図するヒドロゲル組み合わせとして容易に加え ることができる。他の適当な多糖ヒドロゲルはヒアルロン酸類およびそれらのア ルカリ金属塩類、硫酸コンドイチン並びに対応するアルカリ金属硫酸塩類および 本発明の成分として有用な水溶性のヒドロゲル重合体を表すカルボン酸塩類から なる。本発明のヒドロゲル重合体として適するセルロースからの典型的な水溶性 誘導体には水溶性ナトリウムカルボキシメチルセルロース類、並びに水溶性ヒド ロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれ、こ れらの全ては当技術で既知である。これらの物質のほとんどは非常に低い毒性度 を示しそして一般的に生体適合性である。本発明のヒドロゲル重合体成分として 有用な別の水溶性重合体は約１００,０００以下から約５,０００,０００以上ま での分子量を有するポリ(オキシエチレン)ホモ重合体であり、それらはＰＯＬＹ ＯＸ^R重合体（ユニオン・カーバイド）として知られている。本発明の異なるヒ ドロゲル重合体として有用な別の典型的な水溶性重合体には、約１０,０００〜 約３４０,０００の分子量を有するポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)類（例えばＧＡ Ｆコーポレーションから入手できるＰＶＰ重合体）が含まれる。 本発明により定義されている少なくとも１種の第二の異なるヒドロゲル重合体 と「混合された」親水性ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルコーテイングをプラズマ処理さ れたプラスチック表面またはアミノシラン処理された金属基質に共有結合させる ように設定されている本発明の組成物および方法は、これまでに冠状血管形成術 において一般的に使用されているシリコーンコーテイングおよび／または他の親 水性コーテイングと比べて、血管中での使用に関して非常に優れているコーテイ ング表面を有する例えばカテーテル、バルーンカテーテルなどの如き医療器具の 製造用に特に有用である。血液中の動的な露呈時の摩耗性能は一般的には先行技 術のコーテイングされた医療器具よりむしろ急速に失われるであろう。それとは 対照的に、ここに記載されている少なくとも１種の異なるヒドロゲル重合体と「 混合された」本発明の共有結合されそして本発明で示されている方法に従い種々 の医療器具、例えばＰＥＴ、ＨＹＴＲＥＬ、ＰＵ、ナイロン類、ポリオレフィン 類、ポリイミド類、および他の重合体を含む診断用カテーテル、バルーンに固定 されているＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルコーテイングは、血液中の動的な力に露呈さ れる時には多数回の試験サイクル後でも非常に異例の耐性を示した。これらの驚 異的な観察および結果は医療器具用の潤滑性コーテイング技術の重要な進歩であ る。 発明の詳細な説明 本発明のしっかり接着している滑らかなコーテイング組成物は、体液と接触す る器具の１つもしくはそれ以上の表面に潤滑性コーテイングを結合させることに より改良できる操作条件および性質を有するカテーテル、カテーテルと一緒に使 用するためのバルーン、案内線、金属管、および他の器具を含む医療器具用に特 に適する。本発明に従うと、これらのコーテイングは親水性のＰＵ／ＰＵＲ「プ レポリマー中間体」を含んでおり、それは医療器具またはそれらの部品を製造す るための有機プラスチックもしくはゴム重合体基質または金属基質に凝集結合さ れておりそして水溶性多糖類、それらの水溶性塩類、水溶性ポリオキシエチレン 類、または水溶性ＰＶＰ重合体である１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル 重合体の水溶性への露呈で器具またはその機能部品上に潤滑性フィルムを形成す る生じた「混合された」ヒドロゲルまたは「会合重合体」ヒドロゲルコーテイン グをもたらす。滑らかなコーテイングは例えば血液の如き代表的な体液並びに他 の化学的および物理的に複雑な流体組成物中で動的な力が付与された時の良好な 生体適合性および良好な接着耐久性により特徴づけられる。 本発明はコーテイングされていない重合体器具またはのその後の器具製作用の 前駆体、またはその後の医療器具と一緒に使用するためのバルーンへのブロー成 形用のパリソンを最初にマイクロ波を用いて高周波プラズマに露呈するかもしく は磁場担体と組み合わされた高周波プラズマに露呈するか、または金属器具を化 学的に処理して、コーテイングしようとする基質上に反応物アミノ基の少なくと も実質的な部分を有する希望する反応性表面を生成することによるコーテイング された医療器具の製造方法にも関し、このアミノ基は反応的にコーテイングされ た重合体または金属基質表面に沈着したプレポリマー中間体の末端イソシアナー ト基と直ちに一緒になることができる。本発明に従う重合体または金属基質表面 上へのコーテイング用に特に有用な出発プレポリマー中間体には、水溶性ポリエ ーテルポリオール類および有機ポリイソシアナート類から誘導される親水性ポリ ウレタンプレポリマー中間体が包含される。望ましい生体適合性に関すると、好 適なポリイソシアナート類は脂肪族的に結合された末端イソシアナート基を含有 する脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、および複素環式ポリイソシアナート類を含む 。この種類のイソシアナート基の相対的に遅い反応性のために、重合体基質のプ ラズマ処理または金属基質の化学処理は基質の境界層上に存在する主な望ましい 活性種として急速反応性のアミノ基を生成するような方法で構成される。従って 、プラズマ処理は窒素原子を含有するプラズマ気体を用いて実施される。例えば 種々のポリエチレン類の如き非常に疎水性である重合体基質の場合には、表面を 親水性にする最初の表面処理およびその後の非常に反応性である官能基を基質上 に固定するための種々の連続的処理を行うことが望ましいと見いだされた。特に 望ましい高反応性である官能基には、本発明のコーテイング中間体として好まし く使用される好適なポリイソシアナート類およびその親水性ＰＵプレポリマーの 相対的に遅く反応するＮＣＯ基と室温において容易に反応する第１級および第２ 級アミノ基が包含される。最初の基質処理段階は一般的には化学的酸化処理、ま たは任意にフリーラジカルを発生するためのアルゴン（Ａｒ）気体の存在下での 酸素−含有気体に対する１回もしくはそれ以上のプラズマ−気体露呈からなり、 そして連続的な段階は窒素原子を含有するプラズマ気体を用いて行われるか、或 いは本発明のある態様では、アンモニアおよび／または酸素−含有気体もしくは 酸素／アルゴンプラズマ気体組み合わせを用いる第一段階のプラズマ処理の直後 に処理された表面と反応する有機アミン−含有気体の適用により行われる。上記 のように、この連続的な段階は例えばアンモニア、揮発性有機アミン類、または そ れらの混合物の如きプラズマ気体を用いても実施することもできる。実質的な成 果は、親水性であり且つ本発明に従い使用されるＰＵプレポリマーの相対的に遅 いＮＣＯ基と容易に反応しうる相当な数の第１級および／または第２級アミノ基 を含有する基質表面を得ることである。例えばステンレス鋼もしくはチタン、ま たは鋼、ニッケル、チタン、モリブデン、コバルト、およびクロムの金属合金、 または例えばニチノール合金（ニッケル−チタン合金）およびビタリウム（コバ ルト−クロム合金）の如き他の金属合金の基質から製造された案内線または金属 管の如き金属部品の場合には、アミノ基は有機アミノシランプライマー処理によ り金属基質表面に結合される。 非常に驚異的なことに、医療器具の製造用に使用される重合体物質の表面の幾 何学的形状はプラズマ処理により相対的に影響を受けないままである。さらに、 プラズマ処理パラメーターを注意深く実施するなら、上部に沈着したイソシアナ ートー含有コーテイング中間体が表面上のアミノ基の固定度はヒドロゲル生成段 階を受ける前に早期橋かけ結合しないものであると設定されている。これらの要 素は、低い摩擦係数を得ることが望まれるコーテイング表面の相対的に弾性であ る生じた分子構造の移動性を最適にするための実質的な長さおよび限定された橋 かけ結合度の親水性重合体連鎖を生成するような方法で重合体生成反応を行うこ とにより親水性ヒドロゲルの滑り効果が実質的に改良されると信じられている。 コーテイング表面の早期橋かけ結合または過度の橋かけ結合は、低い摩擦係数の 維持、動的な抗力の低下、および摩擦摩耗を改良することが知られている高い弾 性の防止のために、改良された滑り性を得るために重要であると信じられている 。 本発明の医療器具用にしばしば使用される典型的な重合体基質には、熱可塑性 ポリウレタン類（ＴＰＵ）、ポリエステル類、例えばポリエチレンテレフタレー ト（ＰＥＴ）、ナイロン重合体、例えばナイロン−１１およびナイロン−１２、 ポリエーテルおよびポリエステル重合体のブロック共重合体（例えばデュポンか ら入手できる種々のＨＹＴＲＥＬ^Rブロック共重合体）、ポリエーテル重合体お よびポリアミド類のブロック共重合体（例えば、アトケムから入手できるＰＥＢ ＡＸ^R樹脂シリーズ）、ポリイミド類、ポリオレフィン類、例えばポリエチレン 類（ＰＥ）およびポリプロピレン類（ＰＰ）、熱可塑性炭化水素重合体（シェル か ら入手できるＫＲＡＴＯＮ^R、および他の製造業者からの他の同様な市販の製品 ）を含む合成炭化水素重合体、例えばＳＢＲ、ＥＰＤＭ、並びに天然ゴムが包含 される。血管形成術で使用されるカテーテル用途用には、ＴＰＵ、ＰＥＴ、ナイ ロン１１および１２、ＨＹＴＲＥＬ、ＰＥＢＡＸ、およびＰＥから製造される部 品が好適な重合体基質である。冠状血管形成術で使用されるカテーテルバルーン 用には、好適な重合体基質はＰＥＴ、ナイロン類およびＰＥである。 重合体基質表面を、プラズマ処理の前に、例えば潤滑剤、酸化防止剤、可塑剤 、型抜き剤などの如き表面不純物を除去するために、有機溶媒を用いて約１５秒 間以下から５、６分間以上までの期間にわたり予備処理することがしばしば有利 である。これらの不純物は最初の重合体製造方法からまたは例えば押し出し、射 出成形、ブロー成形などの如きプラスチック成形技術から由来する可能性がある 。この目的のために使用できる典型的な溶媒には、アルコール類、例えばメタノ ール、エタノール、イソプロパノールなど；ケトン類、例えばアセトン、メチル エチルケトンなど；塩素化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、１,１,１− トリクロロエタンなど；炭化水素類、例えばペンタン類、ｎ−ヘキサン、石油エ ーテル類、他のクリーニングスピリッツなど；エーテル類、例えばジイソプロピ ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど；並びに上記の混合物が包含 される。不燃性クリーニング溶媒の場合には、表面不純物の除去は当技術で既知 の工程である蒸気脱脂剤により行うことができる。希望により非イオン性、アニ オン性、およびカチオン性界面活性剤の水溶液を洗浄液として使用し、その後に 水または蒸留水ですすいでプラズマ処理を妨害する可能性のある表面不純物を除 去することも本発明の範囲内である。重合体マトリックスの一部ではない基質表 面上の不純物を基質との直接的な凝集結合の生成から除去することができる。同 様に、金属基質を有機溶媒で脱脂しなければならず、または適当な洗剤で洗浄し なければならず、または機械的に粗面化しなければならず、または有機シラン、 特にアミノシラン、プライマーの適用前に上記の工程の組み合わせで処理しなけ ればならない。 基質表面上での凝集結合の生成速度はプラズマ処理による重合体基質表面にも しくは化学的処理により金属基質表面に結合された官能基の反応性、並びに基質 に固定された中間重合体コーテイング中に存在する末端イソシアナート基の反応 速度に依存する。芳香族環構造に直接的に結合されている急速反応性ＮＣＯ基は 重合体基質のベースプラスチックもしくはゴム中に存在する種々の相対的に遅く 反応する官能基との凝集結合を、重合体基質の化学的にもしくはプラズマ−処理 された表面上にまたは金属基質の化学的に処理された表面上に形成するように、 することができる。ほとんどの場合、芳香族イソシアナート類およびそれらの誘 導体は室温から幾分高められた温度（約７０℃）までにおいて、元々非金属基質 中に存在しているかまたは酸化的−もしくはプラズマ−処理によりまたは例えば ヒドロキシルもしくはカルボキシル基を生成するための他の手段により重合体プ ラスチックもしくはゴム基質に固定されているかまたは化学的処理により金属基 質表面に固定されている例えばヒドロキシル、ウレタン、ウレア、アミド、カル ボキシルなどの如き官能基との凝集結合を生成する。中間的なプレポリマーコー テイング溶液中に存在する溶媒の蒸発後にそのような反応を促進させるために、 コーテイングされた基質を４０℃から約７０℃以上まで加熱して、最初の基質重 合体中に存在するかまたは種々のプラズマ気体の存在下でのプラズマ処理に対す る露呈により重合体基質に固定されている例えばウレタン、ウレア、アミド、カ ルボキシル、およびヒドロキシル基の如き遅く反応する官能基との凝集結合を生 成できる。時には、重合体構成部分としてのＮＣＯ−反応物官能成分を有するか または酸化された表面もしくは表面水分を有するプラズマ処理されていないプラ スチック表面は芳香族ポリイソシアナート類またはそれからの誘導体に露呈され る時にかなり良好な接着性をもたらす可能性がある。しかしながら、これらの工 程ははるかに遅く反応するイソシアナート基を含有する多くの市販の脂肪族、特 に脂環式および立体障害のある芳香脂肪族のジイソシアナート類およびそれらの 誘導体の存在下ではすれすれの結果または不適切な結果しか与えない。さらに、 毒性および／または生体適合性の観点からは、芳香族ポリイソシアナート類およ びそれらの加水分解もしくは生分解芳香族ポリアミン副生物から誘導されるポリ ウレタン類の使用は、これらの物質が解剖的に接触する状況では芳香族アミン類 が潜在的な有害な発癌性物質であるため、あまり望ましくない。これに関すると 、医療器具上の外側コーテイングが例えば血液の如き体液と直接的に接触する静 脈 内用途で使用される時には注意を払うべきである。しかしながら、ある種の芳香 族ポリイソシアナート類がこれまでに生体適合性であることが示されている。し かしながら、脂肪族的に結合された末端ＮＣＯ基だけを含有する脂肪族、脂環式 、芳香脂肪族、および複素環式ポリイソシアナート類並びにそれらのプレポリマ ーの使用の方が、それらのＰＵ重合体の毒性に関するかなり低い危険性の理由で そして特にそれらのポリアミン分解生成物の既知の良好な生体適合性の理由で、 はるかに好ましい。 本発明の好適な態様を構成するジイソシアナート類およびそれらの誘導体と結 合されている上記の脂肪族的に結合されそしてしばしば立体障害されている末端 イソシアナート基のかなり遅い反応性のために、本発明により包括される種々の 医療器具用に使用される重合体基質をプラズマ処理するかまたは／または金属基 質を化学的に処理することが推奨されると見いだされた。プラズマおよび／また は化学的処理は第１級および／もしくは第２級アミノ基を優先的にまたは少なく とも部分的に重合体または金属基質の表面に固定するように設定すべきである。 コーテイング溶媒を蒸発させる前でも、アミノ基はプレポリマーコーテイング中 間体のイソシアナート基と瞬間的に反応する。従って、プラズマ処理はアミノ基 を基質表面に固定された官能基の少なくとも実質的な部分として生成するプラズ マ気体の存在下で実施すべきである。アミノ官能基を生成しうるプラズマ気体は 窒素をそれらの化学的組成物の一部として含有していなければならない。従って 、プラズマ処理は好適には窒素原子を含有するプラズマ気体、例えばアンモニア 、第１級および第２級アミン類、亜酸化窒素、窒素、窒素部分を含有する他の気 体、並びにそのような気体状化合物の混合物を用いて行われる。相対的に低い温 度において蒸気状態であるアンモニアおよび低分子量有機アミン類並びにそれら の混合物が好適なプラズマ気体である。例えばナイロン１１および１２の如き親 水性重合体、並びに合成炭化水素エラストマー、または天然ゴムよりむしろ、例 えば種々のポリエチレン（ＰＥ）の如き非常に疎水性である基質の処理の場合に は、基質表面を本発明の親水性ＰＵプレポリマーとの高い反応性を示す例えば第 １級および第２級アミノ基などの如き非常に反応性である官能基の固定前に基質 表面を親水性またはより親水性にすることが有利である。我々が本発明において 特に 有用であると発見したアミノ基をポリエチレン基質に固定するための方法には数 種の態様がある。 疎水性プラスチックまたはゴム基質物質を親水性にし高反応性のアミノ基をそ れに固定する本発明の方法の一つの態様は、先ず、酸素を純粋状態あるいは空気 、水蒸気またはそれらの混合物状で含有するプラズマ気体で基質物質を処理し、 その後に高反応性の第１級または第２級アミノ基を基質上に固定するための、好 適にはアンモニア、気体状態の有機アミン類またはそれらの混合物の如き窒素含 有気体を用いる第二のプラズマ処理段階を含む二段階工程である。当技術で既知 の方法では、酸素含有プラズマ処理段階がヒドロキシル基、カルボニル基、カル ボキシル基およびそれらの混合物からなる化学基を固定し、それにより基質をよ り極性および親水性にし、次に窒素含有プラズマ気体段階がかなりの数の高度に 反応性のアミン基を基質上に固定する。基質の親水性とアミノ官能基との独特な 組み合わせが、本発明の非常に親水性のＰＵプレポリマー中間体をポリエチレン 基質に共有結合するのに非常に良く適するようである。 疎水性プラスチックまたはゴム基質物質を親水性にし、高反応性のアミノ基を それに固定する本発明の方法の第二の態様は二段階工程であり、当技術で公知の 、酸素、オゾン、過酸化物、酸素−弗素（Ｏ₂／Ｆ₂）または空気弗素混合物、過 酸類などの如き酸化的試薬で基質物質を化学的に処理して基質をより極性および 親水性にする化学的処理の第一段階と、第一段階後に高度に反応性の第１級また は第２級アミノ基を基質上に固定するための、好適にはアンモニア、気体状態の 有機アミン類、またはそれらの混合物の如き窒素含有気体の適用を含む第二段階 からなっている。基質の親水性とアミノ官能基とのこの組み合わせは、本発明の 非常に親水性のプレポリマーを種々のポリエチレン基質に共有結合するのにも非 常に適している。 疎水性プラスチックまたはゴム基質物質を親水性にし、高度に反応性のアミノ 基をそれに固定する本発明の方法の第三の態様は二段階工程であり、表面上でフ リーラジカルを生成しながら例えばアルゴン、またはアルゴンおよびアンモニア の如き非還元性気体により基質をより極性および親水性にさせるためにプラズマ 気体を用いる第一段階の処理と、その直後の高反応性の第１級または第２級アミ ノ基を基質上に固定するための、好適にはアンモニア、気体状態の有機アミン類 、またはそれらの混合物を含む気体状の非−プラズマポストストリームの適用を 含む第二段階の適用を含む。或いは、第二の非−プラズマ段階の代りに窒素含有 気体を高周波またはマイクロ波プラズマ放電にかけるプラズマ処理段階を設けて もよい。ここでも、基質の親水性およびアミノ官能基の組み合わせは、本発明の 非常に親水性であるＰＵプレポリマー中間体を種々のポリエチレン基質に共有結 合させるのに理想的である。 上記の方法の態様に従い処理できる疎水性プラスチック基質にはポリエチレン 類、ナイロン１１、およびナイロン１２が包含される。 例えば熱可塑性ＴＰＵ生成物、ＰＥＢＡＸ^R熱可塑性樹脂のようなポリアミド −ポリエーテルブロック共重合体、ポリイミド類、ナイロン６およびナイロン６ ,６などの化学的に異なる重合体混合物からなる基質物質から製造される医療器 具、特にカテーテルを、種々の構成物質を含有する基質から製造される器具に本 発明の共有結合された非常に親水性のＰＵプレポリマーを固定する能力を妨害す ることなく、基質混合物の物質の上にアミノ官能基を結合させること含む上記の 処理にかけることも本発明の範囲内である。 窒素含有プラズマ気体、例えば、好適にはアンモニア、気体状態の有機アミン 類、またはそれらの混合物を含むプラズマ気体の混合物に直接暴露して第１級お よび第２級アミノ基を基質に固定しうる疎水性プラスチック基質には、プロピレ ンのホモ重合体（ＰＰ）、エチレンおよびプロピレンの共重合体（ＥＰまたはＥ ＰＤＭエラストマー）、ＳＢＲのような合成ゴム、ＫＲＡＴＯＮ^Rのような熱可 塑性エラストマー、および天然ゴムが包含される。 上記の基質は当技術で記載されている条件下で、例えば米国特許第５,１１２, ２７６号に記載されている条件に従い、プラズマ−処理することもできる。 生じた、かなり極性で且つ親水性である基質表面は本発明の非常に親水性のプ レポリマー中間体をそれに結合させるのに適している。ＰＰ、ＥＰ、およびＥＰ ＤＭプラスチック並びにゴムの場合には、プロピレンの重合から生ずる第３級炭 素上でフリーラジカルが発生し、合成および天然ゴムを含む他の炭化水素エラス トマーの場合にはイオン化されたアンモニアまたは有機アミンプラズマがそれら の不飽和部位もしくは他の位置で発生するフリーラジカルと結び付く。 ポリエチレン（ＰＥ）基質に対する連続的プラズマ処理の適用に使用される方 法は、最初に、純粋な酸素もしくは空気中の酸素、酸素と１種以上の非還元性気 体、例えばアルゴン（Ａｒ）およびアンモニア（ＮＨ₃）との混合物を含有する プラズマ気体で基質物質を処理し、その後アンモニア、低沸点有機アミン類、も しくはそれらの混合物からなるアンモニウム含有プラズマ気体、またはアンモニ ウム含有ポストストリームを用いた処理を行う。 最初のプラズマ処理ではＡｒの含有が望ましく、その理由はその相対的に重い 質量が基質上に追加のフリーラジカル生成を引き起こす傾向があり、それが第二 のプラズマ処理中でのその後の処理を促進するからである。 一般的には、本発明の方法の上記の態様のいずれかに従い処理される疎水性基 質は非極性であり、この処理によってさらに極性にされる。 基質表面を最初に有機溶媒を用いるか、洗剤溶液で洗浄した後に水ですすぎ、 乾燥することにより脱脂して、基質表面を化学的またはプラズマ処理用に清浄化 し準備することが推奨される。本発明の種々の態様に従い基質表面をより極性か つ親水性にした後に、基質を窒素原子を含有する気体状プラズマに露呈する。好 適なプラズマ気体としてはアンモニアおよび／もしくは有機アミン類、またはそ れらの混合物がある。適する有機アミン類としては、例えば、構造式Ｒ₁ＮＨ₂、 Ｒ₁ＮＨＲ₂、およびＨ₂Ｎ−Ｒ₃−ＮＨ₂を有する相対的に低沸点の第１級および 第２級アミン類があり、ここでＲ₁およびＲ₂は炭素数１〜約８、好ましくは１〜 ４の１価炭化水素基であり、そしてＲ₃は炭素数２〜約８、好適には２〜約６の ２価炭化水素基である。 適当なアミン類の例としては、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン 、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、ｎ−プロピルアミン、アリルアミン、 イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−アミル アミン、ｎ−ヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、エチレンジアミン、 １,４−ブタンジアミン、１,６−ヘキサンジアミン、シクロヘキシルアミン、ｎ −メチルシクロヘキシルアミン、エチレンイミンなどが包含される。 種々のプラズマ気体またはそれらの組み合わせを用いるプラズマ処理方法が当 技術で既知であるが、本発明で使用される方法により主張される特異性は一般的 にない。 本発明に従うと、プラズマ気体としてアンモニアおよび／または有機アミン類 、あるいはその混合物を用いる場合には、プラズマ器具の電極表面積１平方セン チメートル当たり０.１ワット〜約０.５ワットの発生電力で、約１３.０ＭＨｚ 〜約１４.０ＭＨｚの、そして好適には約１３.５６ＭＨｚの高周波（ＲＦ）範囲 の周波数が使用される。プラズマ処理は、プラズマ反応室を約１０〜約５０ミリ トールの希望する基礎圧力まで先ず排気する。その後、アンモニアおよびもしく は有機アミン気体またはそれらの混合物を室内に毎分約５０〜約７３０ｍｌ、典 型的には毎分約２００〜６５０標準ｍｌの速度でそして約０.０１〜約０.５トー ル、好適には約０.２〜約０.４トールの気体圧力で流すことにより、反応室を希 望する操作圧力に安定化する。希望する周波数および電力水準を有する電流が適 当な外部電源から電極により供給される。電力出力は０〜約５００ワット、好適 には約１００〜約４００ワットである。基質の温度はほぼ室温〜約５０℃であり 、処理は一般的には約３０秒間〜約１０分間の時間にわたり行われる。プラズマ 室は最初は室温であり、プラズマ処理中に室内の温度は分子衝突により６０℃を 越えない温度に上昇する。プラズマ処理は連続的にまたはバッチ式に実施するこ とができる。 バッチ式プラズマ処理の場合には、ＰＬＡＳＭＡ ＳＣＩＥＮＣＥ ＰＳ ０ ３５０として知られているプラズマ表面処理システムが使用される（カリフォル ニア州、フォスターシティ、ハイモント／プラズマ・サイエンス）。このシステ ムには反応室、０〜５００ワット電力出力で操作可能な１３.５６ＭＨｚで作動 するＲＦ固相発生器、マイクロプロセッサー制御システム、および完全真空ポン プパッケージが備えられている。反応室は高さが１６.７５インチ、幅が１３.５ インチ、奥行が１７.５インチの自由作業容量を有する。アンモニアプラズマお よび／または有機アミンプラズマの適用の場合、器具は約５０〜約４００ワット の電力出力、毎分約４００〜約７３０標準ｍｌの気体流速で４５秒間以下〜約６ 分間までの期間、室温〜約５０℃の温度で操作される。好適な範囲は約０.１ト ール〜約０.５トールの真空下での、約３０℃〜約５０℃の温度における、約１ ５秒間〜 約３分間の期間にわたる、約６０〜約１２０ワットおよび約７００〜約７３０標 準ｍｌ／分の範囲内のアンモニアおよび／または有機アミン流速である。 水素コーテイングの接着性の高い耐久性並びに血液中の最適な潤滑度および耐 久性に関する条件を設定するためには、非常に好適な操作方法は約１００〜約４ ００ワットの電力範囲、約２００〜約６５０標準ｍｌ／分のアンモニア流速、約 ０.１トール〜約０.５トールの真空、約２５℃〜約４０℃の処理温度、および約 ３０秒間〜約３分間の露呈時間による処理からなっている。プラズマ処理および 共有結合された潤滑性ポリウレタンヒドロゲルコーテイングの耐久性に関する最 適化工程は、血液中での露呈サイクルおよび耐久性に対する動的抗力の評価に基 づいて決められる。同様な好適条件が、プラズマ気体とし亜酸化窒素および窒素 、または窒素部分を含有する他の気体混合物を用いる場合にも使用される。 ＰＥ基質の二重プラズマ処理用の好適な条件の組み合わせは以下の通りである ： 最初のプラズマ処理用には、Ｏ₂だけまたはＯ₂／ＮＨ₃混合物もしくはＯ₂／Ａ ｒ混合物からなるプラズマ気体流が使用される。 Ｏ₂だけの気体流に関しては、気体圧は約０.０１〜約０.０９トール、好適に は約０.０５〜約０.０９トールであり、気体質量流速は毎分約１０〜約１００標 準ｍｌ、好適には毎分約８０〜約１００標準ｍｌである。 Ｏ₂／ＮＨ₃気体混合物に関しては、気体圧はＯ₂およびＮＨ₃の両者とも約８０ 〜約９０ｍｌである。Ｏ₂：ＮＨ₃比は約０.５：１〜約２；１、そして好適には 約１：１に保たれる。気体質量流速はＮＨ₃に関しては毎分約１００〜約２００ 標準ｍｌであり、Ｏ₂に関しては毎分約８０〜約１００標準ｍｌである。 Ｏ₂／Ａｒ気体混合物に関しては、気体圧はＡｒに関しては約３００〜約４０ ０ミリトールであり、Ｏ₂に関しては約６５〜約９０ｍｌである。Ｏ₂：Ａｒ比は 約０.１：１〜約０.５：１、好適には約０.２５：１に保たれる。気体質量流速 はＡｒに関しては毎分約５５０〜約６５０標準ｍｌであり、Ｏ₂に関しては毎分 約８０〜約１００標準ｍｌである。 プラズマ処理時間は３種のプラズマ気体の場合とも約２分間である。全ての３ 種のプラズマ気体の場合に関して、基礎圧力は約１０〜約５０ミリトールであり 、 出力電力は約０〜約５００ワット、好適には約１００〜約４００ワットであり、 プラズマ室の温度は処理中は分子衝突により室温〜約５０℃に変動する。 上記の３種のプラズマ気体の１種を用いた最初のプラズマ処理後に、プラズマ 室を再び約１０ミリトール〜約３０ミリトール、好適には約２０ミリトールの基 礎圧力まで排気する。第二のプラズマ処理に関しては、プラズマ処理時間は約３ ０秒間〜約５分間、好適には約２分間であり、出力電力は約１００ワット〜約３ ００ワット、好適には約２００ワットである。気体圧、気体質量流速およびプラ ズマ室の温度を含む他の全ての条件は、上記のＮＨ₃気体、有機アミン気体、ま たはそれらの混合物を使用する単一プラズマ処理工程用のものと同じである。 基質表面を特にＡｒの如き重い分子でプラズマ処理したばかりの時には、表面 は多くのフリーラジカルを含有する。より多くのＮＨ₃分子を表面に結合させて それにより表面をより親水性にするための一つの方法がポストストリーム処理で ある。 第二処理段階がポストストリーム処理段階である二重プラズマ処理方法に関し ては、好適な条件は約５分間の処理時間、０ワットの出力電力、毎分約２００〜 約６５０標準ｍｌのＮＨ₃に関する質量流速、および約０.２〜約０.４トールの ＮＨ₃気圧である。 酸化防止剤、紫外線および他の光線安定剤、製造過程での触媒残渣、有機およ び無機充填剤、例えば炭酸カルシウム、粘土、医療器具用のＸ線透過性充填剤と して用いられる硫酸バリウム、カーボンブラックおよび他の顔料などの如き補助 的化学物質を含有する重合体状基質も本発明の方法に従うプラズマ処理用の基質 として適当である。 本発明のプラズマ処理は数カ月間にわたり非常にゆっくりと衰微することが見 いだされている。これが基質表面と結合されている官能基の酸化的分解または他 の徐々に進行する崩壊工程と関連があるかどうかは確かでない。好適な実施法は 器具を製作する原料である基質物質のプラズマ処理を行った後に２か月間もしく はそれ以内に医療器具をコーテイングすることからなっている。非常に好ましい 方法は、基質物質をアンモニアもしくは有機アミンプラズマ気体またはそれらの 混合物でプラズマ処理した後２週間もしくはそれ以内にプラズマ処理された医療 器具をコーテイングすることからなっている。同様な条件は酸素含有および窒素 含有プラズマ気体を含む二重プラズマ処理にも適用される。 金属基質または金属部品、例えば編組み案内線、金属管状物、および本発明の 医療器具で使用される他の金属部品、の上に急速反応性の第１級および第２級ア ミノ基を固定させる目的のためには、そのような基質をシリコーン分子と結合し た反応性アミノアルキル部分を有する有機シランで処理して実行できる。そのよ うなアミノシランは水中で急速に加水分解しそして生じたシラノールは金属表面 の反応性種と反応および縮合してそれと共に非常に安定な凝集性アンカー結合を 生成する。加水分解されそして縮合されたアミノシランのアミノ端部はこの時点 で例えば本発明のプレポリマーコーテイング中間体のイソシアナート基の如き官 能基との反応用に利用できる。従って、金属基質上のアミノシランプライマー処 理は例えばプラスチック基質のアンモニアあるいは有機アミンプラズマ処理と同 様な効果を与える。 本発明が意図する器具の金属表面をブライマー処理するのに適する典型的なア ミノシラン類には、例えば、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン（Ａ−１１ ００；ユニオン・カーバイド）、予備加水分解されたアミノアルキルシラノール 水溶液（Ａ−１１０６、予備加水分解されたＡ−１１００）、γ−アミノプロピ ルトリメトキシシラン（Ａ−１１１０）、Ｎ−ベータ−(アミノエチル)−γ−ア ミノプロピルリメトキシシラン(Ａ−１１２２０)などが包含される。典型的な水 性アミノシランプライマー処理組成物は約０.５重量％〜約３重量％のアミノシ ラン化合物を水中に含有する。加水分解されたアミノシランを金属器具に浸漬− コーテイングまたは他の手段により適用した後に、加水分解からの水分およびア ルコール類を蒸発により除去し、そしてプライマー処理した表面を本発明の親水 性ＰＵウレタン（ＰＵ／ＵＲ）付加中間体で一般的方法でコーテイングして生じ た親水性ＰＵ／ＵＲ中間体層を金属基質上に形成する。コーテイング溶媒の蒸発 後に、器具を次に異なるヒドロゲル重合体の水溶液にあてて本発明で使用される 標準的な方法に従い「混合された」滑らかな表面コーテイングを形成する。 本発明に従うと、親水性ポリウレタンコーテイング中間体の製造用に使用でき るイソシアナートプレポリマーには、水溶性の一−または多官能性のポリエーテ ル類、コポリエーテル類、並びに１,２−アルキレンオキシドからのブロックコ ポリエーテル類、並びに１,２−アルキレンオキシド類およびテトラヒドロフラ ンまたはテトラヒドロピランからの別のコポリエーテル類と脂肪族、脂環式、芳 香脂肪族、芳香族および複素環式ポリイソシアナート類並びにそれらの誘導体よ りなる群から選択される有機ポリイソシアナート類とのプレポリマー反応生成物 が包含される。そのようなイソシアナートプレポリマー中間体用の出発物質とし て使用される好適なポリエーテル類には、エチレンオキシドの水溶性ホモポリエ ーテル類、エチレンとプロピレンオキシド類のコポリエーテル類、エチレンと１ ,２−ブチレンオキシド類のコポリエーテル類、上記の全ての１,２−アルキレン オキシド類の混合物からのコポリエーテル類、並びにエチレンオキシドとテトラ ヒドロフランのコポリエーテル類が包含される。非常に好適なコポリエーテル類 は、約７０〜約８５重量％のエチレンオキシドおよび約１５〜約３０重量％のプ ロピレンオキシドの二−および三−官能性コポリエーテル類である。約１７.５ 〜約２５重量％のプロピレンオキシドを含有するコポリエーテル類が特に好適で あり、その理由はそれらが室温で液体であり、そのことが生成するプレポリマー 付加物の取り扱い性を非常に容易にするが、これは室温よりかなり低い温度にお いても液体のままであることによる。中程度の水準のプロピレンオキシドは生成 するコポリエーテル類の水中での溶解度を減じることはなく、そして該コポリエ ーテル／ポリイソシアナート付加物からの最終的なヒドロゲルの親水性は潤滑性 耐摩耗性ヒドロゲルコーテイングの製造用に著しく適する。そのような性質は、 ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルを多糖類、それらの種々の塩類、特にアルカリ塩類、高 分子量ポリ(エチレンオキシド)類、および約１０,０００〜約３４０,０００の分 子量を有するＰＶＰ重合体からの易水膨潤性ヒドロゲルの群に属する少なくとも １種のもしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体と「混合する」ことによりさ らに改善される。 そのような水溶性多官能性ホモポリエーテル類およびコポリエーテルポリオー ル類並びに一官能性ホモポリエーテルおよびコポリエーテルアルコール類の製造 方法は当技術で既知である。典型的には、一官能性ポリエーテルアルコール類お よび多官能性ポリエーテルポリオール類は、アルカリ触媒の存在下での１価アル コール類もしくはフェノール類、または多価アルコール類もしくはフェノール類 に対する１,２−アルキレンオキシド類の添加により、誘導される。エチレンオ キシドおよびテトラヒドロフラン、またはそれより大きい環式オキシド類からの コポリエーテルジオール類は一般的には当技術で既知のように触媒としてのルイ ス酸の存在下で製造される。１,２−アルコキシル化反応用の典型的な一官能性 および多官能性出発物質は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル、ブタノール、アミルアルコール類、ヘキサノール、２−エチルヘキサノール 、ラウリルアルコール類および他の脂肪アルコール類、フェノール、クレゾール 類、高級アルキルフェノール類、ナフトール類など；水、エチレングリコール、 ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１, ４−ブタンジオール、１,６−ヘキサンジオール、ネオペンチレングリコール、 レソルシノール、ヒドロキノン、ビスフェノールＡ、キシレノール類、グリセロ ール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、α−メチルグルコシド 、ソルビトールなどである。水および低炭素数グリコール類が二官能性ポリエー テル類およびコポリエーテル類用の一般的に好適な出発物質であり、低炭素数三 官能性ヒドロキシル化合物は三官能性ポリエーテルおよびコポリエーテル中間体 の製造用の一般的に好適な出発物質である。それより高官能性の化合物、例えば 四官能性および六官能性ヒドロキシル化合物も使用できるが、それらは一般的に は市販生成物の比較的高分子量形としては入手できない。エチレンおよびジエチ レングリコール類またはプロピレンおよびジプロピレングリコール類が二官能性 コポリエーテルジオール類の製造用の非常に好適な出発物質であり、そしてグリ セロールおよびトリメチロールプロパンがエチレンおよびプロピレンオキシド類 からの三官能性コポリエーテルトリオール類の製造用の非常に好適な出発物質で ある。 本発明の親水性イソシアナートプレポリマーの製造用の出発物質として使用さ れる二−およびそれより高い官能性のヒドロキシル−末端ポリエーテルおよびコ ポリエーテルアルコール類およびポリオール類は１個のヒドロキシル当たり約５ ００未満〜約２０,０００超の範囲内の当量（ＥＷ）を有する。この一般的な範 囲内で、二官能性ポリエーテルジオール類およびコポリエーテル類に関する好適 なＥＷは約１,０００〜約１０,０００であり、そして非常に好適な値は約１,５ ００ 〜約５,０００の範囲である。さらに上記の広い範囲内で、１,２−エチレンオキ シドおよび１,２−プロピレンオキシドからのグリセロールおよびトリメチロー ルプロパンコポリエーテルトリオール付加物に関する好適なＥＷ範囲は約１,５ ００およびそれ以下〜約７,５００もしくはそれ以上であり、これらの三官能性 生成物に関する最も好適なＥＷ範囲は約１,７５０〜約２,７５０である。これら のポリエーテルジオール類およびそれより高官能性のポリエーテルポリオール類 のＥＷ値は例えばＡＳＴＭ方法Ｄ−４２７４−８８の如き当技術で既知の分析技 術によるヒドロキシル基のフタル化またはアセチル化により測定することができ る。 既知のように、１,２−アルキレンオキシド類からの上記のポリエーテル付加 物は一般的には一価および多価アルコール類またはフェノール類に対する塩基触 媒作用を受ける酸化物付加により製造される。典型的なオキシアルキル化触媒は アルカリ土類金属、例えばナトリウムおよび特にカリウム、の水酸化物およびア ルコキシド類である。そのような触媒の例は多官能性ポリエーテル類の製造用の 水酸化カリウムおよびナトリウム、並びに希望するポリエーテル類が一官能性で あることを意図する時の低級一価アルコール類およびフェノール類のナトリウム およびカリウムアルコキシド類、例えばメトキシド類、エトキシド類、フェノキ シド類、などである。そのような触媒は一般的には、製造される酸化物付加物を 基にして、約０.０５重量％から約０.３超重量％までの水準で使用される。しか しながら、触媒残渣はイソシアナート類の望ましくない副反応、例えばイソシア ナート類の三量化および二量化、またはプレポリマー段階中に生成したウレタン 類からのアロファント類の生成、ウレアおよびビウレット誘導体の生成、または 別の望ましくない副生物に触媒作用を与えるため、触媒残渣をポリイソシアナー ト類との反応の前に除去しなければならない。従って、それらはイオン交換反応 またはオキシアルキル化段階後に他の手段により除去しなければならない。同様 に、酸性触媒、例えばルイス酸、を用いて重合が行われる場合には、それらはイ ソシアナート基とヒドロキシル−末端ポリエーテル類との反応を遅らせるため、 それらも既知の方法により除去しなければならない。望ましくないアルカリ金属 の存在はすでに制定されている分析工程（ＡＳＴＭＤ−４６６８−８７）により 試験することもできる。これに関しては、プレポリマー反応段階中の複雑さを避 ける ためにポリエーテル中のナトリウムおよびカリウム金属は０〜１０ｐｐｍの範囲 内、好適には約５ｐｐｍ未満でなければならない。 さらに、ヒドロキシルを含有する強く水を吸収するポリエーテル類が対応する プレポリマーを製造するためのポリイソシアナートとの反応の前に非常に低水準 の水を含有することも重要である。水分はウレア基の生成およびその後のコーテ イング段階を妨害するビウレット橋かけ結合反応による該プレポリマーのその後 のゲル化をもたらす可能性がある。従って、例えばトルエンもしくはキシレンの 如き芳香族炭化水素との共沸蒸留により、約５トール未満〜約１０トールの圧力 において１００°〜１２０℃において注意深く真空乾燥することにより、または 共沸蒸留と真空乾燥の組み合わせにより、そのようなポリエーテル類を乾燥する ことが推奨される。 触媒の除去後に、生じたポリエーテルジオール類およびそれより高官能性のポ リエーテルポリオール類は酸化防止剤により空気の存在下での酸化から保護しな ければならない。商業的な実施法で使用される酸化防止剤のほとんどは生体適合 性でなく且つ体液中での臨床使用のために使用されるタイプの医療器具を含む用 途には有用でない。しかしながら、本発明の医療器具の相対的に短い挿入時間の ために、例えばＩＲＧＡＮＯＸ １０１０、ＩＲＧＡＮＯＸ １９７６（チバ−ガ イギー）、ＳＡＮＴＯＮＯＸ Ｒ（モンサント）、および同様な化合物の如き酸 化防止剤が、他の用途においては低い毒性度を示したため、血液流中での相対的 に短い使用には許容可能であると考えられる。酸化防止剤水準は一般的には、ヒ ドロキシル−末端ポリエーテル中間体を基にして、約０.０１重量％〜約０.０５ 重量％である。 本発明の親水性ポリエーテルおよびコポリエーテルプレポリマー中間体の製造 用に適するポリイソシアナート類には、W．Siefken in Annalen der Chemie，Vo lume 366，pages 75-136、および当技術で既知の多くの他の文献に記載されてい るタイプの脂肪族、脂環式、芳香脂肪族および複素環式ポリイソシアナート類が 包含される。特に好適なポリイソシアナート類には市販のジイソシアナート類、 例えば１,４−テトラメチレンジイソシアナート（ダッチ・ステート・マインズ ）、１,６−ヘキサメチレンジイソシアナート（ＨＤＩ）、ＨＤＩの三官能性ビ ウレッ トおよびイソシアナート誘導体（マイルス・コーポレーション、重合体部門、オ リン・コーポレーション、オリン・ケミカルズ）、イソホロンジイソシアナート （ＩＰＤＩ）、ＤＥＳＭＯＤＵＲＦ Ｗ^R（マイルス・コーポレーション、重合体 部門）として知られるメチレンビス(４−シクロヘキシレンジイソシアナート)類 の異性体混合物、ｍ−キシリレンジイソシアナート、ＴＭＸＤＩ−ｍｅｔａ^R（ サイテック・インダストリーズ・インコーポレーテッド、スタンフォード、コネ チカット）として知られるｍ−テトラメチルキシリレンジイソシアナート、ｐ− テトラメチルキシリレンジイソシアナート、ビス(イソシアナ−トメチル)１,３ −シクロヘキシレンの異性体混合物（ミツビシ・ガス・ケミカル、カンパニー・ インコーポレーテッド、東京、日本）、およびトランス１,４−シクロヘキシレ ンジイソシアナートが包含される。多数の上記のジ−およびポリ−イソシアナー ト類が市販されている。それらは非常に低い毒性を示すことが知られているアミ ン加水分解生成物を生成することが知られているため、それらのほとんどは生体 適合性ポリウレタン重合体を生成することが知られている。これはＨＤＩ、ＩＰ ＤＩ、ＤＥＳＭＯＤＵＲＦ Ｗ^Rの場合に示されており、そしてＴＭＸＤＩおよび 上記の他の市販のジイソシアナート用に有効であると予期される。本発明の目的 のために非常に好適なポリイソシアナート類には脂肪族、脂環式、および芳香脂 肪族イソシアナート類が包含される。商業的な入手性のために特に好適なポリイ ソシアナート類には１,６−ヘキサメチレンジイソシアナート、そして特に全て が低い毒性を示すその三官能性イソシアヌレートおよびビウレット誘導体、イソ ホロンジイソシアナートおよびその三官能性イソシアヌレート誘導体、ＤＥＳＭ ＯＤＵＲＦ Ｗ^R、およびＴＭＸＤＩ−ｍｅｔａ^Rが包含される。 本発明の目的のためには、上記のポリエーテル類から製造される親水性ポリエ ーテルおよびコポリエーテルプレポリマー付加物は好適には１当量のポリエーテ ルヒドロキシル化合物当たり約２当量のイソシアナート成分と反応して、対応す るウレタン重合体への転化用に利用できるヒドロキシル基の全てではないがほと んどを反応させる。さらに、上記のジイソシアナート類を連鎖延長剤として使用 してポリエーテルジオール類またはコポリエーテルジオール類から誘導される二 官能性プレポリマーの連鎖の長さを増加させることができる。この場合には、反 応物の相対的な割合は連鎖延長作用を均衡化するように調節される。ほとんどの 場合、脂肪族結合されたイソシアナート基はＴＭＸＤＩのように立体障害構造に されており、第２級炭素原子（＝ＣＨ−ＮＣＯ）または第３級炭素原子［−Ｃ( ＣＨ₃)₂−ＮＣＯ］と結合されており、それらの全てはプレポリマーの製造用の イソシアナート触媒の使用を必要とするようなプレポリマー生成を十分遅延させ るために寄与する。例えばＨＤＩおよびその誘導体の如きそれより幾らか急速反 応性の数種のポリイソシアナート類、他の直鎖状の障害構造でないアルキレンジ イソシアナート類、またはｍ−およびｐ−キシリレンジイソシアナート類では、 プレポリマー付加反応は希望により触媒なしで実施することができる。しかしな がら、これらの物質では接触プレポリマー方法の方が一般的により価格−効果的 である。 遊離ジイソシアナートとして毒性が中程度であるＴＭＸＤＩを例外として、全 ての他の場合には、未反応の遊離ジイソシアナートの存在を最少にするような方 法でプレポリマー製造を実施することが推奨される。これはＮＣＯ／ＯＨ反応物 比の妥当な選択並びに／またはプレポリマーの製造中の適当な触媒および触媒水 準の選択により行うことができる。さらに、未反応の遊離ジイソシアナート類を 当技術で既知の工程である薄膜蒸発器により除去することもできる。高度に立体 障害を受けそして遅く反応するジイソシアナート類の場合には、触媒の使用が絶 対的に推奨されそして実際に出発ポリエーテルポリオール中間体の実質的に全て のヒドロキシル基を反応させるには必須である。 本発明のポリエーテルポリオール類および遅く反応する脂環式イソシアナート 類であるＤＥＳＭＯＤＵＲ Ｗ^RおよびＩＰＤＩ並びに別の遅く反応するポリイソ シアナート類からのポリウレタンプレポリマーの製造を含むプレポリマー付加生 成反応は好適には許容可能な製造条件を得るために触媒の存在下で実施される。 この目的のために有用な代表的な錫触媒にはジアルキル錫ジアシレート類、ジア ルキル錫オキシド類、およびアクリル酸第一錫が包含され、その理由はそれらが そのようなイソシアナートの三量化反応に触媒作用を与えることが知られておら ず且つそれらがヒドロキシル−イソシアナート反応用の強力な触媒であるからで ある。好適な錫触媒は市販の錫化合物、例えばジラウリン酸ジブチル錫およびオ クトン酸第一錫であり、それらは１０〜２０ｐｐｍの濃度で約５０℃〜約７５℃ の反応温度においてそして約２時間〜約６時間以下の反応時間にわたり優れた結 果を与えることが見いだされた。中程度の触媒水準でもこれらの物質を生医学用 途に適合させることができ、それは本発明の重要な特徴である。それとは対照的 に、上記のイソシアナート類およびポリエーテルポリオール類との触媒作用を受 けない反応は１２〜２４時間後でも完了しなかった。錫化合物以外の多くの他の 遷移金属触媒も第３級アミン類とのイソシアナートプレポリマー反応に触媒作用 を与えうるが、それらのほとんどは有毒であり且つ生体適合性でないため、そし てまたそれらのほとどがイソシアナートプレポリマーの早期ゲル化をしばしばも たらすイソシアナート三量化反応に触媒作用を与えるため、それらの使用は本発 明の目的のためには非常に望ましいものではない。 急速に反応する直鎖状アルキレンジイソシアナート類および障害構造でない芳 香脂肪族ジイソシアナート類の場合には、プレポリマー付加生成は希望により錫 触媒なしで行うこともできる。典型的な反応条件は、ポリイソシアナート類を本 発明のポリエーテルジオール類およびポリオール類と約７０℃〜約９０℃の温度 において約４時間〜約１２時間もしくはそれ以上の期間にわたり急速に反応させ るような反応を含む。完成したプレポリマー付加物の最終的なＮＣＯ含有量は湿 潤化学的ジブチルアミン分析法または同様な分析工程（ＡＳＴＭＤ−４６６６− ８７）により測定することができる。 工程成分の取り扱い性を増加させるのに適する溶媒の存在下でプレポリマー製 造を行うこと、発熱反応工程を穏やかにすること、並びに反応段階で使用される ものと同じまたは他の溶媒を含む最終的なコーテイング組成物を製造する前にプ レポリマーの溶液を得ることは本発明の範囲内である。生成する中間体が比較的 低い粘度並びに比較的良好な取り扱いおよび貯蔵特性を示すため、プレポリマー 製造中の適量の溶媒の使用が好ましい操作工程である。プレポリマー製造段階中 に適当な反応条件を得るという目的のためには、プレポリマー合成で使用される 反応物の合計固体含有量は例えば約２０重量％〜約８０重量％程度の高さまで広 い範囲にわたり変えることができる。好適な範囲は約３０重量％〜約７０重量％ であり、そして最も好適な範囲は約４０重量％〜約６０重量％である。プレポリ マー方法で使用される溶媒は水を含んでいてはならず（「ウレタン−等級」溶媒 ）、 そしてこの方法で使用されるイソシアナート類と非反応性でなければならない。 そのような溶媒はしばしば市販されているかまたはポリウレタン技術で既知の工 程である分子ふるいにより適当に乾燥することができる。プレポリマー製造用に 特に有用な溶媒は芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類な どである。反応用の非常に好適な溶媒濃度は約４０重量％〜約６０重量％の溶媒 であり、そして反応の完了後に同じ溶媒が好適には中間体を簡便に貯蔵するため に約２５重量％の固体含有量となるまで希釈するために使用される。そのような 溶媒は触媒作用を受けないプレポリマー付加製造用にも有用であり、その理由は この工程がその後の望ましいコーテイング組成物に他の溶媒を用いる希釈および 希釈の前にしばしば非常に粘着性であるプレポリマー物質の取り扱い性を増加さ せるためである。プレポリマー方法で使用される溶媒は好適にはプレポリマー重 合製造用に使用される反応温度より高い沸点を有していなければならないが、そ の後の医療器具または他の対象のプラズマ−処理された物質のコーテイング操作 後の希釈剤の簡便な蒸発を可能にするのに十分なほど低い沸点でなければならな い。さらに、溶媒はその後のコーテイング操作中に医療器具の基質物質として使 用される構成物質にとって有害であってはならない。芳香族炭化水素類が一般的 にこの目的のために非常に好ましく、その理由はこれに関してはそれらの反応性 が強くなく、それでも本発明のポリエーテルポリオール類およびイソシアナート 反応物が互いに可溶性であるためそれらが均質な反応条件を得るための優れた溶 媒でもあるからである。 親水性ＰＵプレポリマー付加中間体を含有する最終的なコーテイング溶液を、 相対的に低沸点の溶媒、例えばペンタン類、ヘキサン類、塩化メチレン、アセト ン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ.ブチルエーテル、またはプラズマ− もしくはアミノシラン−処理された基質のコーテイング後に蒸発を加速しうる他 の溶媒により、希望する濃度まで希釈する。コーテイング溶液の典型的な固体含 有量は約１重量％〜約２０重量％もしくはそれ以上の重合体固体分まで変動でき る。好適な固体含有量は約１.５重量％〜約８重量％に変動でき、そして非常に 好適なコーテイング溶液は約２重量％〜約４重量％の重合体固体含有量を有する ものである。そのようなコーテイングを浸漬−コーテイング、噴霧または他の手 段によ り適用する。コーテイングの沈着後に、それをほぼ室温〜約６０℃に変動する温 度において自然乾燥する。コーテイング沈着中に、ＰＵプレポリマー付加中間体 のＮＣ基の一部が、処理された重合体または金属表面上に沈着したアミノ基と反 応し、そして基質表面と現時点で共有結合する親水性ＰＵ／ＵＲプレポリマーを 製造する。溶媒の蒸発後に、器具を異なるヒドロゲル重合体の水溶液または分散 液中に浸漬しそして異なる親水性重合体の最終的な「混合された」ヒドロゲルを 製造する。 最後に、本発明の水溶性の異なるヒドロゲルは約１０,０００〜約３４０,００ ０の分子量を有する低、中、および高分子量形のポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)を 含む。それらは本発明の親水性ＰＵ／ＵＲプレポリマー付加物と「混合された」 ヒドロゲル重合体の製造中に希水溶液として使用することができる。ＰＯＬＹＯ Ｘ^R重合体は通常はＮＣＯ−反応性基を有していないためそれらはグラフト反応 に参加しうることはなさようであるが、それらはＰＵ／ＰＵＲヒドロゲル重合体 との複雑な重合体網目構造を形成するかまたはそれらが本発明のＰＵ／ＵＲプレ ポリマーからのヒドロゲル重合体の製造中に会合重合体を製造すると信じられて いる。いずれの場合も、異なる重合体の水溶性ヒドロゲルを用いる水性ヒドロゲ ル製造は血液中で試験した時に非常に良好な性能を示す潤滑性で耐摩耗性でそし て予期せぬほど耐久性のある混合されたバリアーコーテイングを生成する。本方 法はＰＯＬＹＯＸ^R重合体からの「滑らかな」コーテイングに関して示唆されて いる先行技術工程より価格−効果的である。 「混合された」ヒドロゲル重合体の製造は本発明の親水性ＰＵ／ＵＲ重合体付 加物を水および場合により異なる水性多糖重合体、それらの金属塩類、ポリ(エ チレンオキシド)ホモ重合体、またはＰＶＰヒドロゲル中に溶解させた反応性ポ リアミン連鎖延長剤と反応させることを含み、そして触媒作用を受けるまたは触 媒作用を受けない反応として行うことができる。ヒドロゲル生成を加速するため に用いる典型的な触媒は、ポリウレタン技術で公知である種々な第３級アミン触 媒である。それらには相対的に高沸点の水溶性第３級アミン類が包含されるが、 低沸点の水溶性第３級アミン触媒はコーテイングから中程度の熱および真空の適 用により容易に除去できるため該触媒の使用が非常に好適である。この目的に適 する 代表的な水溶性低沸点アミン触媒には、Ｎ−トリメチルアミン、Ｎ−ジメチルメ チルアミン、Ｎ−メチルジエチルアミン、Ｎ−トリエチルアミン、Ｎ−トリプロ ピルアミン、Ｎ−ジメチルプロピルアミン、Ｎ,Ｎ′−テトラメチルエチレンジ アミンなどが包含される。しかしながら、それらを水洗により、または好適には 刺激問題もしくは生体適合性問題を避けるためにそれらが人間の皮膚や細胞流体 と接触するのを避ける蒸留技術により、ヒドロゲルコーテイングから除去するこ とが重要である。室温における約６〜８時間以内ないし約３０分間もしくはそれ 以下にわたる「混合された」ヒドロゲル重合体の製造時間を短縮するためには、 水性ヒドロゲル重合体中の上記の第３級アミンに関する典型的な触媒水準は約０ .０１重量％〜約０.２重量％もしくはそれ以上の範囲でなければならない。しか しながら、そのような触媒の使用は非常に推奨されるものであるが、それらを臨 床的器具の使用前に確実に除去するために注意を払わなければならない。異なる ヒドロゲル重合体の水中濃度は、重合体の分子量および該溶液に固有の粘度によ るが、約０.２５重量％以下〜２.５重量％以上で変動する。 本発明の「混合された」ヒドロゲル重合体の製造用のより好適な触媒方法は、 「混合された」ＰＵ／ＵＲヒドロゲル重合体を急速に製造するための異なる水性 ヒドロゲル重合体中の水溶性反応性二官能性もしくはそれより高官能性のアミン 類の使用を含む。この技術は、反応性ポリアミンがヒドロゲル製造中に消費され 、たとえあるとしても小さな問題である触媒の除去を行えばよいという固有の利 点を有する。ポリアミン類は、重合体または金属基質と結合されているＰＵ／Ｕ Ｒヒドロゲル中間体の遊離イソシアナート基との接触で瞬間的に製造されるウレ ア基としてヒドロゲル重合体中に加えられる。このタイプの代表的な水溶性の反 応性ポリアミン類には、例えば、エチレンジアミン、１,２−プロピレンジアミ ン、１,３−プロピレンジアミン、１,４−ブタンジアミン、１,６−ヘキサンジ アミン、ジエチレントリアミン、ピペラジンなど、またはそれらの混合物が包含 される。エチレンジアミンが非常に好適な反応性水溶性反応物である。室温ない しわずかにそれより高い温度における「混合された」ヒドロゲル重合体の急速硬 化を行うためには、反応性ジアミン類の触媒濃度は約０.０１重量％もしくはそ れ以下〜約０.２５重量％もしくはそれ以上の範囲内に保つ。この技術では、ヒ ドロゲル生成 は約３０分間もしくはそれ以下〜約４時間もしくはそれ以下の期間内で起き、そ れは反応性触媒濃度および３０秒間もしくはそれ以下〜１０分間程度もしくは希 望によりそれより長い変動する浸漬工程中の浸漬時間に依存する。実験的なコー テイング工程およびその後のコーテイングされた検定試料の物理的特性の下記の 条件に従うウシの血液中での測定により、最適条件が最も良く決められる。 本発明のヒドロゲルコーテイングは湿潤状態で貯蔵することもできるが、それ らをヒドロゲル中に存在する大量の水分の蒸発により乾燥状態にすることが好ま しい。器具は当技術で使用されている一般的な方法により乾燥の前または後に安 定化することができる。ヒドロゲルからの水分の除去は例えば室温〜約５０℃も しくはそれ以上のわずかに高められた温度において、器具を約５トールもしくは それ以下〜約２０トールもしくはそれ以上の真空にあてながら、実質的に全ての 水分を除去するのに十分な時間にわたり行うことができる。臨床的使用の前に食 塩水または他の水性媒体への露呈で、親水性表面コーテイングは例えば１〜２分 間もしくはそれ以内の短時間内にその前の特性に完全に戻される。 下記の実施例は本発明の種々の面をさらに説明するものである。それらは何ら かの方法で限定しようするものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲により 示されている。請求の範囲内の本発明の種々の面の他の態様は当技術の専門家に 明らかになるであろう。実施例は、基質重合体をプラズマ−処理し、本発明の親 水性イソシアナートプレポリマーを製造し、処理された基質にそれを共有結合的 に固定し、そして次に結合された親水性トップコートを同時に少なくとも１種の 他の異なる水性ヒドロゲル重合体と一段階で混合することにより潤滑性ヒドロゲ ルに転化させて本発明の最終的な潤滑性ヒドロゲルを製造することを含んでいる 。それらは、コーテイングされた器具の機械的性能、それらの耐摩耗性、および 血液中の機械的抗力の負荷に対するそれらの耐性も示す。実施例は血液中の本発 明の潤滑性コーテイングの動的な性能および耐久性の両者の測定用に適する工程 も概略記載している。 定義 以下に示されている実施例および明細書中で使用されている下記の定義、記号 、 語句、および略語はここに示された意味を有する： １.ポリオール類の分子量(ＭＷ)は官能基が既知であると仮定してＡＳＴＭ Ｄ− ４２７４−８８に従いポリオール類の実験的に測定されたヒドロキシル数を用い る数平均分子量である。 ２.ポリオール類の当量（ＥＷ）は分析的に測定されたヒドロキシル数を基にし て計算されたポリオール類の数平均当量である。 ３.イソシアナート当量（ＥＷ／ＮＣＯ）はＡＳＴＭ Ｄ−４６６６−８７および ／または先行技術で既知の同等な試験方法に従いプレポリマーの％ＮＣＯの測定 を基にして計算されたイソシアナートプレポリマーの数平均当量である。商業用 の単量体状ジイソシアナート類、それらの誘導体、およびＨＹＰＯＬ ＰｒｅＭ Ａ−Ｇ−５０プレポリマーに関しては、公表されたデータが存在する。 ４.「ｍｌ」はミリリットルを示す。 ５.「トール」は水銀圧のミリメートル（ｍｍ）を示す［１気圧＝７６０トール （ｍｍＨｇ）］。 ６.「ｐｐｍ」は１００万部当たりの部数を示す（触媒濃度、金属含有量）。 ７.ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ １５（ローム・アンド・ハース）は非水性反応用に一般 的に使用される強酸性の多網状イオン交換樹脂を示す。 ８.ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ Ａ−２１（ローム・アンド・ハース）は非水性系からの 酸性アニオンの除去用の弱塩基性の多網状イオン交換樹脂を示す。 ９.「ウレタン−等級」は本発明のイソシアナートプレポリマー反応用の希釈剤 および本発明のプレポリマーコーテイング溶液として使用される特別に乾燥され および／または蒸留された溶媒を示す（乾燥機は通常は４ＵＯＰ分子ふるいタイ プ４Ａ、または同等な物質を含む）。 １０.「シリコーン」コーテイングは器具に適用されたＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ ＭＤＸ４−４１５９のｎ−ヘプタン中２％溶液を含む。ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ ＭＳＤＳデータシートによると、ＭＤＸ４−４１５９は３４％のストッドダード 溶媒、１５％のイソプロピルアルコール、１％のジメチルシクロシロキサンおよ び５０％のジメトキシシリルジメチルアミノエチルアミノプロピルシリコーン重 合体を含有する溶液である（全ての成分は重量％で表示されている）。 １１.「リンゲル溶液」は０.８６グラムのＮａＣｌ、０.０３グラムのＫＣｌ、 および０.０３３グラムのＣａＣｌ₂を１００ｍｌの精製水中に含む等張性食塩水 溶液である。 １２.実施例１、表１中の「脚注１〜１７」は本発明の親水性ポリエーテルプレ ポリマーの製造で使用される水溶性ポリエーテル反応物およびポリイソシアナー ト類の化学的性質を記載している。 １３.ＨＹＰＯＬ ＰｒｅＭａ^RＧ−５０は約０.４ミリ当量のＮＣＯ／グラムを含 有するマサチュセッツ州、レキシントンのハンプシャー・ケミカル・コーポレー ションから入手できるＩＰＤＩ（イソホロンジイソシアナート）をベースにした 親水性ポリエーテルプレポリマーを含む。 １４.パリソンは棒状または管状の空白部であり、そこから医療器具用のバルー ンがその後にブロー成形により製造される。パリソンはプラスチック基質物質の 直接的な押し出しにより成形されている。プラスチックパリソンは試験基質とし て有用であり、そしてここでは実施例中で使用されており、その理由はそれらの 幾何学的均一性のために容易にプラズマ処理できそしてそれらが容易に抗力測定 に適合しうるからである。 １５.親水性という語は、上部の水滴が該基質の表面上で容易に球を形成しない がその代わりに水滴が基質と９０°より小さい接触角度をとりそして基質の表面 上で容易にフィルムを形成する傾向がある基質をさす。親水性基質は水を吸収し そしてそれらの乾燥重量よりはるかに大きい重量となるまで膨潤する傾向がある かもしれない。 実施例 動的抗力試験方法 冠状血管形成術で使用されるコーテイングされたカテーテル管またはバルーン 器具上で抗力を測定する目的のためには、先行技術との、そして本発明の親水性 コーテイングの異なる重合体組成との間の信頼のおける比較を行う適用可能な試 験方法を開発する必要があった。さらに、試験を異なる水性媒体、例えば蒸留水 、食塩水溶液（リンゲル溶液）、血漿および血液の中で試験を行って臨床器具が 受 ける可能性がある大半の臨界使用環境の影響を研究することも決められた。 本発明のプラスチック管上の抗摩擦コーテイングに関する摩擦および耐久性の 測定用の試験方法は下記の工程からなっていた： 器具：ＩＮＳＴＲＯＮ引っ張り試験器、２０ポンド負荷セル、試験範囲０−５ ００グラム、クロスヘッド速度２０インチ／分前後、４インチストローク、自動 サイクル。 試験備品：コーテイングされたプラスチック管試験試料を支持するための摩擦 表面を有するＣｌａｍｓｈｅｌｌ組み立て部品。摩擦表面はマイアミ州、グラン ド・ラピズのガーズマン・プロダクツ・インコーポレーテッドのコンシューマー ・プロダクツ部門から商業的に入手できそして主要な食品市場で販売されている 商業用クリーニング製品ＳＣＲＵＮＧＥ^Rであった。柔軟なポリウレタンフォー ムマトリックス上に表面コーテイングされた粉砕された剛性摩耗性ＰＵからなる ＳＣＲＵＮＧＥ^Rパッドを１×１.７５インチの長方形に切断した。摩擦表面を湿 潤液体で湿らせそして摩耗表面を内側にして半分に折った。管状試験試料をこの 折られた摩耗表面内に入れそして試験備品中に置いた。 試験パリソン：試験パリソンは約６〜約８インチの長さおよび０.０７〜０.０ ９５インチの外径（ＯＤ）、および０.０４〜０.０７インチの内径（ＩＤ）を有 する薄壁プラスチック管であった。試験サンプルが軟らかすぎそして戻りサイク ル中に反ってしまう場合には、０.０６６インチＯＤの編組み線の棒を試験試料 の中に挿入した（ＨＹＴＲＥＬおよび他の相対的に柔軟な管状物）。 湿潤媒体：試験した湿潤媒体は蒸留水、リンゲル溶液、血漿、および脱線維素 した牛の血液であった。媒体を試験備品の上部で毎分１０〜２０滴の速度でシリ ンジポンプを用いる毛管により連続的に管に送った。 試験工程：必要なら、編組み線の心棒を試験サンプル中に入れた。摩擦表面を 適当な試験流体で湿らせた。摩擦表面を試験サンプル上で折り、２つの組み合わ せを試験備品の中に入れそして備品を閉じた。試験サンプルの上端部を負荷のセ ル上でクランブ中で挟んだ。ＩＮＳＴＲＯＮ試験機械を始動し、そして抗力測定 を１、５、１０、２０、および４０行程で記録した。 実施例１：プレポリマー合成における使用のための市販の化合物を基にした親水 性ポリエーテル前駆体の精留 最初に、アンモニアプラズマ−処理された表面に固定しようとするＰＵヒドロ ケル物質の評価のために選択された出発物質はイソホロンジイソシアナート（Ｉ ＰＤＩ）および水溶性コポリエーテルポリオールを基にした市販のＰＵヒドロゲ ル中間体であるＨＹＰＯＬ ＰｒｅＭａ^RＧ−５０からなっていた。このプレポリ マーは本発明のＰＵヒドロゲルの製造用に適すると思われる構造を有する。さら に、非常に滑らかな生体適合性ポリウレア重合体を製造することも説明された。 従って、この生成物を医療器具用に興味がもたれるアンモニアプラズマ−処理さ れた基質に対する共有結合されたヒドロゲルを完成するための試験において最初 に試験した。しかしながら、この生成物が非常に多くの量の未反応のコポリエー テルヒドロキシルを含有していたことがすぐ明らかになった。 １個の高分子当たり１〜約３個のヒドロキシル基を含有する商業用水溶性ホモ ポリエーテル類およびコポリエーテル類が、本発明のプレポリマーの合成用の出 発物質の最初の選択物として選択された。これらの物質のほとんどは、それらが プレポリマー反応を妨害するのに十分な量のアルカリ金属またはアルカリ金属塩 を含有しているため、不適切であることがすぐ証明された。従って、生成物をイ ソプロピルアルコールの溶液中に約５０重量％の濃度で溶解しそして存在する金 属触媒不純物の推定水準に関して過剰量であって、イソプロビルアルコール中へ の浸漬により再コンディショニングされていた。ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ １５およ びＡＭＢＥＲＬＹＳＴ Ａ−２１のほぼ当量と共に撹拌してアルカリ金属および それらの塩類を除去することによりイオン交換処理した。エチレンオキシドのホ モポリエーテルの一部は５０°〜５５℃程度の高い温度において固体でありそし てこれらの場合にはイソプロパノール／ポリエーテル混合物を約６０℃に加熱し そしてイオン交換反応中それを保った。全ての他の場合には、イオン交換処理を 室温〜約４０℃において行った。或いは、当技術で既知のようにイオン交換精製 を連続的方法で混合床加熱カラムまたはカチオンおよびアニオン性樹脂を別個に 使用する個別カラムにより行う。 ポリエーテル／イソプロパノール希釈物に混合イオン交換樹脂を含有するスラ リーを少なくとも６時間の期間にわたり撹拌した。その時間後に、樹脂を濾過に より除去し、そしてイオン交換樹脂を一部のイソプロピルアルコールで洗浄して 担持されているポリエーテルをそこから除去した。エチレンオキシドからのホモ ポリエーテルに関しては、予備加熱されたイソプロパノール（〜６０℃）を用い てすすいだ。すすぎ溶液をその後の希釈物の蒸発用の元の濾液およびポリエーテ ル中に存在する水と組み合わせた。ポリエーテル物質を高温において空気の存在 下で処理する前に、それらを適当な酸化防止剤で保護した。この目的のためには 、精製用に使用されたポリエーテルの元の重量を基にして約０.０５重量％の量 のＳＡＮＴＯＮＯＸ Ｒ（米国特許第４,８８６,８６６号も参照のこと）を加え そしてその後の溶媒ストリッピング操作の前に溶解させた。 容器を空気との接触を避けるためにゆっくりした乾燥窒素流で覆いながら、イ ソプロピルアルコールを蒸留により除去した。アルコールの蒸留が停止した後に 、少量のトルエンまたはキシレン類をポリエーテル残渣に加えそして物質を徐々 に高められる真空にかけた。この工程中に水および残りの痕跡量のイソプロパノ ールを共沸蒸留により除去した。最後に、ポリエーテル残渣を５〜１トールの真 空に１００〜１２０℃において２〜３時間にわたり乾燥窒素雰囲気下にかけた。 この時間後に、ポリエーテル残渣を約７０℃まで放冷し、次に容器を乾燥窒素雰 囲気下により大気圧にしながら真空を止めた。ポリエーテル生成物を暖かいまま 除去するかまたはプレポリマー生成段階のために直接使用した。ポリエーテル前 駆体をヒドロキシル価、％Ｈ₂Ｏ、（ＡＳＴＭ Ｄ４６７２−８７）および必要な らｐｐｍアルカリ金属に関して分析した。水分からの副反応による複雑さを避け るために、ポリオール類を注意深く監視された無水条件下で貯蔵することにより それらの再水和を防止した。 実施例２−市販のイオン−交換されたポリエーテル前駆体からの親水性脂環式イ ソシアナートプレポリマーの製造 市販の水溶性ホモポリエーテル類および実施例１のコポリエーテル類を使用し て製造されるプレポリマーが不適切性なため、本発明のＰＵヒドロゲル用の出発 物質として有用と思われる多数の脂環式イソシアナートプレポリマーの製造およ び組成物を探求する必要があった。 表１に示されているＡ〜Ｅ、Ｈ〜Ｍ、並びにＯおよびＰと表示されたプレポリ マーを製造する目的のためには、ポリエーテル出発物質を室温で液体である物質 に関しては約３０℃に加熱し、そして固体ホモポリエーテル類の場合には約５５ ℃に加熱し、そして反応物を工程全体にわたり乾燥窒素雰囲気下に保った。その 時点で、加えるなら適量の触媒を反応容器に加えた。反応物を十分混合して直ち に均質な反応条件としながら、計算された量のジイソシアナートを次に全て一度 に加えた。必要なら７０°〜７５℃の反応温度を得るように発熱を調節し、そし て反応物をこの温度に触媒作用を受ける反応用の約４時間と触媒作用を受けない 系用の２４時間までの合計時間にわたり保った。 触媒の不存在下で反応温度を上回るとポリエーテル類と脂環式イソシアナート 類であるＤＥＳＭＯＤＵＲ ＷおよびＩＰＤＩとの間の反応は２４時間後でも不 完全であることが見いだされた。従って、プレポリマー合成工程は実際にはこれ らの相対的に遅く反応するジイソシアナート類を用いる全てのプレポリマー合成 用には錫触媒（ジラウリン酸ジブチル錫またはオクトン酸第二錫）を使用するよ うに改変された。ポリエーテル類および脂環式イソシアナート類用の共−溶媒で ある芳香族炭化水素の存在下でイソシアナートを調節することが容易であると発 見された。最も有用であると証明された溶媒はトルエンであり、反応は一般的に は反応物および溶媒の間で５０％希釈物として行われたが、希望するなら７５％ トルエンおよび２５％の反応物を使用することもできる。溶媒工程は希望するコ ーテイング組成物へのその後の他の溶媒による希釈用のプレポリマー物質の取り 扱いも容易にした。 プレポリマー合成の最後に、生じた生成物を％ＮＣＯに関して、当技術で既知 の工程であるジブチルアミンを用いる湿潤方法により、分析した。触媒作用を受 ける反応用には、望ましいＥＷ／ＮＣＯは計算値と非常に良く一致した。触媒作 用を受けない反応の場合には、幾分比較的速く反応する脂肪族ジイソシアナート （ＨＤＩ）だけが許容できる結果を与えた。しかしながら、ＩＰＤＩの場合には ポリエーテルポリオールに対するＮＣＯ付加反応を１１０℃〜１２０℃において 約１２時間〜約１６時間にわたり触媒の不存在下で、ノルマル脂肪族ジイソシア ナートで生ずる不適当な三量体ゲルを生成せずに、行うこともできる。少なくと も約１５〜２０重量％のプロピレンオキシド含有量を有するポリエーテル類を含 有するプレポリマーが、コーテイング中間体の取り扱い性を非常に容易にさせる 液体ポリエーテルプレポリマーを生じた。 「親水性ＰＵプレポリマー中間体の組成物」という題のついた表１には、新規 な中間体の組成、特性および製造条件が示されている。 実施例３−プラズマ処理、中間的コーテイング、およびＰＵヒドロゲル製造用の 方法 イソシアナート基と反応可能な官能基を本質的に有していないプラスチック物 質を使用して本発明の親水性ヒドロゲル重合体との共有結合を得た。例えば血管 形成バルーン用に使用されるＰＥＴ、カテーテル心棒用に使用されるＨＹＴＲＥ Ｌ、種々のバルーン用に使用されるＰＥ、並びにカテーテルおよびバルーン中で 使用される疎水性ナイロン−１１およびナイロン−１２の如き基質が、表面上に 非常に反応性であるアミノ基を固定するための窒素−含有気体を用いるプラズマ 処理用の最も重要な熱可塑性重合体基質であると考えられた。種々のタイプの非 常に疎水性であるＰＥ基質の場合には、酸素−含有プラズマ気体を用いる第一の 処理およびその後のアンモニアを用いる第二のプラズマ処理を含む連続的なプラ ズマ処理が２種のプラズマ気体のいずれかを用いるプラズマ処理によるものより かなり良好な結合生成をもたらす相乗効果を生じたことが予期せぬことに見いだ された。本発明の遅い反応性のイソシアナートヒドロゲル中間体では、表面上に 官能基を有していない基質との凝集結合の生成は事実上実施することができず、 そしてＴＰＵ並びに分子構造中にウレタンおよびアミド基を含有する疎水性ナイ ロン基質を用いても必ずしも常に容易に良好な耐久性を得られない。プラズマ処 理研究目的のためには、ＰＥＴ、ＨＹＴＲＥＬ、およびＰＥは表面を酸化するか 、非常に作用の強い溶媒で処理するかまたは他の手段により反応性にしない限り 凝集結合性にならない代表的な表面であるため、それらがプラスチック基質とし て使用された。従ってＰＥＴ、ＰＥ、およびＨＹＴＲＥＬのプラズマ−処理され た試験パリソンは非常に細かく試験された。実験の目的は基質表面上のアミノ基 の固定がそれらを本発明の親水性プレポリマーの不活発なイソシアナート基に対 して非常に反応性にさせることを証明することである。生じたヒドロゲルは、芳 香族ポリウレタンヒドロゲル中間体から誘導されるポリウレタンヒドロゲルと比 べてそれらの大きな生体適合性のために、非常に好ましい。 アンモニア（ＮＨ₃）が以上で詳細に記載されたＰＬＡＳＭＡ ＳＣＩＥＮＣＥ Ｐ０３５０プラズマ表面処理システムでプラズマ気体として使用され、そして そ の実験は広範囲のパラメーターにわたり実施された。ＰＥＴ管状物（約０.０９ ５インチのＯＤを有するパリソン）に関してはプラズマ気体としてのＮＨ₃の使 用が、２０％の電力入力（約１００〜１２０Ｗ）〜８５％の電力入力（約４００ 〜４５０Ｗ）のＲＦ入力範囲、約５０標準ｍｌ／分〜約７３０標準ｍｌ／分のア ンモニア気体流速において、約３０秒間〜約３分間の露光時間中に、そして室温 〜約４０℃の範囲内の温度において、本発明のＰＵヒドロゲルシステムの改良さ れた接着性をもたらしたことが明らかに示された。約１００Ｗ〜約４００Ｗの電 力においておよび約２００標準ｍｌ／分〜約６５０標準ｍｌ／分のアンモニア流 速において最適な結果が観察されそして注目された。ＥＳＣＡ表面分析はＰＥＴ 表面上のアミノ基の中間表面濃度において最良の性能が得られたことを示したが 、この表面分析方法は絶対的に信頼がおけるのに十分なほど正確であるとは信じ られていない。酸素プラズマを上記の条件下で種々のＰＥ基質に適用したが、本 発明のポリウレタン中間体との接着性結果はせいぜいすれすれであった。酸素プ ラズマ処理をアンモニアプラズマ気体を用いる第二の処理と共に行った時には、 本発明の親水性ポリウレタン中間体との結合が優れていることが証明された。酸 素−含有プラズマ気体およびその後の窒素−含有プラズマ気体を用いる組み合わ せプラズマ処理がアンモニアだけをプラズマ気体として使用する時より良好であ ることも観察された。この予期せぬ観察結果は、両者のプラズマタイプを連続的 に用いる処理を使用する時に相乗効果が存在することを示している。 ＮＨ₃プラズマ処理の影響を接触環境としての血液の存在下でＰＥＴパリソン 上で市販の「シリコーン」コーテイングを用いて試験しそしてＨＹＰＯＬ Ｐｒ ｅＭＡ^RＧ−５０からのＰＵヒドロゲル、それらの触媒作用を受ける変形、並び にＰｒｅＭＡ^RＧ−５０および他のＰＵヒドロゲルプレポリマーコーテイングを 含む組み合わせシステム（親水性ＰＵ中間体の合成に関する実施例１および２も 参照のこと）と比較した。「シリコーン」コーテイングはＮＨ₃プラズマ処理に より促進されなかった。さらに、「シリコーン」コーテイングは試験した主な体 液である血液の存在下ではいずれの種類の耐久性も示さなかった。それとは対照 的に、１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体と混合された本発明のＰ Ｕヒドロケルコーテイングはアンモニアプラズマ処理後に血液中で著しく改良さ れた耐 久性を示した。同様に、ＰＥ基質に対する酸素およびアンモニアプラズマを含む 二重プラズマ処理は試験媒体としての血液中でのヒドロゲル重合体の組み合わせ の非常に良好な耐久性を示した。さらに、ＰＵヒドロゲルおよび組み合わせヒド ロゲルは、ＰＥＴのプラズマ処理なしでも、例えば「シリコーン」コーテイング と比べて血液中の耐久性に関して非序に優れていることが見いだされたことは注 目すべきである。 ＰＵヒドロゲル中間体（実施例２など）の濃度効果に関する範囲探求試験はコ ーテイング溶液の固体含有量が約１.５％〜約６％の範囲内にある時および浸漬 時間が約１０秒間〜約３０秒間にわたる時に基質表面上の適当なヒドロゲルコー テイングが可能であることを示した。しかしながら、浸漬時間が延長された場合 または相対的により強い作用性の溶媒が最初の浸漬工程で使用される場合には比 較的低い濃度範囲もしくはそれ以下にあるということが本発明の領域および範囲 内である。噴霧コーテイングを含む種々の既知の接触方法も可能である。器具を コーティング溶液に挿入する時間はコーティングの質に対して明白な影響をおよ ぼす。コーテイング厚さおよび性質に影響を与えた他の方法は、例えば酢酸セロ ソルブ（ＵＣＣ）の如き幾分それより高沸点の溶媒および例えばＭＥＫ、エーテ ル類などの如き比較的低沸点生成物との共−溶媒としての他の同様なゆっくり蒸 発する物質の使用であった。均一なコーテイングを得るために有用であると証明 された他の物質には、少量の界面活性剤、例えば、ＴＥＲＧＩＴＯＬ^RＸ−１０ ０（ＵＣＣ）およびチキソトロピー剤、例えば非晶質シリカ、並びに種々の基質 に対するコーテイングの性質および用途に影響を与えることが知られる他の物質 が包含される。 適当な相対的に低沸点の溶媒中に溶解させた本発明の親水性ポリウレタンプレ ポリマー（組成に関しては、実施例２の表１、および実施例４を参照のこと）を 適用し、溶媒を蒸発し、その後に少なくとも１種の第二の異なるヒドロゲル重合 体を希水溶液中に適用する二重コーテイング工程は、本発明の混合されたヒドロ ゲルを価格−効果的に製造するための最も有望な結果を与えた。水中の異なるヒ ドロゲル重合体の濃度は、生じる溶液の粘度により、約０.２５重量％以下〜約 ２.５重量％以上までに変動しうる。そのような組み合わせの有用性は、生じた 抗力 測定に関して種々の組成物を試験することおよびヒドロゲル製造完了後の血液中 でのコーテイングされたパリソンの性能に関するサイクル試験により、確認され た。 混合されたヒドロゲルの製造は、器具をコーテイングし、コーテイング溶媒を 強制送風フードの使用を含む種々の手段により自然に蒸発させ、そしてパリソン または器具を１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体の種々の組成の水 溶液中で浸漬−コーテイングすることにより行われた。第３級アミン触媒、反応 性アミン誘導体により、または中程度の塩基性の塩、例えば多糖類中のウロン酸 のアルカリ金属塩、の存在下でヒドロゲル製造を促進させてヒドロゲル製造を加 速することが有用であると見いだされた。異なるヒドロゲル重合体の水溶液中に 溶解させた希反応性アミン類、例えばニチレンジアミンおよび他のポリアミン類 と組み合わされたヒドロゲル−生成性の水の影響が、本発明の組み合わされた潤 滑性ヒドロゲルの焦点である異なるヒドロゲル重合体と混合されたＰＵ／ＰＵＲ ヒドロゲル重合体の生成をもたらす。ヒドロゲル生成は相対的に低温において、 例えば室温において、行うことができ、或いはそれは比較的高温、例えば約６０ ℃もしくはそれ以上の温度までで行って硬化時間を加速し、そしてこの工程をさ らに時間短縮性に且つより価格−効果的にさせることもできる。本発明のさらに 別の変法は当技術の専門家に容易に明らかになるであろう。 実施例４−親水性プレポリマーの接触合成 この実施例は、２０ｐｐｍのＴ−１２触媒（ジラウリン酸ジブチル錫）をトル エン中５０％溶液状で用いる接触技術により合成される親水性プレポリマーＲお よびＳの製造を示す。両方の場合とも、水溶性ポリエーテル前駆体をＡＭＢＥＬ ＹＳＴ １５およびＡＭＢＥＬＹＳＴ Ａ２１のイソプロパノール中スラリーによ り脱イオン化し、そして濾過後に、一緒にした流出液を０.０５重量％のＳＡＴ ＯＮＯＸ Ｒで安定化した。イソプロパノールを次に大気圧下での蒸留により発 生が停止するまで除去し、そして少量のトルエンを加えそしてトルエンの蒸留を 続けて残りのイソプロパノールおよび水分を共沸蒸留により精製サイクル中窒素 雰囲 気下で除去し続けた。物質を次に約５トール〜約１０トールの真空に３時間の期 間にわたり約１００℃〜約１２０℃の温度においてかけた。次にコポリエーテル 前駆体をプレポリマー反応フラスコに充填し、５０重量％トルエンで希釈し、そ して反応物を室温において窒素下に保ちながら、トルエン中に希釈された必要量 のＴ−１２触媒を加えた。 トルエン中５０％溶液状の適量のジイソシアナートを次に全て一度に室温にお いて加え、そして反応物を７５℃を越えないように保ちながら発熱性付加プレポ リマー製造を必要に応じて調節した。反応物を乾燥窒素流下で撹拌しそして７０ ℃〜７５℃に４時間の期間にわたり保ち、そしてこの時間の期間後に乾燥窒素が 流されている容器に移した。少なくとも２４時間が経過した後に、ＮＣＯ−末端 プレポリマーを次にジブチルアミン法により％ＮＣＯに関して分析した。（ＡＳ ＴＭ Ｄ４６６６−８７）。表２は反応物濃度、１００％固体分を基にした％Ｎ ＣＯ、並びに％ＮＣＯに関する計算値および理論値を示している。全ての場合、 ジイソシアナート充填量は１当量のヒドロキシルコポリエーテル前駆体当たり２ 当量のＮＣＯを示す。 上記のプレポリマーＲおよびＳは触媒作用を受けた変法ＰおよびＯ（表１）に 対応しており、そしてトルエン中５０％溶液状で製造された。ＰＬＵＲＡＣＯＬ −Ｖ（ＢＡＳＦコーポレーション）はＲのプレポリマー前駆体として使用された 三官能性コポリエーテルであり、そして≒２３.０のＯＨ価および計算されたＥ Ｗ≒２３４０を有するトリメチロールプロパンの７５／２５重量％の不規則的Ｅ Ｏ／ＰＯポリエーテル付加物を含んでいる。プレポリマー付加物を次にさらにト ルエンで約２５重量％の固体分となるように希釈しそしてそのアリコートを２０ ℃〜２５℃において少なくとも４カ月間の期間にわたり貯蔵した。両方のプレポ リマーはこの期間にわたって安定性のままでありそしてゲル化兆候は示さず、錫 触媒の存在にもかかわらず長期にわたり貯蔵安定性を示した。カテーテル、バル ーンおよび他の医療器具のコーテイング用には、コーテイング段階に進める前に 、親水性プレポリマーのトルエン溶液を適当な共−溶媒中でさらに希釈して例え ば２重量％の固体含有量にした。上記のプレポリマーに関して記録された％ＮＣ Ｏ分析によると、カテーテル器具に関する生体適合性を損なわないことが見いだ されている非常に低い錫触媒水準でも触媒作用を受けた時にはイソシアナート反 応が進行して完了した。 実施例５−ＰＵ／ＵＲヒドロゲルおよび混合されたヒドロゲルの評価 体液との接触時に優れた潤滑性、摩耗耐久性および耐性を示すことが要求され るＰＵ／ＵＲヒドロゲルコーテイング、および特に本発明に従うＰＵ／ＵＲヒド ロゲルと異なるヒドロゲルからの混合されたヒドロゲルコーテイングの組み合わ せを評価する目的のためには、予備処理なしで耐性のある共有結合された固定を 生ずる限定された能力だけを有することが知られているプラズマ−処理されたプ ラスチック基質上にコーテイングを沈着させることが決められた。医療器具分野 における代表的な用途は冠状血管形成術で使用されるカテーテルバルーンおよび 他のカテーテル部品の低摩擦コーテイングを含んでおり、ここでは器具は過度に 摩耗耐性を示しブロックされた血管中を移動する間に耐久性を保たなければなら ないだけでなく障害物の横断中に優れた潤滑性も示さなければならず、そしてし ばしば臨床使用中の器具の操作において複雑な取り扱い性も必要とする。従って 、最初のコーテイング試験はしばしばそのような器具またはその部品の構成物質 として使用されるＰＥＴ、ＰＥおよびＨＹＴＲＥＬ基質を用いて行われた。その 目的のためには、約６〜８インチの長さ、０.０７〜０.０９５インチのＯＤおよ び０.０４〜０.０７インチのＩＤの寸法を有するアンモニアプラズマ−処理され たＰＥＴ管状物の試験用パリソン、並びに同じ寸法を有する種々のＰＥ基質から の酸素およびアンモニアプラズマ−処理されたパリソンを使用することをまず決 定した。実施例１、２および４に記載されている種々の組成を有する本発明の多 くの特徴的なＰＵヒドロゲルコーテイング並びに本発明の混合されたヒドロゲル コーテイングの評価のためには、実施例３に記載されている適当なプラズマ−処 理パラメーターが使用された。 適当な比較抗力試験の設定用に、この特定分析処方のためのプラズマ処理を一 定に保ち、そしてパリソンをＨＩＭＯＮＴプラズマサイエンス０３５０器具中で ０.０１トールの初期真空にかけ、その後にアンモニア気体プラズマを６５０ｍ ｌ／分の気体流速で４００ワットの電力入力および１３.５６ＮＨｚの周波数で ２５°〜４０℃の温度において３分間にわたり適用することを含む。プラズマ− 処理されたパリソンを１〜３週間の期間にわたり使用して長期にわたるプラズマ 処理の起こるかもしれない衰微による異常を除いた。トルエン中の親水性ＰＵプ レポリマーまたは錫で触媒作用を受けたＰＵ重合体濃縮物をＭＥＫで２重量％の 固体分となるまで希釈し、そしてパリソンを３０秒間にわたる挿入により浸漬− コーテイングし、そして強制送風フードの中で室温において自然乾燥した。次に 、３０分間の時間経過後に、生じたＰＵ／ＵＲコーテイングパリソンを希望によ り２種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合体種間の最終的なヒドロゲル担 持を加速するための内部に溶解させた適当な第３級アミンまたはジアミン連鎖延 長剤触媒も含有している第二の異なるヒドロゲルシステムの水溶液の中で浸漬コ ーテイングした。異なるヒドロゲル重合体の第二コーテイングの水溶液中での触 媒を受けない露呈の場合には、二重−コーテイングされたパリソンを除去し、７ ２時間、室温で約５０％の相対温度の雰囲気にあって、そして次に上記のＩＮＳ ＴＲＯＮ抗力試験備品中で試験する前に約６０℃〜約７０℃の温度に保たれた真 空炉 の中で約１〜２時間の期間にわたり後−硬化した。異なるヒドロゲルポリマーの 水性溶液がジアミン連鎖延長剤あるいは第３級アミン触媒を含有する場合には、 ＰＵ／ウレアコーティングされたパリソンに浸漬コーティングを適用した後で約 ２４時間パリソンを試験した。抗力（グラム）を接触媒体としての脱線維したウ シの血液中で１、５、２０および４０行程後に記録した。血液の方が、これまで にカテーテル技術での耐久性および耐性試験用に伝統的に使用されてきていた食 塩水、例えばリンゲル溶液、または水よりはるかに作用が強いことは以前に知ら れている。表３は脱線維したウシの血液中で試験された少なくとも３種の試験資 料の平均からの抗力試験結果を示している。 数例においては同様な実験をＨＹＴＲＥＬ^R製のパリソン上に沈着させたプラ ズマ−処理したコーテイングを用いて行いそして一般的に同様な結果が観察され た。これらの実験は、「シリコーン」コーテイングが最初の試験開始時に非常に 良好な結果を与えるが接触媒体としての血液への露呈時にその潤滑性を非常に急 速に失うことを示している。ＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルおよび特に本発明に従い製 造された１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲルと混合されているＰＵ／ＰＵ Ｒヒドロゲルは媒体としての血液の存在下での特に良好な耐久性および潤滑性を 示した。しかしながら、これらの現象は予期されておらずそして接触時のコーテ イングの感触に基づいては予測可能ではなく、その理由は「シリコーン」コーテ イングは最初の接触時に非常に「滑らかで」あるがウシの血液中の試験中にその 効果を完全に失うからである。ポリエチレン類を親水性にする高および低密度ポ リエチレンの表面処理の種々の組み合わせ並びにアミノ基を基質上に固定する気 体状アンモニアのアンモニアプラズマの影響が血液中で優れた接着性および耐久 性を与えることに注目することも重要である。好ましい代表的なポリエチレン処 理には、例えば、純粋酸素、空気もしくは水蒸気またはそれらの組み合わせ或い は酸 素およびアルゴンの混合物を用いる基質の酸素−含有プラズマ処理、並びにその 後に物質を親水性にし且つアミノ基をそれに固定するためのアンモニアを含む第 二のプラズマ処理を含む。同様に有効なさらに別の処理変法は最初にポリエチレ ンを酸化的化学処理で処理し、次に基質を非常に親水性にし且つＥＳＣＡ表面分 析に従い反応性アミノ基を有するようにするアンモニアプラズマ処理の適用から なっている。さらに、最初にＰＥ基質を酸素プラズマによりプラズマ−処理しそ の直後にポストストリームとして気体状アンモニアを適用することにより表面親 水性およびアミノ基の結合が得られることも観察されている。全てのこれらの種 々の方法は予期せぬことに、ヒドロゲルが本発明の非常に親水性であるＰＵ／Ｐ ＵＲ「タイコート」から製造される時には血液中の混合されたヒドロゲルの良好 な接着性および耐久特性をもたらす。本発明の混合されたヒドロゲル重合体は、 明らかにアンモニアプラズマ−処理したＰＥＴおよびＨＹＴＲＥＬに対する優れ た結合のために、非常に良好な耐久特性を示す。種々の非常に疎水性であるポリ エチレン類の場合には、酸素処理だけでは本発明の相対的に遅い反応性の親水性 ＰＵプレポリマーを用いると不満足な結果を与える。例えばＴＰＵおよび疎水性 ナイロン類の如きアンモニアプラズマ−処理された基質を用いる予備実験も良好 な結果を示した。従って、例えばカテーテルの如き医療器具用の種々のプラスチ ック基質を同様な方法で処理して工程方法を促進させそしてそれらをさらに価格 −効果的にすることもできるようである。 実施例６−数種の媒体中の本発明および先行技術コーテイングの比較試験 非常に驚くべきことに、本発明に従うプラズマ−処理された表面に固定された 親水性ヒドロゲルは低い摩擦コーテイングの性質を試験するために他の人が典型 的に使用している媒体の中で試験した時に異例の結果を示した。これまでの市販 の物質は一般的には水またはリンゲル溶液の中で試験されていた。共有結合され たＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルおよび１種もしくはそれ以上の異なるヒドロゲル重合 体と混合された共有結合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルからの混合されたヒドロ ゲルコーテイングの組み合わせの効果を水、リンゲル溶液および脱線維したウシ の血液の中で比較試験した。ＰＥＴパリソンの動的試験をウシの血液中で行って 市販のコーテイングおよびＰＵヒドロゲルを基にしたコーテイング並びに本発明 の混合されたヒドロゲル系のコーテイング組み合わせの間に異例の相互作用があ るかどうかを測定した。 結果を表４に示す。 上記の比較試験は、コーテイングされていないＰＥＴパリソンは上記の試験備 品中で試験された時に水中での相対的に高い抗力、リンゲル等張性食塩水溶液中 での低い抗力、および血液中での常に高い抗力を示した。「シリコーン」コーテ イングは水および食塩水溶液の両者の中では４０行程後でも低い抗力を与えたが 、血液中では全く無効であった。これは臨床経験を確認する傾向がある。 本発明に関する代表的なＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルであるＨＹＰＯＬ ＰｒｅＭ Ａ^RＧ−５０はリンゲル溶液中での良好な結果および水中での中程度の許容可能 な結果を与えた。しかしながら、血液中でのＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルおよび特に 例えばヒアルロン酸のナトリウム塩、１００,０００〜４百万の分子量を有する ＰＯＬＹＯＸ^Rポリ(エチレンオキシド)重合体の如き異なるヒドロゲル重合体と 混合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルの効果は明らかに示された。合成された最も 重要なＰＵヒドロゲル重合体中間体の多くが種々の異なるヒドロゲル重合体と混 合しそして血液中で検査すると、基質上に沈着された時にイソシアナート類と容 易に反応できないかまたは生体適合性ヒドロゲルを生成する本発明の相対的に遅 い反応性であり且つしばしば立体障害構造にされたポリイソシアナート中間体と 物理的な（非−共役）結合を生成できない該コーテイングの驚異的な潤滑性およ び耐久性を証明した。窒素を含有するプラズマ処理された基質である熱可塑性Ｐ Ｕ、ナイロン類、ＨＹＴＲＥＯＬおよび種々のタイプのＰＥ重合体上に沈着され た時に本発明の混合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルコーテイングを用いても同様 な優れた結果が得られた。 ０.１〜０.２重量％のエチレンジアミンをＰＶＰ（ＭＷ ４０,０００）の２ ％水溶液中に含有するＰＶＰの水溶液から製造される時に、本発明の混合された 親水性ポリウレタンポリウレアヒドロゲルコーテイングは驚くべきことに、ＰＶ ＰおよびＥＤＡ連鎖延長剤を含有するヒドロキシプロピルセルロースの水溶液か ら製造された混合されたＰＵ／ＰＵヒドロゲルと同じように良好な摩耗耐久性を 示す。異なる水性ヒドロゲルとしてのＰＶＰの場合には、全てのこれらの方法は 予期せぬことに血液中での良好な接着性および耐久性を生じた。 実施例７−低密度ポリエチレンの表面改質、それに対するアミノ基の固定、およ びＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルの同時生成による処理された親水性ＰＥ表面のコーテ イング 例えば高および低密度ポリエチレン類（ＰＥ）並びに他の非常に疎水性である 重合体の如き非常に疎水性である重合体基質を用いる実験中に、アンモニアまた はアンモニア、低沸点有機アミン類もしくはそれらの混合物を含有するプラズマ 気体を用いるプラズマ処理後に、本発明に従う非常に親水性であるプレポリマー 中間体の適用により、血液中で試験した時に潤滑性および耐摩耗性に関してすれ すれの改良だけが生じたことが観察された。ＥＳＣＡの研究からアンモニアプラ ズマ処理が相当な量の反応性アミノ基を例えばポリプロピレンおよび第３級炭素 原子と結合された少なくともかなりの量の不安定な水素原子を含有する他の親水 性合成重合体の如き非常に疎水性である重合体上に固定させることは知られてい るが（アミノ表面基に関するＥＳＣＡ分析）、これらの発見事項は種々のポリエ チレンがそのようなアンモニアプラズマ処理に呈される時には支持されないよう である。従って、この一連の実験は本方法をポリエチレン重合体および例えば特 にナイロン１１およびナイロン１２の如き他の非常に非極性であり疎水性である 基質にとってより有効にするためのさらに良好な方法を規定しようとする意図が あった。ポリエチレン類を酸化的表面処理または酸素−含有プラズマ処理にかけ 、その後にプラズマの存在下でのまたは任意にプラズマを使用しない気体状ポス トストリームとしてのアンモニアを用いる処理にかけて、それらの基質に結合さ れた非常に反応性であるアミノ官能基を有する極性であり且つ親水性のＰＥ基質 表面を生成することが今回観察された。上記の非常に極性であり、親水性であり かつアミノ基を有する反応性表面は、そのように処理されたポリエチレン表面に 共有結合されたＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルを形成することが極めて可能である。 この実験プログラムの目的のために、約０.０６６^MのＩＤ、約０.０９^MのＯＤ 、および約６^M〜８^Mの長さを有する低密度ポリエチレンパリソンを表５に示され た条件下で種々の酸化的表面処理で処理し、トルエン中メチルエチルケトン中２ ５％溶液として製造された実施例４のプレポリマーＲの２〜４％溶液を用いて浸 漬−コーテイングした。パリソンをＭＥＫ／トルエン溶液中で約３０秒間の期間 にわたり浸漬−コーテイングし、そしてそれらを強制送風フード中に室温におい て 約２０分間にわたり吊すことにより自然乾燥した。パリソンを次に約３５℃の水 温を有する開放水浴の上部で一夜露呈して生じるＰＵ／ＰＵＲヒドロゲルの変形 および硬化を促進させた。パリソンをさらに真空炉の中で６０℃において１時間 にわたり後硬化した。最後のプラズマまたは気体状ポストストリーム処理後にコ ーテイング工程を１日以内に行い、そしてコーテイングされたパリソンを周囲条 件下で室温において放置した後に摩耗性ＳＣＲＵＧＥ^RＳＩＫＥＮパッドを用い るインストロン試験を７２時間以内に行った。ＳＣＲＵＧＥ^R試験パッドおよび 試験備品は上記のものと同様でありそして試験媒体は新しく採取したウシの血液 であった。抗力測定は２０ポンドの負荷セルを備えたインストロンモデル４２０ １上で行われた。異なる処理条件下で行われた種々の試験の目的のために、２種 のコーテイングされたパリソンを各々の条件下で試験した。表示されているデー タは２回の試験、すなわち最初にコーテイングされていない試験試料でそしてそ の後にコーテイングされた試験試料で行われた試験、の平均を示している。抗力 比は、２回のコーテイングされた実験の抗力結果を平均し、次にそれらを同じ行 程数におけるコーテイングされていない抗力結果により割算することにより計算 した。表５はグラム数での抗力、１、５、１０および１５行程サイクルにおける 抗力比を示しており、そしてＰＥパリソンの対応する酸化および処理条件も示し ている。 上記のデータは、ポリエチレン基質と酸素またはアルゴンと酸素を用いる基質 の酸化的プラズマ処理との種々の組み合わせ、その後のポストストリーム処理と してのアンモニアプラズマ気体または気体状アンモニアを用いる同時または連続 的処理を示している。全てのこれらの処理の組み合わせは本発明の親水性ＰＵ／ ＰＵＲヒドロゲルコーテイングの血液中の摩耗性能に関して好ましく機能する最 終的なコーテイングされた基質を生じた。イソホロンジイソシアナートおよび他 の脂環式ジイソシアナート中の脂環式イソシアナート部分の反応性がないために 、より極性および親水性にされたＰＥ基質表面に高度に活性な基が固定されてい ない限り応答は確かなものでなかった。同様な初期結果はナイロン１１および１ ２でも観察され、それらの両者ともカテーテル中で使用される相対的に疎水性で ある重合体である。 実施例８−コーテイングの乾燥、殺菌および再活性化 窒素含有プラズマ−処理された基質またはアミノシランコーテイングされた金 属部品に共有結合されている最終的なヒドロゲルの製造後に、本発明のコーテイ ングでコーテイングされた医療器具を好適には乾燥し、水分不透過性物質中に包 装し、そして臨床条件下での使用前に殺菌する。器具の乾燥はヒドロゲルバリア ーコーテイングからの完全な水の蒸発を必要とする。乾燥親水性ＴＰＵベースヒ ドロゲルが弾性であるため、コーテイングは乾燥中に薄片化されたりまたは割れ たりしない。これは当技術で既知の条件下での器具の真空乾燥により行うことが できる。乾燥後に、器具を防水プラスチックフィルム内に熱密封しそして例えば γ−線または他の手段により殺菌して医療器具を殺菌することができる。器具を その後に貯蔵および輸送することができ、そしてそれを臨床的使用の直前に食塩 水溶液または他の手段により再水和することができる。予備試験は、本発明のヒ ドロゲルが１５秒間ないし１、２分以内にリンゲル溶液中への室温においての浸 漬により容易に再活性化されることを示している。動的抗力の血液中でのその後 の測定時に優れた低い初期力読み取り値が回復された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０８Ｊ 7/00 ３０６ 7603−4Ｆ Ｃ０８Ｊ 7/00 ３０６ 7/04 7603−4Ｆ 7/04 Ｕ (72)発明者 ホステトラー，フリッツ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08530 ランバートヴィル ハイウェイ 179 1402 (72)発明者 ディング，ニ アメリカ合衆国 ミネソタ 55446 プリ マス ジュノ レイン エヌ 4365 (72)発明者 ラム，デイヴィッド アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021 ニューヨーク フィフス アヴェニュ 860

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．湿式、滑性、固着性の親水性ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルと ポリ（Ｎ−ピロリドン）重合体ヒドロゲルとの混合ヒドロゲルのコーテイングを 表面に具備する物質の製造方法であって、 ａ）熱可塑性ポリウレタン類（ＴＰＵ）、ポリエステル類、ナイロン重合体、 ポリエーテル重合体とポリエステル重合体のブロック共重合体、ポリエーテルポ リオールと、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリオレフィン類、合成炭化水素エ ラストマーよりなる群から選択される１つとのブロック共重合体、及び天然ゴム よりなる群から選択される親水性もしくは親水化された疎水性のプラスチックま たはゴム重合体基質、あるいは、ステンレス鋼、チタン、鋼、ニッケル、チタン 、モリブデン、コバルトおよびクロムの合金、及びニチノール（ニッケル−チタ ン合金）、およびビタリウム（コバルト−クロム合金）よりなる群から選択され る金属基質の表面を、少なくとも一部がアミン含有基である反応性化学官能基を 表面上に固定することにより反応性にし、 ｂ）得られた反応性表面を、ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合 体を製造可能であり、かつ末端イソシアナート基を含有し、該末端イソシアナー ト基の少なくとも一部が前記基質表面上の前記反応性化学的官能基と反応して共 有結合する親水性ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体を含む第一のコーテ イングでコーテイングし、該基質表面上にポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル 生成性重合体のタイコートを形成し、該タイコートは該基質表面と固着し、前記 ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体の前記末端イソシアナート基の少なく とも一部が該タイコートの前記ポリウレタン−ポリウレアヒドロゲル生成性重合 体中に、他の化学種に対する自由な反応性を保持して存在するようにし；そして 、 ｃ）（ｂ）の第１にコーテイングされた基質表面に形成されたタイコートをポ リ(Ｎ−ビニルピロリドン)ヒドロゲル生成性重合体、及び、イソシアナート反応 性官能基を含有する水分含有、ヒドロゲル生成性化合物を含む第二のコーティン グをコーティングして、前記第二のコーティングを前記第一のコーティングを施 した基質の前記タイコートに適用した際に、湿式、滑性、固着性の混合ヒドロゲ ルのバリアーコートを形成することからなり、 前記ヒドロゲル生成性化合物の水分は、前記タイコートのポリウレタン−ポリ ウレアヒドロゲル生成性重合体と結合して、前記タイコート上に前記混合ヒドロ ゲルバリアーコートの第一のヒドロゲルを、前記混合ヒドロゲルバリアーコート の該第一のヒドロゲルが、ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルであるよ うに形成し、 前記ヒドロゲル生成性化合物のイソシアナート反応性官能基が、他の化学種に 対する自由な反応性を保持する前記タイコートのポリウレタン−ポリウレアヒド ロゲル生成性重合体の前記末端イソシアナート基の少なくとも一部と反応して共 有結合し、それにより該ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルを前記基質 表面に固着させ、 前記ヒドロゲル−生成性化合物の水分が、前記ポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)ヒ ドロゲル−生成性重合体と結合して、前記混合ヒドロゲルバリアーコートの第二 のヒドロゲルがポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)重合体ヒドロゲルであるように該混 合ヒドロゲルバリアーコートの第二のヒドロゲルを生成し、そして、 前記混合ヒドロゲルバリアーコートの前記第一のヒドロゲルおよび前記混合ヒ ドロゲルバリアーコートの前記第二のヒドロゲルが混合され、それにより該混合 ヒドロゲルバリアーコートの第二のヒドロゲルを該タイコートに固着させ、よっ て前記基質表面にも固着させる方法。 ２．前記ポリエステルがポリエチレンテレフタレート(ＰＥＴ)であり、前記ナイ ロン重合体がナイロン−１１およびナイロン−１２を包含し、前記ポリオレフィ ン類がポリエチレン類（ＰＥ）およびポリプロピレン類（ＰＰ）を包含し、そし て前記ポリエーテル重合体が脂肪族でありそして前記ポリエステル重合体が芳香 族である請求の範囲第１項記載の方法。 ３．前記基質がプラスチックまたはゴム重合体であるときには、前記反応性化学 的官能基がアミン含有基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボニル基、お よびそれらの組み合わせよりなる群から選択され、前記基質が金属であるときに は、前記反応性化学的官能基が、一端にアミノ末端基を有し、他端にシラン末端 基を有し、該シラン末端基と該アミノ末端基との間に炭素数が約８までの低級ア ルキル基が配されたアミノシラン基を含み、該シラン末端基が前記金属基質の表 面に結合され、該アミノ基が他の化学種と自由に反応する請求の範囲第１項記載 の方法。 ４．前記アミン含有基が、アミノ基、アミド基、ウレタン基、ウレア基、および それらの組み合わせよりなる群から選択される請求の範囲第３項記載の方法。 ５．前記基質が、親水性重合体または親水化された疎水性重合体であり、前記反 応性化学的官能基を含有するプラズマ気体で該基質をプラズマ処理することによ り該反応性化学的官能基が該基質の表面に固定される請求の範囲第１項記載の方 法。 ６．前記反応性化学的官能基がアミン含有基であり、前記プラズマ気体が、アン モニア、下記式： Ｒ₁ＮＨ₂ Ｉ.、 Ｒ₁ＮＨＲ₂ II.、および Ｈ₂Ｎ(ＣＨ₂)_xＮＨ₂ III. ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は炭素原子数１〜約８の１価炭化水素基であり、Ｒ₃は炭 素原子数２から約８の２価炭化水素基である］ よりなる群（Ｉ−III）から選択される構造を有する第１級および第２級有機ア ミン類、亜酸化窒素、窒素およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される 窒素−含有気体である請求の範囲第５項記載の方法。 ７．前記有機アミン類が、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエ チルアミン、ｎ−プロピルアミン、アリルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブ チルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン 、ｎ−エチルヘキシルアミン、エチレンジアミン、１,４−ブタンジアミン、１, ６ −ヘキサンジアミン、シクロヘキシルアミン、ｎ−メチルシクロヘキシルアミン 、およびエチレンイミンよりなる群から選択される請求の範囲第６項記載の方法 。 ８．１平方センチメートルのプラズマ器具電極表面当たり約０.１〜約０.５ワッ トの発生電力の１３.５６ＭＨｚの周波数が前記基質の該プラズマ処理で使用さ れ、そして該基質の該プラズマ処理が約１０^-2トールの圧力において、約６０℃ までの温度において、約５０〜約２０００標準ｍｌ／分の窒素−含有気体流速に おいて、そして約０.０１〜約１０トールの窒素含有−気体圧力において、少な くとも３０秒間の時間にわたり実施される請求の範囲第５項記載の方法。 ９．前記基質を、該表面を反応性にする前に、約１０秒間〜約１０分間の時間に わたり、該基質をアルコール類、ケトン類、炭化水素類、塩素化された炭化水素 類、エーテル類、石油エーテル類、クリーニングスピリッツ、およびそれらの組 み合わせよりなる群から選択される少なくとも１種の有機溶媒で洗浄し、そして 、該基質を少なくとも１種の中性、アニオン性およびカチオン性界面活性剤およ びそれらの組み合わせの水溶液で洗浄し、その後に該基質を水で洗浄し、そして 乾燥することの少なくとも一つを含む方法により予備処理して該基質を清浄化す る請求の範囲第１項記載の方法。 １０．前記アルコール類が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール を含み、前記ケトン類が、アセトンおよびメチルエチルケトンを含み、前記炭化 水素類が、ペンタン類およびｎ−ヘキサンを含み、前記塩素化された炭化水素類 が、塩化メチレンおよび１,１,１−トリクロロエタンを含み、そして前記エーテ ル類がジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランを含む請 求の範囲第９項記載の方法。 １１．前記基質が非極性または微極性の疎水性重合体であり、該非極性または微 極性の疎水性重合体基質の表面を、前記（ａ）に従い反応性にする前に、ヒドロ キシル基、カルボキシル基、カルボニル基およびそれらの組み合わせよりなる群 から選択される反応性化学的官能基を該非極性または微極性の疎水性重合体基質 の該表面に固定することにより、該基質を最初に極性またはより極性にして親水 性にする請求の範囲第１項記載の方法。 １２．約０.５重量％〜約３重量％のγ−アミノプロピルトリエトキシシラン、 γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、β−アミノエチル−γ−アミノプロピ ルトリメトキシシランおよび予備加水分解されたアミノアルキルシラノールより なる群から選択される化合物を用いる水中での該基質の化学処理により該アミノ −シラン基を該金属基質の該表面に固定する請求の範囲第３項記載の方法。 １３．前記親水性ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体を水溶性ポリエーテ ルポリオールもしくはコポリエーテルポリオールと、脂肪族、脂環式、芳香脂肪 族、芳香族および複素環式ポリイソシアナート類よりなる群から選択される過剰 の有機ポリイソシアナートとの間の反応により製造し、該反応を約５０℃〜約９ ０℃の温度において約２０重量％〜約８０重量％の合計固体含有量を含有する非 水性溶媒中で実施し、該溶液の非水性溶媒が芳香族炭化水素類、ケトン類、エー テル類、エステル類、塩素化されたアルカン類およびそれらの混合物よりなる群 から選択される請求の範囲第１項記載の方法。 １４．前記芳香族炭化水素類が、ベンゼン、トルエンおよびキシレン類を含み、 前記ケトン類がメチルエチルケトンを含み、そしてエーテル類がメチルｔｅｒｔ ．ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンを含み、前記エステル 類が酢酸メチルエトキシ、酢酸メチルイソプロポキシ、酢酸エチル、酢酸ブチル 、および蟻酸エチルを含み、そして前記塩素化されたアルカン類が１,１,１−ト リクロロエタンを含む請求の範囲第１３項記載の方法。 １５．前記ポリエーテルポリオールまたは前記コポリエーテルポリオールと前記 有機ポリイソシアナートとの間の反応を促進させるための触媒の存在下で実施さ れ、該触媒が約５ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ濃度のアクリル酸第一錫、ジカルボン 酸ジアルキル錫、および酸化ジアルキル錫よりなる群から選択される錫−含有化 合物である請求の範囲第１３項記載の方法。 １６．前記触媒が、オクトン酸第一錫、オレイン酸第一錫、ジラウリン酸ジブチ ル錫、ジラウリン酸ジメチル錫、および酸化ジオクチル錫よりなる群から選択さ れる請求の範囲第１５項記載の方法。 １７．前記第一のコーテイングを前記基質の反応性表面に、芳香族炭化水素類、 ケトン類、エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エステル類、クロロ アルカン類、Ｃ₅およびＣ₆アルカン類、二塩化メチレン、アセトンおよびそれら の混合物よりなる群から選択される非水性溶媒中に約１重量％〜約２５重量％の コーテイング固体を含有する溶液状で、浸漬−コーテイング、連続的コーテイン グおよび噴霧コーテイングよりなる群から選択される方法により適用する請求の 範囲第１項記載の方法。 １８．前記第一コーテイング溶液の前記基質への適用後に溶媒を第一コーテイン グから除去することをさらに含む請求の範囲第１７項記載の方法。 １９．前記第二コーテイングの水分を含有するヒドロゲル生成性化合物が、液体 の水、食塩水溶液、水蒸気、および高い水分含有量の空気または気体流よりなる 群から選択される請求の範囲第１項記載の方法。 ２０．前記第二コーテイングの水分を含有するヒドロゲル生成性化合物が水であ る請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１．前記第二コーテイングが、前記ポリ(Ｎ−ビニルピロリドン)ヒドロゲル生 成性重合体の水溶液状で適用される請求の範囲第１項記載の方法。 ２２．前記親水性ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよびポリ(Ｎ− ビ ニルピロリドン)重合体ヒドロゲルの湿式、滑性、固着性混合ヒドロゲルが、約 １ミルから約５ミルの厚さを有する請求の範囲第１項記載の方法。 ２３．前記（ａ）および（ｂ）を、互いに２カ月間の期間内に完了させる請求の 範囲第１項記載の方法。 ２４．前記第二コーテイングの適用前に、前記第一コーテイングから生じたタイ コートを有する該第一のコーテイングされた基質表面を、約４０℃〜約７５℃の 温度に加熱して該親水性ポリウレタン−ウレアプレポリマー中間体の該末端イソ シアナート基と該基質表面の該末端反応性化学的官能基との間の共有結合生成を さらに促進させることをさらに含む請求の範囲第１項記載の方法。 ２５．前記親水性ポリウレア−ウレアプレポリマー中間体に滑化添加剤を加えて 該滑化添加剤を前記混合ヒドロゲルと混合することさらに含む請求の範囲第１項 記載の方法。 ２６．前記親水性ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよびポリ(Ｎ− ビニルピロリドン)重合体ヒドロゲルの混合ヒドロゲルのヒドロゲルバリアーコ ートが、約７０重量％から約９０重量％の水含有量を有する請求の範囲第１項記 載の方法。 ２７．前記（ｃ）におけるヒドロゲルバリアーコートの製造が、ヒドロゲル生成 促進触媒の存在下で実施される請求の範囲第１項記載の方法。 ２８．前記ヒドロゲル促進触媒が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ プロピルアミン、およびトリイソプロピルアミンよりなる群から選択される低沸 点第３級アミンである請求の範囲第２７項記載の方法。 ２９．前記触媒が、約０.０３重量％〜約０.３重量％の触媒を含有する水溶液状 である請求の範囲第２７項記載の方法。 ３０．前記（ｃ）のヒドロゲルバリアーコートの製造が、鎖延長されたヒドロゲ ルを製造するための脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、および複素環式ジアミン類、 並びに無機ジアミン類よりなる群から選択される化合物の存在下で実施される請 求の範囲第１項記載の方法。 ３１．前記無機ジアミンが、ヒドラジンおよび置換されたヒドラジンよりなる群 から選択される請求の範囲第３０項記載の方法。 ３２．前記（ｃ）のヒドロゲルバリアーコートの製造が、イソシアナート反応物 基および触媒部分を含有する二重触媒および鎖延長用化合物の存在下で実施され る請求の範囲第１項記載の方法。 ３３．前記イソシアナート反応物基および触媒部分を含有する前記二重化合物が 、第３級アミン基並びに少なくとも第１級および第２級アミン基のうちの１つを 含有する有機アミンである請求の範囲第６５項記載の方法。 ３４．前記二重化合物が、エチレンジアミンである請求の範囲第６５項記載の方 法。 ３５．前記（ｃ）のヒドロゲルバリアーコートの製造が、水溶液中に約０.０５ 重量％から約０.２重量％の塩濃度を有する炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ ム、ホウ酸ナトリウム、および酢酸ナトリウムよりなる群から選択される塩基性 無機塩の存在下で行われ、その後に生成したヒドロゲルコートを水ですすいで該 無機塩を除去して該ヒドロゲルを硬化させる請求の範囲第１項記載の方法。 ３６．親水性のポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよびポリ(Ｎ−ビ ニルピロリドン)重合体ヒドロゲルの固着性混合ヒドロゲルの乾燥コーテイング を表 面に具備する物質の製造方法であって、 請求の範囲第１項記載の方法を実施し、さらに、 （ｄ）ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよびポリ(Ｎ−ビニルピロ リドン)重合体ヒドロゲルの湿式、滑性、固着性混合ヒドロゲルの乾燥をさらに 行うことにより乾燥したコーテイングを製造することを含む方法。 ３７．前記第二コーテイングの乾燥を、約３トールから約２５０トールの範囲内 の圧力における湿式ヒドロゲルの真空蒸発により、かつ約２０℃から約６０℃の 範囲内の温度において行う請求の範囲第３６項記載の方法。 ３８．親水性のポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよびポリ(Ｎ−ビ ニルピロリドン)重合体ヒドロゲルの湿式、滑性、固着性混合ヒドロゲルのコー テイングを表面に具備する物質の製造方法であって、 前記コーテイングが乾燥したヒドロゲルコーテイングの再活性化により製造さ れ、該方法が、 請求の範囲第３６項記載の方法を実施し、そして （ｅ）液体の水、食塩水溶液、水蒸気、および高い水分含有量の空気または気体 流よりなる群から選択される水性流体への（ｄ）で製造された乾燥したヒドロゲ ルコーテイングの再露呈をさらに行って、該乾燥したヒドロゲルコーテイングを 再活性化して湿式、滑性ヒドロゲルコーテイングにすることを含む方法。 ３９．重合体基質または金属基質から製作された医療器具の表面上に、親水性の ポリウレタン−ポリウレア重合体ヒドロゲルおよびポリ(Ｎ−ビニルピロリドン) 重合体ヒドロゲルの再活性化可能な乾燥した固着性混合ヒドロゲルの殺菌コーテ イングを製造する方法であって、 請求の範囲第１項記載の（ａ）−（ｃ）を実施し、前記（ｄ）および（ｅ）を 、（ｄ）（ｃ）で製造された湿式、滑性混合ヒドロゲルバリアーコートを乾燥し て乾燥ヒドロゲルコーテイングを製造し、そして、 （ｅ）（ｄ）で得られた乾燥ヒドロゲルコーテイングを具備するコーテイングさ れた医療器具を殺菌するように実施することをさらに含む方法。 ４０．前記滅菌が、前記乾燥したヒドロゲルコーティングされた器具をガンマ線 照射に露呈することによって行われる請求項８０記載の方法。