DE69622536T2

DE69622536T2 - Verfahren zur herstellung von vermischten polyurethanharnstoff und poly(n-vinyl-pyrrolidon)polymeren hydrogel-beschichtungen

Info

Publication number: DE69622536T2
Application number: DE69622536T
Authority: DE
Inventors: Ding; Michael R. Forman; Michael N. Helmus; Fritz Hostettler; David Rhum
Original assignee: Schneider USA Inc
Current assignee: Schneider USA Inc
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-15
Publication date: 2003-03-20
Anticipated expiration: 2016-01-16
Also published as: JP3357063B2; EP0809541B1; JPH10502854A; CA2211863A1; DE69622536D1; WO1996023600A1; EP0809541A1; US5662960A; MX9705858A; CA2211863C

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich allgemein auf ein Verfahren zur Herstellung beschichteter Polymer- und Metallsubstrate, bei denen die Beschichtungen vermischte Hydrogele aus einem Polyurethan/Harnstoffpolymer-Hydrogel in Kombination mit einem verschiedenartigen Poylmerhydrogel sind.
Bei Kathetern und vielen anderen Arten medizinischer Geräte ist es häufig wünschenswert, verschiedene Kunststoff-, Gummi- oder Metallteile mit Produkten aus hydrophilen oder bestimmten anderen Polymeren, die schmierfähig sind und bei Gebrauch niedrige Reibungskoeffizienten erzeugen, zu beschichten. Eines der Probleme im Zusammenhang mit dem Nutzen solcher Beschichtungen besteht jedoch in ihrer Unfähigkeit, während des klinischen Einsatzes in Körperflüssigkeiten wie Blut intakt und abriebfest zu bleiben. In der Angioplastie, Gastroenterologie und anderen medizinischen Fachbereichen verwendete Katheter bestehen üblicherweise aus Polymermaterialien, die oft relativ hydrophob und nicht inhärent glitschig oder biokompatibel sind. Metallgeräte und -komponenten wie Führungsdrähte, bei denen eine dauerhafte Anhaftung von Gleitmitteln und/oder hydrophilen Polymeren häufig erwünscht ist, stellen weitere Herausforderungen dar. In jedem Fall erfordern Polymer- und Metallsubstrate im Allgemeinen eine gewisse Oberflächenmodifikation, um die Reibung zwischen dem Katheter und anderen Geräten, mit denen zusammen er eingesetzt wird, z. B. Gefäßscheiden zu reduzieren und auch die Reibung zwischen dem Gefäßsystem und anderen anatomischen Kanälen und dem Katheter selbst zu reduzieren. Fast alle derzeit gebräuchlichen Katheter weisen eine Art der Oberflächenmodifikation oder Beschichtung auf. Die Fähigkeit der Beschichtung, den Reibungswiderstand zu reduzieren, ihre Haltbarkeit sowie ihre Biokompatibilität stellen die wichtigsten funktionellen Aspekte einer wirksam beschichteten Oberfläche dar.
Bislang wurden Katheter und andere medizinische Geräte, die synthetische oder natürliche Polymere enthalten, häufig mit nicht dauerhaften Zusammensetzungen wie Silikonen und anderen Gleitmitteln, Fluorkohlenwasserstoffen oder Hydrogelen beschichtet, die jedoch üblicherweise nicht kohäsiv an den Substratoberflächen befestigt waren. Solche Beschichtungen können zwar der Oberfläche eines medizinischen Gerätes einen niedrigen Reibungskoeffizienten verleihen, ihnen fehlt jedoch typischerweise eine dauerhafte Reibungsverschleißfestigkeit. Fluorkohlenwasserstoffe können sich darüber hinaus von dem Substrat abschälen oder abblättern oder, wenn sie auf ein weiches Polymersubstrat aufgetragen sind, eine erhöhte Steifheit des Materials bewirken. Im Falle leicht polarer Substrate, die bei der Herstellung von Kathetern und anderen medizinischen Geräten wie Kontaktlinsen, Kondomen, Magendarmernahrungssonden, Trachealtubi und dergleichen verwendet werden, wurde eine Vielzahl von Zusammensetzungen auf Polyurethanbasis als Klebverbindungsschichten zur Befestigung einer Doppelbeschichtung auf den Substraten vorgeschlagen, doch die Ergebnisse waren nicht zufriedenstellend, da geeignete chemische Komponenten fehlen, die schnell genug mit den Isocyanatgruppen der Zwischenbindungen der Grundverbindungsschicht reagieren können, um kovalente Bindungen mit guten Hafteigenschaften zu bilden und so bei klinischen Anwendungszwecken wie z. B. bei der Koronarangioplastie verwendeten Kathetern verschleißfest zu sein. Für solche Anwendungszwecke muss die Beschichtung eine dauerhafte Verschleißfestigkeit, einen niedrigen Reibungskoeffizienten bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten sowie eine außergewöhnlich geringe Toxizität und gute Biokompatibilität aufweisen. Zwar kann eine Reihe von Haftbeschichtungen aus Polyurethan die Haftung an Kunststoffen und Gummi verbessern, doch sie ist häufig bezüglich der Polymeroberfläche der Substrate nicht kompatibel genug, um eine dauerhafte Bindung für den medizinischen Anwendungszweck zu gewährleisten. Hydrophobe, nichtpolare oder nur leicht polare Polymersubstrate sind hinsichtlich der Anbringung haltbarer Beschichtungen besonders schwierige Oberflächen. Bei medizinischen Geräten kann dies ein kritisches Erfordernis für viele klinische Situationen sein. Bestimmte medizinische Fachbereiche, bei denen solche Faktoren wichtig sind, sind nachfolgend aufgelistet.
Bei der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) und der perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA) schließen die funktionellen Eigenschaften von Ballonkathetern die Verfolgbarkeit durch das Gefäßsystem, die Durchquerbarkeit und Rückdurchquerbarkeit stenotischer Läsionen sowie die Verfolgbarkeit durch den Führungskatheter und die Gefäßscheide ein. Dabei handelt es sich um dynamische Funktionen, die für eine erfolgreiche und wirksame Interventionsangioplastie grundlegend sind. Sie tragen zur Reduzierung des Gefäßtraumas bei. Insbesondere die Rückdurchquerung stenotischer Läsionen ist für ein erfolgreiches Ergebnis ausschlaggebend. Bei Hochdruck- Angioplastieballonen, typischerweise denen aus Polyethylenterephthalat (PH), kann es aufgrund dessen, dass das relativ steife PET-Material bei Ablassen der Luft nach der ersten Dilatation "Flügel" bildet, Probleme mit der Rückdurchquerbarkeit geben. Das Flügelprofil des luftleeren Ballons kann eine Rückdurchquerung der stenotischen Läsion für eine zweite Dilatation verhindern. Eine haltbare glitschige Beschichtung kann dazu beitragen, eine Rückdurchquerung der Läsion zu erreichen. Führungskatheter sind besser in der Lage, die Verwindung in der Oberschenkelarterie und der absteigenden Aorta mit Hilfe einer guten glitschigen Beschichtung zu durchqueren.
Stentkatheter für den Einsatz bei Gefäßerkrankungen profitieren von den Eigenschaften, die ihnen eine gute glitschige Beschichtung verleiht. Stentkatheter- Zuführsysteme, die in der Gastroenterologie zur Öffnung der Gallengänge verwendet werden, profitieren hinsichtlich des Durchquerens der zu der Stelle führenden Gänge ebenfalls von einer glitschigen Beschichtung.
Bei der Koronarröntgenographie werden Diagnosekatheter dazu eingesetzt, zur Sichtbarmachung mittels Röntgenfluoroskopie strahlenundurchlässige Flüssigkeit zu den Koronararterien zu leiten. Diese Katheter profitieren in derselben Weise wie Führungskatheter von einer guten glitschigen Beschichtung, die dazu beiträgt, die Verwindung in der Oberschenkelarterie und der absteigenden Aorta zu durchqueren.
Die US-Patente Nr. 4,100,309 und 4,119,094 offenbaren die Verwendung hydrophober Polyurethanpolymersubstrate mit einer Polyvinylpyrrolidon (PVP)- Beschichtung zur Bildung schmierfähiger Polyurethan-Pyrrolidon-Interpolymere. Werden diese Materialien als glitschige Materialien für solche Geräte wie Ballonkatheter verwendet, weisen die glitschigen äußeren Beschichtungen bei Enwirkung von Blut nur eine begrenzte Beständigkeit bei intravenösen Anwendungszwecken auf.
Das US-Patent Nr. 4,118,354 offenbart die Bildung von Polyurethanhydrogelen, bei denen es sich um Reaktionsprodukte eines Polyisocyanats mit mindestens zwei Isocyanatgruppen und einem Polyether handelt, der aus einer Vielzahl von Alkylenoxiden, die zu 50-90% aus Ethylenoxid bestehen und wahllos an einen Polyalkohol mit mindestens zwei Hydroxylendgruppen angelagert sind, hergestellt ist, mittels Ausbreitung des Präpolymerreaktionsproduktes in einer wässrigen flüssigen Phase. Es ist weder die Bildung glitschiger Hydrogelsperrschichten auf Kunststoff oder Metallsubstraten noch ihre Anbringung an solchen Substraten mittels kovalenter chemischer Bindungen zur Gewährleistung der Haltbarkeit dieser Beschichtung bei Einwirken dynamischer Kräfte darauf beschrieben.
Das US-Patent Nr. 4,373,009 beschreibt ein Verfahren zur Beschichtung verschiedener Polymersubstrate mit freie Isocyanatgruppen enthaltenden Polyurethanpräpolymeren und das Auftragen einer zweiten Beschichtung aus wasserlöslichen Copolymeren ungesättigter Monomere, die mindestens einige isocyanatreaktive Monomere als Teil ihres Gerüstes enthalten, auf die so beschichteten Substrate. Es wird postuliert, dass die Isocyanatbehandlung des Substrats selbst bei Polymeren ohne isocyanatreaktive Gruppen in fest verankerten Verbindungsschichten resultiert. Es werden keine überzeugenden Belege für eine kovalente Bindung der Urethanverbindungsschicht an das Substrat präsentiert und es gibt auch keinen Anhalt dafür, dass sich das Verfahren für die Verwendung bei wichtigen medizinischen Geräten eignet, bei denen die Biokompatibilität ein wesentlicher Punkt ist.
Die US-Patente Nr. 4,459,317 und 4,487,808 offenbaren ein Verfahren zur Behandlung eines Polymersubstrates mit einer ersten Beschichtung einer Isocyanatlösung mit mindestens zwei nicht umgesetzten Isocyanatgruppen pro Molekül und wahlweise einem Polymer und anschließend einer zweiten Beschichtung mit einem Polyethylenoxid eines hohen Molekulargewichts, so dass die beiden Beschichtungen nach dem Aushärten des Isocyanats ein hydrophiles Polyethylenoxid-Polyharnstoff-Interpolymer mit einem niedrigen Reibungskoeffizienten bilden. Es werden Verfahren zum Auftragen einer Grundschicht aus aromatischen oder aliphatischen Polyisocyanaten eines geringen Molekulargewichts, die in geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst sind, zur anschließenden Verdampfung des Lösungsmittels und zum erneuten Auftragen einer zweiten Schicht eines Polyethylenoxid-Polymers eines hohen Molekulargewichts, das in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, offenbart. Anschließend werden die zweite Lösung, die auch Aminkatalysatoren enthalten kann, verdampft und die beiden Beschichtungen bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Luft, die genügend Feuchtigkeit für die Umsetzung mit dem Isocyanat der ersten Beschichtung enthalten muss, erwärmt. Die beschriebenen Verfahren sind relativ zeitaufwendig. Die Isocyanatbeschichtung wird durch Aufsprühen oder Eintauchen des Substrats aufgetragen und es gibt keine Belege dafür, dass die Isocyanatbeschichtung eine Reaktion mit der Substratoberfläche durchläuft, damit sie besser an der Substratoberfläche haftet. Es werden außerdem medizinische Geräte aus einem Polymersubstrat, auf das die Beschichtung aufgetragen wurde, zur Verwendung in Körperhöhlen, insbesondere der Harnröhre offenbart. Der Einsatz der Beschichtungen und beschichteter medizinischer Geräte in einem Blutmedium wird jedoch nicht speziell offenbart und man glaubt, dass die Beschichtungen und beschichteten medizinischen Geräte in Abwesenheit einer Bindung zwischen der Isocyanatbeschichtung und dem Substrat selbst letztlich den gewünschten Grad der Dauerhaftigkeit, besonders in einer Blutumgebung, nicht aufweisen.
Das US-Patent Nr. 4,642,267 offenbart eine hydrophile Polymermischung, die ein thermoplastisches Polyurethan ohne reaktive Isocyanatgruppen und hydrophiles Poly(N-vinyllactam) enthält. Die Mischung soll in wässrigen Umgebungen glitschig sein und wird als reibungsarme Beschichtung für verschiedene Substrate verwendet. Ihr Einsatz und ihre Leistung in Blut werden nicht offenbart.
Die US-Patente Nr. 4,585,666 und 4,666,437 offenbaren ein Verfahren, bei dem ein Polymersubstrat zunächst mit einem hydrophoben Polyisocyanat eines geringen Molekulargewichts mit mindestens zwei nicht umgesetzten Isocyanatgruppen pro Molekül und wahlweise einem Polymer, gelöst in organischen Lösungsmitteln, beschichtet wird und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels mit einer Lösung beschichtet wird, die Polyvinylpyrrolidon und einen Aminkatalysator in organischen Lösungsmitteln enthält, so dass die beiden Beschichtungen nach dem Aushärten des Isocyanats in Luftfeuchtigkeit und dem Aushärten bei erhöhter Temperatur ein hydrophiles Polivinylpyrrolidon- Polyharnstoff-Interpolymer mit einem bei Benetzung mit einer Flüssigkeit auf Wasserbasis niedrigen Reibungskoeffizienten bilden. Die Dauerhaftigkeit solcher Beschichtungen bei Auftrag auf in einem Blutmedium verwendete Substrate für Katheter oder Ballone wird jedoch nicht diskutiert. Das Verfahren scheint zeitaufwendig und nicht kostenwirksam zu sein.
Das US-Patent Nr. 4,835,003 offenbart ein Verfahren zur Beschichtung medizinischer Schläuche mit einem Gemisch aus einer hydrophilen Polyurethanharzlösung, einer Polyvinylpyrrolidonlösung und einem C&sub1;-C&sub3;- Alkohol zur Bildung einer wasseraktivierten, schmierfähigen Beschichtung auf dem Schlauch. Nach dem Eintauchen in Wasser wird die Beschichtung äußerst glitschig. Die Verschleißfestigkeit der Beschichtung, insbesondere in einer Blutumgebung, wird nicht dargestellt.
Die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO89/09246 beschreibt die Verwendung geformter Strukturen bei Polymer- oder Metallsubstratoberflächen, die mit vernetzten hydrophilen Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon beschichtet sind. Die beschichteten Strukturen sollen haltbar sein und bei Benetzung einen niedrigen Reibungskoeffizienten aufweisen. Es wird der Einsatz von Polyethylenterephthalat (PET)-Substraten, die häufig bei Ballonen für Angioplastiekatheter verwendet werden, beschrieben. Die Vernetzung zwischen dem Substrat und der Beschichtung wird erreicht, indem ein hydrophiles Polymer auf dem Substrat thermisch aktivierten Initiatoren freier Radikale, einer UV- Licht-aktivierten Initiierung freier Radikale oder E-Strahlung ausgesetzt wird. Man glaubt, dass die Anhaftung des vernetzten hydrophilen Polymers an die Substratoberfläche aufgrund physikalischer Kräfte und nicht aufgrund einer chemischen Bindung erfolgt. Ein Nachteil des Verfahrens ist, dass weder die thermisch aktivierten Initiatoren freier Radikale noch die UV-Initiatoren biokompatibel oder für medizinische Anwendungszwecke geeignet sind. Darüber hinaus kann E-Strahlung, die bei bestimmten Materialien wie Fluorkohlenwasserstoffpolymeren, die häufig bei medizinischen Geräten verwendet werden, eingesetzt wird, für diese Materialien schädlich sein.
Das US-Patent Nr. 4,990,357 beschreibt Beschichtungszusammensetzungen, die Kombinationen aus kettenverlängernden, hydrophilen, thermoplastischen Polyetherurethanpolymeren und einer Vielzahl hydrophiler Nicht- Urethanpolymere eines hohen Molekulargewichts wie Polyvinylpyrrolidon enthalten. Die Beschichtungen werden schmierfähig gemacht, indem sie mit einer wässrigen Flüssigkeit in Kontakt gebracht werden. Die Beschichtungen haften an einer Vielzahl von Polymersubstraten wie z. B. Polyvinylchlorid (PVC) und Polyurethan (PU). Ein Nachteil der Beschichtungszusammensetzungen ist, dass weder das thermoplastische Polyurethanpolymer noch das hydrophile Nicht- Urethanpolymer miteinander reagieren können. Daher wird nicht erwartet, dass diese Beschichtungen an den meisten in Angioplastiegeräten verwendeten Kunststoffsubstraten akzeptabel haften.
Das US-Patent Nr. 4,906,237 offenbart die Verwendung einer osmolalitätsverstärkenden Verbindung wie Glucose, Sorbitol, Natriumchlorid, Natriumcitrat und Natriumbenzoat zur Verbesserung der Glitschigkeit und Benetzbarkeit einer Oberflächenbeschichtung für ein Polymersubstratmaterial, das zunächst mit einem nicht reaktiven hydrophoben Polymer beschichtet worden war. Die Beschichtungen und beschichteten Substrate sollen für Situationen nützlich sein, bei denen sie mit Schleimhäuten in Kontakt kommen.
Das US-Patent Nr. 5,026,607 beschreibt die Bildung einer glitschigen Beschichtung einer Urethan- und Silikon- bzw. Siloxanemulsion. Zur Vernetzung der funktionellen Carboxylgruppen in der Beschichtung mit den funktionelle Carboxylgruppen auf der Substratoberfläche kann ein Vernetzungsmittel wie z.B. ein polyfunktionelles Aziridin zugesetzt werden. Außerdem wird im Fall einer PET-Substratoberfläche der Einsatz von Primern für eine bessere Haftung der Beschichtung an dem Substrat offenbart. Alternative Behandlungsverfahren zu der Verwendung von Primern, z. B. die Einführung einer Substratoberflächenfunktionalität mittels einer Plasmabehandlung oder Koronaentladung, bei der eine Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminofunktionalität entsteht, werden ebenfalls erwähnt.
Die US-Patente Nr. 5,077,352 und 5,179,174 beschreiben die Bildung schmierfähiger Beschichtungen, die auf eine Vielzahl von Substraten aufgetragen werden, durch Bildung vernetzter Polyurethane in Gegenwart von Polyethylenoxidpolymeren bei hohen Temperaturen. Es wird keine Oberflächenbehandlung der Substratoberflächen beschrieben und die Auswahl der Isocyanatverbindungen schließt besonders reaktive aromatische Diisocyanate des Typs ein, den man für nicht biokompatibel hält. Es ist zweifelhaft, ob diese Verfahren in Anbetracht der bekannten karzinogenen Natur der Amine, die aus der Zersetzung solcher Polyurethanpolymere entstehen können, für den Einsatz bei intravenösen Kathetergeräten empfohlen werden kann. Darüber hinaus können die vorgeschlagenen Hochtemperatur-Polymerisationsverfahren zu inakzeptablen physikalischen Veränderungen verschiedener bei Angioplastiekathetern verwendeter Polymermaterialien führen.
Ähnliche Nachteile beziehen sich auf die in dem US-Patent 5,160,790 beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen, wobei das Patent die Verwendung derselben Art von Polyurethanpolymeren mit verschiedenen PVP- Polymeren als hydrophiler Polymerspezies beschreibt.
Die US-Patente Nr. 4,801,475 und 4,959,074 beschreiben die Anwendung einer wässrigen Lösung eines Mucopolysaccharids, die Dehydrierung des Films bis zur Trockenheit mit Hilfe verschiedener Mittel sowie die anschließende Vernetzung des Polysaccharids durch Anwendung einer katalysierten Lösung eines organisch löslichen aliphatischen Polyisocyanats. Die Bildung kovalenter Bindungen mit den Kunststoffsubstraten wird nicht erwähnt und das vorgeschlagene Verfahren ist umständlich und zeitaufwendig. Die Beständigkeit der kovalenten Bindung mit nicht polaren Kunststoffsubstraten wird nicht belegt.
Das US-Patent Nr. 5,023,114 beschreibt ein Verfahren zur interlaminaren Aufpolymerisierung zweier nicht gegenseitig löslicher Polymere, das die Beschichtung eines Objekts mit Materialien, die funktionelle Gruppen besitzen, die mit einem Mucopolysaccharid reagieren können, die Manifestierung eins hohen Grades der Haftung an dem Objekt, die Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösung und das anschließende Auftragen einer wässrigen Lösung eines Mucopolysaccharids als zweite Schicht sowie die Entfernung von Wasser aus der zweiten Schicht zur Bildung eines kontinuierlichen Films und die chemische Verbindung des ersten und zweiten Films mittels Wärmebehandlung umfasst. Die Behandlung nicht reaktiver Oberflächen vor Auftragen der ersten Beschichtung lehr das Patent nicht. Weiterhin wird weder die Verschleißfestigkeit solcher Beschichtungskombinationen auf nicht umgesetzten Oberflächen noch die Bildung "vermischter" Polymerstrukturen mit Hilfe mindestens zweier hydrophiler Polymerspezies, die zwar kompatibel, jedoch chemisch verschiedenartig sind, gelehrt. Darüber hinaus erfordert das Verfahren zum Auftragen der Beschichtungszusammensetzungen eine zeitaufwendige und relativ ineffiziente Vorgehenstechnik.
Das US-Patent Nr. 5,132,108 offenbart die Anwendung einer Plasmabehandlung bestimmter Polymersubstratoberflächen zur Einführung reaktiver Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen darauf unter Verwendung eines Sauerstoff und Wasser enthaltenden Plasmagases und die anschließende Behandlung der entstandenen Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente mit Amingruppen. Der Behandlungsschritt wird in Gegenwart eines Haftvermittlers durchgeführt, wobei sich zwischen den Amingruppen der Spacerkomponente und den reaktiven Stellen einer modifizierten hydrophilen Polymersubstratoberfläche kovalente Bindungen bilden. Schließlich wird ein antithrombogenes, fibrinolytisches oder thrombolytisches Mittel wie z. B. Heparin oder andere Polysaccharide mit der modifizierten Polymeroberfläche, die mit der Spacerkomponente behandelt wurde, in Kontakt gebracht. Dieses Verfahren führt relativ langsam reagierende Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen auf die Substratoberfläche ein und umfasst zu viele Verarbeitungsschritte für eine kostenwirksame Produktion medizinischer Geräte. Zwar sind die entstandenen beschichteten Oberflächen biokompatibel, sie sind jedoch nicht glitschig und haben keinen niedrigen Reibungskoeffizienten.
Das US-Patent Nr. 5,112,736 beschreibt ein Verfahren zur Einführung einer Aminofunktionalität auf einer Vielzahl von Polymersubstratoberflächen wie z.B. Polypropylen (PP)-, Polyethylen (PE)-, Polyvinylchlorid (PVC)- und Polyvinylidenfluorid (PVDF)-Polymeren durch Plasmabehandlung in Gegenwart einer Hochfrequenzplasmaentladung mittels Ammoniak, organischen aminhaltigen Gasen oder Mischungen solcher Plasmagase. Das Verfahren wird bei stark hydrophoben Kohlenwasserstoffpolymerartikeln wie z. B. PP- Membranen angewandt. Es scheint keine guten Ergebnisse für PE-Polymere zu geben. Für die DNA-Sequenzierung auf den Membranen werden PP-Filme verwendet, die Aminogruppen auf ihren Oberflächen enthalten. Auf ihre Verwendung zur Befestigung hydrophiler PU-Polymere an stark hydrophoben Substraten wird nicht verwiesen; die Bezugnahme offenbart auch keine verlässlichen Verfahren zur Befestigung von Aminooberflächengruppen an PE- Oberflächen, von denen man erwarten würden, dass sie bei den erfindungsgemäßen Produkten und Verfahren funktionieren.
Überraschenderweise wurde der dramatische Einfluss der chemischen und physikalischen Zusammensetzung von Körperflüssigkeiten auf die Beständigkeit reibungsarmer Beschichtungen bei Einwirken dynamischer Kräfte in solchen Flüssigkeiten bislang nicht erkannt. Während viele glitschigen Beschichtungszusätze wie Silikone mit einem relativ geringen Molekulargewicht und eine Vielzahl hydrophober Polymere eine gute Schmierfähigkeit und eine relativ gute Beständigkeit in Gegenwart von Wasser oder Salzlösungen aufweisen, verlieren sie rasch ihrer Wirksamkeit, wenn sie dynamischen Kräften in Gegenwart von Blut, einer sehr viel komplexeren Flüssigkeitszusammensetzung ausgesetzt sind.
Dementsprechend besteht im Stand der medizinischen Gerätetechnik nach wie vor der Bedarf nach einem verbesserten schmierfähigen Beschichtungsmaterial, das im Kontakt mit Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, Beständigkeit kombiniert mit den Eigenschaften Biokompatibilität, geringe Toxizität und geringer Reibungskoeffizient aufweist.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Substrats, bei dem das Substrat aus thermoplastischen Polyurethanen, Polyestern, Nylonpolymeren, Polyether-Polyester- Blockcopolymeren, Polyether-Polyamid-Blockcopolymeren, Polyether-Polyimid- Blockcopolymeren, Polyolefinen, Butadien/Styrol-Copolymeren und - Blockcopolymeren, Ethylen/Propylen-Copolymeren, Nitrilkautschuken, Ethylen/Alkylacrilat-Copolymeren, Naturkautschuk, rostfreiem Stahl, Titan, Legierungen von Stahl, Nickel, Titan, Molybdän, Kobalt und Chrom, Nitinol (Nickel-Titan-Legierung) und Vitallium (Kobalt-Chrom-Legierung) ausgewählt ist, und die Beschichtung ein nasses, glitschiges, zäh anhaftendes, dauerhaft verflochtenes Polymernetz aus einem ersten Hydrogel-Polymer, welches ein Polyurethan-Polyharnstoff-Polymer ist, und einem zweiten verschiedenartigen Hydrogel-Polymer ist, welches aus wasserlöslichen Polysacchariden, deren wasserlöslichen Metallsalzen, wasserlöslichen Poly(ethylenoxid)-Homopolymeren und wasserlöslichen Poly (N-vinylpyrrolidon)-Polymeren ausgewählt ist;
wobei das Verfahren umfasst:
a) die Oberfläche des Substrats wird reaktionsfähig gemacht, indem reaktionsfähige Gruppen daran angebracht werden, von denen wenigstens einige Aminogruppen sind;
b) die entstehende reaktionsfähige Oberfläche wird mit einer ersten Beschichtung beschichtet, die eine hydrophile Polyurethan-Polyharnstoff- Hydrogelzwischenverbindung unfasst, welche Isocyanatendgruppen enthält, wodurch einige der Isocyanatendgruppen mit den reaktionsfähigen funktionellen Gruppen auf dem Substrat umgesetzt und kovalent daran gebunden werden und einige der Isocyanatendgruppen frei bleiben;
c) die entstehenden hydrophilen Polyurethan-Polyharnstoff-Polymeraddukte werden mit einer wässrigen Lösung der wasserlöslichen Polysaccharide, deren wasserlöslichen Metallsalzen, der wasserlöslichen Poly(ethylenoxid)- Homopolymere oder der wasserlöslichen Poly(N-vinylpyrrolidon)-Polymere zur Reaktion gebracht, wahlweise in Gegenwart von reaktionsfähigen Polyaminkettenverlängerern;
wobei die kombinierten schmierfähigen Hydrogele schmierfähige, verschleißfeste und dauerhaft vermischte Sperrschichten auf dem Substrat ergeben.
Die kovalent angebrachte Polyurethan-Polyharnstoff (PU/PUR)- Hydrogelschutzbeschichtung und ihre Kombination mit dem strukturell verschiedenartigen zweiten Hydrogelpolymer wird bei Benetzung glitschig und die innig vermischte Hydrogelsubstratoberfläche weist bei Einwirken dynamischer Kräfte in Gegenwart verschiedener Körperflüssigkeiten, besonders Blut, hervorragende Beständigkeits- und Verschleißeigenschaften auf. Darüber hinaus erhöhen diese Beschichtungen, da sie von Materialien abgeleitet sind, die im Wesentlichen kein toxisches Verhalten im Hydrogelzustand aufweisen, die Biokompatibilität des resultierenden medizinischen Gerätes während des Gebrauchs erheblich und weisen eine hervorragende Haftung an den plasmabehandelten Substratoberflächen auf.
Medizinische Geräte und ihre Komponenten, die auf Polymerkunststoffsubstraten hergestellt sind, werden zunächst mit Plasmagasen plasmabehandelt, die Stickstoffatome enthalten, so dass sich auf den Kunststoffsubstratoberflächen Aminogruppen bilden. Im Falle stark hydrophober Kunststoffsubstrate, z. B. verschiedener Polyethylenklassen, Nylon 11 und 12 und dergleichen haben wir entdeckt, dass man durch Kombinationen verschiedener oxidativer chemischer Behandlungen oder sauerstoffhaltiger Plasmabehandlungen und die anschließende Plasmaeinwirkung stickstoffhaltiger Plasmagase oder gasförmigen Ammoniaks oder niedrig siedender Amine oder Mischungen daraus für eine Befestigung sehr viel reaktiverer Aminogruppen auf den Substratoberflächen optimale Ergebnisse erzielt. Extrem hydrophobe, nicht polare oder nur leicht polare Polymerkunststoffsubstrate werden durch zweimalige Plasmabehandlung, zuerst mit einem sauerstoffhaltigen Plasmagas, dann mit einem stickstoffhaltigen Plasmagas hydrophil und polarer gemacht. Metallsubstratmaterialien für medizinische Geräte und deren Komponenten werden mit Aminosilanprimern behandelt, um schnell reagierende Aminogruppen auf den Metalloberflächen zu befestigen. Die resultierenden aktivierten Kunststoff oder Metallgeräte werden dann mit den erfindungsgemäßen biokompatiblen, hydrophilen PU-Präpolymerzwischenverbindungen beschichtet, um die dauerhaft gebundenen, hydrophilen, reaktiven PU/PUR-Grundschichten an den Substratoberflächen unmittelbar zu befestigen. Danach wird ein verschiedenartiges Hydrogelpolymer, z. B. ein Poly(N-vinylpyrrolidon)- Hydrogelpolymer als verdünnte wässrige Lösung aufgetragen, um die stark hydrophile PU/PUR-Präpolymerzwischenverbindung in ein Hydrogelpolymer umzuwandeln und gleichzeitig die verschiedenartigen Polymere in einem einzigen Schritt zu "vermischen", so dass kompatible, dauerhaft "verflochtene" Polymernetze (IPN) und/oder Assoziationskomplexe zwischen den Kombinationen der Hydrogelspezies entstehen. Diese Zusammensetzungen werden für medizinische Geräte eingesetzt und erfüllen sämtliche zuvor genannten Erfordernisse. Zusätzlich zu den glitschigen Beschichtungszusammensetzungen selbst umfasst die vorliegende Erfindung auch glitschige Materialien aus einem Polymerkunststoff oder Kautschuk, Metallsubstrate, die mit den glitschigen Beschichtungszusammensetzungen beschichtet sind, sowie Produkte, die aus den glitschigen Materialien bestehen, wie z. B. insbesondere glitschige, beschichtete medizinische Geräte wie Katheter, Katheterballone und Stents. Die erfindungsgemäßen beschichteten Geräte eignen sich besonders gut für den Einsatz als Angioplastiegeräte, sind glitschig, haften außerordentlich dauerhaft an dem Substrat und weisen unübliche Verschleißfestigkeitseigenschaften während des Gebrauchs auf, wenn sie in Gegenwart von Blut manipuliert und dynamisch bewegt werden.
Die kohäsiven, biokompatiblen, glitschigen Polyurethan-Polyharnstoff (PU/PUR)-Hydrogelbeschichtungen, die kovalent an die plasmabehandelten Polymerkunststoff oder Gummisubstrate oder chemisch behandelten Metallsubstrate gebunden sind und daran zäh haften und die weiterhin mindestens ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes weiters Hydrogelpolymer mit einer verschiedenartigen Zusammensetzung des PU/PUR- Hydrogels enthalten, bilden ein vermischtes Hydrogelnetz. Diese Kombinatien, bei der mindestens zwei verschiedenartige Hydrogelpolymere verwendet werden, führt zu unerwarteten Verbesserungen bezüglich der Schmierfähigkeit und Beständigkeit der Beschichtungen. Die entstandenen Beschichtungszusammensetzungen sind kovalent gebundene, zäh anhaftende, kohäsive, biokompatible, glitschige PU/PUR-Hydrogele in Kombination mit mindestens einem weiteren, von der Zusammensetzung her verschiedenartigen Hydrogelpolymer, was zu einem Synergismus hinsichtlich der Glitschigkeit und Verschleißfestigkeit der Beschichtungen führt, der durch die Verwendung der mindestens zwei miteinander "vermischten", kompatiblen Hydrogelsysteme erzeugt wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Bildung solcher Beschichtungen und zum Auftragen solcher Beschichtungen auf Polymersubstrate und Metallsubstrate. Im Falle der Polymersubstrate beinhaltet das Verfahren allgemein die Schritte einer ersten Plasmabehandlung von Kunststoffpolymersubstraten und der Befestigung von hochreaktiven Aminogruppen auf deren Oberflächen, anschließend das Auftragen einer biokompatiblen, hydrophilen Polyurethanpräpolymeradduktzwischenverbindung mit NCO- Endgruppen auf das Substrat zur Bildung der kovalent gebundenen, hydrophilen PU/PUR-"Präpolymerzwischenverbindung" auf dem organischen Polymersubstrat sowie ihre dauerhafte Befestigung. Die kovalent gebundene PU/PUR- Grenzschicht wird anschließend durch Einwirken einer wässrigen Lösung des verschiedenartigen Hydrogelpolymers, z. B. eines hydrophilen Poly(N- vinylpyrrolidon)-Polymers, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Beschleunigern in eine "vermischte" Hydrogelnetzbeschichtung umgewandelt. Die Bildung der vermischten Hydrogele kann in Gegenwart schnell reagierenden Polyaminkettenverlängerer und/oder Katalysatoren durchgeführt werden.
Die kovalent gebundene PU/PUR-Hydrogelschutzbeschichtung und ihre Kombination mit dem strukturell verschiedenartigen Hydrogelpolymer ist bei Benetzung glitschig und die gleichzeitig gebildete "vermischte" Doppelschichtoberfläche weist bei Einwirken dynamischer Kräfte in Gegenwart verschiedener Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut eine hervorragende Beständigkeit auf Weiterhin verbessern diese Beschichtungen, da sie von Materialien abgeleitet sind, die im Wesentlichen im Hydrogelzustand kein toxisches Verhalten zeigen, die Biokompatibilität des entstandenen medizinischen Gerätes bei Gebrauch erheblich und weisen eine hervorragende Haftung an den plasmabehandelten Substratoberflächen auf.
Es ist bekannt, dass die Oberflächenbehandlung von Polymeroberflächen mittels Hochfrequenzplasmaentladungsbedingungen die Polymeroberflächen hinsichtlich der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Grenzschichten aktivieren kann. Es wurde außerdem entdeckt, dass Metalloberflächen für die Befestigung der hydrophilen PU/PUR-Präpolymeradduktzwischenverbindungen mittels organischer Aminosilane, die NCO-reaktive primäre oder sekundäre Aminkomponenten aufweisen, wirksam geprimt werden können. Es ist weiterhin bekannt, dass verschiedene Oberflächenbeschichtungen medizinischer Geräte die Schmierfähigkeit und Biokompatibilität der medizinischen Vorrichtung, wenn diese mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen, verbessern können. Für eine hervorragende Haftung, eine gute Festigkeit, Beständigkeit und Biokompatibilität der Sperrschichten sind ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften äußerst wichtig. Zur Befestigung von Sperrschichten auf verschiedenen Oberflächen wurde häufig die Verwendung von Polyurethanpolymeren und/oder reaktiven Isocyanatzwischenverbindungen vorgeschlagen. Es ist bekannt, dass die Isocyanatderivate aromatischer Polyisocyanate z. B. aufgrund der Oberflächenfeuchtigkeit oder Substratpolarität eine erheblich größere Reaktivität oder andere Wechselwirkungen mit Substratgrenzschichten aufweisen als die langsamer reagierenden aliphatischen, zykloaliphatischen oder heterozyklischen Isocyanate mit NCO-Gruppen, die häufig nicht nur eine erheblich geringere Reaktionsgeschwindigkeit, sondern oft auch eine erhebliche sterische Behinderung bezüglich der chemischen Wechselwirkung mit aktiven Wasserstoffverbindungen aufweisen. Es gibt jedoch Belege dafür, dass Polyurethane auf aromatischer Basis eine Hydrolyse oder einen biologischen Zerfall durchlaufen können, so dass aromatische Aminkontaminanten entstehen, von denen viele Karzinogene oder vermutete Karzinogene sind. Es kann daher, außer diese Situation kann vermieden werden, nicht ratsam sein, die aromatischen Isocyanate in glitschigen Sperrschichten für den anschließenden Gebrauch im Blutstrom einzusetzen, da die mechanische Aktion, die auf die medizinische Vorrichtung ausgeübt wird, unabsichtlich einen Teil der Beschichtung während der Handhabung in den Blutgefäßen abbrechen kann. Die erfindungsgemäßen von Isocyanaten abgeleiteten Hydrogele schließen solche ein, die von aliphatischen, zykloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterozyklischen Arten von Polyisocyanatpräpolymeradduktzwischenverbindungen abgeleitet sind. Die bevorzugten Isocyanathydrogele schließen alle zuvor erwähnten ein, außer diejenigen, die von aromatischen Polyisocyanatpräpolymeradduktzwischenverbindungen abgeleitet sind, und zwar aufgrund ihrer potentiellen toxischen Wirkung. Es ist bekannt, dass die meisten der bevorzugten Isocyanathydrogele hydrophile Urethan/Harnstoff-Polymere und Zerfallsprodukte bilden, die eine gute Biokompatibilität und eine sehr geringe Toxizität besitzen. Der Großteil der bevorzugten Polyisocyanate enthält jedoch NCO-Gruppen, die eine sehr viel geringere Aktivität besitzen als die aromatischen Isocyanate. Dementsprechend ist es für geeignete Herstellungsverfahren solcher medizinischen Vorrichtungen notwendig, die chemische Natur der Substratoberflächen in einer Weise zu verändern, dass praktisch unmittelbar eine kohäsive Bindung zwischen den Grenzschichten und den Polymersubstraten entsteht.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst außerdem ein Verfahren, das die Oberfläche von Polymersubstratmaterialien, die per se nicht polar und hydrophob sind, durch Befestigung reaktiver Gruppen, von denen mindestens einige Aminogruppen sind, polar und hydrophil macht, damit sie mit den erfindungsgemäßen vermischten Hydrogelen beschichtet werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren schließt weiterhin ein Verfahren zur Oberflächenbehandlung hydrophober, nicht polarer oder nur leicht polarer Polymere ein, um ihre Oberfläche polarer und hydrophiler zu machen, so dass anschließend die haltbaren, zäh anhaftenden, glitschigen, vermischten Hydrogelbeschichtungen eines hydrophilen Polyurethan-Polyharnstoff (PU/PUR)- Hydrogelpolymers und eines verschiedenartigen Hydrogelpolymers auf die Polymeroberfläche aufgetragen werden können, insbesondere zur Verwendung bei medizinischen Geräten, die in den Patienten eingeführt werden sollen und die dementsprechend mit verschiedenen Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut in Kontakt kommen. Das erfindungsgemäße Hydrophilierungsverfahren schließt eine Ausführungsform ein, bei der das nicht polare, hydrophobe Polymersubstratmaterial durch einen ersten oxidativen chemischen Behandlungsschritt und einen darauf folgenden Plasmabehandlungsschritt polar und hydrophil gemacht wird, eine zweite Ausführungsform des Verfahrens, bei der eine zweistufige Dualplasmabehandlung des Substrats erfolgt, sowie eine weitere Ausführungsform des Verfahrens, bei der die anfängliche Plasmabehandlung mit einem oder mehreren Plasmagasen von der Anwendung eines Gasnachstroms ohne Plasma gefolgt wird, bei der je nach Zusammensetzung des Nachstroms auch funktionelle Gruppen auf die Substratoberfläche eingeführt werden können.
Es wurde gezeigt, dass die Anbringung von Aminogruppen auf dem Substrat mittels Plasmabehandlung des medizinischen Gerätes mit Ammoniak, organischen Aminen, wahlweise Dinitrogenoxid (Amino- plus Hydroxylgruppen) oder Stickstoff als Plasmagase oder Mischungen diese Gase erfolgen kann. Aminogruppen können eine sofortige Reaktion der Substratoberfläche mit einem der erfindungsgemäßen Isocyanatderivate bewirken. Die Aminogruppen sind jedoch in Anbetracht der eher reaktionsträgen Isocyanatspezies, die an sekundären oder tertiären Kohlenstoffatomen vieler für die Herstellung erfindungsgemäßer hydrophiler PU/UR-Präpolymerzwischenverbindungen vorgesehener Polyisocyanate angelagert ist, besonders nützlich. Wir haben entdeckt, dass es im Falle stark hydrophober Kunststoffsubstrate, z. B. verschiedener Polyethylene, äußerst nützlich ist, die hydrophobe Oberfläche, um sie hydrophiler zu machen, zunächst mittels oxidativer chemischer oder sauerstoffhaltiger Plasmabehandlungen, wahlweise in Gegenwart eines Argon (AR)-Gases, und durch nachfolgendes Einwirken stickstoffhaltiger Plasmagase zu modifizieren oder alternativ mittels Behandlung der hydrophoben Substrate mit sauerstoffhaltigen Plasmagasen, wahlweise ebenfalls in Gegenwart von Ar, und anschließend mit gasförmigem Ammoniak ohne Plasma zur Befestigung reaktiver Aminogruppen an der Substratoberfläche. Es können verschiedene Kombinationen dieser Behandlungen zur Anwendung kommen. Nach der Einwirkung des Plasmas wird eine Beschichtungslösung mit etwa 1% bis etwa 20% Feststoffen, vorzugsweise zwischen 2% und 6% Feststoffen eines hydrophilen Präpolymerzwischenverbindungsadduktes mit Isocyanatendgruppen, das von wasserlöslichen hydrophilen Polyetherpolyolen und Polyisocyanaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen, zykloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterozyklischen Polyisocyanaten abgeleitet ist, auf die behandelte Substratoberfläche aufgetragen, wo sie unmittelbar das kovalent gebundene PU/UR-Präpolymer bildet. Nach Trocknung werden die Beschichtungen auf der Oberfläche der Geräte mittels Einwirken einer verdünnten wässrigen Lösung mit einem oder mehreren zusätzlichen strukturell verschiedenartigen Hydrogelpolymeren in schmierfähige Hydrogelschutzschichten umgewandelt. Falls gewünscht, kann die Hydrogelbildung des PU/PUR-Hydrogels nach im Stand der Technik bekannten Verfahren katalysiert werden. Sehr bevorzuge erfindungsgemäße, hydrophile PU/UR-Präpolymeradduktzwischenverbindungen sind die Addukte von Isophorondiisocyanat (IPDI) sowie die Addukte von Isomermischungen von Methylen-bis(4-cyclohexylen)diisocyanaten (DESMODUR W; Miles Corp.).
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die glitschige Schutzverbindung eine hydrophile PU/UR-Präpolymerzwischenverbindung, die von einem Copolyetherpolyol von Ethylen- und/oder Propylenoxiden abgeleitet ist, und ein Isocyanat, das aliphatisch gebundene NCO-Gruppen zur Optimierung der Biokompatibilität enthält, da entsprechende Polyamine aus der Hydrolyse oder dem biologischen Zerfall solcher Polyurethane im Allgemeinen biokompatibel sind. Zufallscopolyether erleichtern die Handhabung der Präpolymerzwischenverbindungen, da die bevorzugten Arten bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, was zu einfacheren Handhabungseigenschaften in der kommerziellen Praxis führt. Die bevorzugten Plasmagase sind Ammoniak oder Mischungen von Ammoniak mit organischen Aminen zur Optimierung der Bildung von Aminogruppen auf der Substratoberfläche. Die Hydrogelbildung kann ohne einen Katalysator oder in Gegenwart von Katalysatoren wie anorganischen Basen, niedrig siedenden tertiären Aminen oder vorzugsweise primären oder sekundären Aminen erfolgen, die Teil des Hydrogelpolymers werden. Diese Katalysatoren sind in einer wässrigen Phase des mindestens einen verschiedenartigen Hydrogelpolymers, bei dem es sich um (ein) wasserlösliche(s) Polysaccharid(e), ein wasserlösliches Salz davon oder (ein) wasserlösliche(s) Poly(1,2-oxyalkylen)-Homopolymer(e) wie ein Polyethylenoxidpolymer handelt, leicht löslich.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders gut für die Anbringung zäh anhaftender Beschichtungen glitschiger, nasser Hydrogele sowie getrockneter Beschichtungen an Substraten wie Polyethylenterephthalat, Blockcopolymeren, die aliphatische Polyether und aromatische Polyester umfassen, Blockcopolymeren aus aliphatischen Polyethern und Polyamiden, Polyamiden, Polyimiden, Polyurethanen oder Kohlenwasserstoffpolymeren wie Polyethylen und Polypropylen, synthetischen Kohlenwasserstoffelastomeren wie Butadien/Styrol-Copolymeren, Blockcopolymeren von Butadien und Styrol, Ethylen/Propylen-Copolymeren, anderen synthetischen Gummiarten wie Nitrilkautschuk oder Ethylen/Alkyl/Acrylat-Copolymeren sowie Naturkautschuk. Es ist außerdem möglich, die erfindungsgemäßen zäh anhaftenden, glitschigen, nassen Hydrogelbeschichtungen und getrocknete Versionen davon auf aminosilanbehandelten Metalloberflächen anzubringen. Viele dieser Substrate finden bei medizinischen Geräten wie verschiedenen Kathetertypen und Kathetervorrichtungen für die Koronarangioplastie wie z. B. Ballonen Anwendung.
Es wurde entdeckt, dass vermischte Hydrogelbeschichtungen, bei denen ein Polyurethan-Polyharnstoff-Hydrogelpolymer mit einem Poly(N-vinylpyrrolidon)- Hydrogelpolymer vermischt ist, überraschenderweise eine besonders gute Verschleißfestigkeit bei medizinischen Geräten, die mit Körperflüssigkeiten, besonders Blut in Kontakt kommen, aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren, die hydrophile PU/PUR-Hydrogelbeschichtungen, die mit einem verschiedenartigen Hydrogelpolymer "vermischt" sind, an plasmabehandelte Kunststoffoberflächen oder aminosilanbehandelte Metallsubstrate kovalent binden sollen, sind für die Herstellung medizinischer Geräte wie Katheter, Ballonkatheter und dergleichen, die beschichtete Oberfläche aufweisen, die den bislang üblicherweise in der Konorarangioplastie verwendeten Silikonbeschichtungen und/oder anderen hydrophilen Beschichtungen bei Verwendung in Blut weit überlegen sind, besonders nützlich. Die Verschleißfestigkeit bei Einwirken dynamischer Kräfte im Blut geht bei den beschichteten medizinischen Geräten aus dem Stand der Technik normalerweise recht schnell verloren. Im Gegensatz dazu weisen die erfindungsgemäßen kovalent gebundenen PU/PUR-Hydrogelbeschichtungen, die mit einem verschiedenartigen Hydrogelpolymer "vermischt" sind und gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren an verschiedenen medizinischen Geräten wie z. B. Diagnosekathetern, Ballonkathetern aus PET, HYTREL, PU, Nylon, Polyolefinen, Polyimiden und anderen Polymeren befestigt sind, eine sehr unübliche Haltbarkeit selbst nach vielen Testzyklen, bei denen sie dynamischen Kräften im Blut ausgesetzt sind, auf. Diese überraschenden Beobachtungen und Ergebnisse stellen einen entschiedenen Fortschritt im Stand der Technik glitschiger Beschichtungen für medizinische Geräte dar.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten zäh anhaftenden, glitschigen Beschichtungszusammensetzungen eignen sich besonders für medizinische Geräte wie nach dem Verfahren hergestellte Katheter, Ballone zur Verwendung zusammen mit Kathetern, Führungsdrähte, Metallschläuche und andere Geräte mit Betriebsanforderungen und Eigenschaften, die durch Anbringung schmierfähiger Beschichtungen an einer oder mehreren Oberflächen solcher Geräte, die mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen, verbessert werden können. Erfindungsgemäß schließen die Beschichtungen hydrophile PU/UR-"Präpolymerzwischenverbindungen" ein, die kohäsiv an den organischen Kunststoff oder Kautschukpolymersubstraten oder Metallsubstraten, aus denen die medizinischen Geräte oder Komponenten gefertigt sind, befestigt sind und die bei Einwirken einer wässrigen Lösung eines oder mehrerer verschiedenartiger Hydrogelpolymere, bei denen es sich um wasserlösliche Polysaccharide, wasserlösliche Salze davon oder wasserlösliche Polyoxyethylene handelt, bewirken, dass die entstandenen "vermischten" Hydrogele oder "Assoziationspolymer"-Beschichtungen schmierfähige Filme auf der Vorrichtung oder deren funktionellen Komponenten bilden. Die glitschigen Beschichtungen sind durch eine gute Biokompatibilität und eine gute Haftbeständigkeit bei Einwirken dynamischer Kräfte in typischen Körperflüssigkeiten wie Blut und anderen chemisch und physiologisch komplexen Flüssigkeitszusammensetzungen gekennzeichnet.
Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung beschichteter medizinischer Geräte, bei dem ein nicht beschichtetes Polymergerät oder eine Vorstufe zur nachfolgenden Herstellung eines Gerätes oder ein Schlauchvorformling für das nachfolgende Blasformen zu einem Ballon zur Verwendung zusammen mit einem medizinischen Gerät zunächst einem Hochfrequenzplasma mit Mikrowellen oder alternativ einem Hochfrequenzplasma in Kombination mit einem magnetischen Feld ausgesetzt wird oder ein Metallgerät chemisch behandelt wird, so dass die gewünschten reaktiver Oberflächen entstehen, die zumindest einen erheblichen Teil reaktiver Aminogruppen auf dem zu beschichtenden Substrat tragen, wobei sich die Gruppen sofort mit den Isocyanatendgruppen der Präpolymerzwischenverbindungen auf den reaktiv beschichteten Polymer- oder Metallsubstratoberflächen zusammenschließen können. Besonders nützliche erfindungsgemäße Ausgangspräpolymerzwischenverbindungen zum Auftragen auf die Polymer- oder Metallsubstratoberflächen schließen aus wasserlöslichen Polyetherpolyolen und organischen Polyisocyanaten abgeleitete hydrophile Polyurethanpräpolymerzwischenverbindungen ein. Bezüglich der gewünschten Biokompatibilität umfassen bevorzugte Polyisocyanate aliphatische, zykloaliphatische, araliphatische und heterozyklische Polyisocyanate mit aliphatisch befestigten Isocyanatendgruppen. In Anbetracht der relativ langsamen Reaktivität der Isocyanatgruppen dieser Klasse wird die Plasmabehandlung von Polymersubstraten oder die chemische Behandlung von Metallsubstraten in einer Weise durchgeführt, dass schnell reagierende Aminogruppen als wichtigste wünschenswerte, aktive Spezies auf der Grenzschicht der Substrate entstehen. Daher erfolgt die Plasmabehandlung mit Plasmagasen, die Stickstoffatome enthalten. Im Falle stark hydrophober Polymersubstrate wie z. B. verschiedener Polyethylene hat es sich als wünschenswert herausgestellt, anfängliche Oberflächenbehandlungen durchzuführen, die die Oberfläche hydrophil machen, und anschließend verschiedene Folgebehandlungen durchzuführen, um sehr reaktive funktionelle Gruppen auf den Substraten zu befestigen. Besonders wünschenswerte, hochreaktive, chemische, funktionelle Gruppen schließen primäre und sekundäre Aminogruppen ein, die bei Raumtemperatur leicht mit den relativ langsam reagierenden NCO-Gruppen der bevorzugten Polyisocyanate und ihrer hydrophilen PU-Präpolymere, die vorzugsweise als erfindungsgemäße Beschichtungszwischenverbindungen eingesetzt werden, reagieren. Der erste Substratbehandlungsschritt umfasst üblicherweise eine chemisch 3 Oxidationsbehandlung oder alternativ das Einwirken eines oder mehrerer sauerstoffhaltiger Plasmagase, wahlweise in Gegenwart von Argon (Ar)-Gas, zur Erzeugung freier Radikale; der anschließende Schritt erfolgt mit Plasmagasen, die Stickstoffatome enthalten, oder alternativ bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung in Form einer Anwendung gasförmiger Nachströme, die Ammoniak und/oder organische aminhaltige Gase enthalten, die nach dem ersten Schritt einer Plasmabehandlung mit sauerstoffhaltigen Gasen oder Sauerstoff/Argon- Plasmagaskombinationen sofort mit der behandelten Oberfläche reagieren. Wie erwähnt, kann dieser Folgeschritt auch mit Plasmagasen wie Ammoniak, flüchtigen organischen Aminen oder Mischungen daraus erfolgen. Das Nettoergebnis ist die Erzielung einer Substratoberfläche, die hydrophil ist und außerdem eine erhebliche Anzahl primärer und/oder sekundärer Aminogruppen enthält, die mit den relativ reaktionsträgen NCO-Gruppen der erfindungsgemäß verwendeten PU-Präpolymere leicht reagieren können. Im Falle metallischer Komponenten wie Führungsdrähten oder Metallschläuchen aus Substraten wie rostfreiem Stahl oder Titan oder Metalllegierungen von Stahl, Nickel, Titan, Molybdän, Kobalt und Chrom oder anderen Metallen wie den Legierungen Nitinol (Nickel-Titan-Legierung) und Vitallium (Kobalt-Chrom-Legierung) werden mittels organischer Aminosilanprimerbehandlungen Aminogruppen an den Metallsubstratoberflächen befestigt.
Überraschenderweise bleibt die Oberflächengeometrie von Polymermaterialien, die zur Herstellung medizinischer Vorrichtungen verwendet werden, von der Plasmabehandlung recht unbeeinträchtigt. Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass der Grad der Aminogruppenbefestigung auf der Oberfläche so ist, dass die darauf befindlichen isocyanathaltigen Beschichtungszwischenverbindungen vor dem Hydrogelbildungsschritt nicht vorzeitig vernetzen, wenn den Plasmabehandlungsparametern genau Folge geleistet wird. Diese Faktoren sind von Bedeutung, da man glaubt, dass die Glitschigkeitswirksamkeit des hydrophilen Hydrogels durch die Durchführung der Polymerbildungsreaktion in einer Weise, dass sich hydrophile Polymerketten einer erheblichen Länge und eines begrenzten Vernetzungsgrades bilden, wesentlich verbessert wird und die Mobilität der entstandenen relativ elastischen Molekülstruktur der Beschichtungsoberflächen, auf denen niedrige Reibungskoeffizienten erreicht werden sollen, optimiert wird. Man glaubt, dass eine vorzeitige Vernetzung oder exzessive Vernetzung der Beschichtungsoberflächen für die Erzielung einer verbesserten Glitschigkeit aufgrund der Beibehaltung des niedrigen Reibungskoeffizienten, der Senkung der hydrodynamischen Widerstandskräfte und der Beibehaltung der hohen Elastizität, die bekanntermaßen die Reibungsbeständigkeit verbessert, schädlich ist.
Typische Polymersubstrate, die häufig bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten medizinischen Geräten eingesetzt werden, schließen thermoplastische Polyurethane (TPU), Polyester wie Polyethylenterephthalat (PET), Nylonpolymere wie Nylon-11 und Nylon-12, Blockcopolymere von Polyether- und Polyesterpolymeren (z. B. verschiedene HYTREL®- Blockcopolymere, erhältlich von DuPont), Blockcopolymere von Polyetherpolymeren und Polyamiden (z. B. PEBAX®-Harzserie, erhältlich von Atochem), Polyimide, Polyolefine wie Polyethylene (PE) und Polypropylene (PP), synthetische Kautschuke wie SBR und EPDM, thermoplastische Kohlenwasserstoffpolymere (KRATON®, erhältlich von Shell, und andere ähnliche handelsübliche Produkte aus anderen Quellen) sowie Naturkautschuk ein. Für Katherteranwendungszwecke in der Angioplastie sind Komponenten aus TPU, PET, Nylon-11 und Nylon-12, HYTREL, PEBAX und PE bevorzugte Polymersubstrate. Für in der Koronarangioplastie verwendete Katheterballone sind bevorzugte Polymersubstrate PET, Nylon und PE.
Es ist häufig vorteilhaft, die Polymersubstratoberfläche vor der Plasmabehandlung über einen Zeitraum von etwa 15 Sekunden oder weniger bis mehr als einigen Minuten mit polaren oder nicht polaren Lösungsmitteln vorzubehandeln, um Oberflächenverunreinigungen wie Schmierstoffe, Antioxidantien, Weichmacher, Trennmittel und dergleichen zu entfernen. Diese Verunreinigungen können von anfänglichen Polymerherstellungsprozessen oder von Kunststoffformtechniken wie Extrusion, Spritzgießen, Blasformen uni dergleichen stammen. Typische Lösungsmittel, die für diesen Zweck verwendet werden können, schließen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, Ketone wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,1,1-Trichlorethan und dergleichen, Kohlenwasserstoffe wie Pentane, n-Hexan, Petrolether und andere Reinigungsflüssigkeiten, Ether wie Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen sowie Mischungen davon ein. Im Falle der flammbeständigen Reinigungslösungsmittel kann die Entfernung der Oberflächenverunreinigungen mittels Dampfentfettern, einem im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Die Verwendung von wässrigen Lösungen nicht ionischer, anionischer und kationischer oberflächenaktiver Substanzen als Waschflüssigkeiten und, falls gewünscht, das anschließende Spülen mit Wasser oder destilliertem Wasser zur Entfernung von Oberflächenverunreinigungen, die die Plasmabehandlung stören können, liegt ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung. Verunreinigungen auf der Substratoberfläche, die nicht Teil der Polymermatrix sind, können die Bildung direkter kohäsiver Bindungen mit den Substraten beeinträchtigen. Genauso sollten Metallsubstrate vor dem Auftragen der Organosilan-, insbesondere Aminosilanprimer mit organischen Lösungsmitteln entfettet oder mit geeigneten Waschmitteln gewaschen oder mechanisch aufgerauht oder mit Kombinationen der zuvor genannten Prozeduren behandelt werden.
Die Geschwindigkeit, mit der die kohäsiven Bindungen auf den Substratoberflächen gebildet werden, hängt von der Reaktivität der an einer Polymersubstratoberfläche mittels Plasmabehandlung oder an einer Metallsubstratoberfläche mittels chemischer Behandlung befestigten funktionellen Gruppen sowie von der Reaktionsgeschwindigkeit der Isocyanatendgruppen in der an den Substraten befestigten Zwischenverbindungspolymerbeschichtung ab. Schnell reagierende NCO-Gruppen, die direkt an der aromatischen Ringstruktur angebracht sind, können dazu gebracht werden, mit einer Vielzahl relativ langsam reagierender funktioneller Gruppen in dem basischen Kunststoff oder Kautschuk eines Polymersubstrates auf der chemisch oder plasmabehandelten Oberfläche eines Polymersubstrates oder auf der chemisch behandelten Oberfläche eine Metallsubstrates kohäsive Bindungen zu bilden. In den meisten Fällen können aromatische Isocyanate und ihre Derivate bei Raumtemperatur bis etwas erhöhter Temperatur (etwa 70ºC) kohäsive Bindungen mit reaktiven, chemischen, funktionellen Gruppen wie Hydroxyl, Urethan, Harnstoff, Amid, Carboxy, Carbonyl und anderen formen, die entweder original auf einem Nichtmetallsubstrat vorliegen oder durch oxidative oder Plasmabehandlung oder durch andere Mittel an einem Polymerkunststoff oder Kautschuksubstrat befestigt sind, so dass beispielsweise Hydroxyl- oder Carboxylgruppen entstehen, oder die mittels chemischer Behandlung auf einer Metallsubstratoberfläche befestigt wurden. Um solche Reaktionen nach dem Verdampfen der Lösungsmittels in der Zwischenverbindungspräpolymerbeschichtungslösung zu erleichtern, kann das beschichtete Substrat von 40ºC auf etwa 70ºC oder mehr erwärmt werden, um die Bildung kohäsiver Bindungen mit langsamer reagierenden, chemischen, funktionellen Gruppen wie Urethan-, Harnstoff-, Amid-, Carboxyl- und sogar Hydroxylgruppen, die entweder in dem anfänglichen Substratpolymer vorliegen oder durch Einwirken einer Plasmabehandlung in Gegenwart verschiedener Plasmagase an dem Polymersubstrat befestigt sind, zu bewirken. Häufig können nicht plasmabehandelte Kunststoffoberflächen mit NCO-reaktiven, funktionellen Komponenten als Teil ihrer Polymerstruktur oder mit oxidierten Oberflächen oder sogar Oberflächenfeuchtigkeit zu einer angemessen guten Haftung bei Einwirken aromatischer Polyisocyanate oder deren Derivate führen. Diese Prozeduren führen jedoch nur zu grenzwertigen oder inadäquaten Ergebnissen in Gegenwart der meisten im Handel erhältlichen aliphatischen, besonders zykloaliphatischen und sterisch behinderten aliphatischen Diisocyanate und ihren Derivaten, die viel langsamer reagierende Isocyanatgruppen enthalten. Darüber hinaus sind sie von Standpunkt der Toxizität und/oder Biokompatibilität der von aromatischen Polyisocyanaten und ihren hydrolytischen oder biologisch zersetzbaren aromatischen Polyaminnebenprodukten abgeleiteten Polyurethane bei Verwendung in anatomischem Kontakt weniger wünschenswert, da aromatische Amine potentiell gefährliche Karzinogene sind. In dieser Hinsicht ist Vorsicht geboten, wenn die äußeren Beschichtungen auf medizinischen Geräten beim intravenösen Gebrauch in direktem Kontakt mit Körperflüssigkeiten, z. B. Blut eingesetzt werden. Es hat sich jedoch bereits früher herausgestellt, dass bestimmte aromatische Polyisocyanate biokompatibel sind. Die Verwendung aliphatischen, zykloaliphatischer, araliphatischer und heterozyklischer Polyisocyanate und Präpolymere davon, die nur aliphatisch gebundene NCO-Endgruppen enthalten, wird jedoch aufgrund des eindeutig geringeren Risikos bezüglich der Toxizität der PU-Polymere und insbesondere aufgrund der bekannten guten Biokompatibilität der Polyaminzersetzungsprodukte sehr bevorzugt.
Angesichts der erheblich langsameren Reaktivität der zuvor erwähnten aliphatisch gebundenen und häufig auch sterisch behinderten Isocyanatendgruppen, die an den Diisocyanaten und deren Derivaten befestigt sind, die die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen, hat es sich als ratsam erwiesen, die für verschiedene erfindungsgemäße medizinische Geräte verwendeten Polymer- und/oder Metallsubstrate einer Plasma- bzw. chemischen Behandlung zu unterziehen. Die Plasma- und/oder chemische Behandlung muss so konzipiert sein, dass primäre und/oder sekundäre Aminogruppen vorzugsweise oder zumindest teilweise an den Oberflächen der Polymer- oder Metallsubstrate befestigt werden. Die Aminogruppen reagieren unmittelbar mit den Isocyanatgruppen der Präpolymerbeschichtungszwischenverbindungen, sogar bevor die Beschichtungslösungsmittel verdampft sind. Daher muss die Plasmabehandlung in Gegenwart von Plasmagasen erfolgen, die Aminogruppen als zumindest erheblichen Anteil der an die Substratoberfläche befestigten funktionellen Gruppen liefern. Plasmagase, die eine Aminofunktinalität liefern können, müssen Stickstoff als Teil ihrer chemischen Zusammensetzung enthalten. Daher erfolgt die Plasmabehandlung vorzugsweise mit Plasmagasen, die Stickstoffatome, z. B. Ammoniak, primären und sekundären Aminen, Dinitrogenoxid, Stickstoff, andere Stickstoffkomponenten enthaltenden Gasen und Mischungen solcher gasförmigen Verbindungen enthalten. Bevorzugte Plasmagase sind Ammoniak und organische Amine eines geringen Molekulargewichts sowie Mischungen davon, die bei relativ niedrigen Temperaturen im Dampfstadium vorliegen. Im Falle der Behandlung stark hydrophober Substratoberflächen wie z. B. verschiedener Polyethylene (PE), relativ hydrophober Polymere wie Nylon-11 und Nylon-12 und sogar synthetischer Kohlenwasserstoffelastomere oder Navurkautschuk ist es vorteilhaft, die Substratoberfläche vor der Befestigung stark reaktiver funktioneller Gruppen wie z. B. primärer und sekundärer Aminogruppen und dergleichen, die eine hohe Reaktivität mit den erfindungsgemäßen hydrophilen PU-Präpolymeren aufweisen, hydrophil oder hydrophiler zu machen.
Es ist bekannt, dass die Oberflächenbehandlung von Polymeroberflächen unter Hochfrequenzplasmaentladungsbedingungen die Polymeroberflächen hinsichtlich der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Grenzschichten aktivieren kann. Es wurde außerdem entdeckt, dass Metalloberflächen für die Befestigung der hydrophilen PU/PUR-Präpolymeraddkuktzwischenverbindungen mittels organischer Aminosilane, die NCO-reaktive primäre oder sekundäre Aminosilankomponenten aufweisen, wirksam geprimt werden können. Es ist weiterhin bekannt, dass verschiedene Oberflächenbeschichtungen medizinischer Geräte die Schmierfähigkeit und Biokompatibilität der medizinischen Vorrichtung, wenn diese in Kontakt mit Körperflüssigkeiten kommt, verbessern können. Für eine hervorragende Haftung, eine gute Festigkeit, Beständigkeit und Biokompatibilität der Sperrschichten sind ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften äußerst wichtig. Zur Befestigung von Sperrschichten auf verschiedenen Oberflächen wurde häufig die Verwendung von Polyurethanpolymeren und/oder reaktiven Isocyanatzwischenverbindungen vorgeschlagen. Es ist bekannt, dass die Isocyanatderivate aromatischer Polyisocyanate z. B. aufgrund der Oberflächenfeuchtigkeit oder Substratpolarität eine erheblich größere Reaktivität oder andere Wechselwirkungen mit Substratgrenzschichten aufweisen als die langsamer reagierenden aliphatischen, araliphatischen, zykloaliphatischen und heterozyklischen Isocyanate mit NCO- Gruppen, die häufig nicht nur eine erheblich geringere Reaktionsgeschwindigkeit, sondern oft auch eine erhebliche sterische Behinderung bezüglich der chemischen Wechselwirkung mit aktiven Wasserstoffverbindungen aufweisen. Es gibt Belege dafür, dass Polyurethane auf aromatischer Basis eine Hydrolyse oder einen biologischen Zerfall durchlaufen können, so dass aromatische Aminkontaminanten entstehen, von denen viele Karzinogene oder vermutete Karzinogene sind. Es kann daher, außer diese Situation kann vermieden werden, nicht ratsam sein, die aromatischen Isocyanate in glitschigen Sperrschichten für den anschließenden Gebrauch im Blutstrom einzusetzen, da die mechanisch Aktion, die auf die medizinische Vorrichtung ausgeübt wird, unabsichtlich einen Teil der Beschichtung während der Manipulation in den Blutgefäßen abbrechen kann. Die erfindungsgemäßen von Isocyanaten abgeleiteten Hydrogele schließen solche ein, die von aliphatischen, zykloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterozyklischen Arten von Polyisocyanatpräpolymeradduktzwischenverbindungen abgeleitet sind. Die bevorzugten Isocyanathydrogele schließen all zuvor erwähnten ein, außer diejenigen, die von aromatischen Polyisocyanatpräpolymerzwischenverbindungen abgeleitet sind, und zwar aufgrund ihrer potentiellen toxischen Wirkung. Es ist bekannt, dass die meisten der bevorzugten Isocyanathydrogele hydrophile Urethan/Harnstoff-Polymere und Zerfallsprodukte bilden, die eine gute Biokompatibilität und eine sehr geringe Toxizität besitzen. Der Großteil der bevorzugten Polyisocyanate enthält jedoch NCO-Gruppen, die eine sehr viel geringere Aktivität besitzen als die aromatischen Isocyanate. Dementsprechend ist es für geeignete Herstellungsverfahren solcher medizinischen Vorrichtungen notwendig, die chemische Natur der Substratoberflächen in einer Weise zu verändern, dass praktisch unmittelbar eine kohäsive Bindung zwischen den Grenzschichten und den Polymersubstraten entsteht.
Es wurde gezeigt, dass die Anbringung von Aminogruppen auf dem Substrat mittels Plasmabehandlung des medizinischen Gerätes mit Ammoniak, organischen Aminen, wahlweise Dinitrogenoxid (Amino- plus Hydroxylgruppen) oder Stickstoff als Plasmagase oder Mischungen dieser Gase erfolgen kam. Aminogruppen können eine sofortige Reaktion der Substratoberfläche mit einem der erfindungsgemäßen Isocyanatderivate bewirken. Die Aminogruppen sind jedoch in Anbetracht der eher reaktionsträgen Isocyanatspezies, die an sekundären oder tertiären Kohlenstoffatomen vieler für die Herstellung der erfindungsgemäßen hydrophilen PU/UR-Präpolymeradduktzwischenverbindungen vorgesehener Polyisocyanate angelagert sind, besonders nützlich. Wir haben entdeckt, dass es im Fall stark hydrophober Kunststoffsubstrate z.B. verschiedener Polyethylene äußerst nützlich ist, die hydrophobe Oberfläche, um sie hydrophiler zu machen, zunächst mittels oxidativer chemischer oder sauerstoffhaltiger Plasmabehandlungen, wahlweise in Gegenwart eines Argon (AR)-Plasmagases, und nachfolgend mittels stickstoffhaltiger Plasmagase zu modifizieren oder alternativ mittels Behandlung der hydrophoben Substrate mit sauerstoffhaltigen Plasmagasen, wahlweise ebenfalls in Gegenwart von Ar, uni anschließend mit einem gasförmigen Ammoniaknachstrom ohne Plasma zur Befestigung reaktiver Aminogruppen an der Substratoberfläche mittels verschiedener Kombinationen solcher Behandlungen. Nach der Einwirkung des Plasmas wird eine Beschichtungslösung mit etwa 1% bis etwa 20% Feststoffen, vorzugsweise zwischen 2% und 6% Feststoffen eines hydrophilen Präpolymerzwischenverbindungsadduktes mit Isocyanatendgruppen, das von wasserlöslichen hydrophilen Polyetherpolyolen und Polyisocyanaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen, zykloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterozyklischen Polyisocyanaten abgeleitet ist, auf die behandelte Substratoberfläche aufgetragen, wo sie unmittelbar das kovalent gebundene PU/UR-Präpolymer bildet. Nach Trocknung werden die Beschichtungen auf der Oberfläche der Geräte mittels Einwirken einer verdünnten wässrigen Lösung mit einem oder mehreren zusätzlichen, strukturell verschiedenartigen Hydrogelpolymeren in schmierfähige Hydrogelschutzschichten umgewandelt. Falls gewünscht, kann die Hydrogelbildung des vermischten PU/PUR-Hydrogels nach im Stand der Technik bekannten Verfahren katalysiert werden. Stark bevorzugte erfindungsgemäße hydrophile PU/UR- Präpolymerzwischenverbindungen sind die Addukte von Isophorondiisocyanat (IPDI) sowie die Addukte von Isomermischungen von Methylen-bis(4- cyclohexylen)diisocyanaten (DESMODUR W; Miles Corp.).
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die glitschige Schutzverbindung hydrophile PU/UR-Präpolymerzwischenverbindungen, die von Copolyetherpolyolen von Ethylen- und/oder Propylenoxiden abgeleitet sind, uni Isocyanate, die aliphatisch gebundene NCO-Gruppen zur Optimierung der Biokompatibilität enthalten, da entsprechende Polyamine aus der Hydrolyse oder dem biologischen Zerfall solcher Polyurethane im Allgemeinen biokompatibel sind. Zufallscopolyether erleichtern die Handhabung der Präpolymeradduktzwischenverbindungen, da die bevorzugten Arten bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, was zu einfacheren Handhabungseigenschaften in der kommerziellen Praxis führt. Die bevorzugten Plasmagase sind Ammoniak oder Mischungen von Ammoniak mit organischen Aminen zur Optimierung der Bildung von Aminogruppen auf der Substratoberfläche. Die Hydrogelbildung kann ohne einen Katalysator oder in Gegenwart von Katalysatoren wie anorganischen Basen, niedrig siedenden tertiären Aminen oder vorzugsweise primären oder sekundären Aminen erfolgen, die Teil des Hydrogelpolymers werden. Diese Katalysatoren sind in einer wässrigen Phase des mindestens einen verschiedenartigen Hydrogelpolymers, bei dem es sich um (ein) wasserlösliche(s) Polysaccharid(e), ein wasserlösliches Salz davon oder (ein) wasserlösliche(s) Poly(1,2-oxyalkylen)-Homopolymer(e) wie ein Polyethylenoxidpolymer oder ein PVP-Polymer handelt, leicht löslich.
Die Beschichtungen und Verfahren eignen sich besonders gut für die Anbringung schmierfähiger Beschichtungen an Substraten wie Polyethylenterephthalat, Blockcopolymeren, die aliphatische Polyether und aromatische Polyester umfassen, Blockcopolymeren aus aliphatischen Polyethern und Polyamiden, Polyamiden, Polyimiden, Polyurethanen oder Kohlenwasserstoffpolymeren wie Polyethylen und Polypropylen, synthetischen Kohlenwasserstoffelastomere sowie Naturkautschuk. Es ist außerdem möglich, die erfindungsgemäßen zäh anhaftenden, glitschigen Hydrogelbeschichtungen auf aminosilanbehandelten Metalloberflächen anzubringen. Viele dieser Substrate finden bei medizinischen Geräten wie verschiedenen Kathetertypen und Kathetervorrichtungen für die Koronarangioplastie wie z. B. Ballonen Anwendung.
Typische Polysaccharide und/oder Salze davon, die sich für die Bildung schmierfähiger Polymere aus Kombinationen von PU/PUR-Hydrogelen und Polysaccharidhydrogelen eignen, schließen z. B. Polysaccharide wie Alginsäuren und ihre Alkalimetallsalze ein, wobei die Alginsäuren je nach ihrem natürlichen Ursprung aus verschiedenen Copolymersegmenten der D-Mannuronsäure und L- Glucuronsäure bestehen. Andere natürlich - vorkommende wasserlösliche Tangkautschuke, die sich für diesen Zweck eignen, sind die Karrageen-Arten, die lineare Polysaccharide alternierender 1,3-verknüpfter β-D-Galactopyranosyl- und 1,4-verknüpfter α-D-Galactopyranosyleinheiten umfassen. Aufgrund ihrer Halbestersulfatgruppen sind die Karrageene anionische Polyelektrolyte und ihre Natriumsalze bilden wasserlösliche, stabile Hydrogele, die leicht als erfindungsgemäße Hydrogelkombinationen beigemengt werden können. Andere geeignete Polysaccharidhydrogele umfassen Hyaluronsäuren und ihre Alkalimetallsalze, Chondroitinsulfate und die entsprechenden Alkalimetallsulfate sowie -carboxylate, die weitere nützliche, wasserlösliche Hydrogelpolymere als erfindungsgemäße Komponenten darstellen. Typische wasserlösliche Zellulosederivate, die sich als erfindungsgemäße Hydrogelpolymere eigne, umfassen wasserlösliche Natriumcarboxylmethylzellulosen sowie wasserlösliche Hydroxyethylzellulosen oder Hydroxypropylzellulosen und dergleichen, die alle im Stand der Technik bekannt sind. Die meisten dieser Materialien weisen eine sehr geringe Toxizität auf und sind üblicherweise biokompatibel. Weitere wasserlösliche Polymere, die sich als erfindungsgemäße Hydrogelpolymerbestandteile eignen, sind Poly(oxyethylen)-Homopolymere mit einem Molekulargewicht von etwa 100.000 oder weniger bis etwa 5.000.000 oder mehr, die als POLYOX®-Polymere (Union Carbide) bekannt sind. Weitere typische wasserlösliche Polymere, die sich als verschiedenartige erfindungsgemäße Hydrogelpolymere eignen, schließen Poly(N-vinylpyrrolidone) mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 340.000 (z. B. die PVP-Polymere von GAF Corp.) ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das hydrophile PU/PUR-Hydrogelbeschichtungen, die mit mindestens einem zweiten, verschiedenartigen, erfindungsgemäßen Hydrogelpolymer "vermischt" sind, an plasmabehandelte Kunststoffoberflächen oder aminosilanbehandelte Metallsubstrate kovalent binden soll, ist für die Herstellung medizinischer Geräte wie Katheter, Ballonkatheter und dergleichen, die beschichtete Oberfläche aufweisen, die den bislang üblicherweise in der Konorarangioplastie verwendeten Silikonbeschichtungen und/oder anderen hydrophilen Beschichtungen bei Verwendung in Blut weit überlegen sind, besonders nützlich. Die Verschleißfestigkeit bei Einwirken dynamischer Kräfte im Blut geht bei den beschichteten medizinischen Geräten aus dem Stand der Technik normalerweise recht schnell verloren. Im Gegensatz dazu weisen die erfindungsgemäßen kovalent gebundenen PU/PUR-Hydrogelbeschichtungen, die mit mindestens einem hierin beschriebenen verschiedenartigen Hydrogelpolymer "vermischt" sind und gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren an verschiedenen medizinischen Geräten wie z. B. Diagnosekathetern, Ballonkathetern aus PET, HYTREL, PU, Nylon, Polyolefinen, Polyimiden und anderen Polymeren befestigt sind, eine sehr unübliche Haltbarkeit selbst nach vielen Testzyklen, bei denen sie dynamischen Kräften im Blut ausgesetzt sind, auf. Diese überraschenden Beobachtungen und Ergebnisse stellen einen entschiedenen Fortschritt im Stand der Technik schmierfähiger Beschichtungen für medizinische Geräte dar.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, zäh anhaftenden, glitschigen Beschichtungszusammensetzungen eignen sich besonders für medizinische Geräte wie Katheter, Ballone zur Verwendung zusammen mit Kathetern, Führungsdrähte, Metallschläuche und andere Geräte mit Betriebsanforderungen und Eigenschaften, die durch Anbringung schmierfähiger Beschichtungen an einer oder mehreren Oberflächen solcher Geräte, die mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen, verbessert werden können. Erfindungsgemäß schließen die Beschichtungen hydrophile PU/UR- "Präpolymerzwischenverbindungen" ein, die kohäsiv an den organischen Kunststoff oder Kautschukpolymersubstraten oder Metallsubstraten, aus denen die medizinischen Geräte oder Komponenten gefertigt sind, befestigt sind und die bei Einwirken der wässrigen Lösung eines oder mehrerer verschiedenartiger Hydrogelpolymere, bei denen es sich um wasserlösliche Polysaccharide, wasserlösliche Salze davon, wasserlösliche Polyoxethylene oder wasserlösliche PVP-Polymere handelt, bewirken, dass die entstandenen "vermischten" Hydrogele oder "Assoziationspolymer"-Hydrogelbeschichtungen schmierfähige Filme auf der Vorrichtung oder deren funktionellen Komponenten bilden. Die glitschigen Beschichtungen sind durch eine gute Biokompatibilität und eine gute Haftbeständigkeit bei Einwirken dynamischer Kräfte in typischen Körperflüssigkeiten wie Blut und anderen chemisch und physiologisch komplexen Flüssigkeitszusammensetzungen gekennzeichnet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung beschichteter medizinischer Geräte, bei dem ein nicht beschichtetes Polymergerät oder eine Vorstufe zur nachfolgenden Herstellung eines Gerätes oder ein Schlauchvorformling für das nachfolgende Blasformen zu einem Ballon zur Verwendung zusammen mit einem medizinischen Gerät zunächst einem Hochfrequenzplasma mit Mikrowellen oder alternativ einem Hochfrequenzplasma in Kombination mit einem magnetischen Feld ausgesetzt wird oder ein Metallgerät chemisch behandelt wird, so dass die gewünschten reaktiven Oberflächen entstehen, die zumindest einen erheblichen Teil reaktiver Aminogruppen auf dem zu beschichtenden Substrat tragen, wobei sich die Gruppen sofort mit den Isocyanatendgruppen der Präpolymerzwichenverbindungen auf den reaktiv beschichteten Polymer- oder Metallsubstratoberflächen zusammenschließen können. Besonders nützliche erfindungsgemäße Ausgangspräpolymerzwischenverbindungen zum Auftragen auf die Polymer- oder Metallsubstratoberflächen schließen aus wasserlöslichen Polyetherpolyolen und organischen Polyisocyanaten abgeleitete hydrophile Polyurethanpräpolymerzwischenverbindungen ein. Bezüglich der gewünschten Biokompatibilität umfassen bevorzugte Polyisocyanate aliphatische, zykloaliphatische, araliphatische und heterozyklische Polyisocyanate rat aliphatisch befestigten Isocyanatendgruppen. In Anbetracht der relativ langsamen Reaktivität der Isocyanatgruppen dieser Klasse wird die Plasmabehandlung von Polymersubstraten oder die chemische Behandlung von Metallsubstraten in einer Weise durchgeführt, dass schnell reagierende Aminogruppen als wichtigste wünschenswerte, aktive Spezies auf der Grenzschicht der Substrate entstehen. Daher erfolgt die Plasmabehandlung mit Plasmagasen, die Stickstoffatome enthalten. Im Falle stark hydrophober Polymersubstrate wie z. B. verschiedener Polyethylene hat es sich als wünschenswert herausgestellt, anfängliche Oberflächenbehandlungen durchzuführen, die die Oberfläche hydrophil machen, und anschließend verschiedene Folgebehandlungen durchzuführen, um stark reaktive funktionelle Gruppen auf den Substraten zu befestigen. Besonders wünschenswerte hochreaktive, funktionelle Gruppen schließen primäre und sekundäre Aminogruppen ein, die bei Raumtemperatur leicht mit den relativ langsam reagierenden NCO-Gruppen der bevorzugten Polyisocyanate und ihrer hydrophilen PU-Präpolymere, die vorzugsweise als erfindungsgemäße Beschichtungszwischenverbindungen eingesetzt werden, reagieren. Der erste Substratbehandlungsschritt umfasst üblicherweise eine chemische Oxidationsbehandlung oder alternativ das Einwirken eines oder mehrere sauerstoffhaltiger Plasmagase, wahlweise in Gegenwart von Argon (Ar)-Gas, zur Erzeugung freier Radikale; der anschließende Schritt erfolgt mit Plasmagasen, die Stickstoffatome enthalten, oder alternativ bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung durch die Anwendung gasförmiger Nachströme, die Ammoniak und/oder organische aminhaltige Gase enthalten, die nach dem ersten Schritt einer Plasmabehandlung mit sauerstoffhaltigen Gasen oder Sauerstoff/Argon- Plasmagaskombinationen sofort mit der behandelten Oberfläche reagieren. Wie erwähnt, kann dieser Folgeschritt auch mit Plasmagasen wie Ammoniak, flüchtigen organischen Aminen oder Mischungen daraus erfolgen. Das Nettoergebnis ist die Erzielung einer Substratoberfläche, die hydrophil ist und außerdem eine erhebliche Anzahl primärer und/oder sekundärer Aminogruppen enthält, die mit den relativ reaktionsträgen NCO-Gruppen der erfindungsgemäß verwendeten PU-Präpolymere leicht reagieren können. Im Falle metallischer Komponenten wie Führungsdrähten oder Metallschläuchen aus Substraten wie rostfreiem Stahl oder Titan oder Metalllegierungen von Stahl, Nickel, Titan, Molybdän, Kobalt und Chrom oder anderen Metallen wie den Legierungen Nitinol (Nickel-Titan-Legierung) und Vitallium (Kobalt-Chrom-Legierung) werden mittels organischer Aminosilanprimerbehandlungen Aminogruppen an den Metallsubstratoberflächen befestigt.
Überraschenderweise bleibt die Oberflächengeometrie von Polymermaterialien, die zur Herstellung medizinischer Vorrichtungen verwendet werden, von der Plasmabehandlung recht unbeeinträchtigt. Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass der Grad der Aminogruppenbefestigung auf der Oberfläche so ist, dass die darauf befindlichen isocyanathaltigen Beschichtungszwischenverbindungen vor dem Hydrogelbildungsschritt nicht vorzeitig vernetzen, wenn den Plasmabehandlungsparametern genau Folge geleistet wird. Diese Faktoren sind von Bedeutung, da man glaubt, dass die Glitschigkeitswirksamkeit des hydrophilen Hydrogels durch die Durchführung der Polymerbildungsreaktion in einer Weise, dass sich hydrophile Polymerketten einer erheblichen Länge und eines begrenzten Vernetzungsgrades bilden, wesentlich verbessert wird und die Mobilität der entstandenen relativ elastischen Molekülstruktur der Beschichtungsoberflächen, auf denen niedrige Reibungskoeffizienten erreicht werden sollen, optimiert wird. Man glaubt, dass eine vorzeitige Vernetzung oder exzessive Vernetzung der Beschichtungsoberflächen für die Erzielung einer verbesserten Glitschigkeit aufgrund der Beibehaltung des niedrigen Reibungskoeffizienten, der Senkung dir hydrodynamischen Widerstandskräfte und der Beibehaltung der hohen Elastizität, die bekanntermaßen die Reibungsbeständigkeit verbessert, schädlich ist.
Typische Polymersubstrate, die häufig bei den erfindungsgemäßen medizinischen Geräten eingesetzt werden, schließen thermoplastische Polyurethane (TPU), Polyester wie Polyethylenterephthalat (PET), Nylonpolymere wie Nylon-11 und Nylon-12, Blockcopolymere von Polyether- und Polyesterpolymeren (z. B. verschiedene HYTREL®-Blockcopolymere, erhältlich von DuPont), Blockcopolymere von Polyetherpolymeren und Polyamiden (z. B. PEBAX®-Harzserie, erhältlich von Atochem), Polyimide, Polyolefine wie Polyethylene (PE) und Polypropylene (PP), synthetische Kohlenwasserstoffpolymere wie SBR, EPDM inklusive thermoplastische Kohlenwasserstoffpolymere (KRATON®, erhältlich von Shell, und andere ähnliche handelsübliche Produkte aus anderen Quellen) sowie Naturkautschuk ein. Für Katherteranwendungszwecke in der Angioplastie sind Komponenten aus TPU, PET, Nylon-11 und Nylon-12, HYTREL, PEBAX und PE bevorzugte Polymersubstrate. Für in der Koronarangioplastie verwendete Katheterballone sind bevorzugte Polymersubstrate PET, Nylon und PE.
Es ist häufig vorteilhaft, die Polymersubstratoberfläche vor der Plasmabehandlung über einen Zeitraum von etwa 15 Sekunden oder weniger bis mehr als einigen Minuten mit organischen Lösungsmitteln vorzubehandeln, um Oberflächenverunreinigungen wie Schmierstoffe, Antioxidantien, Weichmacher, Trennmittel und dergleichen zu entfernen. Diese Verunreinigungen können von anfänglichen Polymerherstellungsprozessen oder von Kunststoffformtechniken wie Extrusion, Spritzgießen, Blasformen und dergleichen stammen. Typische Lösungsmittel, die für diesen Zweck verwendet werden können, schließen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, Ketone wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,1,1-Trichlorethan und dergleichen, Kohlenwasserstoffe wie Pentane, n-Hexan, Petrolether, andere Reinigungsflüssigkeiten und dergleichen, Ether wie Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen sowie Mischungen davon ein. Im Falle der flammbeständigen Reinigungslösungsmittel kann die Entfernung der Oberflächenverunreinigungen mittels Dampfentfettern, einem im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Die Verwendung von wässrigen Lösungen nicht ionischer, anionischer und kationischer oberflächenaktiver Substanzen als Waschflüssigkeiten und, falls gewünscht, das anschließende Spülen mit Wasser oder destilliertem Wasser zur Entfernung von Oberflächenverunreinigungen, die die Plasmabehandlung stören können, liegt ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung. Verunreinigungen auf der Substratoberfläche, die nicht Teil der Polymermatrix sind, können die Bildung direkter kohäsiver Bindungen mit den Substraten beeinträchtigen. Genauso sollten Metallsubstrate vor dem Auftragen der Organosilan-, insbesondere Aminosilanprimer mit organischen Lösungsmitteln entfettet oder mit geeigneten Waschmitteln gewaschen oder mechanisch aufgerauht oder mit Kombinationen der zuvor genannten Prozeduren behandelt werden.
Die Geschwindigkeit, mit der die kohäsiven Bindungen auf den Substratoberflächen gebildet werden, hängt von der Reaktivität der an einer Polymersubstratoberfläche mittels Plasmabehandlung oder an einer Metallsubstratoberfläche mittels chemischer Behandlung befestigten funktionellen Gruppen sowie von der Reaktionsgeschwindigkeit der Isocyanatendgruppen in der an den Substraten befestigten Zwischenverbindungspolymerbeschichtung ab. Schnell reagierende NCO-Gruppen, die direkt an der aromatischen Ringstruktur angebracht sind, können dazu gebracht werden, mit einer Vielzahl relativ langsam reagierender funktioneller Gruppen in dem basischen Kunststoff oder Kautschuk eines Polymersubstrates auf der chemisch oder plasmabehandelten Oberfläche eines Polymersubstrates oder auf der chemisch behandelten Oberfläche eines Metallsubstrates kohäsive Bindungen zu bilden. In den meisten Fällen können aromatische Isocyanate und ihre Derivate bei Raumtemperatur bis etwas erhöhter Temperatur (etwa 70ºC) kohäsive Bindungen mit funktionellen Gruppen wie Hydroxyl, Urethan, Harnstoff, Amid, Carboxyl und anderen formen, die entweder original auf einem Nichtmetallsubstrat vorliegen oder durch oxidative oder Plasmabehandlung oder durch andere Mittel an einem Polymerkunststoff oder Kautschuksubstrat befestigt sind, so dass beispielsweise Hydroxyl- oder Carboxylgruppen entstehen, oder die mittels chemischer Behandlung auf einer Metallsubstratoberfläche befestigt wurden. Um solche Reaktionen nach dem Verdampfen der Lösungsmittels in der Zwischenverbindungspräpolymerbeschichtungslösung zu erleichtern, kann das beschichtete Substrat von 40ºC auf etwa 70ºC oder mehr erwärmt werden, um die Bildung kohäsiver Bindungen mit langsamer reagierenden funktionellen Gruppen wie Urethan-, Harnstoff-, Amid-, Carboxyl- und sogar Hydroxylgruppen, die entweder in dem anfänglichen Substratpolymer vorliegen oder durch Einwirken einer Plasmabehandlung in Gegenwart verschiedener Plasmagase an dem Polymersubstrat befestigt sind, zu bewirken. Häufig können nicht plasmabehandelte Kunststoffoberflächen mit NCO-reaktiven, funktionellen Komponenten als Teil ihrer Polymerstruktur oder mit oxidierten Oberflächen oder sogar Oberflächenfeuchtigkeit zu einer angemessen guten Haftung bei Einwirken aromatischer Polyisocyanate oder deren Derivate führen. Diese Prozeduren führen jedoch nur zu grenzwertigen oder inadäquaten Ergebnissen in Gegenwart der meisten im Handel erhältlichen aliphatischen, besonders zykloaliphatischen und sterisch behinderten aliphatischen Diisocyanate und ihren Derivaten, die sehr viel langsamer reagierende Isocyanatgruppen enthalten. Darüber hinaus ist die Verwendung der von aromatischen Polyisocyanaten und ihren hydrolytischen oder biologisch zersetzbaren aromatischen Polyaminnebenprodukten abgeleiteten Polyurethane vom Standpunkt der Toxizität und/oder Biokompatibilität in Situationen, in denen die Materialien in anatomischen Kontakt kommen, weniger wünschenswert, da aromatische Amine potentiell gefährliche Karzinogene sind. In dieser Hinsicht ist Vorsicht geboten, wenn die äußeren Beschichtungen auf medizinischen Geräten beim intravenösen Gebrauch in direktem Kontakt mit Körperflüssigkeiten, z.B. Blut eingesetzt werden. Es hat sich jedoch bereits früher herausgestellt, dass bestimmte aromatische Polyisocyanate biokompatibel sind. Die Verwendung aliphatischer, zykloaliphatischer, araliphatischer und heterozyklischer Polyisocyanate und Präpolymere davon, die nur aliphatisch gebundene NCO- Endgruppen enthalten, wird jedoch aufgrund des eindeutig geringeren Risikos bezüglich der Toxizität der PU-Polymere und insbesondere aufgrund der bekannten guten Biokompatibilität der Polyaminzersetzungsprodukte sehr bevorzugt.
Angesichts der erheblich langsameren Reaktivität der zuvor erwähnten aliphatisch gebundenen und häufig auch sterisch behinderten Isocyanatendgruppen, die an den Diisocyanaten und deren Derivaten befestigt sind, die die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen, hat es sich als ratsam erwiesen, die für verschiedene erfindungsgemäße medizinische Geräte verwendeten Polymer- und/oder Metallsubstrate einer Plasma- bzw. chemischen Behandlung zu unterziehen. Die Plasma- und/oder chemische Behandlung muss so konzipiert sein, dass primäre und/oder sekundäre Aminogruppen vorzugsweise oder zumindest teilweise an den Oberflächen der Polymer- oder Metallsubstrate befestigt werden. Die Aminogruppen reagieren unmittelbar mit den Isocyanatgruppen der Präpolymerbeschichtungszwischenverbindungen, sogar bevor die Beschichtungslösungsmittel verdampft sind. Daher muss die Plasmabehandlung in Gegenwart von Plasmagasen erfolgen, die Aminogruppen als zumindest erheblichen Anteil der an die Substratoberfläche befestigten funktionellen Gruppen liefern. Plasmagase, die eine Aminofunktinalität liefern können, müssen Stickstoff als Teil ihrer chemischen Zusammensetzung enthalten. Daher erfolgt die Plasmabehandlung vorzugsweise mit Plasmagasen, die Stickstoffatome enthalten, z. B. Ammoniak, primären und sekundären Aminen, Dinitrogenoxid, Stickstoff, andere Stickstoffkomponenten enthaltenden Gasen und Mischungen solcher gasförmigen Verbindungen. Bevorzugte Plasmagase sind Ammoniak und organische Amine eines geringen Molekulargewichts sowie Mischungen davon, die bei relativ niedrigen Temperaturen im Dampfstadium vorliegen. Im Falle der Behandlung stark hydrophober Substratoberflächen wie z. B. verschiedener Polyethylene (PE), relativ hydrophober Polymere wie Nylon-11 und Nylon-12 und sogar synthetischer Kohlenwasserstoffelastomere oder Naturkautschuk ist es vorteilhaft, die Substratoberfläche vor der Befestigung stark reaktiver funktioneller Gruppen wie z. B. primärer und sekundärer Aminogruppen und dergleichen, die eine hohe Reaktivität mit den erfindungsgemäßen hydrophilen PU-Präpolymeren aufweisen, hydrophil oder hydrophiler zu machen. Es gibt mehrere Ausführungsfarmen des Verfahrens zur Befestigung von Aminogruppen an Polyethylensubstraten, die sich unserer Entdeckung nach für die vorliegende Erfindung besonders eignen.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, um hydrophobe Kuststoff- oder Gummisubstratmaterialien hydrophil zu machen und stark reaktive Aminogruppen daran zu befestigen, ist ein zweistufiges Verfahren, bei dem das Substratmaterial zunächst mit einem Plasmagas mit Sauerstoff, entweder rein, als Luft, Wasserdampf oder Mischungen daraus, und anschließend in einem zweiten Plasmabehandlungsschritt mit einem stickstoffhaltigen Gas wie z.B. vorzugsweise Ammoniak, organischen Aminen im Gaszustand oder Mischungen daraus behandelt wird, um stark reaktive primäre oder sekundäre Aminogruppen auf dem Substrat zu befestigen. Der sauerstoffhaltige Plasmabehandlungsschritt befestigt die aus Hydroxylgruppen, Carbonylgruppen, Carboxylgruppen und Mischungen daraus bestehenden chemischen Gruppen nach im Stand der Technik bekannten Verfahren und macht das Substrat so polarer und hydrophiler. In dem stickstoffhaltigen Plasmagasschritt wird dann eine erhebliche Anzahl hochreaktiver Aminogruppen auf dem Substrat befestigt. Die einzigartige Kombination von Substrathydrophilie und Aminofunktionalität scheint sich für die kovalente Bindung der erfindungsgemäßen stark hydrophilen PU- Präpolymerzwischenverbindungen an Polyethylensubstrate sehr gut zu eignen.
Eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, um hydrophobe Kunststoff oder Gummisubstratmaterialien hydrophil zu machen und stark reaktive Aminogruppen daran zu befestigen, besteht aus einem zweistufigen Verfahren, das aus der chemischen Behandlung des Substratmaterials mit oxidativen Reagentien wie Sauerstoff, Ozon, Peroxiden, Sauerstoff-Fluor (O&sub2;/F&sub2;) oder Luft-Fluor-Mischungen, Peroxidsäuren und dergleichen, die im Stand der Technik bekannt sind, um die Substratoberfläche polarer und hydrophiler zu machen, und dem anschließenden zweiten Schritt besteht, der die Anwendung eines stickstoffhaltigen Plasmagases, z. B. vorzugsweise Ammoniak, organischer Amine im Gaszustand oder Mischungen daraus umfasst, um stark reaktive primäre oder sekundäre Aminogruppen an dem Substrat zu befestigen. Diese Kombination aus Substrathydrophilie und Aminofunktionalität eignet sich ebenfalls gut für die kovalente Bindung der erfindungsgemäßen stark hydrophilen Präpolymere an verschiedene Polyethylensubstrate.
Eine dritte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, um hydrophobe Kunststoff oder Gummisubstratmaterialien hydrophil zu machen und stark reaktive Aminogruppen daran zu befestigen, besteht aus einem zweistufigen Verfahren, das die Anwendung einer ersten Behandlung mit einem Plasmagas, z. B. mit nicht reduzierenden Gasen wie Argon oder Argon und Ammoniak, um das Substrat polarer und hydrophiler zu machen und gleichzeitig freie Radikale auf der Oberfläche zu bilden, und den sofort anschließenden zweiten Behandlungsschritt umfasst, bei dem ein gasförmiger Nichtplasma-Nachstrom aus vorzugsweise Ammoniak, organischen Aminen im Gaszustand oder Mischungen daraus zur Anwendung kommt, um stark reaktive primäre oder sekundäre Aminogruppen an dem Substrat zu befestigen. Alternativ kann der zweite Nichtplasmaschritt auch durch einen Plasmabehandlungsschritt ersetzt werden, bei dem die stickstoffhaltigen Gase einer Hochfrequenz- bzw. Mikrowellenfrequenzplasmaentladung unterzogen werden. Die Kombination aus Substrahydrophilie und Aminofunktionalität eignet sich auch hier ideal für die kovalente Bindung der erfindungsgemäßen stark hydrophilen PU- Präpolymerzwischenverbindungen an verschiedene Polyethylensubstrate.
Hydrophobe Kunststoffsubstrate, die gemäß den Ausführungsformen der zuvor beschriebenen Verfahren behandelt werden können, schließen Polyethylene, Nylon-11 und Nylon 12 ein.
Es liegt weiterhin im Umfang der vorliegenden Erfindung, medizinische Geräte, insbesondere Katheter aus Substratmaterialien, die aus einer Mischung chemisch verschiedenartiger Polymere wie z. B. thermoplastischen TPU- Produkten, Polyamid-Polyether-Blockcopolymeren wie thermoplastischen PEBAX®-Harzen, Polyimiden, Nylon-6 und Nylon-6,6 zusammengesetzt sind, solchen Behandlungen wie der Befestigung einer Aminofunktionalität auf dem Material des Substratgemisches zu unterziehen, ohne die Fähigkeit zur Befestigung der kovalent gebundenen stark hydrophilen PU-Präpolymere der vorliegenden Erfindung an Geräten aus Substraten, die diverse Konstruktionsmaterialien enthalten, zu stören.
Hydrophobe Kunststoffsubstrate, die direkt einer Mischung aus Plasmagasen ausgesetzt werden, die stickstoffhaltige Plasmagase wie z. B. vorzugsweise Ammoniak, organische Amine im Gaszustand oder Mischungen daraus umfassen, um primäre oder sekundäre Aminogruppen an den Substraten zu befestigen, schließen Homopolymere von Propylen (PP), Copolymere von Ethylen und Propylen (EP- oder EPDM-Elastomere), synthetische Kautschuke wie SBR, thermoplastische Elastomere wie KRATON® und Naturkautschuk ein.
Die oben genannten Substrate können auch unter im Stand der Technik beschriebenen Bedingungen, z. B. gemäß den in dem US-Patent Nr. 5,112,736 beschriebenen Bedingungen plasmabehandelt werden.
Die entstandenen relativ polaren und hydrophilen Substratoberflächen eignen sich für die Bindung der erfindungsgemäßen stark hydrophilen Präpolymerzwischenverbindungen daran. Im Falle der PP-, EP- und EPDM- Kunststoffe und Kautschuke werden durch die Polymerisation von Propylen auf den tertiären Kohlenstoffen freie Radikale erzeugt; im Falle der anderen Kohlenwasserstoffelastomere wie synthetischem oder Naturkautschuk schließt sich das ionisierte Ammoniak- oder organische Aminplasma mit freien Radikalen zusammen, die an den nicht gesättigten Stellen oder an anderen Stellen erzeugt werden.
Verfahren zur Anwendung der nachfolgenden Plasmabehandlungen von Polyethylen (PE)-Substraten schließen die Behandlung des Substratmaterials mit einem Plasmagas, das Sauerstoff entweder rein oder in Luft oder ein Gemisch aus Sauerstoff und einem oder mehreren nicht reduzierbaren Gasen wie Argon (Ar) und Ammoniak (NH&sub3;) enthält, und die anschließende zweite Behandlung mit entweder einem ammoniumhaltigen Plasmagas aus Ammoniak, niedrig siedenden organischen Aminen oder Mischungen daraus oder einem ammoniakhaltigen Nachstrom ein.
Der Einschluss von Ar in die erste Plasmabehandlung ist wünschenswert, da seine relative schwere Masse dazu neigt, die Bildung zusätzlicher freier Radikale auf der Oberfläche zu bewirken, was die Weiterbehandlung in der zweiten Plasmabehandlung erleichtert.
Allgemein sind die nach einer der oben genannten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens behandelten hydrophoben Substrate nicht polar und werden durch die Behandlung polar gemacht.
Es wird empfohlen, die Substratoberfläche zunächst mit organischen Lösungsmitteln oder alternativ durch Waschen mit Waschmittellösungen zu entfetten und anschließend mit Wasser zu spülen und zu trocknen, um die Substratoberfläche zu reinigen und für die chemische oder Plasmabehandlung vorzubereiten. Nachdem die Substratoberfläche gemäß den verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung polarer und hydrophiler gemacht worden ist, wird das Substrat einem gasförmigen, Stickstoffatome enthaltenden Plasma ausgesetzt. Bevorzugte Plasmagase schließen Ammoniak und/oder organisch Amine oder Mischung daraus ein. Geeignete organische Amine sind z. B. relativ niedrig siedende primäre und sekundäre Amine mit einer R&sub1;NH&sub2;-, R&sub1;NHR&sub2;- uni H&sub2;N-R&sub3;-NH&sub2;-Struktur, in der R&sub1; und R&sub2; einwertige Kohlenwasserstoffradikale mit 1 bis etwa 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und R&sub3; ein zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis etwa 8, vorzugsweise 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ist.
Beispiele für geeignete Amine schließen Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylmethylamin, n-Propylamin, Allylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, n-Butylmethylamin, n-Amylamin, n-Hexylamin, 1- Ethylhexylamin, Ethylendiamin, 1,4-Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, Cyclohexylamin, n-Methylcyclohexylamin, Ethylenimin und dergleichen ein.
Verfahren zur Plasmabehandlung mittels verschiedener Plasmagase oder Kombinationen daraus sind im Stand der Technik bekannt, ihnen fehlt jedoch die Spezifität, die das erfindungsgemäße Verfahren erfordert.
Erfindungsgemäß wird im Falle von Ammoniak und/oder organischen Aminen oder Mischungen daraus als Plasmagase eine Frequenz im Hochfrequenz (RF)- Bereich von etwa 13,0 MHz bis etwa 14,0 MHz und vorzugsweise etwa 13,56 MHz mit einer Erzeugerleistung von 0,1 Watt bis etwa 0,5 Watt pro Quadratzentimeter Oberfläche der Elektroden der Plasmavorrichtung verwendet. Die Plasmabehandlung umfasst die Evakuierung der Plasmareaktionskammer auf einen gewünschten Basisdruck von etwa 10 bis etwa 50 m Torr. Nach der Stabilisierung der Kammer auf einen gewünschten Arbeitsdruck werden Ammoniak und/oder organische Amingase oder Mischungen daraus mit einer Geschwindigkeit von etwa 50 bis etwa 730 Standard-ml pro Minute, typischerweise etwa 200 bis 650 Standard-ml pro Minute und einem Gasdruck von etwa 0,01 bis etwa 0,5 Ton, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 0,4 Torr durch die Kammer geleitet. Mittels Elektroden wird aus einer geeigneten externen Stromquelle ein Strom mit der gewünschten Frequenz und dem gewünschten Leistungspegel geliefert. Die Nutzleistung beträgt 0 bis etwa 500 Watt vorzugsweise etwa 100 bis etwa 400 Watt. Die Temperatur des Substrats beträgt im Allgemeinen etwa Raumtemperatur bis etwa 50ºC und die Behandlung erfolgt im Allgemeinen über einen Zeitraum von etwa 30 Sekunden bis etwa 10 Minuten. Die Plasmakammer hat anfänglich Raumtemperatur, wird jedoch infolge von Molekülkollisionen während der Plasmabehandlung auf eine Temperatur, die 60º C nicht überschreitet, erwärmt. Die Plasmabehandlung kann im kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Betrieb erfolgen.
Im Falle der diskontinuierlichen Plasmabehandlung kann ein als PLASMA SCIENCE PS 0350 (Himont/Plasma Science, Foster City, CA) bekanntes Plasmaoberflächenbehandlungssystem eingesetzt werden. Das System ist mit einer Reaktionskammer, einem mit 13,56 MHz arbeitenden RF- Festkörpergenerator, der mit 0 bis 500 Watt Nutzleistung arbeiten kann, einer Mikroprozessorsteuerung und einem vollständigen Vakuumpumpenpaket ausgestattet. Die Reaktionskammer enthält ein 16,75 Inch hohes, 13,5 Inch breites und 17,5 Inch tiefes freies Arbeitsvolumen. Zur Anwendung des Ammoniakplasmas und/oder des organischen Aminplasmas wird die Vorrichtung mit einer Nutzleistung von etwa 50 bis etwa 400 Watt, einer Gasströmungsgschwindigkeit von etwa 400 bis etwa 730 Standard-ml pro Minute über einen Zeitraum von 45 Sekunden oder weniger bis etwa 6 Minuten und bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 50ºC betrieben. Ein bevorzugter Bereich reicht von etwa 60 bis etwa 120 Watt; die Strömungsgeschwindigkeit des Ammoniaks und/oder der organischen Amine liegt im Bereich von etwa 700 bis etwa 730 Standard-ml pro Minuten unter einem Vakuum von etwa 0,1 Torr bis etwa 0,5 Torr bei einer Temperatur von etwa 30ºC bis etwa 50ºC über einen Zeitraum von etwa 15 Sekunden bis etwa 3 Minuten.
Zur Definition der Bedingungen für eine hohe Haftbeständigkeit der Hydrogelbeschichtungen sowie für den optimalen Grad der Schmierfähigkeit uni Beständigkeit im Blut besteht ein sehr bevorzugtes Betriebsverfahren aus dem Betrieb mit einer Leistung im Bereich von etwa 100 bis etwa 400 Watt, einer Ammoniakströmungsgeschwindigkeit von etwa 200 bis etwa 650 Standard-ml pro Minute, einem Vakuum von etwa 0,1 Torr bis etwa 0,5 Torr, einer Behandlungstemperatur von etwa 25ºC bis etwa 40ºC und einer Einwirkzeit von etwa 30 Sekunden bis etwa 3 Minuten. Die Optimierungsverfahren für die Plasmabehandlung und die Leistungsfähigkeit der kovalent gebundenen schmierfähigen Polyurethanhydrogelbeschichtungen können auf der Basis da Bewertung der hydrodynamischen Widerstandskräfte versus die Einwirkzyklen und Beständigkeit im Blut bestimmt werden. Ähnliche bevorzugte Bedingungen gelten für Dinitrogenoxid und Stickstoff oder andere Stickstoffkomponenten enthaltende Gasmischungen als Plasmagase.
Die bevorzugten Bedingungen für eine duale Plasmabehandlung eines PE- Substrats sind wie folgt:
Für die erste Plasmabehandlung wird ein Plasmagasstrom verwendet, der ausschließlich aus O&sub2; oder einer O&sub2;/NH&sub3;-Mischung oder einer O&sub2;/Ar-Mischung besteht.
Für einen Gasstrom, der ausschließlich aus O&sub2; besteht, beträgt der Gasdruck etwa 0,01 bis etwa 0,09 Torr, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,09 Torr, und die Strömungsgeschwindigkeit der Gasmasse beträgt etwa 10 bis etwa 100 Standardml pro Minute, vorzugsweise etwa 80 bis etwa 100 Standard-ml pro Minute.
Für ein O&sub2;/NH&sub3;-Gasgemisch beträgt der Gasdruck etwa 80 bis etwa 90 m Torr sowohl für O&sub2; als auch für NH&sub3;. Das Verhältnis O&sub2; : NH&sub3; beträgt etwa 0,5 : 1 bis etwa 2 : 1, vorzugsweise etwa 1 : 1. Die Strömungsgeschwindigkeit der Gasmasse beträgt etwa 100 bis etwa 200 Standard-ml pro Minuten für NH&sub3;, vorzugsweise etwa 80 bis etwa 100 Standard-ml pro Minute für O&sub2;.
Für ein O&sub2;/Ar-Gasgemisch beträgt der Gasdruck etwa 300 bis etwa 400 m Torr für Ar und etwa 65 bis etwa 90 m Torr für O&sub2;. Das Verhältnis O&sub2; : Ar beträgt etwa 0,1 : 1 bis etwa 0,5 : 1, vorzugsweise etwa 0,25 : 1. Die Strömungsgeschwindigkeit der Gasmasse beträgt etwa 550 bis etwa 650 Standard-ml pro Minuten für Ar uni etwa 80 bis etwa 100 Standard-ml pro Minute für O&sub2;.
Die Plasmabehandlungszeit beträgt etwa 2 Minuten für alle drei Plasmagase. Bei allen drei Plasmagasen beträgt der Basisdruck etwa 10 bis etwa 50 m Torr. Die Nutzleistung beträgt etwa 0 bis etwa 500 Watt, vorzugsweise etwa 100 bis etwa 400 Watt. Die Temperatur der Kammer variiert während der Behandlung infolge von Molekülkollisionen von Raumtemperatur bis etwa 50ºC.
Nach der ersten Plasmabehandlung mit einem der oben genannten drei Plasmagase wird die Plasmakammer erneut auf einen Basisdruck von etwa 10 m Torr bis etwa 30 m Torr, vorzugsweise etwa 20 m Torr evakuiert. Für die zweite Plasmabehandlung beträgt die Plasmabehandlungszeit etwa 30 Sekunden bis etwa 5 Minuten, vorzugsweise etwa 2 Minuten. Die Nutzleistung beträgt etwa 100 Watt bis etwa 300 Watt, vorzugsweise etwa 200 Watt. Alle anderen Bedingungen wie Gasdruck, Strömungsgeschwindigkeit der Gasmasse und Temperatur der Kammer sind dieselben wie bei den einzelnen Plasmabehandlungsprozessen, bei denen wie zuvor beschrieben NH&sub3;-Gas, ein organisches Amingas oder eine Mischung daraus verwendet werden.
Ist eine Substratoberfläche frisch plasmabehandelt, insbesondere mit einem schweren Molekül wie Ar, enthält die Oberfläche viele freie Radikale. Die Nachstrombehandlung ist eine Möglichkeit, mehr NH&sub3;-Moleküle an die Oberfläche zu binden und die Oberfläche so hydrophiler zu machen.
Für den dualen Plasmabehandlungsprozess, bei dem es sich bei dem zweiten Behandlungsschrittes um einen Nachstrom-Behandlungsschritt handelt, sind die bevorzugten Bedingungen eine Behandlungszeit von etwa 5 Minuten, eine Nutzleistung von 0 Watt, eine Strömungsgeschwindigkeit der NH&sub3;-Masse von etwa 200 bis etwa 650 Standard-ml pro Minute und ein NH&sub3;-Gasdruck von etwa 0,2 bis 0,4 Torr.
Polymersubstrate, die chemische Hilfssubstanzen wie Antioxidantien, Ultraviolett- und andere Lichtstabilisatoren, Katalysatorrückstände aus ihrer Herstellung, organische und anorganische Füllstoffe wie Kalziumcarbonate, Tonerden, Bariumsulfat als strahlenundurchlässigen Füllstoff für medizinische Geräte, Ruß und andere Pigmente und dergleichen enthalten, eignen sich ebenfalls als Substrate für die Plasmabehandlung gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren.
Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Plasmabehandlungsverfahren über einen Zeitraum von Monaten ganz langsam abklingen. Es ist nicht sicher, ob dies mit dem oxidativen Zerfall der an den Substratoberflächen befestigten funktionellen Gruppen oder anderen allmählichen Zerfallsprozessen zusammenhängt. Eine bevorzugte Praxis besteht aus der Beschichtung des medizinischen Gerätes innerhalb von 2 Monaten oder weniger nach der Plasmabehandlung des Substratmaterials, aus dem das Gerät hergestellt ist. Das stark bevorzugte Verfahren besteht aus der Beschichtung der plasmabehandelten medizinischen Geräte innerhalb von 2 Wochen oder weniger nach der Plasmabehandlung des Substratmaterials mit den Ammoniak- oder organischen Aminplasmagasen oder Mischungen daraus. Die gleichen Bedingungen gelten für die zweifachen Plasmabehandlungen, die sauerstoffhaltige und stickstoffhaltige Plasmagase umfassen.
Zum Zwecke der Befestigung schnell reagierenden primärer und sekundärer Aminogruppen auf den Oberflächen von Metallsubstraten oder Metallkomponenten wie Litzenführungsdrähten, Metallschläuchen und anderen Metallkomponenten, die bei den erfindungsgemäßen medizinischen Geräten zur Anwendung kommen, ist es möglich, solche Substrate mit Organosilanverbindungen zu behandeln, die an dem Silikonmolekül befestigte reaktive Aminoalkylkomponenten besitzen. Solche Aminosilane hydrolysieren in Wasser rasch und die gebildeten Silanole können mit reaktiven Substanzen der Metalloberflächen reagieren und kondensieren, so dass relativ stabile kohäsive Ankerbindungen entstehen. Die Aminoenden des hydrolysierten und kondensierten Aminosilans stehen nun für die Reaktion mit funktionellen Gruppen wie z. B. Isocyanatgruppen der erfindungsgemäßen Präpolymerbeschichtungszwischenverbindung bereit. Daher hat die Aminosilanprimerbehandlung der Metalloberfläche eine ähnliche Wirkung wie beispielsweise die Ammoniak- oder organischen Aminplasmabehandlungen von Kunststoffsubstraten.
Typische Aminosilane, die sich für das Priming der Metalloberflächen der erfindungsgemäßen Geräte eignen, schließen z. B. γ-Aminopropyltriethoxysilan (A-1100, Union Carbide), eine wässrige vorhydrolysierte Aminoalkylsilanollösung (A-1106, vorhydrolysiertes A-1100), γ-Aminopropyltrimethoxysilan (A- 1110), N-Beta-(aminoethyl)-γ-aminopropyltrimethoxysilan (A-1120) und dergleichen ein. Typische wässrige Aminosilanprimingzusammensetzungen enthalten etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-% der Aminosilanverbindung in Wasser. Nach dem Auftragen der hydrolysierten Aminosilane auf das Metallgerät durch Tauchbeschichten oder andere Maßnahmen werden Feuchtigkeit und Alkohole aus der Hydrolyse durch Verdampfen entfernt und die geprimte Oberfläche in der üblichen Weise mit der erfindungsgemäßen hydrophilen PU-Urethan (PU/PUR)- Adduktzwischenverbindung beschichtet, so dass die gebildete hydrophile PU/UR- Zwischenverbindungsschicht auf dem Metallsubstrat entsteht. Nach Verdampfen des Beschichtungslösungsmittels wird das Gerät der wässrigen Lösung des verschiedenartigen Hydrogelpolymers ausgesetzt, so dass die "vermischte" glitschige Oberflächenbeschichtung gemäß dem Standardverfahren der vorliegenden Erfindung entsteht.
Erfindungsgemäß schließen Isocyanatpräpolymere, die für die Herstellung der hydrophilen Polyurethanbeschichtungszwischenverbindungen verwendet werden können, Präpolymerreaktionsprodukte wasserlöslicher mono- oder polyfunktioneller Polyether, Copolyether und Blockcopolyether von 1,2- Alkylenoxid und alternativ Copolyether von 1,2-Alkylenoxiden und Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran und organische Polyisocyanate ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen, zykloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterozyklischen Polyisocyanaten und Derivaten davon ein. Als Ausgangsmaterialien für solche Isocyanatpräpolymerzwischenverbindungen eingesetzte bevorzugte Polyether schließen wasserlösliche Homopolyether von Ethylenoxid, Copolyether von Ethylen- und Propylenoxiden, Copolyether von Ethylen- und 1,2-Butylenoxiden, Copolyether aus Mischungen aller zuvor genannten 1,2-Alkylenoxide und Copolyether von Ethylenoxid und Tetrahydrofuran ein. Stark bevorzugte Copolyether sind di- und trifunktionelle Copolyether von etwa 70 bis etwa 85 Gew.-% Ethylenoxid und etwa 15 bis etwa 30 Gew.-% Propylenoxid. Die Copolyether, die bis zu etwa 17,5 bis etwa 25 Gew.-% Propylenoxid enthalten, sind besonders bevorzugt, da sie bei Raumtemperatur flüssig sind, was die Handhabung der gebildetenen Präpolymeraddukte sehr vereinfacht, da sie auch bei Temperaturen erheblich unter Raumtemperatur flüssig sind. Die mäßigen Polypropylenkonzentrationen beeinträchtigen die Löslichkeit der entstandenen Copolyether in Wasser nicht und die Hydrophilie der endgültigen Hydrogele aus den Copolyether/Polyisocyanat- Addukten ist außerordentlich geeignet für die Herstellung schmierfähiger, verschleißfester Hydrogelbeschichtungen. Solche Eigenschaften werden durch "Vermischung" des PU/PUR-Hydrogels mit mindestens einem oder mehreren verschiedenartigen Hydrogelpolymer(en), die zur Gruppe der leicht in Wasser quellenden Hydrogele aus Polysacchariden, verschiedenen Salzen davon, insbesondere Alkalisalzen, Poly(ethylenoxiden) eines hohen Molekulargewichts und PVP-Polymeren eines Molekulargewichts von etwa 10.000 bis etwa 340.000 weiter gefördert.
Verfahren zur Herstellung solcher wasserlöslichen polyfunktionellen Homopolyether und Copolyetherpolyole sowie monofunktioneller Homopolyether und Copolyetheralkohole sind im Stand der Technik bekannt. Typischerweise erhält man monofunktionelle Polyetheralkohole und polyfunktionelle Polyetherpolyole durch Anlagerung von 1,2-Alkylenoxiden an einwertige Alkohole und Phenole oder mehrwertige Alkohole oder Phenole in Gegenwart alkalischer Katalysatoren. Wie im Stand der Technik bekannt, entstehen Copolyetherdiole aus Ethylenoxid und Tetrahydrofuran oder größeren zyklischen Ringoxiden im Allgemeinen in Gegenwart von Lewis-Säuren als Katalysatoren. Repräsentative monofunktionelle und polyfunktionelle Starter für die 1,2- Alkoxylierungsreaktionen sind z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohole, Hexanol, 2-Ethylenhexanol, Laurylalkohole und andere Fettalkohole, Phenol, Cresole, höhere Alkylphenole, Naphthole und dergleichen, Wasser, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol, 1,4- Butandiol, 1,6-Hexandiol, Neopentylenglycol, Resorcinol, Hydrochinon, Bisphenol A, Xylenole, Glycerin, Trimethylolpropan, Pentaerythritol, α- Methylglucosid, Sorbitol und dergleichen. Wasser und Glycole mit weniger Kohlenstoffen sind im Allgemeinen bevorzugte Starter für difunktionelle Polyether und Copolyether, wohingegen trifunktionelle Hydroxylverbindungen mit weniger Kohlenstoffen üblicherweise bevorzugte Starter für die Herstellung trifunktioneller Polyether- und Copolyetherzwischenverbindungen sind. Zwar können Verbindungen höherer Funktionalität, z. B. tetrafunktionelle und hexafunktionelle Hydroxylverbindungen verwendet werden, doch sie sind im Allgemeinen nicht als Versionen im Handel erhältlicher Produkte mit höherem Molekulargewicht erhältlich. Ethylen- und Diethylenglycole oder Propylen- und Dipropylenglycole sind sehr bevorzugte Startermaterialien für die Herstellung difunktioneller Copolyetherdiole und Glycerin und Trimethylolpropan sind sehr bevorzugte Starter für die Herstellung trifunktioneller Copolyethertriole aus Ethylen- und Propylenoxiden.
Die di- und höherfunktionellen Polyether- und Copolyetheralkohole und - polyole mit Hydroxylendgruppen, die als Startermaterialien für die Herstellung in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeter hydrophiler Isocyanatpräpolymere verwendet werden, haben eine Äquivalentmasse (EW) pro Hydroxyl im Bereich von weniger als etwa 500 bis mehr als etwa 20.000. Innerhalb dieses allgemeinen Bereiches liegen die bevorzugten Äquivalentmassen für difunktionelle Polyetherdiole und Copolyetherdiole zwischen etwa 1.000 und etwa 10.000, und sehr bevorzugte Werte reichen von etwa 1.500 bis etwa 5.000. Weiterhin in dem zuvor genannten breiten Bereich reicht die bevorzugte Äquivalentmasse für die Glycerin- und Trimethylolpropan-Copolyethertriol- Addukte von 1,2-Ethylenoxid und 1,2-Propylenoxid von etwa 1.500 und weniger bis etwa 7.500 oder mehr, wohingegen die bevorzugteste Äquivalentmasse für diese trifuktionellen Produkte von etwa 1.750 bis etwa 2.750 reicht. Die Äquivalentmassenwerte dieser Poyletherdiole und höherfunktioneller Polyetherpolyole können durch Phthalisierung oder Acetylierung der Hydroxylgruppen durch bekannte Analysetechniken wie z. B. das ASTM- Verfahren D-4274-88 bestimmt werden.
Wie bekannt ist, werden die zuvor beschriebenen Polyetheraddukte von 1,2- Alkylenoxiden normalerweise mittels einer basischen katalysierten Oxidation an ein- und mehrwertige Alkohole oder Phenole hergestellt. Typische Oxyalkylierungskatalysatoren sind Hydroxide und Alkoxide von Erdalkalimetallen wie Natrium und insbesondere Kalium. Vertreter solcher Katalysatoren sind Kalium- und Natriumhydroxid für die Herstellung polyfunktioneller Polyether und Natrium- und Kaliumalkoxide niederer einwertiger Alkohole und Phenole wie die Methoxide, Ethoxide, Phenoxide und dergleichen, wenn die gewünschten Polyether monofunktionell sein sollen. Solche Katalysatoren werden im Allgemeinen in Konzentrationen von etwa 0,05 bis mehr als etwa 0,3 Gew.-%, basierend auf den hergestellten Oxidaddukten, verwendet. Vor den Reaktionen mit Polyisocyanaten müssen jedoch Katalysatorrückstände entfernt werden, da sie unerwünschte Nebenreaktionen der Isocyanate, z. B. die Trimerisierung und Dimerisierung der Isocyanate, die Bildung von Allophanaten aus Urethanen, die sich während des Präpolymerschrittes bilden, die Bildung von Harnstoff und Biuretderivaten oder zusätzliche unerwünschte Nebenprodukte katalysieren. Dementsprechend müssen sie mittels Ionenaustauschreaktionen oder anderer Maßnahmen nach dem Oxyalkylierungsschritt entfernt werden. In ähnlicher Weise müssen sie, wenn die Polymerisation mit Säurekatalysatoren wie Lewis-Säuren erfolgt, ebenfalls nach bekannten Verfahren entfernt werden, da sie die Reaktion der Isocyanatgruppe mit Polyethern, die Hydroxylendgruppen aufweisen, verlangsamen. Die Gegenwart unerwünschter Alkalimetalle kann auch durch etablierte Analyseverfahren (ASTM D-4668-87) untersucht werden.
Diesbezüglich sollte die Gesamtgegenwart von Natrium- und Kaliummetallen in den Polyethern im Bereich von 0 bis 10 ppm, vorzugsweise bei weniger als etwa 5 ppm liegen, um Komplikationen während des Präpolymerreaktionsschrittes zu vermeiden.
Weiterhin ist es wichtig, dass die hydroxylhaltigen, stark wasserabsorbierenden Polyether vor ihrer Reaktion mit Polyisocyanaten zur Bildung der entsprechenden Präpolymere eine sehr geringe Wasserkonzentration enthalten. Feuchtigkeit kann zur Bildung von Harnstoffgruppen und zur anschließenden Gelierung solcher Präpolymere infolge von Biuret- Vernetzungsreaktionen führen, was die nachfolgenden Beschichtungsschritte stört. Dementsprechend ist es ratsam, solche Polyether mittels azeotroper Destillierung mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol oder Xylolen zu trocknen, sie unter Vakuum bei 100º bis 120ºC und einem Druck von weniger als etwa 5 Torr bis etwa 10 Torr zu trocken oder sie durch Kombination von azeotroper Destillierung und Vakuumtrocknen zu trocken. Diese Verfahren sind im Stand der Technik bekannt.
Nach der Entfernung der Katalysatoren müssen die entstandenen Polyetherdiole und höherfunktionellen Polyetherpolyole vor der Oxidation in Gegenwart von Luft mittels Antioxidantien geschützt werden. Die meisten der in der kommerziellen Praxis verwendeten Antioxidantien sind nicht biokompatible und eignen sich nicht für Anwendungszwecke wie medizinische Geräte des Typs, der für den klinischen Einsatz in Körperflüssigkeiten verwendet wird. Angesichts der relativ kurzen Einführungszeit der erfindungsgemäßen medizinischen Geräte können Antioxidantien wie IRGANOX 1010, IRGANOX 1076 (Ciba-Geigy), SANTONOX R (Monsanto) und ähnliche Verbindungen für den relativ kurzen Einsatz im Blutstrom als akzeptabel gelten, da sie bei anderen Anwendungszwecken eine geringe Toxizität aufweisen. Die Konzentration der Antioxidantien liegt im Allgemeinen bei etwa 0,01 bis etwa 0,05 Gew.-%, basierend auf der Polyetherzwischenverbindung mit Hydroxylendgruppen.
Geeignete Polyisocyanate für die Herstellung der hydrophilen Polyether- und Copolyetherpräpolymerzwischenverbindungen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wurden, schließen aliphatische, zykloaliphatische, araliphatische und heterozyklische Polyisocyanate des von W. Siefken in Annalen der Chemie, Band 362, Seiten 75-136 und in vielen anderen im Stand der Technik bekannten Publikationen beschriebenen Typs. Besonders bevorzugt Polyisocyanate schließen die im Handel erhältlichen Diisocyanate wie 1,4- Tetramethylendiisocyanat (Dutch State Mines), 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), trifunktionelle Biuret- und Isocyanatderivate von HDI (Miles Corporation, Unternehmensbereich Polymere; Olin Corporation, Olin Chemicals), Isophorondiisocyanat (IPDI), die als DESMODUR W® (Miles Corporation, Unternehmensbereich Polymere) bekannten Isomermischungen von Methylenbis(4-cyclohexylendiisocyanaten), m-Xylylendiisocyanat, das als TMXDI-meta® (Cytec Industries, Inc., Stamford, CT) bekannte m-Tetramethylxylylendiisocyanat, p-Tetramethylxylylendiisocynat, das Isomergemisch von Bis(isocyanatomethyl)-1,3-cyclohexylen (Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. Tokio, Japan) und Trans-1,4-cyclohexylendiisocyanat ein. Eine Reihe der zuvor beschriebenen Di- und Polyisocyanate ist im Handel erhältlich. Es ist bekannt, dass die meisten von ihnen biokompatible Polyurethanpolymere liefern, da sie bekannterweise Aminhydrolyseprodukte liefern, die bekannterweise eine sehr geringe Toxizität aufweisen. Dies wurde im Fall von HDI, IPDI und DESMODUR W® belegt, und man erwartet, dass es auch für TMXDI und andere zuvor aufgelistete, im Handel erhältliche Diisocyanate gilt. Sehr bevorzugte Polyisocyanate für den erfindungsgemäßen Zweck schließen aliphatische, zykloaliphatische und araliphatische Isocyanate ein. Angesichts der Verfügbarkeit im Handel schließen bevorzugte Polyisocyanate 1,6-Hexalmethylendiisocyanate und insbesondere ihre trifunktionellen Isocyanat- und Biuretderivate, die alle eine geringe Toxizität aufweisen, sowie Isophorondiisocyanat und seine trifunktionellen Isocyanuratderivate, DESMODUR W® und TMXDI-meta® ein.
Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die aus den zuvor beschriebenen Polyethern hergestellten hydrophilen Polyether- und Copolyetherpräpolymeraddukte vorzugsweise mit etwa zwei Äquivalenten der Isocyanatkomponente pro Äquivalent der Polyetherhydroxylverbindung umgesetzt, um den Großteil, wenn auch nicht die gesamten Hydroxylgruppen, die für eine Umwandlung in das entsprechende Urethanpolymer zur Verfügung stehen, zur Reaktion zu bringen. Darüber hinaus ist es auch möglich, die oben genannten Diisocyanate als Kettenverlängerer einzusetzen, um die Kettenlänge der von Polyetherdiolen oder Copolyetherdiolen abgeleiteten difunktionellen Präpolymere zu erhöhen. In diesem Fall wird das relative Verhältnis der Reaktanten entsprechend eingestellt, um die Kettenverlängerung zu kompensieren. In den meisten Fällen sind die aliphatisch befestigten Isocyanatgruppen entweder sterisch behindert oder an sekundären Kohlenstoffatomen (=CH-NCO) oder tertiären Kohlenstoffatomen [-C(CH&sub3;)&sub2;- NCO] befestigt, wobei wie z. B. bei TMXDI alle ausreichend dazu beitragen, die Präpolymerbildung zu verlangsamen, um die Verwendung von Isocyanatkatalysatoren für die Bildung der Präpolymere notwendig zu machen. Mit einigen etwas schneller reagierenden Polyisocyanaten wie z. B. HDI und seinen Derivaten und anderen geradkettigen, nicht behinderten Alkylendiisocyanaten oder m- und p-Xylylendiisocynaten kann die Präpolymeradduktreaktion, falls gewünscht, ohne einen Katalysator erfolgen. Selbst bei diesen Materialien ist der katalytische Präpolymerprozess jedoch üblicherweise kosteneffektiver.
Mit der möglichen Ausnahme von TMXDI, das als freies Diisocyanat nur mäßig toxisch ist, ist es in allen anderen Fällen klug, die Präpolymerbildung in einer Weise durchzuführen, dass die Gegenwart nicht umgesetzten freien Isocyanats auf ein Minimum reduziert wird. Dies ist durch umsichtige Auswahl des Verhältnisses der Reaktanten NCO/OH und/oder der geeigneten Katalysatoren und Katalysatorkonzentrationen während der Bildung der Präpolymere möglich. Darüber hinaus ist es auch möglich, nicht umgesetzte freie Diisocyanate mittels Dünnschichtverdampfern, einem im Stand der Technik bekannten Verfahren zu entfernen. Im Falle der stark behinderten und langsam reagierenden Diisocyanate wird der Einsatz von Katalysatoren definitiv empfohlen und es ist de facto ausschlaggebend, alle Hydroxylgruppen der Ausgangspolyetherpolyolzwischenverbindungen in erheblichem Maße umzusetzen.
Die Reaktion zur Präpolymeradduktbildung, die die Herstellung von Polyurethanpräpolymeren aus den erfindungsgemäßen Polyetherpolyolen und den langsam reagierenden zykloaliphatischen Isocyanaten DESMODUR W® und IPDI sowie allen anderen langsam reagierenden Polyisocyanaten umfasst, wird vorzugsweise in Gegenwart von Zinnkatalysatoren durchgeführt, um akzeptable Herstellungsbedingungen zu erzielen. Typische Zinnkatalysatoren, die sich für diesen Zweck eignen, schließen Dialkylzinndiacylate, Dialkylzinnoxide und Stannoacylate ein, da sie bekanntermaßen Trimerisationsreaktionen solcher Isocyanate nicht katalysieren und es sich bei ihnen um starke Katalysatoren für die Hydroxyl-Isocyanat-Reaktion handelt. Bevorzugte Zinnkatalysatoren sind die im Handel erhältlichen Zinnverbindungen, z. B. Dibutylzinndilaurat und Stannooctoat, die, so hat sich herausgestellt, bei Konzentrationen von 10 bis 20 ppm, Reaktionstemperaturen von etwa 50ºC bis etwa 75ºC und Reaktionszeiten von etwa 2 Stunden bis nicht mehr als etwa 6 Stunden hervorragende Ergebnisse liefern. Aufgrund der mäßigen Katalysatorkonzentrationen eignen sich diese Materialien auch für biomedizinische Anwendungszwecke, was ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist. Im Gegensatz dazu waren nicht katalysierte Reaktionen mit den zuvor genannten Isocyanaten und Polyetherpolyolen selbst nach 12 bis 14 Stunden noch nicht abgeschlossen. Zwar ist es möglich, die Isocyanatpräpolymerreaktionen mit tertiären Aminen und vielen anderen Übergangsmetallkatalysatoren als Zinnverbindungen zu katalysieren, doch ist ihre Verwendung für den erfindungsgemäßen Zweck nicht sehr wünschenswert, da der Großteil von ihnen toxisch und nicht biokompatibel ist und außerdem auch die Isocyanatstrimerisationsreaktion katalysiert, was häufig zu einer vorzeitigen Gelierung der Isocyanatpräpolymere führt.
Im Falle der schneller reagierenden geradkettigen Alkylendiisocyanate und nicht behinderten araliphatischen Diisocyanate kann die Präpolymeraddukitbildung, wenn erwünscht, ohne Zinnkatalystoren erfolgen. Typische Reaktionsbedingungen schließen die Umsetzung solcher schneller reagierenden Polyisocyanate mit den Polyetherdiolen und -polyolen der vorliegenden Erfindung bei Temperaturen von etwa 70ºC bis etwa 90ºC über einen Zeitraum von etwa 4 Stunden bis etwa 12 Stunden oder mehr ein. Der endgültige NCO-Gehalt des fertiggestellten Präpolymeraddukts kann durch das chemische Dibutylamin- Nassanalyseverfahren oder ähnliche Analyseverfahren (ASTM D-4666-87) bestimmt werden.
Es liegt im Umfang der vorliegenden Erfindung, die Präpolymerbildung in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel durchzuführen, um die Handhabung der Prozessbestandteile zu vereinfachen, die exothermen Reaktionsprozesse zu verlangsamen sowie vor der Herstellung der endgültigen Beschichtungszusammensetzungen Lösungen der Präpolymere zu erhalten, die dieselben oder andere Lösungsmittel enthalten als die in dem Reaktionsschritt verwendeten. Die Verwendung mäßiger Lösungsmittelmengen während der Präpolymerbildung ist eine bevorzugte operative Vorgehensweise, da die resultierenden Zwischenverbindungen eine geringere Viskosität und bessere Handhabungs- und Lagereigenschaften aufweisen. Zum Zweck der Erreichens geeigneter Reaktionsbedingungen während des Präpolymerbildungsschrittes kann der für die Präpolymersynthese verwendete Feststoffgesamtgehalt der Reaktanten über einen weiten Bereich, z. B. zwischen etwa 20% und etwa 80 Gew.-% variieren. Ein bevorzugter Bereich reicht von etwa 30 bis etwa 70 Gew.-%, ein besonders bevorzugter Bereich reicht von etwa 40 bis etwa 60 Gew.-%. Die in den Präpolymerprozess verwendeten Lösungsmittel sollten wasserfrei ("Urethangüte"- Lösungsmittel) und mit den in dem Verfahren verwendeten Isocyanaten nicht reaktionsfähig sein. Solche Lösungsmittel sind häufig im Handel erhältlich oder können mit Hilfe von Molekülsieben, einem im Stand der Polyurethantechnik bekannten Verfahren auf geeignete Weise getrocknet werden. Lösungsmittel, die sich für die Präpolymerbildung besonders eignen, sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Xylole und dergleichen. Eine sehr bevorzugte Lösungsmittelkonzentration für die Reaktion liegt bei etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% des Lösungmittels; nach dem Abschluss der Reaktion wird dasselbe Lösungsmittel für eine zweckmäßige Lagerung der Zwischenverbindung vorzugsweise zur Verdünnung auf etwa 25 Gew.-% Feststoffgehalt verwendet. Solche Lösungsmittel eignen sich auch für eine nicht katalysierte Präpolymeradduktbildung, da das Verfahren die Handhabung der häufig stark viskosen Präpolymermaterialien vor der nachfolgenden Verdünnung mit anderen Lösungsmitteln auf die gewünschten Beschichtungszusammensetzungen und - verdünnungen vereinfacht. Die in dem Präpolymerprozess verwendeten Lösungsmittel sollten vorzugsweise einen Siedepunkt über der Reaktionstemperatur der Präpolymerbildung besitzen, sollten jedoch so niedrig sieden, dass eine zweckmäßige Verdampfung der Verdünnungsmittel nach der anschließenden Beschichtung des plasmabehandelten Materials des medizinischen Gerätes oder anderen Objektes möglich ist. Darüber hinaus sollten die Lösungsmittel für die Konstruktionsmaterialien, die für das Substratmaterial des medizinischen Gerätes während der nachfolgenden Beschichtung verwendet werden, nicht schädlich sein. Aromatische Kohlenwasserstoffe sind im Allgemeinen für diesen Zweck sehr bevorzugt, da sie diesbezüglich nicht aggressiv sind, aber ebenfalls hervorragende Lösungsmittel für die Erzielung homogener Reaktionsbedingungen sind, da die Polyetherpolyole und die Isocyanatreaktanten der vorliegenden Erfindung gegenseitig löslich sind.
Die endgültige Beschichtungslösung, die die hydrophilen PU- Präpolymeradduktzwischenverbindungen enthält, wird mit Hilfe von Lösungsmitteln mit einem relativ niedrigen Siedepunkt, wie z. B. Pentanen, Hexanen, Methylenchlorid, Aceton, Methylethylketon, Methylbutylether oder anderen Lösungsmitteln, die die Verdampfung nach dem Beschichten der plasma- oder aminosilanbehandelten Substrate beschleunigen können, auf die gewünscht Konzentration verdünnt. Typische Feststoffgehalte der Beschichtungslösungen können von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% oder mehr Polymerfeststoffe variieren. Bevorzugte Feststoffgehalte können von etwa 1,5 bis etwa 8 Gew.-% variieren und sehr bevorzugte Beschichtungslösungen sind solche mit einem Polymerfeststoffgehalt von etwa 2 bis etwa 4 Gew.-%. Solche Beschichtungen werden mittels Tauchbeschichten, Aufsprühen oder anderer Maßnahmen aufgebracht. Nach dem Auftragen der Beschichtung lässt man sie bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 60ºC trocknen. Während des Auftragens der Beschichtung reagiert ein Teil der NCO-Gruppen der PU- Präpolymeradduktzwischenverbindung mit den Aminogruppen auf der behandelten Polymer- oder Metalloberfläche, so dass das hydrophile PU/UR- Präpolymeraddukt entsteht, das nun kovalent an den Substratoberflächen befestigt wird. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das Gerät in eine wässrige Lösung oder Dispersion des verschiedenartigen Hydrogelpolymers getaucht und bildet das endgültige "vermischte" Hydrogel der verschiedenartigen hydrophilen Polymere.
Schließlich können die wasserlöslichen verschiedenartigen Hydrogele, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Anwendung kommen, auch Versionen von Poly(N-vinylpyrrolidon) mit einem geringen, mittleren und hohem Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 340.000 einschließen. Sie können während der Herstellung der "vermischten" Hydrogelpolymere mit dem hydrophilen PU/UR-Präpolymeraddukt der vorliegenden Erfindung als verdünnte wässrige Lösung verwendet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die POLYOX® -Polymere an Aufpolymerisationsreaktionen teilnehmen können, da die normalerweise keine NCO-reaktiven Gruppen enthalten, doch man glaubt, dass sie während der Bildung der Hydrogelpolymere aus den erfindungsgemäßen PU/UR-Präpolymeren komplexe Polymernetze mit den PU/PUR- Hydrogelpolmyeren oder Assoziationspolymere bilden. In jedem Fall führt die Bildung des wässrigen Hydrogels mit dem wasserlöslichen Hydrogel des verschiedenartigen Polymers zu schmierfähigem, verschleißfesten und unerwarteterweise dauerhaft vermischten Sperrschichten, die bei Tests in Blut sehr gut abschneiden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist kosteneffektiver als die Verfahren aus dem Stand der Technik, die für "glitschige" Beschichtungen aus POLYOX®-Polymeren vorgeschlagen wurden.
Die Bildung der "vermischten" Hydrogelpolymere schließt die Umsetzung der erfindungsgemäßen hydrophilen PU/UR-Polymeraddukte mit Wasser und wahlweise reaktiven Polyaminkettenverlängerern, die in den verschiedenartigen wässrigen Polysaccharidpolymeren, ihren Metallsalzen, den Poly(ethylenoxid) Homopolymeren oder den PVP-Hydrogelen gelöst sind, ein und kann als katalysierte oder nicht katalysierte Reaktion erfolgen. Typische Katalysatoren, die zur Beschleunigung der Hydrogelbildung verwendet werden können, sind verschiedene tertiäre Aminkatalysatoren, die im Stand der Polyurethantechnik bekannt sind. Sie können wasserlösliche tertiäre Amine eines relativ hohen Siedepunktes einschließen, doch die Verwendung wasserlöslicher tertiärer Aminkatalysatoren mit einem niedrigen Siedepunkt wird sehr bevorzugt, da sie durch Anwendung von mäßiger Wärme und eines Vakuums leicht aus der Beschichtung entfernt werden können. Typische wasserlösliche Aminkatalysatoren mit niedrigem Siedepunkt, die sich für diesen Zweck eignen, schließen N-Trimethylamin, N-Dimethylethylamin, N-Methyldiethylamin, N- Triethylamin, N-Tripropylamin, N-Dimethylpropylamin und N,N'- Tetramethylethylendiamin ein. Es ist jedoch wichtig, dass sie mittels Waschen mit Wasser oder vorzugsweise durch Destillierungstechniken aus der Hydrogelbeschichtung entfernt werden, um ihren Kontakt mit menschlichem Gewebe oder Zellflüssigkeiten und so Reizungen oder Biokompatibilitätsprobleme zu vermeiden. Typische Katalysatorkonzentrationen für die oben genannten tertiären Amine in dem wässrigen Hydrogelpolymer sollten im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,2 Gew.-% oder mehr liegen, um die Bildungszeit der "vermischten" Hydrogelpolymere bei Raumtemperatur von etwa 6 bis 8 Stunden oder weniger auf etwa 30 Minuten oder weniger zu reduzieren. Zwar wird die Verwendung solcher Katalysatoren stark empfohlen, doch es muss sichergestellt werden, dass sie vor der Anwendung des klinischen Gerätes entfernt werden. Die Konzentration der verschiedenartigen Hydrogelpolymere in Wasser variiert je nach dem Molekulargewicht des Polymers und der mit solchen Lösungen in Zusammenhang stehenden inhärenten Viskosität zwischen etwa 0,25 oder weniger und 2,5 Gew.-% oder mehr.
Ein bevorzugteres katalytisches Verfahren zur Bildung der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten "vermischten" Hydrogelpolymere schließt die Verwendung wasserlöslicher, reaktiver di- oder höherfunktioneller Amine in dem wässrigen verschiedenartigen Hydrogelpolymer ein, um eine rasche Bildung des "vermischten" PU/UR-Hydrogelpolymers zu bewirken. Diese Technik hat den ihr eigenen Vorteil, dass das reaktive Polyamin während der Hydrogelbildung verbraucht wird, was die Entfernung des Katalysators zu einem wenn überhaupt nur kleinen Problem macht. Die Polyamine werden dem Hydrogelpolymer als Harnstoffgruppen, die sich bei Kontakt mit den freien Isocyanatgruppen der PU/UR-Hydrogelzwischenverbindung an dem Polymer- oder Metallsubstrat sofort bilden, beigemengt. Typische wasserlösliche, reaktive Polyamine diesen Typs schließen z. B. Ethylendiamin, 1,2-Propylendiamin, 1,3- Propylendiamin, 1,4-Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, Diethylendiamin, Piperazin und dergleichen oder Mischungen davon ein. Ethylendiamin ist ein sehr bevorzugter reaktiver, wasserlöslicher Reaktant. Die Katalysatorkonzentration der reaktiven Diamine wird im Bereich von etwa 0,01 oder weniger bis etwa 0,25 Gew.-% oder mehr gehalten, um das rasche Aushärten der "vermischten" Hydrogelpolymere bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis leicht erhöht zu bewirken. Mit dieser Technik erfolgt die Hydrogelbildung je nach Konzentration des reaktiven Katalysators und der Eintauchzeit während des Eintauchverfahrens, die, falls gewünscht, zwischen 30 Sekunden oder weniger und bis zu 10 Minuten oder länger variiert, innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten oder weniger bis etwa 4 Stunden oder weniger. Die optimalen Bedingungen werden an Besten durch experimentelles Beschichten und anschließendes Messen der physikalischen Eigenschaften eines beschichteten Musters in Rinderblut gemäß den nachfolgend beschriebenen Bedingungen bestimmt.
Zwar können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Hydrogelbeschichtungen in nassem Zustand gelagert werden, doch werden sie vorzugsweise mittels Verdampfung der großen Menge Feuchtigkeit in den Hydrogelen in den Trockenzustand überführt. Das Gerät kann vor oder nach dem Trocknen mittels herkömmlicher Verfahren aus dem Stand der Technik sterilisiert werden. Die Entfernung der Feuchtigkeit aus dem Hydrogel kann bei leicht erhöhten Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur bis etwa 50ºC oder mehr erfolgen, während das Gerät über einen Zeitraum, der ausreicht, im Wesentlichen die gesamte Feuchtigkeit zu entfernen, einem Vakuum von etwa 5 Torr oder weniger bis etwa 20 Ton oder mehr ausgesetzt ist. Bei Einwirken einer Salzlösung oder anderer wässriger Medien vor der klinischen Verwendung werden die vorherigen Eigenschaften der hydrophilen Oberflächenbeschichtung innerhalb kurzer Zeit, z. B. 1 bis 2 Minuten oder weniger vollständig wiederhergestellt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen weiter verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sollen in keiner Weise einschränkend sein. Der Umfang der vorliegenden Erfindung wurde durch die beigefügten Patentansprüche dargelegt. Andere Ausführungsformen der verschiedenen Aspekte der Erfindung innerhalb des Umfangs der Ansprüche sind für den Fachmann offenkundig. Die Beispiele beschreiben alle Parameter der Plasmabehandlung der Substratpolymere, der Herstellung der erfindungsgemäßen hydrophilen Isocyanatpräpolymere, ihrer kovalenten Befestigung an den behandelten Substraten und der anschließenden Umwandlung der befestigten hydrophilen Deckschichten an den schmierfähigen Hydrogelen durch gleichzeitiges Vermischen mit mindestens einem anderen verschiedenartigen wässrigen Hydrogelpolymer in einem Schritt zur Bildung des endgültigen schmierfähigen Hydrogels der vorliegenden Erfindung. Sie belegen außerdem die mechanische Leistung der beschichteten Geräte sowie ihre Verschleißfestigkeit und Beständigkeit gegenüber der Ausübung hydrodynamischer Widerstandskräfte im Blut. Die Beispiele skizzieren darüber hinaus ein geeignetes Verfahren zur Messung des dynamischen Verhaltens und der Beständigkeit der erfindungsgemäßen schmierfähigen Beschichtungen im Blut.

Definitionen

Wie in den nachfolgend erscheinenden Beispielen und der Beschreibung verwendet besitzen die folgenden Bezeichnungen, Symbole, Begriffe und Abkürzungen die angegebene Bedeutung:
Die Molekulargewichte (MW) von Polyolen sind zahlengemittelte Molekulargewichte, die die experimentell bestimmten Hydroxylzahlen der Polyole gemäß ASTM D-4274-88 verwenden in der Annahme, dass ihn Funktionalität bekannt ist.
Die Äquivalentmassen (EW) von Polyolen sind zahlengemittelte Äquivalentmassen von Polyolen, wie sie auf der Basis analytisch bestimmter Hydroxylzahlen berechnet wurden.
Die Isocyanatäquivalentmassen (EW/NCO) sind zahlengemittelte Äquivalentmassen von Isocyanatpräpolymeren, die auf der Basis der Bestimmung von % NCO der Präpolymere gemäß ASTM D-4666-87 und/oder im Stand der Technik bekannter äquivalenter Testverfahren berechnet wurden. Für im Handel erhältliche monomere Diisocyanate, ihre Derivate und HYPOL-PreMA-G-50- Präpolymere existieren veröffentlichte Daten.
"ml" bedeutet Milliliter.
"Torr" bedeutet Millimeter (mm) Quecksilberdruck [1 Atmosphäre = 760 Torr (mm HG)].
"ppm" bedeutet Teile pro Million (Katalysatorkonzentrationen, Metallkomponenten).
AMBERLYST 15 (Rohm & Haas) bezeichnet ein stark saures makroretikuläres Ionentauscherharz, das im Allgemeinen für nicht wässrige Reaktionen verwendet wird.
AMBERLYST A-21 (Rohm & Haas) bezeichnet ein schwach basisches makroretikuläres Ionentauscherharz für die Entfernung saurer Anionen aus nicht wässrigen Systemen.
"Urethangüte" bezeichnet speziell getrocknete und/oder destillierte Lösungsmittel, die als Verdünnungsmittel für die erfindungsgemäßen Isocyanatpräpolymerreaktionen und Präpolymerbeschichtungslösungen verwendet werden (Trockner umfassen normalerweise UOP-Molekülsiebe vom Typ 4A oder äquivalente Materialien).
Die "Silikon"beschichtung umfasst eine auf das Gerät aufgetragene 2% Lösung von DOW CORNING MDX4-4159-Flüssigkeit in n-Heptan. Gemäß dem Datenblatt von Dow Chemicals MSDS ist MDX4-4159 eine Lösung, die 34% Stoddard-Lösungsmittel, 15% Isopropylalkohol, 1% Dimethylcyclosiloxane und 50% Dimethoxysilyldimethylaminoethylaminopropylsilikonpolymer enthält (alle Bestandteile sind in Gew.-% ausgedrückt).
Die "Ringer-Lösung" ist eine isotonische Salzlösung, die 0,86 g NaCl, 0,03 g KCl und 0,033 g CaCl&sub2; in 100 ml gereinigtem Wasser enthält. Die "Fußnoten 1 bis 17" von Beispiel 1, Tabelle 1 beschreiben die chemische Natur der für die Herstellung der erfindungsgemäßen hydrophilen Polyetherpräpolymere verwendeten wasserlöslichen Polyetherreaktanten und Polyisocyanate.
HYPOL PreMA® G-50 umfasst ein hydrophiles Polyetherpräpolymer basierend auf IPDI (Isophorondiisocyanat), erhältlich von Hampshire Chemical Corp., Lexington, MA, das etwa 0,4 Milliäquivalente NCO/g enthält.
Ein "Schlauchvorformling" ist ein stangenartiger oder rohrförmiger Rohling, aus dem nachfolgend mittels Blasformen ein Ballon für ein medizinisches Gerät geformt wird. Schlauchvorformlinge werden durch direkte Extrusion des Kunststoffsubtratmaterials geformt. Schlauchvorformlinge aus Kunststoff eignen sich als Testsubstrate und wurden in den Beispielen hierin verwendet, da sie aufgrund ihrer geometrischen Einheitlichkeit leicht plasmabehandelt werden können und sich für Messungen der hydrodynamischen Widerstandskräfte leicht anpassen lassen.
Der Begriff "hydrophil" bezieht sich auf Substanzen, auf denen Wassertropfen nicht einfach Perlen auf der Oberfläche solcher Substanzen bilden, sondern statt dessen dazu neigen, einen Kontaktwinkel von weniger als 90º zu der Substanz anzunehmen und auf der Oberfläche der Substanz leicht einen Film bilden.
Hydrophile Substanzen können auch dazu neigen, Wasser zu absorbieren und zu einem Gewicht aufzuquellen, das weit über ihrem Trockengewicht liegt.

Beispiele

Testverfahren für die hydrodynamischen Widerstandskräfte

Zum Zwecke der Messung der hydrodynamischen Widerstandskräfte auf beschichteten Katheterschläuchen oder Ballongeräten, die in der Koronarangioplastie verwendet werden, war es notwendig, ein geeignetes Testverfahren zu entwickeln, das einen verlässlichen Vergleich mit dem Stand der Technik und zwischen den verschiedenen Polymerzusammensetzungen der erfindungsgemäßen hydrophilen Beschichtungen ermöglicht. Darüber hinaus wurde entschieden, die Tests in verschiedenen wässrigen Medien wie z.B. destilliertem Wasser, Salzlösung (Ringer-Lösung), Blutplasma und Blut durchzuführen, um den Einfluss der kritischsten Anwendungsumgebung zu untersuchen, der klinische Geräte ausgesetzt sein können.
Das Testverfahren zur Messung der Reibung und Beständigkeit der reibungsfreien Beschichtungen auf erfindungsgemäßen Kunststoffschläuchen bestand aus der folgenden Prozedur:
Gerät: INSTRON Zugfestigkeitsprüfer, 10 lb Messdose, Testbereich 0-500 g, Traversengeschwindigkeit 20 Inch/Minute herauf und herunter; 4 Inch-Hub, automatischer Zyklus:
Testvorrichtung: Greifersystem mit Reibungsfläche zur Aufnahme beschichteter Kunststoffschlauchmuster. Bei der Reibungsfläche handelte es sich um das im Handel erhältliche Reinigungsprodukt SCRUNGE®, erhältlich von Guardsman Products, Inc., Unternehmensbereich Verbraucherprodukte, Grand Rapids, MI und in großen Supermärkten zum Verkauf stehend. Der SCRUNGE®- Schwamm, der aus gemahlenen, harten PU-Kunststoffschleifteilchen besteht, mit der die Oberfläche einer biegsamen Polyurethanschaumstoffmatrix beschichte ist, wurde in 1 · 1,75 Inch große Rechtecke geschnitten. Die Reibungsflächen wurde mit der Benetzungsflüssigkeit angefeuchtet und mit der Schleiffläche nach innen in der Mitte gefaltet. Das Schlauchtestmuster wurde in die gefaltete Reibungsfläche eingeschlossen und in die Testvorrichtung eingespannt.
Schlauchvorformlinge: Die Testschlauchvorformlinge waren dünnwandige Kunststoffschläuche einer Länge von etwa 6 bis etwa 8 Inch, einem Außendurchmesser (OD) von 0,07 bis 0,095 Inch und einem Innendurchmesser (ID) von 0,04 bis 0,07 Inch. Falls das Testmuster zu biegsam war und während des Rückwärtszyklus einknickte, wurde ein Litzenwalzdraht eines Außendurchmessers von 0,066 Inch in das Prüfmuster eingeführt (HYTREL und andere relativ biegsame Schläuche).
Benetzungsmedium: Die getesteten Benetzungsmedien ware destilliertes Wasser, Ringer-Lösung, Blutplasma und defibriniertes Rinderblut. Das Medium wurde dem Schlauch mit einer Geschwindigkeit von 10 bis 20 Tropfen pro Minute mittels eines Kapillarschlauches mit Spritzenpumpe am oberen Ende der Testvorrichtung kontinuierlich zugeführt.
Testverfahren: Ein Litzendrahtschaft wurde, wenn notwendig, in ein Prüfmuster eingeführt. Die Reibungsfläche wurde mit einer geeigneten Testflüssigkeit benetzt. Die Reibungsfläche wurde über dem Prüfmuster gefaltet und die Kombination der beiden wurde in die Testvorrichtung eingespannt und diese geschlossen. Das obere Ende des Prüfmusters wurde in einer Klammer an der Messdose eingeklemmt. Das INSTRON-Prüfgerät wurde angeschaltet und die hydrodynamische Widerstandskraft bei 1, 5, 10, 20 und 40 Hüben gemessen.

Beispiel 1 - Rektifizierung der hydrophilen Polyethervorstufen basierend auf im Handel erhältlichen Verbindungen zur Verwendung in der Präpolymersynthese

Ursprünglich bestanden die Ausgangsmaterialien, die für die Bewertung der auf den ammoniakplasmabehandelten Oberflächen zu befestigenden PU- Hydrogelmaterialien ausgewählt wurden, aus HYPOL PreMA® G-50, einer im Handel erhältlichen PU-Hydrogelzwischenverbindung basierend auf Isophorondiisocyanat (IPDI) und wasserlöslichem Copolyetherpolyol. Diese Präpolymer besitzt ein Struktur, die sich für die Herstellung der erfindungsgemäßen PU-Hydrogele zu eignen schien. Darüber hinaus lieferte es laut Darstellung biokompatible Polyharnstoffpolymere, die recht glitschig erschienen. Dementsprechend wurde dieses Produkt zunächst in dem Versuch untersucht, kovalent gebundene Hydrogele auf ammoniakplasmabehandelten Substraten von Interesse für medizinische Geräte zu perfektionieren. Es wurde jedoch bald offenkundig, dass dieses Produkt ganz erhebliche Mengen nicht umgesetzter Copolyetherhydroxyle enthielt.
Im Handel erhältliche wasserlösliche Homopolyether und Copolyether, die eine bis etwa drei Hydroxylgruppen pro Makromolekül enthalten, wurden als erste Wahl für die Ausgangsmaterialien zur Synthese der erfindungsgemäßen Präpolymere ausgewählt. Die meisten dieser Materialien erwiesen sich bald als ungeeignet, da sie Mengen an Alkalimetallen oder Alkalimetallsalzen enthielten, die ausreichen, die Präpolymerreaktionen zu stören. Dementsprechend wurden die Produkte ionentauscherbehandelt, indem sie in Konzentrationen von etwa 50 Gew.-% in Lösungen von Isopropylalkohol gelöst und mit in Relation zu den geschätzten Konzentrationen an Metallkatalysatorverunreinigungen überschüssigen Mengen von etwa gleichen Mengen AMBERLYST 15 und AMBERLYST A-21 gerührt wurden, die durch Eintauchen in Isopropylalkohol vorbereitet worden waren, um die Alkalimetalle und ihre Salze zu entfernen. Einige der Homopolyether von Ethylenoxid waren bei Temperaturen von 50 bis 55ºC Feststoffe; in solchen Fällen wurde das Isopropanol/Polyether-Gemisch auf etwa 60ºC erwärmt und während der Ionentauscherreaktion dort gehalten. In allen anderen Fällen erfolgte die Ionentauscherbehandlung bei Raumtemperatur bis etwa 40ºC. Alternativ wird die Ionentauscherveredlung auf kontinuierliche Weise mittels Heizsäulen mit gemischtem Bett oder einzelnen Säulen mit separaraten kationischen und anionischen Harzen, wie im Stand der Technik bekannt, durchgeführt.
Eine Aufschlämmung der gemischten Ionentauscherharze in der Polyether/Isopropanolverdünnung wurde über einen Zeitraum von mindestens 6 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurden die Harze mittels Filtration entfernt und die Ionentauscherharze mit einer Portion Isopropylalkohol zur Entfernung des darin mitgeführten Polyethers gewaschen. Für die Homopolyether aus Ethylenoxid erfolgte das Spülen mit vorgewärmtem Isopropanol ( 60ºC). Die Spüllösungen wurden mit dem Originalfiltrat für die nachfolgende Verdampfung des Verdünnungsmittels und des Wassers in den Polyethern kombiniert. Vor dir Handhabung der Polyethermaterialien bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Luft wurden sie durch geeignete Antioxidantien geschützt. Zu diesem Zweck wurde vor dem nachfolgenden Abstreifen des Lösungsmittels eine Menge von etwa 0,05 Gew.-% SANTONOX R (siehe auch US-Patent Nr. 4,886,866), basierend auf dem Originalgewicht des für die Veredlung verwendeten Polyethers zugesetzt und gelöst.
Der Isopropylalkohol wurde mittels Destillierung entfernt und das Gefäß mit einem langsamen Strom trockenen Stickstoffs bedeckt, um den Kontakt mit Luft zu vermeiden. Nach der Destillation des Alkohols wurden dem Polyetherrückstand eine kleine Menge Toluol und Xylole zugesetzt und die Materialien einem allmählichen zunehmenden Vakuum ausgesetzt. Während dieser Prozedur wurden Wasser und verbleibende Isopropanolspuren mittels azeotroper Destillation entfernt. Schließlich wurde der Polyetherrückstand bei 100 bis 120ºC über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden unter einer Schicht trockenem Stickstoff einem Vakuum von 5 bis 1 Torr ausgesetzt. Nach dieser Zeit ließ man den Polyetherrückstand auf etwa 70ºC abkühlen; anschließend wurde das Vakuum aufgehoben und das Gefäß mittels Bedeckung mit trockenem Stickstoff auf Atmosphärendruck gebracht. Das Polyetherprodukt wurde entweder entfernt, als es noch warm war, oder direkt für den Präpolymerbildungsschritt verwendet. Die Polyethervorstufe wurde ggf. auf Hydroxylzahl, %H&sub2;O (ASTM D4672-87) und ppm Alkalimetalle analysiert. Um Komplikationen aufgrund von Nebenreaktionen infolge der Feuchtigkeit zu vermeiden, wurde die Rehydration der Polyole verhindert, indem man sie unter genau überwachten wasserfreien Bedingungen lagerte.

Beispiel 2 - Herstellung hydrophiler, zykloaliphatischer Isocyanatpräpolymere aus im Handel erhältlichen Ionentauscherpolyethervorstufen

Da sich die Präpolymere, die unter Verwendung der im Handel erhältlichen wasserlöslichen Homopolyether und Copolyether von Beispiel 1 hergestellt worden sind, nicht eignen, wurde es notwendig, die Herstellung uni Zusammensetzung einer Reihe von zykloaliphatischen Isocyanatpräpolymeren zu untersuchen, die als Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäßen PU- Hydrogele nützlich erschienen.
Zum Zwecke der Herstellung der A bis E, H bis M und O bis P bezeichneten Präpolymere von Tabelle 1 wurden die Polyetherausgangsmaterialien auf etwa 30ºC für Materialien, die bei Raumtemperatur flüssig waren, und auf etwa 55ºC in Falle von festen Homopolyethern erwärmt und die Reaktanten während dcs gesamten Prozesses unter einer Schicht von trockenem Stickstoff gehalten. An diesem Punkt wurde dem Reaktionsgefäß ggf. eine geeignete Menge Katalysator zugesetzt. Dann wurde die berechnete Diisocyanatmenge in einem dazu gegeben, während die Reaktanten gründlich vermischt wurden, um unmittelbare homogene Reaktionsbedingungen zu bewirken. Die folgende Exotherme wurde, wem notwendig, gemäßigt, um eine Reaktionstemperatur von 70 bis 75ºC zu erhalten, und die Reaktanten wurden über insgesamt etwa 4 Stunden für die katalysierten Reaktionen und bis zu 24 Stunden für die nicht katalysierten Systeme bei dieser Temperatur gehalten.
Es stellte sich heraus, dass die Reaktion zwischen den Polyethern und den zykloaliphatischen Isocyanaten DESMODUR W und IPDI selbst nach 24 Stunden bei den oben genannten Reaktionstemperaturen in Abwesenheit eines Katalysators noch nicht abgeschlossen war. Demzufolge wurde das Präpolymersyntheseverfahren schließlich verändert und es wurden für alle Präpolymersynthesen mit diesen relativ langsamen reagierenden Diisocyanaten Zinnkatalysatoren (Dibutylzinndilaurat oder Stannooctoat) verwendet. Es wurde außerdem entdeckt, dass es leichter war, die Isocyanatreaktion in Gegenwart aromatischer Kohlenwasserstoffe durchzuführen, die Lösungsmittel sowohl für die Polyether als auch die zykloaliphatischen Isocyanate waren. Das Lösungsmittel, das sich als das nützlichste erwies, war Toluol, und die Reaktionen wurden im Allgemeinen als 50% Verdünnungen zwischen Reaktanten und Lösungsmittel durchgeführt, doch konnten ggf. auch 75% Toluol und 25% Reaktanten verwendet werden. Das Lösungsmittelverfahren vereinfachte außerdem die Handhabung der Präpolymermaterialien für die nachfolgende Verdünnung mit anderen Lösungsmitteln zu den gewünschten Beschichtungszusammensetzungen.
Am Ende der Präpolmersynthese wurden die entstandenen Produkte mittels Nassverfahren mit Dibutylamin, einem im Stand der Technik bekannten Verfahren auf % NCO analysiert. Bei katalysierten Reaktionen stimmte die gewünschte EW/NCO recht gut mit den berechneten Werten überein. Im Falle der nicht katalysierten Reaktionen ergaben lediglich die etwas schneller reagierenden aliphatischen Diisocyanate (HDI) akzeptable Ergebnisse. Es wurde außerdem festgestellt, dass im Fall von IPDI die NCO-Additionsreaktion mit dem Polyetherpolyol auch bei 110 bis 120ºC über einen Zeitraum von etwa 12 Stunden bis etwa 16 Stunden in Abwesenheit eines Katalysators ohne die Bildung ungeeigneter Trimergele, die bei normalen aliphatischen Diisocyanaten auftritt, durchgeführt werden könnte. Präpolymere, die Polyether mit einem Propylenoxidgehalt von mindestens etwa 15 bis 20 Gew.-% enthalten, führten zu flüssigen Polyetherpräpolymeren, die die Handhabung der Beschichtungszwischenverbindungen stark vereinfachten.
Tabelle 1 mit dem Titel "Zusammensetzung hydrophiler PU- Präpolymerzwischenverbindungen" listet die Zusammensetzungen, Eigenschaften und Herstellungsbedingungen der neuen Zwischenverbindungen auf: Tabelle 1 Zusammensetzung hydrophiler PU-Präpolymerzwischenverbindungen
¹ Reaktantenverhältnis - Äquivalente Polyetherhydroxyle zu Äquivalenten. NCO (150)-Verbindungen
² Polyethylenglycol - MW &sim; 2.000
³ DESMODUR W, zykloaliphatisches Diisocyanat, erhältlich von Miles Corp. Unternehmensbereich Polymere, MW = 262,4, EW = 131,2
&sup4; Stannooctoat; Achtung: Alle getesteten nicht katalysierten DESMODUR W- Systeme enthalten freies Diisocyanat
&sup5; Polyethylenglycol - MW &sim; 3.400
6 Polyethylenglycol - MW &sim; 8.000
&sup7; Trifunktionelles Copolyetherpolyol, enthält Trimethylolpropanaddukt von 75/25 Gew.-% EO/PO - MW &sim; 7320, EW &sim; 2439
&sup8; Isophorondiisocyanat, erhältlich von Huels America, Inc., MW &sim; 222,3, EW &sim; 111,15
&sup9; Trifunktionelles Copolyetherpolyol, enthält Trimethylolpropanaddukt von 75/25 Gew.-% EO/PO - MW &sim; 22.000, EW &sim; 7330
¹&sup0; Difunktionelles Copolyetherpolyol, enthält 75/25 Gew.-% EO/PO - MW &sim; 15.000
¹¹ Difunktionelles Polyethylenglycol - MW &sim; 14.000
¹² Difunktionelles Copolyetherdiol MW &sim; 6.950
¹³ Vorstufencopolyethertriol für HYPOL PreMA G-50-Präpolymer (Hampshiere Chemical Corp.), von dem man glaubt, dass es 75/25 Gew.-% EO/PO enthält, MW &sim; 7.300, OH-Zahl &sim; 23.0
¹&sup4; Die Systeme O und P wurden ebenfalls als 50% Lösungen in Toluol zur leichteren Handhabung und anschließenden Verdünnung auf die gewünschten Beschichtungskonzentrationen und -zusammensetzungen getestet
¹&sup5; HYPOL Pre-MA® G-50; nicht katalysiertes Isophorondiisocyanat (IPDI)- Präpolymer aus Copolyether (13) und IPDI - EQ-Verhältnis 1 : 2,05, enthält freies IPDI und freie Hydroxyle

Beispiel 3 - Verfahren zur Plasmabehandlung, Zwischenverbindungsbeschichtung und Bildung von PU-Hydrogelen

Um kovalente Bindungen mit den erfindungsgemäßen hydrophilen Hydrogelpolymeren zu erhalten, wurden Kunststoffmaterialien eingesetzt, die im Wesentlichen keine funktionellen Gruppen besitzen, die mit der Isocyanatgruppe reagieren konnten. Für die Plasmabehandlung mit stickstoffhaltigen Gasen zur Befestigung stark reaktiver Aminogruppen an ihren Oberflächen galten Substrate wie PET für Angioplastieballone, HYTREL für Katheterschäfte, PE für verschiedene Ballone und hydrophobe Nylon-11- und Nylon-12-Polymere für Katheter und Ballone als wichtigste thermoplastische Polymersubstrate. Im Falle verschiedener Typen sehr hydrophober PE-Substrate wurde unerwarteterweise entdeckt, dass sukzessive Plasmabehandlungen, die eine erste Behandlung mit stickstoffhaltigen Plasmagasen und eine anschließende zweite Plasmabehandlung mit Ammoniak umfassten, zu synergistischen Wirkungen führten, die in einer erheblich besseren Bindungsbildung als bei der Plasmabehandlung mit einem der beiden Plasmagase allein resultierten. Mit den langsam reagierenden Isocyanathydrogelzwischenverbindungen der vorliegenden Erfindung ist die Bildung kohäsiver Bindungen mit Substraten, die keine funktionellen Gruppen auf ihrer Oberfläche aufweisen, praktisch unmöglich und es ist nicht immer einfach, selbst mit TPU und den hydrophoben Nylonsubstraten, die Urethan- und Amidgruppen in ihrer Molekülstruktur aufweisen, eine gute Beständigkeit zu erzielen. Zum Zwecke der Plasmabehandlungsstudien wurden PET, HYTREL und PE als Kunststoffsubstrate verwendet, da sie typische Oberflächen darstellen, die eine kohäsive Bindung nur dann zulassen, wenn die Oberflächen entweder oxidiert, mit sehr aggressiven Lösungsmitteln behandelt oder anderweitig reaktiv gemacht werden. Plasmabehandelte Testschlauchvorformlinge aus PET, PE und HYTREL wurden daher sehr genau untersucht. Der Zweck des Experiment bestand darin, zu beweisen, dass die Befestigung von Aminogruppen an den Substratoberflächen diese sehr reaktiv mit den reaktionsträgen Isocyanatgruppen des erfindungsgemäßen hydrophilen Präpolymers macht. Die gebildeten Hydrogele sind aufgrund ihrer großen Biokompatibilität im Vergleich zu Polyurethanhydrogelen, die von aromatischen Polyurethanhydrogelzwischenverbindungen abgeleitet sind, sehr bevorzugt.
Als Plasmagas für das zuvor genau beschriebene Plasma Science PS 0350 Plasmaoberflächenbehandlungssystem wurde Ammoniak (NH&sub3;) verwendet und das Experiment erfolgte über einen breiten Parameterbereich. Es wurde klar belegt, dass die Verwendung von NH&sub3; als Plasmagas für PET-Schläuche (Schlauchvorformlinge mit einem OD von etwa 0,095 Inch) zu einer verbesserten Haftung der erfindungsgemäßen PU-Hydrogelsysteme über einen RE- Leistungsverbrauchsbereich von 20% (etwa 100 bis 120 W) bis 85% (etwa 470 bis 450 W) Leistungsverbrauch bei einer Strömungsgeschwindigkeit des Ammoniakgases von etwa 50 Standard-ml pro Minute bis etwa 730 Standard-ml pro Minute während einer Einwirkzeit von etwa 30 Sekunden bis etwa 3 Minuten und einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 40ºC führte. Optimale Ergebnisse wurden bei etwa 100 W bis etwa 400 W Leistungsverbrauch und einer Strömungsgeschwindigkeit von Ammoniak von etwa 200 Standard-ml pro Minute bis etwa 650 Standard-ml pro Minute beobachtet und notiert. Die ESCA-Oberflächenanalyse deutete darauf hin, dass die beste Beständigkeit bei Zwischenverbindungsoberflächenkonzentrationen der Aminogruppen auf den PET-Oberflächen erzielt wurde, auch wenn man nicht glaubt, dass dieses Verfahren der Oberflächenanalyse genau genug ist, um absolut zuverlässig zu sein. Unter den zuvor definierten Konditionen wurde Sauerstoffplasma bei verschiedenen PE-Substraten angewandt, doch die Haftergebnisse mit der erfindungsgemäßen Polyurethanzwischenverbindungen waren bestenfalls marginal. Folgte der Sauerstoffplasmabehandlung eine zweite Behandlung, bei der ein Ammoniakplasmagas zum Einsatz kam, stellte sich die Bindung mit den hydrophilen Polyurethanzwischenverbindungen der vorliegenden Erfindung als hervorragend heraus. Es wurde weiterhin beobachtet, dass die kombinierte Plasmabehandlung mit sauerstoffhaltigen Plasmagasen und anschließend stickstoffhaltigen Plasmagasen besser war als die Anwendung von Ammoniak als einzigem Plasmagas. Diese unerwartete Beobachtung deutet darauf hin, dass bei aufeinanderfolgender Anwendung der Behandlung mit beiden Plasmatypen eine synergistische Wirkung besteht.
Der Einfluss der NH&sub3;-Plasmabehandlung wurde mit einer im Handel erhältlichen "Silikon"beschichtung auf PET-Schlauchvorformlingen in Gegenwart von Blut als Kontaktumgebung getestet und mit dem PU-Hydrogel von HYPOL PreMA® G-50, katalysierten Versionen davon sowie Kombinationssystemen aus PreMA® G-50 und anderen PU-Hydrogelpräpolymerbeschichtungen verglichen (Synthese hydrophiler PU-Zwischenverbindungen siehe auch Beispiele 1 und 2). Der "Silikon"beschichtung half die NH&sub3;-Plasmabehandlung nicht. Darüber hinaus zeigte die "Silikon"beschichtung keine Beständigkeit in Gegenwart von Blut, der wichtigsten getesteten Körperflüssigkeit. Im Gegensatz dazu wiesen die erfindungsgemäßen PU-Hydrogelbeschichtungen, die mit einem oder mehreren verschiedenartigen Hydrogelpolymeren vermischt sind, nach der Ammoniakplasmabehandlung eine erheblich verbesserte Beständigkeit in Flut auf In gleicher Weise wies die doppelte Plasmabehandlung, die Sauerstoff und Ammoniakplasma für PE-Substrate umfasste, eine sehr gute Beständigkeit der Kombinationshydrogelpolymere in Blut als Testmedium auf. Weiterhin ist anzumerken, dass sich selbst die PU-Hydrogele und Kombinationshydrogele ohne Plasmabehandlung von z. B. PET bezüglich ihrer Beständigkeit in Blut im Vergleich zu der "Silikon"beschichtung als erheblich überlegen erwiesen.
Bereichsfindungstests bezüglich der Konzentrationswirkungen der PU- Hydrogelzwischenverbindungen (Beispiel 2 und andere) zeigten, dass geeignete Hydrogelbeschichtungen auf den Substratoberflächen möglich sind, wenn der Feststoffgehalt der Beschichtungslösung im Bereich von etwa 1,5 bis etwa 6% liegt und die Eintauchzeit etwa 10 bis etwa 30 Sekunden beträgt. Es liegt jedoch im Umfang der Erfindung, im unteren Konzentrationsbereich oder sogar darunter zu bleiben, wenn die Eintauchzeit verlängert wird oder während des anfänglichen Eintauchverfahrens relativ aggressivere Lösungsmittel verwendet werden. Es sind außerdem verschiedene bekannte Kontaktverfahren wie Sprühbeschichten möglich. Die Eintauchzeit des Geräts in die Beschichtungslösung hat eine ausgeprägte Wirkung auf die Qualität der Beschichtung. Andere Maßnahmen, die die Dicke und Qualität der Beschichtungen beeinflussten, waren die Verwendung von etwas höher siedenden Lösungsmitteln wie Cellosolvacetat (UCC) und anderen, ähnlichen, langsamer verdampfenden Materialien als Lösungsmittel, die gleichzeitig mit den niedriger siedenden Produkten wie MEK, Ethern und dergleichen eingesetzt werden. Andere Materialien, die sich für die Erzielung einheitlicher Beschichtungen als nützlich erwiesen, schlossen winzige Mengen oberflächenaktiver Substanzen wie TERGITOL® X-100 (UCC) und thixotrope Substanzen wie amorphe Silikamaterialien und andere Materialien ein, die die Qualität und das Auftragen von Beschichtungen auf verschiedene Substrate bekannterweise beeinflussen.
Die vielversprechendsten Ergebnisse für die kostenwirksame Bildung der erfindungsgemäßen vermischten Hydrogele lieferte ein Doppelbeschichtungsverfahren, bei dem die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten hydrophilen Polyurethanpräpolymere (Zusammensetzungen siehe Tabelle 1 von Beispiel 2 und Beispiel 4), die in geeigneten, relativ niedrig siedenden Lösungsmitteln gelöst waren, die es den Lösungsmitteln erlaubten zu verdampfen, aufgetragen wurden und anschließend mindestens ein zweites verschiedenartiges Hydrogelpolymer in verdünnter wässriger Lösung aufgebracht wurde. Die Konzentration des verschiedenartigen Hydrogelpolymers in Wasser kann je nach Viskosität der gebildeten Lösung zwischen etwa 0,25 Gew.-% oder weniger und etwa 2,5 Gew.-% oder mehr variieren. Die Nützlichkeit solcher Kombinationen wurde mit Hilfe von Tests verschiedener Zusammensetzungen durch Messung der entstandenen hydrodynamischen Widerstandskräfte und Zyklustests der Beständigkeit der beschichteten Schlauchvorformlinge in Blut nach Abschluss der Hydrogelbildung festgestellt.
Die Bildung der vermischten Hydrogele erfolgte durch Beschichten des Gerätes, Verdampfen des Beschichtungslösungsmittels mit Hilfe verschiedener Mittel wie z. B. der Anwendung einer Drucklufthaube und Tauchbeschichten des Schlauchvorformlings oder Gerätes in wässrigen Lösungen verschiedener Zusammensetzungen eines oder mehrerer verschiedenartiger Hydrogelpolymer. Es stellte sich als nützlich heraus, die Hydrogelbildung mittels tertiärer Aminkatalysatoren, reaktiver Aminderivate oder in Gegenwart leicht basischer Salze, z. B. der Alkalimetallsalze von Uronsäuren in Polysacchariden zu beschleunigen, um die Hydrogelbildung zu beschleunigen. Der Einfluss von hydrogelbildendem Wasser in Kombination mit verdünnten reaktiven Aminen, die in den wässrigen Lösungen der verschiedenartigen Hydrogelpolymere gelöst waren, z. B. Ethylendiamin und andere Polyamine, führt zur Bildung vermischter PU/PUR-Hydrogelpolymere mit verschiedenartigen Hydrogelpolymeren, die die Brennpunkte der erfindungsgemäßen kombinierten, schmierfähigen Hydrogele sind. Zwar kann die Hydrogelbildung bei relativ niedrigen Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur erfolgen, alternativ jedoch auch bei höheren Temperaturen, z. B. bei Temperaturen von bis zu etwa 60ºC oder mehr, um die Aushärtzeiten zu beschleunigen und den Prozess weniger zeitaufwendig und kostenwirksamer zu machen. Für den Fachmann sind weitere Variationen des erfindungsgemäßen Verfahrens leicht erkennbar.

Beispiel 4 - Katalytische Synthese hydrophiler Präpolymere

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung hydrophiler Präpolymere R und S, die mittels Katalysetechnik mit 20 ppm T-12-Katalysator (Dibutylzinndilaurat) als 50% Lösung in Toluol synthetisiert werden. In beiden Fällen wurden die wasserlöslichen Polyethervorstufen mittels einer Aufschlämmung von AMBERLYST 15 und AMBERLYST A21 in Isopropanol entionisiert und die kombinierten Effluenten nach der Filtration mit 0,05 Gew.-% SANTONOX R stabilisiert. Anschließend wurde das Isopropanol mittels Destillierung unter Atmosphärendruck bis zum Abschluss der Freisetzung entfernt, eine kleine Menge Toluol zugesetzt und die Destillierung von Toluol fortgeführt, um das verbleibende Isopropanol und die Feuchtigkeit durch azeotrope Destillierung unter einer Stickstoffschicht während des Veredlungszyklus zu entfernen. Die Materialien wurden anschließend über einen Zeitraum von 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 100ºC bis etwa 120ºC einem Vakuum von etwa 5 Ton bis etwa 10 Torr ausgesetzt. Dann wurde die Copolyethervorstufe in einen Präpolymerreaktionskolben gefüllt, mit 50 Gew.-% Toluol verdünnt und die erforderliche Menge an T-12-Katalysator, verdünnt in Toluol, zugesetzt, während die Reaktanten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gehalten wurden.
Anschließend wurde die richtige Menge Diisocyanat als 50% Lösung in Toluol bei Raumtemperatur in einem zugesetzt und die exotherme Adduktpräpolymerbildung so moderiert, wie es notwendig war, um die Reaktanten davor zu bewahren, über 75ºC anzusteigen. Die Reaktanten wurden unter einem Strom trockenem Stickstoff gerührt, über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 70º bis 75ºC gehalten und nach diesem Zeitraum in einen mit trockenem Stickstoff gespülten Behälter gefüllt. Nachdem mindestens 24 Stunden vergangen waren, wurden die Präpolymere mit NCO-Endgruppen mittels des Dibutylaminverfahrens (ASTM D4666-87) hinsichtlich % NCO analysiert. Tabelle 2 zeigt die Reaktantenkonzentrationen, den % NCO-Gehalt, basierend auf 100% Feststoffen, sowie berechnete und theoretische Werte für % NCO. In allen Fällen stellt die Diisocyanatbefüllung 2 Äquivalente NCO pro Äquivalent der Hydroxyleopolyethervorstufe dar. Tabelle 2 Befüllungsverhältnisse und % NCO-Gehalt der Präpolymere R und S
Die zuvor beschriebenen Präpolymere R und S entsprechend katalysierten Versionen von P und O (Tabelle T) und wurden als 50% Lösungen in Toluol hergestellt. Bei PLURACOL-V7 (BASF Corp.) handelt es sich um einen trifunktionellen Copolyether, der als Präpolymervorstufe für R verwendet wurde und ein 75/25 Gew.-% Zufalls-EO/PO-Polyetheraddukt von Trimethylolpropan mit einer OH-Zahl von 23,0 und einem berechneten EW von 2340 umfasst. Die Präpolymeraddukte wurden anschließend mit mehr Toluol auf etwa 25 Gew.- % Feststoffe verdünnt und eine Aliquote wurde bei 20ºC bis 25ºC über einen Zeitraum von mindestens 4 Monaten gelagert. Beide Präpolymere blieben über diesen Zeitraum stabil und zeigten keinen Anhalt für eine Gelierung, was auf eine trotz der Gegenwart des Zinnkatalysators verlängerte Lagerbeständigkeit deutet. Zur Beschichtung von Kathetern, Ballonen und anderen medizinischen Geräten wurden die Toluollösungen der hydrophilen Präpolymere vor dem Übergang zum Beschichten in geeigneten Lösungsmitteln weiter auf einen Feststoffgehalt von z. B. 2 Gew.-% verdünnt. Gemäß der für die obigen Präpolymere aufgezeichneten % NCO-Analyse lief die Isocyanatreaktion bis zum Ende ab, selbst wenn sie bei sehr geringen Zinnkatalysatorkonzentrationen katalysiert wurde, die, so stellte sich heraus, die Biokompatibilität der Kathetergeräte nicht beeinträchtigten.

Beispiel 5 - Bewertung der PU/UR-Hydrogele und vermischten Hydrogele

Zum Zwecke der Auswertung der PU/UR-Hydrogelbeschichtungen und insbesondere der Kombination vermischter Hydrogelbeschichtungen aus PU/UR- Hydrogelen und verschiedenartigen Hydrogelen, die bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten eine hervorragende Schmierfähigkeit, Verschleißfestigkeit und Haltbarkeit aufweisen müssen, wurde entschieden, die Beschichtungen auf plasmabehandelte Kunststoffsubstrate aufzutragen, die in Abwesenheit von Vorbehandlungen bekanntermaßen nur begrenzt zu einer dauerhaften Befestigung durch kovalente Bindung fähig sind. Der typische Anwendungszweck im Bereich der medizinischen Geräte umfasst die reibungsarmen Beschichtungen von Katheterballonen und anderen in der Koronarangioplastie verwendeten Katheterbestandteilen, wobei die Geräte nicht nur erheblichen Verschleiß aushalten und während des Transfers durch blockierte Blutgefäße beständig sein müssen, sondern auch eine hervorragende Schmierfähigkeit beim Durchqueren von Hindernissen aufweisen müssen, und erfordert häufig eine komplexe Handhabung bei den Manipulationen des Gerätes während des klinischen Gebrauchs. Demzufolge wurden anfängliche Beschichtungstests mit PET-, PE- und HYTREL-Substraten unternommen, die häufig als Konstruktionsmaterialien für solche Geräte oder Teile davon verwendet werden. Zu diesem Zweck wurde zunächst entschieden, Testschlauchvorformlinge für ammoniakplasmabehandelte PET-Schläuche mit Abmessungen von etwa 6 bis 8 Inch Länge, 0,07 bis 0,095 Inch OD und 0,04 bis 0,07 Inch ID sowie sauerstoff und ammoniakplasmabehandelte Schlauchvorformlinge aus verschiedenen PE- Substraten derselben Abmessungen zu benützen. Für die Bewertung zahlreicher nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellter charakteristischer PU- Hydrogelbeschichtungen mit verschiedenen Zusammensetzungen, wie in den Beispielen 1, 2 und 4 beschrieben, und der vermischten Hydrogelbeschichtungen wurden, wie bereits in Beispiel 3 beschrieben, geeignete Plasmabehandlungsparameter verwendet.
Zur Etablierung eines geeigneten Vergleichstest für die hydrodynamischen Widerstandskräfte wurde die Plasmabehandlung für dieses spezielle Analyseprotokoll konstant gehalten und schloss das Einwirken eines Anfangsvakuums von 0,01 Torr in der HIMONT Plasma Science 0350-Einheit auf die Schlauchvorformlinge sowie die anschließende Anwendung des Ammoniakgasplasmas mit einer Gasströmungsgeschwindigkeit von 650 ml/min bei einem Leistungsverbrauch von 400 Watt und einer Frequenz von 13,56 Mhz bei einer Temperatur von 25º bis 40ºC über einen Zeitraum von 3 Minuten ein. Die plasmabehandelten Schlauchvorformlinge wurden innerhalb eines Zeitraumes von ein bis drei Wochen verwendet, um Anomalitäten infolge einer möglichen Abschwächung der Plasmabehandlung mit zunehmendem Alter auszuschließen. Die hydrophilen PU-Präpolymere oder die zinnkatalysierten PU- Präpolymerkonzentrate in Toluol wurden mit MEK auf einen Feststoffgehalt von 2 Gew.-% verdünnt und die Schlauchvorformlinge wurden durch 30-sekündiges Eintauchen darin tauchbeschichtet und in einer Drucklufthaube bei Raumtemperatur getrocknet. Nach 30 Minuten wurden die gebildeten PU/UR- beschichteten Schlauchvorformlinge in einer wässrigen Lösung der zweiten verschiedenartigen Hydrogelsysteme tauchbeschichtet, die ggf. außerdem die geeigneten tertiären Amin- oder Diaminkettenverlängerer-Katalysatoren in gelöster Form enthielten, um die endgültige Hydrogelverhakung zwischen den zwei oder mehr verschiedenartigen Hydrogelpolymerspezies zu beschleunigen. Im Fall des nicht katalysierten Einwirkens einer wässrigen Lösung der zweiten Beschichtung der verschiedenartigen Hydrogelpolymere wurden die doppelt beschichteten Schlauchvorformlinge entfernt und 72 Stunden lang bei Raumtemperatur einer Atmosphäre von etwa 50% relativer Feuchtigkeit ausgesetzt und anschließend in einem Vakuumofen bei einer Temperatur von etwa 60ºC bis etwa 70ºC über einen Zeitraum von etwa 1 bis 2 Stunden nachgehärtet, bevor sie in der zuvor beschriebenen INSTRON-Testvorrichtung für die hydrodynamischen Widerstandskräfte getestet wurden. Enthielt die wässrige Lösung des verschiedenartigen Hydrogelpolymers Diaminkettenverlängerer oder tertiäre Aminkatalysatoren, wurden die Schlauchvorformlinge etwa 24 Stunden nach Auftragen der wässrigen Tauchbeschichtung auf die PU/Harnstoffbeschichteten Schlauchvorformlinge getestet. Die hydrodynamischen Widerstandskräfte (g) wurden nach 1, 5, 20 und 40 Hüben in defibriniertem Rinderblut als Kontaktmedium aufgezeichnet. Es war zuvor festgestellt worden, dass Blut wesentlich aggressiver ist als Salzlösungen wie z. B. die Ringer-Lösung oder Wasser, die bislang traditionellerweise für Leistungs- und Haltbarkeitstests im Stand der Kathetertechnik eingesetzt wurden. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse des Tests der hydrodynamischen Widerstandskräfte aus den Mittelwerten von mindestens drei in defibriniertem Rinderblut getesteten Mustern. Tabelle 3 Tests der hydrodynamischen Widerstandskräfte beschichteter PET-Schlauchvorformlinge in Blut Hydrodynamische Widerstandskraft in g bei Anzahl der Zyklen (1, 5, 20 und 40)
Anmerkung: Muster, die hydrodynamische Widerstandskräfte von > 300 g in Blut aufweisen, binden sich während des Tests an die Vorrichtung.
¹ Hyaluronsäure, Natriumsalz, Sigma Chemical Company, aus Rinderluftröhren, 1% wässrige Natriumsalzlösung mit 0,2 Gew.-% Ethylendiamin (EDA)
² POLYOX WSR N10 - MW &sim; 100.000 (Union Carbide Corp.), 1% wässrige Lösung mit 0,2
Gew.-% EDA
³ POLYOX WSR-301 - MW &sim; 4.000.000 (Union Carbide Corp.), 0,25% wässrige Lösung mit 0,2 Gew.-% EDA
&sup4; Nicht katalysiertes wässriges WSR N10-Hydrogelpolymersystem
&sup5; Natriumalginat (Sigma Chemical Company), 2% wässrige Lösung geringer Viskosität mit 0,2 Gew.-% EDA
&sup6; Lamdakarrageen Typ IV, Natriumsalz (Sigma Chemical Company), 1% wässrige Lösung mit 0,15 Gew.-% EDA
&sup7; Dieselbe Verbindung und EDA-Katalysatorkonzentration wie 5
&sup8; POLYOX WSR-301, 0,25% wässrige Lösung mit 0,15 Gew.-%EDA
&sup9; Kein Aminkatalysator für die Hydrogelbildung zugesetzt
¹&sup0; Kein Aminkatalysator für die Hydrogelbildung zugesetzt
¹¹ Kein Aminkatalysator für die Hydrogelbildung zugesetzt
Ähnliche Experimente wurden in einigen Fällen mit plasmabehandelten Beschichtungen auf Schlauchvorformlingen aus HYTREL® durchgeführt und es wurden im Allgemeinen ähnliche Ergebnisse beobachtet. Die Experimente zeigen, das die "Silikon"beschichtung zu Beginn der anfänglichen Tests sehr gute Ergebnisse erzielen, ihre Schmierfähigkeit jedoch bei Einwirkung von Blut als Kontaktmedium sehr schnell verlieren. Die erfindungsgemäß hegestellten PU/PUR-Hydrogele und insbesondere auch die PU/PUR-Hydrogele, die mit einem oder mehreren verschiedenartigen Hydrogelen vermischt sind, zeigten eine besonders gute Beständigkeit und Schmierfähigkeit in Gegenwart von Blut als Medium. Diese Phänomene sind jedoch unerwartet und durch das Gefühl beim Anfassen der Beschichtungen nicht voraussagbar, da sich die "Silikon"beschichtung beim ersten Anfassen sehr "glitschig" anfühlt, ihre Wirksamkeit jedoch während des Tests in Rinderblut vollständig verliert. Es ist auch wichtig anzumerken, dass verschiedene Kombinationen von Oberflächenbehandlungen von Polyethylenen einer hohen und niedrigen Dichte, die die Polyethylene hydrophil machen, und der Einfluss von Ammoniakplasma oder gasförmigem Ammoniak, der Amminogruppen an den Substraten befestigt, unerwarteterweise zu einer hervorragenden Haftung und Beständigkeit in Blut führen. Typische bevorzugte Polyethylenbehandlungen schließen z. B. die sauerstoffhaltige Plasmabehandlung von Substraten entweder mit reinem Sauerstoff, Luft oder Wasserdampf oder Kombinationen daraus oder einem Gemisch aus Sauerstoff und Argon sowie eine anschließende zweite Plasmabehandlung mit Ammoniak ein, um das Material hydrophil zu machen und Aminogruppen daran zu befestigen. Eine weitere Behandlungsversion, die ähnlich wirksam ist, besteht aus der Behandlung von Polyethylen mit einer oxidativen chemischen Behandlung und der anschließenden Anwendung einer Ammoniakplasmabehandlung, um das Substrat relativ hydrophil zu machen und zu bewirken, dass es reaktive Aminogruppen entsprechend der ESCA- Oberflächenanalyse trägt. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die Oberflächenhydrophilie und Befestigung von Aminogruppen auch durch eine erste Plasmabehandlung solcher PE-Substrate mittels Sauerstoffplasma und die anschließende sofortige Anwendung von gasförmigem Ammoniak als Nachstrom erzielt werden. All diese verschiedenen Verfahren führen unerwarteterweise zu guten Haftungs- und Beständigkeitseigenschaften der vermischten Hydrogele in Blut, wenn die Hydrogele aus den in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten stark hydrophilen PU/PUR-"Bindungsschichten" bestehen. Die so hergestellten vermischten Hydrogelpolymere weisen außerdem aufgrund ihrer anscheinend hervorragenden Bindung an das ammoniakplasmabehandelte PET und HYTREL sehr gute Beständigkeitseigenschaften auf. Im Falle der verschiedenen stark hydrophoben Polyethylene führt die Sauerstoffbehandlung allein zu unbefriedigenden Ergebnissen bei den erfindungsgemäßen relativ langsam reagierenden hydrophilen PU-Präpolymeren. Vorläufige Experimente mit ammoniakplasmabehandelten Substraten wie TPU und hydrophobem Nylon haben ebenfalls gute Ergebnisse erzielt. Es scheint daher möglich, verschiedene Kunststoffsubstrate für medizinische Geräte wie Katheter in einer Weise zu behandeln, dass die Verfahren vereinfacht und kostenwirksamer gemacht werden.

Beispiel 6 - Vergleichstest erfindungsgemäßer Beschichtungen und Beschichtungen aus dem Stand der Technik in verschiedenen Medien

Überraschenderweise zeigten die an die plasmabehandelten Oberflächen befestigten erfindungsgemäßen hydrophilen Hydrogele beim Test in typischerweise von anderen zur Testung der Eigenschaften reibungsarmer Beschichtungen verwendeten Medien keine unüblichen Ergebnisse. Bislang im Handel erhältliche Materialien wurden üblicherweise in Wasser oder Ringer- Lösung getestet. Vergleichsweise wurde die Wirksamkeit der kovalent gebundenen PU/PUR-Hydrogele und der Kombination vermischter Hydrogelbeschichtungen aus kovalent gebundenen, mit einem oder mehreren verschiedenartigen Hydrogelpolymeren vermischten PU/PUR-Hydrogelen in Gegenwart von Wasser, Ringer-Lösung und defibriniertem Rinderblut getestet. Der dynamische Test von PET-Schlauchvorformlingen erfolgte in Gegenwart von Rinderblut, um zu bestimmen, ob es ungewöhnliche Wechselwirkungen zwischen im Handel erhältlichen Beschichtungen und der Beschichtung auf PU-Hydrogel- Basis sowie den Beschichtungskombinationen der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten vermischten Hydrogelsysteme gibt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt: Tabelle 4 Vergleichstest der hydrodynamischen Widerstandskräfte in verschiedenen Medien Hydrodynamische Widerstandskraft in g bei Anzahl von Zyklen
Anmerkung: Muster, die hydrodynamische Widerstandskräfte von > 300 g in Blut aufweisen, binden sich während des Tests an die Vorrichtung.
Die oben aufgeführten Vergleichstests veranschaulichen, dass die nicht beschichteten PET-Schlauchvorformlinge bei einem Test in der zuvor beschriebenen Testvorrichtung in Wasser relativ hohe, in isotonischer Ringer- Salzlösung niedrige und in Blut konsistent höhere hydrodynamische Widerstandskräfte aufwiesen. Die "Silikon"beschichtung ergab in Wasser und Salzlösung selbst nach 40 Hüben geringe hydrodynamische Widerstandskräfte, war jedoch in Blut überhaupt nicht wirksam. Dies bestätigt tendenziell die klinische Erfahrung.
HYPOL PreMA® G-50, ein typisches PU/PUR-Hydrogel der vorliegender Erfindung, ergab in Ringer-Lösung gute und in Wasser mäßig akzeptable Ergebnisse. Die Wirksamkeit der PU/PUR-Hydrogele und insbesondere auch der mit verschiedenartigen Hydrogelpolymeren wie dem Natriumsalz von Hyaluronsäure, POLYOX® Poly(ethylenoxid)polymeren mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 4 Millionen vermischten PU/PUR-Hydrogele in Blut wurde klar belegt. Viele der wichtigsten synthetisierten PU- Hydrogelpolymerzwischenverbindungen wurden mit einer Vielzahl verschiedenartiger Hydrogelpolymere vermischt und in Blut untersucht, um die überraschende Schmierfähigkeit und Beständigkeit solcher Beschichtungen bei Auftrag auf Substrate zu verifizieren, die nicht leicht mit Isocyanaten reagieren oder physikalische (nicht kovalente) Bindungen mit den relativ langsam reagierenden und häufig sterisch behinderten erfindungsgemäß verwendeten Polyisocyanatzwischenverbindungen, die biokompatible Hydrogele bilden, formen können. Ähnlich hervorragende Ergebnisse wurden für die erfindungsgemäßen vermischten PU/PUR-Hydrogelbeschichtungen bei Auftrag auf stickstoffhaltige, plasmabehandelte Substrate thermoplastischer PU-, Nylon-, HYTREL- und verschiedener PE-Polymere erzielt.
Experimente haben außerdem gezeigt, dass die erfindungsgemäß hergestellten vermischten hydrophilen Polyurethan/Polyharnstoff-Hydrogelbeschichtungen eine überraschend gute Verschleißfestigkeit aufweisen, wenn sie aus einer wässrigen Lösung von PVP mit 0,1 bis 0,2 Gew.-% Ethylendiamin in einer 2% wässrigen Lösung von PVP (MW &sim; 40.000) hergestellt werden, so wie es bei vermischen PU/PUR-Hydrogelen der Fall ist, die aus wässrigen Lösungen von PVP und den EDA-Kettenverlängerer enthaltender Hydroxypropylzellulose hergestellt sind. Im Falle von PVP als verschiedenartigem wässrigen Hydrogel haben all diese Verfahren unerwarteterweise zu einer guten Haftung und Beständigkeit in Blut geführt.

Beispiel 7 - Oberflächenmodifkation von Polyethylen niedriger Dichte, Befestigung von Aminogruppen daran und Beschichten der behandelten hydrophilen PE-Oberflächen durch gleichzeitige Bildung von PU/PUR- Hydrogelen

Während der Experimente mit stark hydrophoben Polymersubstraten wie Polyethylenen (PE) hoher und geringer Dichte und anderen stark hydrophoben Polymeren wurde beobachtet, dass das Auftragen der erfindungsgemäßen stark hydrophilen Präpolymerzwischenverbindungen nach der Plasmabehandlung mit Ammoniak oder ammoniakhaltigen Plasmagasen, niedrig siedenden organischen Aminen oder Mischungen daraus bei Testung in Blut häufig nur zu marginalen Verbesserungen bezüglich der Schmierfähigkeit und insbesondere der Verschleißfestigkeit führte. Zwar ist aus ESCA-Studien bekannt, dass die Ammoniakplasmabehandlung erhebliche Mengen reaktiver Aminogruppen am stark hydrophoben Polymeren wie Polypropylenen und anderen hydrophoben synthetischen Polymeren mit mindestens erheblichen Mengen labiler Wasserstoffatome an tertiären Kohlenstoffatomen befestigt (ESCA-Analysen für Aminooberflächengruppen), doch scheinen diese Ergebnisse nicht zu gelten, wem verschiedene Polyethylene solchen Ammoniakplasmabehandlungen ausgestzt werden. Demzufolge wurde die erfindungsgemäße Experimentreihe durchgeführt, um bessere Verfahren zu definieren, das erfindungsgemäße Verfahren für Polyethylenpolymere und andere stark unpolare und hydrophobe Substrate wie u. a. Nylon-11 und Nylon-12 wirksamer zu machen. Es wurde nun beobachtet, dass Polyethylene oxidativen Oberflächenbehandlungen oder sauerstoffhaltigen Plasmabehandlungen und anschließenden Behandlungen mit Ammoniak in Gegenwart von Plasma oder wahlweise einem gasförmigen Nachstrom ohne Einsatz von Plasma ausgesetzt werden können, um polare und hydrophile PE- Substratoberflächen mit daran befestigten stark reaktiven funktionellen Aminogruppen zu liefern. Solche stark polaren, hydrophilen und Aminogruppen tragenden reaktiven Oberflächen können gut kovalent gebundene PU/PUR- Hydrogele auf solchen behandelten Polyethylenoberflächen bilden.
Zum Zweck dieses Experimentprogrammes wurden Schlauchvorformlinge aus Polyethylen niedriger Dichte und einem ID von etwa 0,066", einem OD von etwa 0,09" und einer Länge von etwa 6" bis 8" mit verschiedenen oxidativen Oberflächenbehandlungen unter den in Tabelle 5 dargelegten Bedingungen behandelt und mit 2 bis 4% Lösungen von Präpolymer R von Beispiel 4 tauchbeschichtet, die als 25% Lösung in Toluol in Methylethylketon hergestellt worden waren. Die Schlauchvorformlinge wurden über einen Zeitraum von etwa 30 Sekunden in den MEK/Toluollösungen tauchbeschichtet und getrocknet, indem man sie bei Raumtemperatur etwa 20 Minuten lang in eine Drucklufthaube hängte. Dann wurden die Schlauchvorformlinge über Nacht oben auf ein offenes Wasserbad mit einer Wassertemperatur von etwa 35ºC gelegt, um die Transformation und Aushärtung des entstandenen PU/PUR-Hydrogels zu erleichtern. Die Schlauchvorformlinge wurden in einem Vakuumofen bei 60ºC 1 Stunde lang weiter ausgehärtet. Das Beschichtungsverfahren wurde innerhalb eines Tages nach der endgültigen Behandlung mit Plasma oder einem gasförmigen Nachstrom durchgeführt und der Instron-Test mit dem SCRUNGE®- Testschleifschwamm erfolgte innerhalb von 72 Stunden nachdem der beschichtete Schlauchvorformling unter Umgebungsbedingungen bei Raumtemperatur liegen gelassen wurde. Die SCRUNGE®-Testschleifschwämme und die Testvorrichtung ähnelten den zuvor beschriebenen und das Testmedium bestand aus frischen zitronensauer gemachtem Rinderblut. Die Messungen der hydrodynamischen Widerstandskräfte erfolgten auf einem Instron Model 4201 mit einer 20 lb- Messdose. Für den Zweck der unterschiedlichen, unter verschiedenen Behandlungsbedingungen durchgeführten Tests wurden zwei beschichtele Schlauchvorformlinge für jede Bedingung getestet. Die aufgeführten Daten entsprechen den Mittelwerten von zwei Tests, wobei erst die nicht beschichteten und dann die beschichteten Muster geprüft wurden. Das Verhältnis der hydrodynamischen Widerstandskräfte wurde durch Mitteln der Ergebnisse der dynamischen Widerstandskräfte zweier beschichteter Durchläufe uni anschließendes Teilen durch die Ergebnisse der nicht beschichteten hydrodynamischen Widerstandskräfte bei derselben Anzahl von Hüben berechnet. Tabelle 5 zeigt die hydrodynamischen Widerstandskräfte in g und das Verhältnis der hydrodynamischen Widerstandskräfte bei 1, 5, 10 und 15 Hubzyklen uni merkt die entsprechenden oxidativen und Behandlungsbedingungen der PE- Schlauchvorformlinge an: Tabelle 5 Hydrodynamische Widerstandskraft in 2 und Verhältnis der dynamischen Widerstandskraft beschichteter/unbeschichteter PE-Schlauchvorformlinge bei 1, 5, 10 und 16 Zyklen
¹ Plasma 1: Hochfrequenz-Leistungsverbrauch = 400 Watt
² Plasma 2: Hochfrequenz-Leistungsverbrauch = 200 Watt
³ Plasmabedingungen: Plasmadauer: 2 Min., Gasströmungsgeschwindigkeit für NH&sub3; = 600 ml/Min., Gasströmungsgeschwindigkeit für O&sub2; = 100 ml/Min.,
Gasströmungsgeschwindigkeit für NH&sub3;/O&sub2; = 250 ml/Min.,
Gasströmungsgeschwindigkeitsverhältnis für NH&sub3;/O&sub2; = 1,5;
Gasströmungsgeschwindigkeit für Ar/O&sub2; = 710
ml/Min., Gasströmungsgeschwindigkeitsverhältnis für Ar/O&sub2; = 6,1
&sup4; Verhältnis: Kraft (beschichtet)/Kraft (unbeschichtet) bei derselben Anzahl von Zyklen; Anmerkung: Werden nicht alle Instrom-Daten am selben Tag
gemessen, können leichte Probleme des Schlauchvorformlings und der Testgerätausrichtung auf dem Instron sowie Variationen in der Qualität und dem Alter
des Bluts auftreten, die die Messungen der hydrodynamischen Widerstandskräfte ganz erheblich beeinträchtigen können. Demzufolge wurden während dieser
Experimente stets Kontrolltests mit beschichteten Mustern sowie nicht beschichteten, nicht behandelten Schlauchvorformlingen durchgeführt; die Ergebnisse
sind als Verhältnis der hydrodynamischen Widerstandskraft dargestellt, um die Streuung zu minimieren und die Genauigkeit der Daten zu maximieren.
Die oben aufgeführten Daten zeigen verschiedene Kombinationsbehandlungen von Polyethylensubstraten mit oxidierenden Plasmabehandlungen der Substrate mit Sauerstoff und Argon plus Sauerstoff und sowie die gleichzeitigen oder anschließenden Behandlungen mit Ammoniakplasmagasen oder gasförmigem Ammoniak als Nachstrombehandlung. All diese Behandlungskombinationen führen zu endgültigen beschichteten Substraten, die sich hinsichtlich der Verschleißfestigkeit der erfindungsgemäßen hydrophilen PU/PUR- Hydrogelbeschichtungen in Blut günstig verhalten. Infolge des Fehlens einer Reaktivität der zykloaliphatischen Isocyanatkomponenten in Isophorondiisocyanat und anderen zykloaliphatischen Diisocyanaten ist die Reaktion nur positiv, wenn auch stark aktive Aminogruppen an den PE-Substratoberflächen, die polarer und hydrophiler gemacht wurden, befestigt werden. Ähnliche anfängliche Ergebnisse wurden bei Nylon-11 und Nylon-12 beobachtet, die beide relativ hydrophobe, in Kathetern benutzte Polymere darstellen.

Beispiel 8 - Trocknen, Sterilisieren und Reaktivieren der Beschichtungen

Nach der Herstellung des endgültigen Hydrogels, das kovalent an das stickstoffhaltige plasmabehandelte Substrat oder ein aminosilanbeschichtetes Metallteil gebunden ist, werden die mit erfindungsgemäßen Beschichtungen beschichteten medizinischen Geräte vorzugsweise getrocknet, in Materialien verpackt, die nicht feuchtigkeitsdurchlässig sind, und vor dem Gebrauch unter klinischen Bedingungen sterilisiert. Das Trocknen des Gerätes erfordert die vollständige Verdampfung des Wassers auf der Hydrogelsperrschicht. Da das trockene, hydrophile Hydrogel auf TPU-Basis elastomer ist, blättert die Beschichtung während des Trocknens nicht ab und springt nicht. Dies kann durch Vakuumtrocknen der Vorrichtung unter im Stand der Technik bekannten Bedingungen erfolgen. Nach dem Trocknen kann die Vorrichtung in einer feuchtigkeitsbeständigen Kunststofffolie wärmeversiegelt und z. B. durch Gammastrahlung oder andere Mittel zur Sterilisation des medizinischen Gerätes sterilisiert werden. Das Gerät kann danach gelagert und transportiert und mit Salzlösung oder anderen Mitteln direkt vor dem klinischen Gebrauch rehydriert werden. Vorläufige Tests haben gezeigt, dass die erfindungsgemäß hergestellten Hydrogele innerhalb von 15 Sekunden bis nicht länger als 1 bis 2 Minuten durch Eintauchen in Ringer-Lösung bei Raumtemperatur leicht reaktiviert werden. Bei der nachfolgenden Messung der hydrodynamischen Widerstandskräfte in Blut erhielt man erneut hervorragende niedrige anfängliche Werte.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Substrats, bei dem daß Substrat aus thermoplastischen Polyurethanen, Polyestern, Nylonpolymeren, Polyether-Polyester-Blockcopolymeren, Polyether-Polyamid-Blockcopolymeren, Polyether-Polyimid-Blockcopolymeren, Polyolefinen, Butadien/Styrol-Copolymeren und -Blockcopolymeren, Ethylen/Propylen-Copolymeren, Nitrilkautschuken, Ethylen/Alkylacrylat-Copolymeren, Naturkautschuk, rostfreiem Stahl, Titan, Legierungen von Stahl, Nickel, Titan, Molybdän, Kobalt und Chrom, Nitinol (Nickel-Titan-Legierung) und Vitallium (Kobalt-Chrom-Legierung) ausgewählt ist, und die Beschichtung ein nasses, glitschiges, zäh anhaftendes, dauerhaft verflochtenes Polymernetz aus einem ersten Hydrogel-Polymer, welches ein Polyurethan-Polyharnstoff-Polymer ist, und einem zweiten verschiedenartigen Hydrogel-Polymer ist, welches aus wasserlöslichen Polysacchariden, deren wasserlöslichen Metallsalzen, wasserlöslichen Poly(ethylenoxid)- Homopolymeren und wasserlöslichen Poly(N-Vinylpyrrolidon)-Polymeren ausgewählt ist;

wobei das Verfahren umfaßt:

a) die Oberfläche des Substrats wird reaktionsfähig gemacht, indem reaktionsfähige Gruppen daran angebracht werden, von denen wenigstens einige Aminogruppen sind;

b) die entstehende reaktionsfähige Oberfläche wird mit einer ersten Beschichtung beschichtet, die eine hydrophile Polyurethan-Polyharnstoff Hydrogelzwischenverbindung umfaßt, welche Isocyanat-Endgruppen enthält, wodurch einige der Isocyanat-Endgruppen mit den reaktionsfähigen funktionellen Gruppen auf dem Substrat umgesetzt und kovalent daran gebunden werden und einige der Isocyanat-Endgruppen frei bleiben;

c) die entstehenden hydrophilen Polyurethan-Polyharnstoff-Polymeraddukte werden mit einer wäßrigen Lösung der wasserlöslichen Polysaccharide, deren wasserlöslicher Metallsalze, der wasserlöslichen Poly(ethylenoxid)-Homopolymere oder der wasserlöslichen Poly(N-Vinylpyrrolidon)-Polymere zur Reaktion gebracht, wahlweise in Gegenwart von reaktionsfähigen Polyaminkettenverlängerern,

wobei die kombinierten schmierfähigen Hydrogele schmierfähige, verschleißfeste und dauerhaft vermischte Sperrschichten auf dem Substrat ergeben.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Aminogruppen auf der Oberfläche des Substratmaterials vorgesehen werden, indem diese mit einem Plasma eines Stickstoff enthaltenden Gases behandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Aminogruppen auf der Oberfläche des Substratmaterials vorgesehen werden, indem diese mit einem Aminosilan behandelt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Substrat ein medizinisches Gerät oder ein Teil davon ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem ferner nach Schritt c) die entstehende Beschichtung getrocknet und das medizinische Gerät sterilisiert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das medizinische Gerät ein Katheter, ein Katheterballon-Führungsdraht oder ein Metallschlauch ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Schritt c) ein Diamin umfaßt.