JPH10500665A

JPH10500665A - α−アミノホスホネートおよびそれらの製造法

Info

Publication number: JPH10500665A
Application number: JP7524176A
Authority: JP
Inventors: スミス，アモス・ビー，ザ・サード; イェーガー，クライグ・エム; テイラー，キャロル・エム
Original assignee: ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア
Priority date: 1994-03-17
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 1998-01-20
Also published as: CA2185728A1; US5824809A; EP0750622A1; US5508463A; WO1995025111A1; EP0750622A4

Abstract

(57)【要約】 α−アミノホスホネート、ならびにそれらを製造するための方法と中間体について説明がなされている。好ましい実施態様においては、キラルイミンへの亜リン酸塩の立体選択的付加によって、エナンチオマー高含量のα−アミノホスホネートが製造される。これらの化合物は、タンパク質分解酵素の抑制やバクテリアの成長抑制を含めた顕著な生物学的活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 α−アミノホスホネートおよびそれらの製造法政府による支援本発明の特定の態様は国立衛生研究所（National Institutes of Health）グラント（Grant）1F32CA60382-01 BIOM によって支援されている。発明の分野本発明は、α−アミノホスホン酸とそれらのエステル（一緒にしてα−アミノホスホネートと呼ぶ）、キラルイミンへの亜リン酸塩のジアステレオ選択的付加（diastereoselective addition）によってこのような化合物を製造する方法、およびこうしたプロセス時に形成される合成中間体に関する。発明の背景 α−アミノホスホン酸は、α−アミノカルボン酸に類似していることから、重要な種類の有機化合物である。実際、α−アミノホスホン酸の幾つかの合成誘導体は、タンパク質分解酵素の抑制やバクテリアの成長抑制を含めた顕著な生物学的活性を有する。α−アミノホスホン酸はさらに、その性質上、高血圧性の活性トリペプチドの成分と見られている。それらの生物学的性質は、α−炭素での絶対立体配座（absolute configuration）によって大きく影響されると考えられている。例えば、抗生物質アラフォスファリン（alafosfalin）のＬ,Ｌ−ジアステレオマー（１種のα−アミノホスホネートである）は、他の３つの立体異性体よりかなり効果的である。 α−アミノホスホネートのラセミ体の製造については幾つかの方法が考案されている。しかしながら公知の不斉合成法は、エナンチオマー過剰量を低くないしは適量にすること、合成操作の数が多いこと、および絶対的立体化学（absolute stereochemistry）の選択がほとんどないこと、によりその使用が著しく制限されている（例えば、ダーワンら（Dhawan，et al.,）リンとイオウ（Phosphorous and Sulfur），３２号，１１９頁（１９８７年）を参照）。したがって、側鎖と絶対的立体化学の選択された高い光学純度を有するアミノホスホネートが得られるようなより一般的な合成法が求められている。発明の目的本発明の１つの目的は、新規なα−アミノホスホネートを提供することにある。本発明の他の目的は、比較的高い光学純度を有するα−アミノホスホネートを提供することにある。本発明のさらに他の目的は、新規でキラル高純度の（chirally pure）α−アミノホスホネートを製造するための方法と中間体を提供することにある。発明の要約本発明によれば、新規および／またはキラル高純度のα−アミノホスホネート、ならびにそれらを製造するための方法と中間体が提供され、上記目的および他の目的が達成される。特定の実施態様においては、本発明のα−アミノホスホネートは式Ｉ〔式中、Ｒ₅は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、７〜約15個の炭素原子を有するアラルキル、天然に産するアミノ酸側鎖、または−(ＣＨ₂)_n−(ＣＨ＝ＣＨ)_x−Ｘ（式中、ｎは１〜〜５であり、ｘは０または１であり、Ｘは水素、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールである）であり；そしてＲ₆とＲ₇は、独立的にＨ、１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14 個の炭素原子を有するアリール、または７〜約15個の炭素原子を有するアラルキルである〕を有する。好ましい実施態様においては、このようなα−アミノホスホネートは、Ｓ−異性体を実質的に含まないＲ−異性体の形態、またはＲ−異性体を実質的に含まないＳ−異性体の形態をとっており、キラル高純度の形態であるのがさらに好ましい。特定の実施態様においては、式IIの第一アミン化合物と式Ｒ₅Ｃ(Ｏ)Ｈのアルデヒドとを、式IIIのイミンを形成させるのに効果的な条件下である時間接触させる、という方法によってα−アミノホスホネートが製造され、このときＲ₁は１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または７〜約15個の炭素原子を有するアルカリールであり；Ｒ₂とＲ₃は独立的にＨ、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいはＲ₂とＲ₃が一緒になってアリールまたはシクロアルキルであり；そしてＲ₄は６〜約14個の炭素原子を有するアリールである。次いでこのイミン化合物と式IV（Ｍ＝金属イオン）の亜リン酸塩とを反応させて、式Ｖ（Ｒ₈＝Ｈ、１〜約５個の炭素原子を有するアルカノイル、または１〜約５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル）で示される第二アミノホスホネート（secondary aminophosphonates）を形成させる。式Ｖの化合物は、Ｒ,Ｒ −ジアステレオマーとして形成させるのが好ましい。次いでこの第二アミノホスホネートの還元を行って、好ましくは高いエナンチオマー過剰率で高収率にて、対応する式Ｉのα−アミノホスホネートを生成させる。図面の簡単な説明本発明の多くの目的および利点は、添付の図１（本発明による典型的な合成経路、および表の形でまとめたデータを示している）を参照することによってより理解が深まるであろう。好ましい実施態様の詳細な説明本発明によれば、キラルイミンへの亜リン酸アニオンのジアステレオ選択的付加によって、スケールミックな（scalemic）（すなわち、エナンチオマー高含量の）α−アミノホスホネートを製造できることが見いだされた。本発明による典型的な合成手順を図１に示す。好ましい実施態様においては、イミンのＲ−異性体（例えば６ａ）が使用される。このような化合物に亜リン酸塩を付加させると、Ｒ,Ｒ−ジアステレオマーまたはＲ,Ｓ−ジアステレオマーが有利な形にて、高収率かつ高いジアステレオマー過剰率で第二アミノホスホネートであるＲ,Ｒ− ジアステレオマーおよびＲ,Ｓ−ジアステレオマー（例えば、それぞれ８ａと９ａ）が得られる。次いでこの第二アミノホスホネートジアステレオマーを還元すると、実質的にキラル高純度のα−アミノホスホネートのＲ−異性体（例えば１２）が得られる。言うまでもないが、異性体の（例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーの）純度は、ある１種の異性体が存在していて、その対応する異性体が存在しないこと、すなわちある異性体が他の異性体より過剰に存在することで示される。好ましい実施態様においては、異性体として存在する本発明の化合物が製造され、他の異性体を実質的に含まない１種の異性体の形で単離される。周知のように、他の異性体の存在量が約20％以下の場合、ある異性体はこうした他の異性体を実質的に含んでいないとされる。他の異性体の存在量が約10％以下であるのが好ましく、約５％以下であるのがさらに好ましく、約２％以下であるのがさらに好ましい。特に好ましい実施態様においては、他の異性体が全く存在しない。何らかの特定の理論付けを行うつもりはないが、式IIIのキラルイミンと式IV の亜リン酸塩との反応は、例えば式VIの環状遷移状態を経て進行するものと考えられる。このモデルにおいては、エーテル酸素とイミン窒素による金属カチオンのキレート化により剛性の５員環が形成され、このときフェニル基と亜リン酸基はトランスの位置関係をとっている。亜リン酸アニオンがイミン二重結合のリフェース（re-face）に付加するよう空間配置をとるのが適切であり、これによって高度に立体特異的な付加が行われ、したがってスケールミックな生成物が得られる。式IIIのキラルイミンは、式IIの第一アミン化合物と、式Ｒ₅Ｃ(Ｏ)Ｈのアルデヒドとを反応させることによって形成するのが好ましい。このような反応は一般に、これら２つの成分を非極性炭化水素溶媒（例えば、ベンゼンやトルエン）に約０℃にて溶解混合し、本混合物を、乾燥剤（例えば、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム）の存在下にて室温で約45分〜６時間攪拌することによって行われる。Ｒ₁は、環状中間体VIにおけるエーテル酸素と金属カチオンとの内部二座配位（internal，bidentatec coordination）を容易にする基であるのが好ましい。好ましいＲ₁は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または７〜約15個の炭素原子を有するアルカリールである。本発明にしたがったアルキル基は、直鎖、枝分かれ鎖、および環状の炭化水素基（例えばメチル基、イソプロピル基、およびシクロヘキシル基）を含む。１〜約５個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。本発明にしたがったアルカリール基は、アルキル部分とアリール部分の両方を含むが、このような基の結合箇所はアルキル部分である。ベンジル基はアルカリール基の１つの例である。アリールという用語は、単環式および多環式の芳香族基を示しており、例えばフェニル基、ナフチル基、キシリル基、ピロール基、およびフリル基を含む。アリール基はわずか３つの炭素原子を有するもの（例えばイミダゾ基）も含むが、好ましいのは６〜約14個の炭素原子を有するアリール基であり、さらに好ましいのは６〜約10個の炭素原子を有するアリール基である。アルキル、アルカリール、およびアリールという用語は、置換された基（例えば、ハロゲン化またはヒドロキシル化された基）と非置換基の両方を示すものとする。Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は、上記の環状遷移状態を阻害しないものである限り、種々の基から選ぶことができる。Ｒ₂とＲ₃は、好ましくはＨ、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールである。さらに、Ｒ₂とＲ₃が一緒になってアリール基またはシクロアルキル基を形成してもよい。Ｒ₂とＲ₃の両方がＨであること、あるいは両方ともＨでないことが好ましい。好ましいＲ₄は６〜約14個の炭素原子を有するアリールである。周知のように、本発明のα−アミノホスホネート化合物中に存在するＲ₅基は、対応するアルデヒド出発物質を選択・使用することにより導入される。したがって、よく知られたアルデヒドおよび／または市販のアルデヒドから、本発明にしたがった種々の化合物を容易に製造することができる。好ましいＲ₅は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル；６〜約14個の炭素原子を有するアリール、７〜約15個の炭素原子を有するアラルキル；天然に存在するアミノ酸側鎖；またはー(ＣＨ₂)_n-(ＣＨ＝ＣＨ)_x−Ｘ（式中、ｎは１〜５であり、ｘは０または１であり、そしてＸは水素、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約 14個の炭素原子を有るアリールである）である。代表的なアミノ酸側鎖を表１に示す。式III中のＲ₅は、イミノ炭素原子に対してαの位置に三級炭素原子をもたないのが好ましい。さらに、ｎとｘが両方とも１でないこと、そしてｘが０であってＸがアリールであるときにｎは１でないことが好ましい。式IIIの化合物は、イミン炭素とアリール基もしくはアルケニル基（例えば−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ）との間に孤立した４価炭素を含んではならないと考えられる。さらに、Ｒ₅が２つ以上の４価炭素を含む場合、イミン炭素に対してβ位置の４価炭素は電子吸引基を有していてはならないと考えられる。前述したように、第二アミノホスホネートは、式IIIのキラルイミンへの式IV の亜リン酸塩のジアステレオ選択的付加によって製造するのが好ましい。このような反応は通常、厳密に無水の条件下の不活性雰囲気（例えば、アルゴンガスや窒素ガス）において、極性の非プロトン溶媒中で室温にて行われる。好ましいＲ₆ とＲ₇は、１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、または７〜約15個の炭素原子を有するアラルキルである。好ましい実施態様においては、Ｒ₆とＲ₇は同一である。しかしながら、説明するまでもないが、Ｒ₆とＲ₇が同一でない場合は、リン原子がさらなるキラル中心を与える。好ましいＭはＬｉである。ナトリウム塩とカリウム塩は避けるべきである。なぜならこれらの塩は、これまでの検討において検出可能な量の生成物が得られないことが判明しているからである。亜リン酸塩は、当業界に公知の方法によって（例えば、ｎ−ブチルリチウムと亜リン酸ジエチルとをその場で反応させることによって）製造することができる。式Ｖの第二アミノホスホネートは、遊離のアミン（Ｒ₈＝Ｈ）として、あるいは保護された形で単離・保存することができる。したがって特定の実施態様においては、Ｒ₈は、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル、または２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである。説明するまでもないが、アルカノイル基とは、カルボニル基にアルキル基が繋がっているような基であり、アルコキシカルボニル基とは、カルボニル基に-Ｏ-アルキル基が繋がっているような基である。式Ｖの第二アミノホスホネートを直接還元して対応するα−アミノホスホネートを得るのが好ましい。例えば、適切な触媒の存在下で第二アミノホスホネートを水素化することができる。驚くべきことに、Ｒ₅がフェニルである場合、こうした水素化は高度の位置選択性を伴って進行し、例えば、式Ｖの対応するＲ,Ｒ −ジアステレオマーから式ＩのＲ−異性体が得られることが見いだされている。好ましい水素化条件は、水素ガス１気圧にて極性のプロトン性溶媒とパラジウム触媒〔例えばＰｄ(ＯＨ)₂〕とを使用することを含む。本発明のさらなる目的、利点、および新規特徴は、下記の実施例および図１を考察すれば、当業者には容易に明らかとなるであろう。特に明記しない限り、部およびパーセントは重量基準である。ブルッカー（Brucker）ＡＭ５００分光計を使用して、Ｈ-ＮＭＲおよびＣ-ＮＭＲを記録した。プロトンスペクトルの場合にはテトラメチルシラン（δ＝０）を基準としたδ値にて、またカーボンスペクトルの場合にはクロロホルム−ｄ（δ＝77.0）またはアセトン−ｄ₆(δ＝29.8) を基準としたδ値にて化学シフトを記録する。カップリング定数はヘルツ表示にて示してある。既知濃度のアミノホスホネートのクロロホルム溶液またはアセトン溶液を使用して、パーキンエルマー偏光計により比旋光度を調べた。毛管ガスクロマトグラフィーまたは５００ＭＨｚのプロトンＮＭＲを使用して、ジアステレオマー過剰率を調べた。いずれの場合も、ジアステレオマーの相対比はピーク部分の積分によって得た。室温にてイミン６ａのベンゼン溶液を亜リン酸ジエチルと無水ＺｎＣｌ₂で処理することによって、ジアステレオマー８ａと９ａの基準混合物（一般には２：１の比率でＲ,Ｒ−ジアステレオマーのほうが多い）を製造した。このようにして得た混合物をプロトンＮＭＲと毛管気相クロマトグラフィーによって分析し、またこうした混合物を使用して、分析評価時の個々のジアステレオマーの保持時間を相関づけた。α−アミノホスホネートをその(Ｒ)-M osherアミドに転化させることによってエナンチオマー過剰率を求め（例えば、デイル(Dale，etal.,)らによる“J．Org．Chem．1969，34，2543”を参照）、プロトンＮＭＲによりジアステレオマーの比を測定した。実施例１ホスホアラニン（式１２、Ｒ＝メチル）の製造 (Ｒ)-(−)-１-アミノ-１-フェニル-２-メトキシエタン（202mg，1.333ミリモル）を０℃にて乾燥ベンゼン（２ml）中に溶解して得られる溶液に、新たに蒸留したアセトアルデヒド（0.3ml）を加えた。本混合物を周囲温度に自然加温し、無水硫酸ナトリウムで処理した。室温にて１時間経過後、本混合物を濾過・濃縮して、212mg（90％）のイミンを無色の油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく使用した。火炎乾燥した丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下にて、蒸留した亜リン酸ジエチル（308μl，2.393ミリモル）と乾燥ＴＨＦを加えた。本混合物を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.59M，0.72ml，1.137ミリモル）を滴下して処理した。０℃にて0.5時間攪拌した後、本混合物を室温に加温し、上記イミン（212mg，1.197ミリモル）のテトラヒドロフラン（2.4ml）溶液中に注いだ。本混合物を室温で21時間攪拌し、水（５ml）で冷却し、ＴＨＦを減圧にて除去した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した（４×10ml）。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して407mgの黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（50〜67％酢酸エチルーヘキサン）により精製して、275mg（77％）の第二アミノホスホネート生成物を無色油状物として得た。［α］²⁵ _D-1.5°（c 1.12,CHCl₃）；IR（CHCl₃）3010(m)，2920(s)，2870(s)，1 505(w)，1455(s)，1370(s)，1180(s)，1125(s)，1075(s)，910(w)，695(m)，595 (m)，570(m)cm^-1；¹H-NMR（500MHz，CDCl₃）δ 7.38(dd，J=1，7Hz，2H)，7.32( dt，J=1，7Hz，2H)，7.27(m，1H)，4.40(dt，J=2，6Hz，1H)，4.13(m，4H)，3.3 8(d，J=6Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.83(dq，J_HH=7Hz，J_HP=10Hz，1H)，2.27(br s ，1H)，1.33(q，J=7Hz，6H)，1.23(dd，J_HH=7Hz，J_HP=17Hz，3H)；₁₃C-NMR（125 MHz，CDCl₃）δ 140.5，128.3(2)，127.7(2)，127.5，77.8，61.9(d，JCP=7Hz) ，61.6(d，JCP=7Hz)，60.3，58.4，47.9，46.8，17.4，16.54，16.52，16.50，1 6.4；高分解能質量スペクトル（Cl，CH₄）m/z 316.1689［(M+H)⁺；C₁₅H₂₇NO₄Pに対する計算値 816.1677］。上記の第二アミノホスホネート（86mg，0.273ミリモル）を絶対エタノール（６ml）中に溶解し、水酸化パラジウム（86mg）で処理した。フラスコに水素化装置を連結し、本混合物を充分に脱気し、そして水素ガスで裏込めした。本溶液を水素雰囲気下（１気圧）にて室温で23時間攪拌し、次いでセライトを通した濾過により触媒を除去した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜10 ％メタノール−クロロホルム）によって残留物を精製して、49mg（99％）のα− アミノホスホネート生成物を無色油状物として得た。 [α]_D ²⁵-5.4°（c 1.8，CHCl₃）；IR（CHCl₃）3009(s)，2930(m)，2860(m)，145 0(w)，1360(w)，1200(s)，1062(s)，920(w)，690(m)cm^-1；¹H-NMR（500MHz，CDC l₃）δ 4.15(m，4H)，3.12(m，1H)，1.68(br s，2H)，1.35(t，J=7.3Hz，6H)，1 .34(q，J_HH=7.2Hz，J_HP=17.6Hz，3H)；¹³C-NMR（125MHz，CDCl₃）δ 62. 03(d，JCP=6.86Hz)，61.98(d，J_CP=6.82Hz)，44.12(d，JCP=149.6Hz)，17.19，1 6.48(d，J_cp=5.51Hz，2 C)。実施例２ α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝シクロヘキシル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量のシクロヘキサンカルボキサルデヒド（cyclohexane carboxaldehyde）を使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。得られた結果を図１に示す。実施例３ α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝シクロヘキシルメチル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量のシクロヘキシルメチルカルボキサルデヒドを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。得られた結果を図１に示す。実施例４ α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝イソプロピル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量のイソブチルアルデヒドを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。得られた結果を図１に示す。実施例５ α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝イソバレリル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量のイソバレルアルデヒドを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。得られた結果を図１に示す。実施例６ α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝ｎ−ヘキシル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量のｎ−ヘプトアルデヒドを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。得られた結果を図１に示す。実施例７ α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝３−チオメチルエチル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量の３−チオメチルプロピオンアルデヒドを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。得られた結果を図１に示す。実施例８ α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝ベンジルオキシメチル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量のベンジルオキシアセトアルデヒドを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。得られた結果を図１に示す。実施例９ α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝ｔ−ブチルプロピオネート）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量の４−オキソブタン酸ｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。得られた結果を図１に示す。実施例10 α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝フェニル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量のベンズアルデヒドを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。亜リン酸リチウムの付加反応は48時間かけて進行させた。得られた結果を図１に示す。実施例11 α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝２−ナフチル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量の２−ナフトアルデヒドを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。亜リン酸リチウムの付加反応は48時間かけて進行させた。得られた結果を図１に示す。実施例12 α−アミノホスホネート（式12，Ｒ＝フリル）の製造過剰のアセトアルデヒドの代わりに１当量のフルフアルデヒドを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。亜リン酸リチウムの付加反応は48時間かけて進行させた。得られた結果を図１に示す。当業者にとって、本発明の精神を逸脱することなく、本発明の好ましい実施態様に対する多くの変形や改良形が可能であることは言うまでもない。したがって、添付した請求の範囲は、すべての等価な変形を本発明の精神と範囲内に含まれるものとしてカバーしている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月１５日【補正内容】差し替え用紙第１４頁〜第１５頁の翻訳文：原翻訳文第１０頁第１行〜第１１頁最下行（請求の範囲・・・・・の化合物。）と差し替える。請求の範囲１．式（式中、Ｒ₁は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または７〜約15個の炭素原子を有するアルカリールであり；Ｒ₂とＲ₃は独立的にＨ、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいはＲ₂とＲ₃が一緒になってシクロアルキルであり；Ｒ₄は６〜約14個の炭素原子を有するアリールであり；Ｒ₅は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、７〜約15個の炭素原子を有するアラルキル、天然に存在するアミノ酸側鎖、あるいは-(ＣＨ₂)n-(ＣＨ＝ＣＨ)_x-Ｘ（式中、ｎは１〜５であり、Ｘは１であり、Ｘは水素、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約 14個の炭素原子を有するアリールである）であるが、Ｒ₅はフェニルでも置換フェニルでもないという条件付であり；Ｒ₆とＲ₇は独立的にＨ、１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、または７〜約15個の炭素原子を有するアラルキルであり；そしてＲ₈はＨ、２〜約５個の炭素原子を有するアルカノイル、または２〜約５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである）で示される化合物。２．Ｒ,Ｒ−異性体を多く含んだ、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ,Ｓ−異性体を実質的に含まないＲ,Ｒ−異性体の形の、請求の範囲第１項に記載の化合物。４．前記Ｒ,Ｓ−異性体が約10％未満存在する、請求の範囲第１項に記載の化合物。５．前記Ｒ,Ｓ−異性体が約５％未満存在する、請求の範囲第１項に記載の化合物。６．前記Ｒ,Ｓ−異性体が約２％未満存在する、請求の範囲第１項に記載の化合物。７．Ｒ₁がメチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。８．Ｒ₄がフェニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。９．Ｒ₅がシクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、イソバレリル、ｎ−ヘキシル、３−チオメチルエチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブチルプロピオネート、ナフチル、またはフリルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 10．Ｒ₆とＲ₇がどちらもエチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 11．Ｒ₈が水素である、請求の範囲第８項に記載の化合物。 12．式（式中、Ｒ₅は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、７〜約15個の炭素原子を有するアラルキル、天然に存在するアミノ酸側鎖、あるいは-(ＣＨ₂)_n-(ＣＨ＝ＣＨ)_x-Ｘ（式中、ｎは１〜５であり、Ｘは０または１であり、Ｘは水素、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールである）であり；そしてＲ₆とＲ₇は独立的にＨ、１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、または７〜約15個の炭素原子を有するアラルキルである）で示され、Ｓ−異性体を実質的に含まないＲ−異性体の形の化合物。【図１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者イェーガー，クライグ・エムアメリカ合衆国ペンシルバニア州19020, ベンサレム，サンダー・サークル 348 (72)発明者テイラー，キャロル・エムアメリカ合衆国ニュージャージー州08542, プリンストン，パイン・ストリート 12, アパートメント１エイ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、Ｒ₁は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または７〜約15個の炭素原子を有するアルカリールであり；Ｒ₂とＲ₃は独立的にＨ、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいはＲ₂とＲ₃が一緒になってアリールまたはシクロアルキルであり；Ｒ₄は６〜約14個の炭素原子を有するアリールであり；Ｒ₅は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、７〜約15個の炭素原子を有するアラルキル、天然に存在するアミノ酸側鎖、あるいは-(ＣＨ₂)_n-(ＣＨ＝ＣＨ)_x-Ｘであって、このときｎは１〜５であり、ｘは０または１であり、Ｘは水素、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールであり；Ｒ₆とＲ₇は独立的にＨ、１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、または７〜約15個の炭素原子を有するアラルキルであり；そしてＲ₈はＨ、２〜約５個の炭素原子を有するアルカノイル、または２〜約５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである）で示される化合物。２．Ｒ,Ｒ−異性体を多く含んだ、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ,Ｓ−異性体を実質的に含まないＲ,Ｒ−異性体の形の、請求の範囲第１項に記載の化合物。４．前記Ｒ,Ｓ−異性体が約10％未満存在する、請求の範囲第１項に記載の化合物。５．前記Ｒ,Ｓ−異性体が約５％未満存在する、請求の範囲第１項に記載の化合物。６．前記Ｒ,Ｓ−異性体が約２％未満存在する、請求の範囲第１項に記載の化合物。７．Ｒ₁がメチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。８．Ｒ₄がフェニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。９．Ｒ₅がシクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、イソバレリル、ｎ−ヘキシル、３−チオメチルエチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブチルプロピオネート、フェニル、ナフチル、またはフリルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 10．Ｒ₆とＲ₇がどちらもエチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 11．Ｒ₈が水素である、請求の範囲第８項に記載の化合物。 12．式（式中、Ｒ₅は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、７〜約15個の炭素原子を有するアラルキル、天然に存在するアミノ酸側鎖、あるいは-(ＣＨ₂)_n-(ＣＨ＝ＣＨ)_x-Ｘであって、このときｎは１〜５であり、ｘは０または１であり、Ｘは水素、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールであり；そしてＲ₆とＲ₇は独立的にＨ、１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、または７〜約15個の炭素原子を有するアラルキルである）で示され、Ｓ−異性体を実質的に含まないＲ−異性体の形の、あるいはＲ−異性体を実質的に含まないＳ−異性体の形の化合物。 13．前記Ｓ−異性体が約10％未満存在するようなＲ−異性体の形の、請求の範囲第12項に記載の化合物。 14．Ｓ−異性体の形の前記化合物が約５％未満存在するようなＲ−異性体の形の、請求の範囲第12項に記載の化合物。 15．前記Ｓ−異性体が約２％未満存在するようなＲ−異性体の形の、請求の範囲第12項に記載の化合物。 16．式（式中、Ｒ₁は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または７〜約15個の炭素原子を有するアルカリールであり；Ｒ₂とＲ₃は独立的にＨ、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいはＲ₂とＲ₃が一緒になってアリールまたはシクロアルキルであり；そしてＲ₄は６〜約14個の炭素原子を有するアリールである）で示される第一アミン化合物を供給する工程；前記第１の化合物と式Ｒ₃Ｃ(Ｏ)Ｈを有するアルデヒドとを、式（式中、Ｒ₅は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、７〜約15個の炭素原子を有するアラルキル、天然に存在するアミノ酸側鎖、あるいは-(ＣＨ₂)_n-(ＣＨ＝ＣＨ)_x-Ｘであって、このときｎは１〜５であり、Ｘは０または１であり、Ｘは水素、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールであり；そしてＲ₈はＨ、２〜約５個の炭素原子を有するアルカノイル、または２〜約５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである）で示されるイミン化合物を形成させるのに効果的な反応条件下にてある時間接触させる工程；および前記イミン化合物と式で示される亜リン酸塩化合物とを、式（式中、ＭはＬｉであり；Ｒ₆とＲ₇は独立的にＨ、１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、または７〜約15個の炭素原子を有するアラルキルである）で示される第二アミノホスホネート化合物を形成させるのに効果的な反応条件下にてある時間接触させる工程；を含む合成法。 17．前記亜リン酸塩が亜リン酸ジアルキルリチウムである、請求の範囲第16 項に記載の合成法。 18．前記第二アミノホスホネート化合物を、式で示されるα−アミノホスホネート化合物を形成させるのに効果的な還元条件下である時間接触させる工程をさらに含む、請求の範囲第16項に記載の合成法。 19．前記還元条件が触媒存在下での水素化を含む、請求の範囲第18項に記載の合成法。 20．式（式中、Ｒ₁は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または７〜約15個の炭素原子を有するアルカリールであり；Ｒ₂とＲ₃は独立的にＨ、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいはＲ₂とＲ₃が一緒になってアリールまたはシクロアルキルであり；Ｒ₄は６〜約14個の炭素原子を有するアリールであり；Ｒ₅は、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、７〜約15個の炭素原子を有するアラルキル、天然に存在するアミノ酸側鎖、あるいは-(ＣＨ₂)_n-(ＣＨ＝ＣＨ)_x-Ｘ（式中、ｎは１〜５であり、ｘは０または１であり、Ｘは水素、１〜約10個の炭素原子を有するアルキル、または６〜約14個の炭素原子を有するアリールである）であり；Ｒ₆とＲ₇は独立的にＨ、１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、６〜約14個の炭素原子を有するアリール、または７〜約15個の炭素原子を有するアラルキルであり；そしてＲ₈はＨ、２〜約５個の炭素原子を有するアルカノイル、または２〜約５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである）で示される第二アミノホスホネート化合物を供給する工程；および前記第二アミノホスホネート化合物を、式で示されるα−アミノホスホネート化合物を形成させるのに効果的な還元条件下にてある時間反応させる工程；を含む合成法。 21．前記還元条件が、触媒存在下での水素化を含む、請求の範囲第20項に記載の合成法。