JPH10502108A

JPH10502108A - 可溶性架橋ポリアスパルテート

Info

Publication number: JPH10502108A
Application number: JP8502603A
Authority: JP
Inventors: ロス，ロバート・ジエイ; ロウ，キム・シー; コスカン，ラリー・ピー
Original assignee: ドンラー・コーポレイシヨン
Priority date: 1994-06-22
Filing date: 1995-06-22
Publication date: 1998-02-24
Also published as: US5552516A; EP0767806A4; EP0767806A1; BR9508072A; DE69518519D1; DE69518519T2; MX9606636A; WO1995035337A1; EP0767806B1

Abstract

(57)【要約】架橋ポリスクシンイミドから高分子量の可溶性架橋ポリアスパルテートを製造する方法が開示されている。一つの好ましい方法において、ポリスクシンイミドを最初に有機架橋剤、好ましくは少なくとも２個の第１級アミン基を含有する有機塩基と反応させて架橋ポリスクシンイミドを形成する。この架橋ポリスクシンイミドは次いで、極性溶媒好ましくは水、アルコールおよびそれらの混合物に可溶である架橋ポリアスパルテートに加水分解される。単一反応容器中で順次にポリスクシンイミドを有機架橋剤と水性反応混合物中で架橋させそしてその生成物を架橋ポリアスパルテートに加水分解することにより可溶性架橋ポリアスパルテートを製造する、別の方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】可溶性架橋ポリアスパルテート本発明の分野本発明は、ポリマー製造の分野にある。より特に本発明は、架橋ポリスクシンイミドから可溶性架橋ポリアスパルテートを製造する方法に関する。本発明の背景ポリアスパラギン酸は、水処理におけるスケール抑制、口腔衛生製品における歯石制御、洗剤組成物における洗浄ビルダーおよび再付着防止剤として、腐食抑制剤として、並びに農業用途において、のような多種多様な用途において利用されている。現在のポリアスパラギン酸またはポリアスパラギン酸の塩を製造する方法のほとんどは、比較的低分子量のポリマーを生成する。コスカンの米国特許第５，２２１，７３３号は、約３０００〜約６０００ダルトンの分子量のポリアスパルテートを生じせしめるための、ポリスクシンイミドへのアスパラギン酸の熱重合およびそれに続く水性塩基でのその加水分解を教示している。米国特許第５，２８８，７８３号において、ウッドは、塩基加水分解後約２０００ダルトンの比較的低分子量のポリアスパルテートを生成させるために、マレイン酸のアンモニウム塩およびフマル酸のアンモニウム塩を熱重合することを記載している。熱重合によりマレイン酸、アンモニアおよびジアミンの比較的高分子量のコポリマーを得るためのいくつかの試みが、やはりウッドの米国特許第５，２８６，８１０号において記載されている。しかしながら、このウッドの方法は重合中反応混合物を取り扱う際に多数の工程を必要とする複雑なものであり、そして生成されるポリマーは高度に着色されておりかつジアミンの不存在下で得られるよりもやや高い分子量を有する。多くの用途において、性能特性は、ポリマーの分子量の関数である。特定のポリマーの性能をそれが用いられる用途に対して最適にするべく特定範囲の分子量を生成させることができることが、しばしば望ましい。比較的高分子量のポリマーは、しばしば、対応する比較的低分子量のポリマーとは大いに異なった性能特性を有する。ある用途においては性能特性は比較的高分子量であると悪影響を受け、一方他の用途においては性能特性を向上し得る。有用な物質を生成させるためのポリスクシンイミドの化学的変性が周知である。コスカン等は、米国特許第５，０５７，５９７号、第５，１１６，５１３号、第５，２１９，９５２号および第５，２２１，７３３号において、ポリスクシンイミドおよびポリアスパラギン酸を製造するための安価な方法を記載している。「“アルファ，ベータ−ポリ［（２−ヒドロキシエチル）ＤＬ −アスパルタミド］の合成，新規なプラズマ膨張剤”，ジャーナル・オヴ・メディシナル・ケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），第１６巻，第８９３〜８９７頁（１９７３）の」ネリ等の記事において、著者は、更に別の有用な生成物を生成させるために、エタノールアミンでポリスクシンイミドを変性することを記載している。フジモト等は、米国特許第３，８４６，３８０号において、ポリスクシンイミドを少なくとも１種の第１級または第２級脂肪族アミンと反応させそして次いで生じたポリアミド誘導体をアルカリで加水分解して界面活性剤として有用なポリペプチドを生成させることにより、側鎖として疎水性および親水性の置換基を有する変性ポリペプチドを形成することを記載している。しかしながら、比較的高分子量の可溶性架橋ポリアスパルテートを製造する単純でコスト的に有効な方法が依然として要望されている。本方法は、そのニーズを満たす。本発明の要約本発明は、ポリスクシンイミドを化学的変性して、比較的高分子量の可溶性架橋ポリアスパルテートを製造する方法を提供する。ここにおいて用いられている用語“ポリアスパルテート”は、ポリアスパラギン酸並びにポリアスパラギン酸の塩を含む。本発明のポリアスパルテートはいくつかの方法により合成され得るが、それらはすべて最初にポリスクシンイミドと有機架橋剤との反応を伴う。より特に本方法は、ポリスクシンイミドを、架橋ポリスクシンイミドを形成させるのに十分な量の、少なくとも２個の第１級アミン基を含む有機塩基である有機架橋剤と反応させることからなる。架橋ポリスクシンイミドは引き続いて塩基で加水分解されて、可溶性架橋ポリアスパルテートが形成される。一つの好ましい方法においては、ポリスクシンイミドを最初に極性の非プロトン性溶媒中で有機架橋剤と反応して、架橋ポリスクシンイミドを形成する。架橋ポリスクシンイミドは次いで、水、アルコールおよびそれらの混合物のような極性溶媒に可溶である架橋ポリアスパルテートへの引き続く加水分解のために回収される。有利には、可溶性架橋アスパルテートは、水性媒質を用いる別の好ましい方法で、単一反応容器中で製造され得る。一つの方法において、可溶性架橋アスパルテートは、架橋有効量の有機架橋剤もしくは遊離有機架橋剤が塩基加水分解により放出され得るその塩を含有する水性反応混合物中で最初にポリスクシンイミドを反応させて架橋ポリスクシンイミドを生成させることにより製造される。架橋ポリスクシンイミド生成物は次いで更に塩基加水分解され得て、架橋ポリアスパルテートが生成される。本発明のポリマーは、多種多様な用途において、例えば水処理におけるスラッジ凝固剤、分散剤、凝集剤およびスケール抑制剤として；縦穴油田用における腐食抑制剤、スケール抑制剤および分散剤として；石油工業における粘度調整剤および腐食抑制剤として；増粘剤として；口腔衛生製品における歯石制御剤として；洗剤処方物における洗浄ビルダー、再付着防止剤、分散剤および腐食抑制剤として；有用な化学中間体として；並びにパーソナルケアおよび同様なもの用の消費製品における成分として有用である。本発明の詳細な記載先に述べたように、ここにおいて用いられている用語“ポリアスパルテート” および文法的なその変型はポリアスパラギン酸およびその塩を含む。ここにおいて用いられている用語“ポリスクシンイミド”は、ｎが約５より大である構造式（Ｉ）を有するホモポリマーである。本発明の架橋ポリマーは、構造上、スクシンイミド（構造式Ｓ）、アルファーアスパルテート（構造式Ａ）、ベータ−アスパルテート（構造式Ｂ）および架橋用二量体アスパルタミド（次の３つの構造式Ｌ¹、Ｌ²およびＬ³のいずれか一つを有する構造式、便宜上これらはひとまとめにして構造式（Ｌ）と称される。）のモノマー単位からなるランダムコポリマーである。構造単位ＡおよびＢにおいて、Ｍは、水素、Ｎａ⁺、Ｋ⁺またはＬｉ⁺のようなアルカリ金属カチオン、アンモニウムもしくは第４級アンモニウムであり得る。構造Ｌ単位即ちＬ¹、Ｌ²およびＬ³において、Ｒは、好ましくは１〜約２０個の炭素原子および随意に脂肪族および／または芳香族の環構造を含有する、有機架橋剤から誘導された二価の有機結合基である。有機架橋剤は好ましくは、スクシンイミドモノマー単位と反応してその架橋結合を形成することの可能な少なくとも２個の第１級アミン基を含有する有機塩基である。便宜上、“ Ｌ単位”への言及は、制限なしでモノマー状架橋用Ｌ構造単位のいずれか一つを含む。ここにおいて用いられている用語“架橋ポリアスパルテート”または“架橋ポリアスパラギン酸”は、構造上、主としてＡ、ＢおよびＬの単位からなる水溶性ランダムコポリマーを指す。便宜上、用語“架橋ポリアスパルテート”は、少なくとも約２，０００の比較的高い重量平均分子量を有するかかる可溶性ポリマーを指すためにここにおいて用いられている。架橋ポリアスパルテートは、好ましくは、Ｓ単位を全くかもしくは約２０％未満の比較的少割合でしか含有しない。ここにおいて用いられている用語“架橋ポリスクシンイミド”は、主としてＳおよびＬの単位からなるランダムコポリマーを指す。架橋ポリスクシンイミドは、好ましくは、ＡおよびＢの単位を含有しないかもしくはＡ＋Ｂの単位の合計量が約２０％未満であるように比較的少割合のＡおよびＢの単位を含有する。便宜上、本発明の方法は、架橋結合を形成するべきポリスクシンイミドのスクシンイミドモノマー単位との反応のために利用され得る２個の第１級アミン基を有する有機塩基である有機架橋剤（以後、“ジアミン架橋剤”と称される。）を用いて例示されおよび論じられる。本発明の方法のための有用なポリスクシンイミドは、任意の方法によっても、例えばアスパラギン酸の熱重合により、リン酸またはポリリン酸の存在下でのアスパラギン酸の熱重合により、マレイン酸およびアンモニアの熱重合によりもしくは任意の他の方法によっても合成され得る。好ましくは、ポリスクシンイミドの重量平均分子量（Ｍ_w）は、約５００から約１００，０００より大まで、一層好ましくは約１５００と約５０，０００の間の範囲にある。所与のＭ_wのポリスクシンイミドについて、その実質的に水溶性のポリマーを生成させるために、添加され得る所与のジアミン架橋剤の量について制限がある。所与の限界を越えるジアミン架橋剤を添加すると、実質的に水不溶性のポリマー状網状構造またはゲルが生ずる。ジアミン架橋剤の量は、好ましくは、ポリスクシンイミド１キログラム当たり約０．００１モルないし約２モルの範囲にある。ポリスクシンイミドについて９７の式量（ＦＷ）（スクシンイミドモノマー単位の式量に基づく。）を用いて、ジアミン架橋剤成分の量はまた、スクシンイミド単位１モル当たりのジアミンのモル数×１００％（以後、モル％と称される。）として表され得る。これに基づくと、ジアミン架橋剤の量は、好ましくは、約０．１モル％ないし約３０モル％の範囲にある。所与のジアミン架橋剤の好ましいモル％は、変性されるべきポリスクシンイミドの重量平均分子量（Ｍ_w）に依存する。約５００と約４０００の間のＭ_wを有するポリスクシンイミドの場合、ジアミン架橋剤の量は好ましくは約１モル％ないし約２０モル％である。約４０００ないし約３０，０００の間のＭ_wを有するポリスクシンイミドの場合、ジアミン架橋剤の量は好ましくは約０．５モル％ないし約１５モル％である。約１０，０００より大のＭ_wを有するポリスクシンイミドの場合、ジアミン架橋剤のモル％量は好ましくは約０．１ないし約５である。架橋は、隣接ポリマー鎖間でまたは同じポリマー鎖内でもしくはそれらの両方において起こり得る。多数の架橋結合もまた、ポリマー鎖中に組み込まれ得る。本発明の方法においてジアミン架橋剤として有用な化合物は非限定的に次のものを含む。即ち、エチレンジアミン（ＥＤＡ）、１，３−ビス（アミノエチル）シクロヘキサン（１，３−ＢＡＣ）およびヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤＡ）のような脂肪族ジアミン；メタ−キシリレンジアミン（ＭＸＤＡ）のようなアリール脂肪族ジアミン；並びにポリオキシアルキレンジアミンおよびテキサコ・ケミカル・カンパニー社により商標ジェファミン（ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ）（商品名）下で約２３０ないし約２，０００の範囲の種々の分子量にて販売されているポリオキシアルキレン／ポリアルキレングリコールのアミン末端ブロックコポリマーのようなポリエーテルジアミン。供給業者によれば、ジェファミン（ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ）（商品名）Ｄシリーズ製品は平均約２〜約６８個のプロピレンオキシド単位を有するアミン末端ポリプロピレングリコールであり、ジェファミン（ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ）（商品名）ＥＤシリーズ製品は主としてポリエチレンオキシド主鎖およびａ＋ｃの単位の平均近似値が約２．５でありかつｂユニットの平均近似値が約８ないし約４０．５である次の一般構造式（ＩＩ）を有するアミン末端ポリエチレン／ポリプロピレングリコールである。他の有用なポリエーテルジアミンは、トリエチレングリコールジアミン（ジェファミン（ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ）（商品名）ＥＤＲ−１４８）およびテトラエチレングリコールジアミン（ジェファミン（ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ）（商品名）ＥＤＲ −１９２）である。例えばジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）およびテトラエチレンペンタアミン（ＴＥＰＡ）を含めて、アミン末端ポリエチレンイミンのようなアミン末端ポリアルキレンイミンもまた有用である。追加的に、トリアミノ、テトラアミノおよびポリアミノ有機化合物もまた、本発明の新規ポリマー状網状構造体を形成させるべき有機架橋剤として用いられ得る。かかるアミノ化合物を使用すると、Ｒ²が該有機架橋剤から誘導された三価または四価有機基の結合基である次のＬ⁴およびＬ⁵の構造式のような結合用モノマー単位が組み込まれる。本発明において有機架橋剤として有用なトリアミノ、テトラアミノおよびポリアミノ化合物の例は非限定的に次のものを含む。即ち、トリス（２−アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）、デンドリテック・インク社により商標スターブルスト（ＳＴＡＲＢＵＲＳＴ）（商品名）デンドリマー（Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）下で販売されているポリアミン化合物、テキサコ・ケミカル・カンパニー社により商標ジェファミン（ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ）（商品名）下で約４４０ないし約５，０００の範囲の種々の近似分子量にて販売されているプロピレンオキシドベースのトリアミンシリーズ、並びにポリビニルアミンポリマー。本発明の可溶性架橋ポリアスパルテートの分子量は、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定された。溶液を、溶離剤での希釈の前にｐＨ９．５に調整した。ＧＰＣは、ＧＰＣ５００およびＧＰＣ１０００（各々、２５０ｍｍ ×４．６ｍｍ）の縦列の２基のシンクロム（Ｓｙｎｃｈｒｏｍ）ＧＰＣカラムを利用して、２２０ナノメートル（ｎｍ）に設定されたＵＶ検出を備えたシマズ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＬＣ１０ＡＤクロマトグラフにて遂行された。重量平均分子量（Ｍ_w）、数平均分子量（Ｍ_n）および多分散度（Ｍ_w／Ｍ_n）は、ヒタチ（Ｈｉｔａｃｈｉ）Ｄ−２５２０ＧＰＣ積分器を用いて測定した。標準物は表１において示されている通りである。生成された架橋ポリマーのＭ_w、Ｍ_nおよびＭ_w／Ｍ_nは、上記の４種の標準物のピーク分子量（Ｍ_p）のｌｏｇに対する保持時間の線状相関関係を示す検量線に対照することにより決定された。溶離は、０．０５Ｎ−ＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液（ｐＨ７）でもって遂行された。Ｍ_wおよびＭ_nについての値は、典型的には約±１０％変動する。ＧＰＣ（サイズ排除クロマトグラフィーまたはＳＥＣとしても知られている。）は分子量ではなく分子サイズを測定することが知られている。しかしながら、分子量は分子サイズに比例するので、ＧＰＣは分子量測定のために普通用いられ、そして得られたＧＰＣのＭ_w値は分子量の尺度としてポリマー分野において普通受け入れられている。分子サイズはＧＰＣにおいて現実に測定されるものであるので、検量線の標準物として用いられるポリマーの選択が非常に重要である。線状ナトリウムポリアクリレートは、溶解状態の線状ナトリウムポリアスパルテートに非常に類似したサイズおよび形状および電荷密度を有し、かくして分子量の決定にとって良好な相関関係を示す。架橋ポリアスパルテートは性質上非線状でありそして事実同じ分子量の線状ポリアスパルテートよりも小さい分子サイズを有するであろうと認識される。架橋の度合および分子間架橋対分子内架橋の比率がポリマーのサイズおよび形状に影響を及ぼすので、架橋ポリマーの分子量の決定のために用いるべき理想的な標準物の組合せは存在しない。従って、測定された分子量についての値が本発明の架橋ポリアスパルテートの現実の分子量よりも恐らく低いであろうということを承知の上で、低多分散度の線状ポリアクリレート標準物が選ばれた。本発明の架橋ポリアスパルテートは、好ましくは、少なくとも約２，０００の重量平均分子量を有しかつ水、アルコールおよびそれらの混合物のような極性溶媒に可溶である。アルコールは、架橋ポリアスパルテートが可溶である限り、一価、二価、三価および多価であり得る。簡単に記載すると、一つの好ましい方法においては、高分子量の可溶性架橋ポリアスパルテートは、最初にポリスクシンイミドを極性の非プロトン性溶媒の存在下で有機架橋剤で架橋させることにより製造される。この架橋ポリスクシンイミド生成物は、次いで反応混合物から単離され、回収され、そして架橋ポリアスパルテートに加水分解される。有用な極性の非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドを含むが、しかしそれらに制限されない。好ましくは非プロトン性溶媒は、水混和性である。架橋ポリスクシンイミド生成物は、好ましくは、反応混合物を該極性の非プロトン性溶媒は溶解するが架橋ポリスクシンイミド生成物は溶解せずポリマーを沈殿させる極性溶媒、好ましくは水またはアルコールと混合することにより単離される。沈殿した架橋ポリスクシンイミドポリマーは、次いで、可溶性架橋ポリアスパルテートへの加水分解のために回収され得る。別の方法において、可溶性架橋ポリアスパルテートは、単一反応容器を用いて水性反応混合物中で製造され得る。例えば、一つの方法において、有機架橋剤の水溶液を最初に十分な量の比較的強い鉱酸、好ましくは塩酸で中和して、その可溶性酸塩を形成する。次に、その中にポリスクシンイミドを混合して、該塩の溶液でスラリーが形成される。ポリスクシンイミドは、引き続いて、有機架橋用該塩を、反応混合物中において遊離有機架橋剤を放出させて架橋ポリスクシンイミドを生成させるのに十分な量の水性水酸化ナトリウムで加水分解することにより架橋される。架橋ポリスクシンイミド生成物は、次いで可溶性架橋ポリアスパルテートへ更に塩基加水分解される。別の方法において、ポリスクシンイミドが水中においてスラリー化されそしてこのスラリーを架橋有効量の有機架橋剤と混合して架橋ポリスクシンイミドを生成し得、次いで可溶性架橋ポリアスパルテートへ更に塩基加水分解される。次の例は、論じた方法による架橋ポリスクシンイミドからの本発明の可溶性架橋ポリアスパルテートの具体的態様の製造を例示する。示された例および方法は好ましい具体的態様の例示であり、しかして制限的なものとは意図されていない。架橋ポリスクシンイミド、一般的方法下記の本発明の方法を例示するために、例１〜６に記載の架橋ポリスクシンイミドは、次の一般的方法により製造した。架橋ポリスクシンイミドを製造するために用いたポリスクシンイミドの分子量データ値は、下記に指摘されているように、約５０３０のＭ_w、約１７５０のＭ_nおよび約２．９のＭ_w／Ｍ_nもしくは約２０４０のＭ_w、約７４０のＭ_nおよび約２．８のＭ_w／Ｍ_nのいずれかであった。約５１００または約２１００のいずれかの所与のＭ_wを有するポリスクシンイミドを、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のいずれかの中に溶解させた。次いで、選択されたモル％量のジアミン架橋剤を、溶解した該ポリスクシンイミドに添加した。この反応混合物は、架橋反応を促進させるために加熱され得る。好ましくは、該反応混合物の温度は、約２５℃ないし約６０℃の範囲、一層好ましくは約４０℃ないし約５０℃の範囲にあった。次いで、生じた架橋ポリスクシンイミド生成物を、反応混合物を極性の非プロトン性溶媒は溶解するがポリマーは溶解しない水またはアルコールのような溶媒中に注ぐことにより単離した。これにより架橋ポリスクシンイミドの沈殿物が生成され、該沈殿物を次いで濾過により単離し、そして実質的に固体に乾燥した。例１：架橋ポリスクシンイミドの合成表２において示されているように、約５０３０のＭ_wを有するポリスクシンイミド（１０ｇ，１００ミリモルのスクシンイミド単位）を、約４０℃の温度にてＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解した。次いで、メタ−キシリレンジアミン（ＭＸＤＡ）（１．５ｇ，１１ミリモル）を撹拌しながら約５分間かけて添加し、そして温度を約４５℃ないし約５０℃の範囲に加熱した。この反応混合物をこの温度範囲に約４．５時間加熱維持して反応を完結し、そして次いで約周囲の室温に冷却した。冷却された反応混合物を、撹拌しながら約５００ｍＬのメタノール中に注いだ。形成した黄褐色の沈殿物を濾過により単離して回収しそして乾燥した。１２．５ｇの架橋ポリスクシンイミドが得られた。例２〜６用いた溶媒、ジアミン架橋剤、Ｍ_wポリスクシンイミドのＭ_wおよびジアミン架橋剤のモル％を表２に示した通りであること以外は例１の方法に従って、他の架橋ポリスクシンイミドを得た。可溶性架橋ポリアスパルテート、方法Ａ次の可溶性架橋ポリアスパルテートを製造するための一般的二段階法を方法Ａと称する。架橋ポリスクシンイミドを、上記に記載された一般的方法により最初に生成する。この架橋ポリスクシンイミドを、次いで、ポリマー中の残存する未架橋スクシンイミドモノマー単位を理論上完全に加水分解して可溶性架橋ポリアスパルテートを生成させるよう計算された十分な容量の水酸化ナトリウム水溶液中に懸濁させる。生じる水溶液のｐＨは、所望されるいかなる値にも調整され得る。架橋ポリアスパルテートを、次いで実質的に固体に乾燥し得もしくは水溶液のまま利用され得る。この方法は、例７において例示される。例７：方法Ａによる可溶性架橋ポリアスパルテートの合成例１の架橋ポリスクシンイミド生成物の水性スラリー（水中約６グラム）を調製し、次いで水酸化ナトリウム溶液（約３９ｍＬ，１Ｎ，３９ミリモル）を添加した。実質的に均質な溶液が、約１５分で得られた。この溶液を、次いで約２５℃の温度にて約２時間撹拌した。当初において、該溶液のｐＨは約１２．６であった。２時間後、ｐＨは約１１．８であった。次いで、溶液のｐＨを約６ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌで約９．５に調整した。表３において示されているように、生じた架橋ナトリウムポリアスパルテート（ポリマーＰ１）の分子量データは、約７５，９００のＭ_w、約７，９００のＭ_nおよび約９．６のＭ_w／Ｍ_nであった。他の可溶性架橋ポリアスパルテートを、ポリマーＰ２〜Ｐ６として表３において挙げられており、表示されているようなジアミン有機架橋剤のモル％で上記の一般的方法により架橋されたポリスクシンイミドを用いて、方法Ａにより製造した。得られた架橋ポリアスパルテート即ちポリマーＰ２〜Ｐ６の分子量データ値は、約２，５００ないし約７８，０００のＭ_w、約１５６３ないし約４，０００のＭ_nおよび約１．４８ないし約１９のＭ_w／Ｍ_nの範囲であった。可溶性架橋ポリアスパルテート、方法Ｂ単一反応容器中で可溶性架橋ポリアスパルテートを製造するための別の一般的方法を、方法Ｂと称する。ジアミン架橋剤を最初に水中に溶解し、そして次いで塩酸（ＨＣｌ）で中和して該ジアミン架橋剤の酸塩を形成する。次いで、この塩溶液に十分に撹拌しながら所与のＭ_wのポリスクシンイミドを添加して、スラリーを形成する。初期の反応混合物を、十分に混合する前に、スクシンイミドとジアミン架橋剤との早期反応を防ぐために冷却してもよい。次に、十分な量の水性水酸化ナトリウムを添加してジアミン塩酸塩を中和しかつ遊離ジアミン架橋剤を発生して、ポリスクシンイミドと反応して架橋ポリスクシンイミドを形成する。次いで追加的水性水酸化ナトリウムを、更に架橋ポリマー中の未反応スクシンイミド単位を加水分解して架橋ポリアスパルテートを形成するのに十分な量にて添加する。方法Ｂの変形は、順次に遊離ジアミン架橋剤をポリスクシンイミドの水性スラリーに添加しそして次いで水酸化ナトリウム溶液を添加することにより実施され得る。方法Ｂは、例８において例示される。例８：方法Ｂによる可溶性架橋ポリアスパルテートの合成ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）（約０．３８ｍＬ，３．５ミリモル）を、撹拌しながら約１０．５ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌに添加した。次に、このＤＥＴＡ塩に撹拌しながら約２０４０のＭ_w、約７４０のＭ_nおよび約２．８のＭ_w／Ｍ_nを有する約５グラムのポリスクシンイミド（５０ミリモルのスクシンイミド単位）を添加して、スラリーを形成した。このスラリーに、水酸化ナトリウムの水溶液（約１０ｍＬの水中約２．１ｇ，５２．５ミリモル）を約１５分間かけて少しずつ添加した。赤褐色の反応混合物が形成した。この反応混合物を周囲の室温にて約２時間撹拌し、そして次いで約６９０ｍＬの水で希釈して、約１０．５のｐＨを有する約１％（ｗ／ｖ）の可溶性架橋ナトリウムポリアスパルテート（ポリマーＰ７）の溶液を形成した。表３において示されているように、ポリマーＰ７についての分子量データ値は、約３４００のＭ_w、約１２００のＭ_nおよび約２．８のＭ_w／Ｍ_nであった。比較のために、ウッドの米国特許第５，２８６，８１０号において開示されている例３７４−２の処理法に従って、ポリアスパルテートを製造した。マレイン酸（約５．８ｇ，５０ミリモル）、３０％水性アンモニア（約７．５ｇ，１３２ミリモルのＮＨ₃）およびトリエチレングリコールジアミン（ジェファミン（ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ）（商品名）ＥＤＲ−１４８）（約０．２５ｍＬ，１．７５ミリモル）の溶液を、約３０分間かけて蒸発乾固した。白色の固体が生成された。この白色の固体を次いで約２３５℃ないし約２４５℃の温度にて約５分間加熱し、熱源から除去し、そして冷却した。この冷却した固体をスパチュラで壊しそして次いで約２３５℃ないし約２４５ ℃の温度に約１０分間再加熱し、熱源から除去し、そして冷却した。この冷却した固体を再びスパチュラで壊しそして次いで再び約２３５℃ないし約２４５℃の温度に約１５分間再加熱し、熱源から除去し、そして周囲の室温まで冷却させた。暗褐色の固体が生成された。この固体を次いでフラスコから掻き集められ、そして重さを計った。収量は、約５．２ｇであった。この暗褐色の固体を、次いで約５ｍＬの水でもってスラリー化した。水酸化ナトリウム（約４ｍＬの水中約１．９ｇ）の水溶液を約５分間かけて添加した。生じた溶液を約１５分間撹拌して、透明な褐色の溶液が形成された。このポリアスパルテート生成物のＧＰＣ分析により、それが約５，２８０のＭ_w 、約８０７のＭ_n、約６．５４のＭ_w／Ｍ_nおよび約１，５００のピーク分子量（Ｍ_p）を有することが判明した。比較のため、ポリアスパルテートがジアミンの不存在下で製造するとき、得られるポリマーの分子量データ値は、典型的には約１９００ないし約２１００のＭ_w、約２．４ないし約３．３のＭ_w／Ｍ_nおよび約１０００ないし約１８００のＭ_pである。表３に示したデータから明らかなように、本発明の方法は単純な架橋処理操作によりポリスクシンイミドおよびポリアスパルテートポリマーの分子量を伸ばす手段を提供する。元の出発ポリマーの重量の少なくとも約１．２５倍ないし約１６倍に重量平均分子量（Ｍ_w）が増加した。本発明の方法は、重量平均および数平均分子量（Ｍ_wおよびＭ_n）に対して並びにＧＰＣにより測定されるような多分散度（Ｍ_w／Ｍ_n）に対して影響を及ぼすことが分かった。約５モル％よりも大のジアミン架橋剤濃度にて最初に架橋ポリスクシンイミドを製造する多工程法Ａにおいて、例７のポリマーＰ１〜Ｐ５より例示されているように、より高分子量および増大された多分散度の可溶性架橋ポリアスパルテートが生成された。例えば例７のポリマーＰ６を製造する際においてのように、ジアミン架橋剤をより低いモル％濃度で用いたとき、数平均分子量（Ｍ_n）が約２倍増加するが重量平均分子量（Ｍ_w）はわずかしか増加しないことが判明した。これにより、しばしば望ましい効果であるより低い多分散度（Ｍ_w／Ｍ_n）をもたらした。単一反応容器中で水性塩基をポリスクシンイミドおよびジアミン架橋剤の水性スラリーに添加することによる、例８においてポリマーＰ７を製造するために記載されているような方法Ｂによれば、所与のモル％量のジアミンの場合、分子量は比較的小さく増加すると同時に架橋ポリアスパルテートの多分散度は比較的小さく増大した。対照的に、マレイン酸、アンモニアおよびジアミンを共重合させるウッドの方法では、ジアミン塩基を用いない重合に比して分子量はわずかに増加し、多分散度は大きく増大した。方法Ａを実施することにより得られる架橋ポリアスパルテートの比較的高い分子量は、高度の分子間架橋から生じると考えられる。方法Ｂを実施することにより架橋ポリアスパルテートの分子量が比較的小さく増加するのは、多分散度の非常に小さい増大をもたらすために方法Ａを実施することにより達成されたよりも分子内架橋対分子間架橋の比率が高いためであると考えられる。かくして、本発明の方法は、当該ポリマーの分子内架橋対分子間架橋の程度並びに分子量を制御する手段を提供する。加えて、生成される可溶性架橋ポリアスパルテートポリマーは、構造上主としてポリペプチド状であり、したがって比較的生分解性である。本発明は好ましい具体的態様に関して記載されているが、しかし本発明はそれらに制限されない。前述の方法の例示は、本発明の精神および範囲から逸脱しない数多くの改変を受ける、ことは当業者に明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ロウ，キム・シーアメリカ合衆国、イリノイ・60658、アルシツプ、ウエスト・ワンハンドレツドトウエンテイセカンド・ストリート・4646、アパートメント・303 (72)発明者コスカン，ラリー・ピーアメリカ合衆国、イリノイ・60462、オーランド・パーク、ゴルフビユー・ドライブ・8617

Claims

【特許請求の範囲】１．可溶性架橋ポリアスパルテートを製造する方法であって、次の工程ａ）ポリスクシンイミドを極性の非プロトン性有機溶媒中に溶解し、ｂ）この溶解させたポリスクシンイミドを、少なくとも２個の第１級アミン基を含有する有機塩基である有機架橋剤の架橋有効量と一緒にして、生じた反応混合物中に架橋ポリスクシンイミド生成物を形成させ、ｃ）この得られた架橋ポリスクシンイミド生成物を、該反応混合物を該極性の非プロトン性有機溶媒は溶解するが該架橋ポリスクシンイミド生成物は溶解しない溶媒と混合することにより単離し、ｄ）この架橋ポリスクシンイミド生成物を回収し、そしてｅ）この回収された架橋ポリスクシンイミド生成物を、水、アルコールおよびそれらの混合物から成る群から選択された極性溶媒に可溶である架橋ポリアスパルテートに加水分解することからなる上記方法。２．工程（ｂ）における反応混合物を約２０℃ないし約６０℃の範囲の温度に加熱し、そしてこの温度範囲に架橋ポリスクシンイミド生成物が形成するまで維持する、請求の範囲第１項の方法。３．工程（ｂ）と工程（ｃ）の間に、反応混合物を周囲の室温に冷却する工程を更に含む、請求の範囲第２項の方法。４．架橋ポリスクシンイミドを、工程（ｄ）において架橋ポリスクシンイミドを濾過しそして乾燥することにより回収する、請求の範囲第１項の方法。５．架橋ポリアスパルテートを実質的に乾燥する工程を更に含む、請求の範囲第１項の方法。６．工程（ａ）におけるポリスクシンイミドが約５００から約１００，０００より大の範囲の重量平均分子量を有する、請求の範囲第１項の方法。７．有機架橋剤の量が、ポリスクシンイミド中のスクシンイミドモノマー単位１モル当たりのジアミンのモル数に基づいて、約０．１ないし約３０のモル％量にて存在する、請求の範囲第１項の方法。８．工程（ａ）におけるポリスクシンイミドが約５００から約１００，０００より大の範囲の重量平均分子量を有し、かつ有機架橋剤が、ポリスクシンイミド中のスクシンイミドモノマー単位１モル当たりのジアミンのモル数に基づいて、約０．１ないし約３０のモル％量にて存在する、請求の範囲第１項の方法。９．アルファ形、ベータ形またはそれらの両方のアスパルテート単位および二量体アスパルタミド単位から主としてなり、スクシンイミド単位が約２０％未満であり、かつ少なくとも約２，０００の重量平均分子量を有するランダムコポリマーである、請求の範囲第１項の方法により得られた架橋ポリアスパルテート。１０．少なくとも約２，０００の重量平均分子量を有しかつ水、アルコールおよびそれらの混合物から成る群から選択された極性溶媒に可溶である架橋ポリアスパルテートのランダムコポリマーからなる、組成物。１１．可溶性架橋ポリアスパルテートを製造する方法であって、次の工程ａ）少なくとも２個の第１級アミン基を含有する有機塩基である有機架橋剤の塩を含有する水溶液を調製し、ｂ）この生じた塩溶液をポリスクシンイミドと混合して反応混合物を形成させ、ｃ）この反応混合物に十分な水性塩基を添加して架橋有効量の遊離有機架橋剤を十分に放出させて、該ポリスクシンイミドを架橋して架橋ポリスクシンイミド生成物を形成させ、そしてｄ）更にこの架橋ポリスクシンイミド生成物を、水、アルコールおよびそれらの混合物から成る群から選択された極性溶媒に可溶である架橋ポリアスパルテートに塩基加水分解することからなる上記方法。１２．工程（ａ）と工程（ｂ）の間に、塩溶液を周囲の室温に冷却する工程を更に含む、請求の範囲第１１項の方法。１３．架橋ポリアスパルテートを実質的に乾燥する工程を更に含む、請求の範囲第１１項の方法。１４．少なくとも約２，０００の重量平均分子量を有する、請求の範囲第１１項の方法により得られた可溶性架橋ポリアスパルテート。１５．可溶性架橋ポリアスパルテートを製造する方法であって、次の工程ａ）ポリスクシンイミドの水性スラリーを調製し、ｂ）架橋ポリスクシンイミド生成物を形成するのに有効な架橋量にて存在する、少なくとも２個の第１級アミン基を含有する有機塩基からなる有機架橋剤を該スラリーと混合し、そしてｃ）該架橋ポリスクシンイミド生成物を、水、アルコールおよびそれらの混合物から成る群から選択された極性溶媒に可溶である架橋ポリアスパルテートに塩基加水分解することからなる上記方法。１６．少なくとも約２，０００の重量平均分子量を有する、請求の範囲第１５項の方法により得られた可溶性架橋ポリアスパルテート。１７．架橋ポリスクシンイミドを製造する方法であって、次の工程ａ）ポリスクシンイミドを極性の非プロトン性有機溶媒中に溶解し、ｂ）この溶解されたポリスクシンイミドを、少なくとも２個の第１級アミン基を含有する有機塩基である有機架橋剤の架橋有効量と反応させて、生じた反応混合物中に架橋ポリスクシンイミドを形成させ、ｃ）この得られた架橋ポリスクシンイミドを、該反応混合物を該極性の非プロトン性有機溶媒は溶解するが該架橋ポリスクシンイミドは溶解しない溶媒と混合することにより単離し、そしてｄ）この架橋ポリスクシンイミドを回収する、ことからなる上記方法。１８．架橋ポリスクシンイミドを、工程（ｄ）において架橋ポリスクシンイミドを濾過しそして乾燥することにより回収する、請求の範囲第１７項の方法。１９．工程（ａ）におけるポリスクシンイミドが約５００から約１００，０００より大の範囲の重量平均分子量を有する、請求の範囲第１７項の方法。２０．有機架橋剤の量が、ポリスクシンイミド中のスクシンイミドモノマー単位１モル当たりのジアミンのモル数に基づいて、約０．１ないし約３０のモル％量にて存在する、請求の範囲第１７項の方法。２１．スクシンイミド単位および二量体アスパルタミド単位から主としてなり、アルファ形、ベータ形またはそれらの両方のアスパルテート単位が約２０％未満であるランダムコポリマーである、請求の範囲第１７項の方法により得られた架橋ポリスクシンイミド。２２．回収した架橋ポリスクシンイミドを架橋ポリアスパルテートに加水分解する工程を更に含む、請求の範囲第１７項の方法。２３．架橋ポリスクシンイミドを製造する方法であって、次の工程ａ）少なくとも２個の第１級アミン基を含有する有機塩基である１種の有機架橋剤の酸塩を含有する水溶液を調製し、ｂ）この塩溶液をポリスクシンイミドと混合して反応混合物を形成させ、そしてｃ）この反応混合物に、架橋有効量の遊離有機架橋剤を放出させて該ポリスクシンイミドと反応して架橋するのに十分な量にて水性塩基を添加する、ことからなる上記方法。２４．架橋ポリスクシンイミドを架橋ポリアスパルテートに加水分解する工程を更に含む、請求の範囲第２３項の方法。２５．架橋ポリスクシンイミドを製造する方法であって、次の工程ａ）ポリスクシンイミドの水性スラリーを調製し、そしてｂ）少なくとも２個の第１級アミン基を含有する有機塩基からなり、しかも架橋ポリスクシンイミドを形成するのに架橋有効量にて存在する有機架橋剤を該スラリーと混合することからなる上記方法。２６．架橋ポリスクシンイミドを架橋ポリアスパルテートに加水分解する工程を更に含む、請求の範囲第２５項の方法。