JPH10500104A

JPH10500104A - 治療用のベンゾニトリル

Info

Publication number: JPH10500104A
Application number: JP7522197A
Authority: JP
Inventors: ハウイングチャン，ジョセフ
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1994-02-23
Filing date: 1995-02-23
Publication date: 1998-01-06
Also published as: DE69511247T2; IL112739A0; DE69511247D1; AU1714095A; EP0748311A1; ATE182883T1; EP0748311B1; ES2134441T3; WO1995023133A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）のアリールチオベンゾニトリル化合物ここでＲは水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、ＮＲ^1aＲ^2a又はＳＲ1a（ここでＲ^1aとＲ^2aは同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はフェニルＣ_1-4アルキルである）であり、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ、及びｎは明細書中に記載した意味を持つ、又はその生理学的に機能性のある誘導体、それらを含有する薬学製剤、それらの製造方法、及びＨＩＶ感染又は炎症を予防又は治療する為の療法へのそれらの使用が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】治療用のベンゾニトリル本発明は、アリールチオベンゾニトリル化合物、それらの製造方法、それらを含有する薬学製剤、及びそれらの治療への使用、特にウイルス感染や炎症の予防又は治療への使用に関する。抗ウイルス化学療法の分野に於いては、感染していない宿主細胞を損なわずにウイルスを攻撃するのが困難である為、それ自体が効果的にウイルスと戦う薬剤はわずかしか存在してない。ウイルスの複製サイクルの或る段階が、抗ウイルス療法のターゲットとなることが分かっている。これらの段階は、対応するいかなる宿主細胞機能とも十分に異なっているのでアタックされやすいことが明らかにされている。しかしながら、ウイルス機能と宿主機能とが極めて類似している為に、効果的な治療を見極めるのが非常に困難であることがある。特に重要であると見られているウイルス性病原体の一つのグループは、レトロウイルスである。レトロウイルスはサブグループであるＲＮＡウイルスを形成するが、複製する為には、それらのゲノムのＲＮＡをＤＮＡに先ず「逆転写」しなければならない（「転写」とは、通常、ＤＮＡからのＲＮＡの合成である）。一旦ＤＮＡの形になると、ウイルスのゲノムは宿主細胞のゲノムに入り込むことができ、それによりウイルスのゲノムは、複製を目的とする宿主細胞の転写／翻訳機構を利用することになる。一旦入り込んだウイルスのＤＮＡは、宿主のＤＮＡと事実上見分けがつかなくなり、またこの状態で、ウイルス生産機構が細胞の生存の為に存続する。レトロウイルスの一つの種であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のヒト、又はしばしばＡＩＤＳに先立っ症状をもつヒトから再現性良く単離されている。ＡＩＤＳは、患者を致命的な日和見感染症にかかりやすくする、免疫抑制性又は免疫破壊性の病気である。ＡＩＤＳは、Ｔ細胞、特にＯＫＴ⁴表面マーカーを有するヘルパーインデューサーサブセットの進行性枯渇を伴うのが特徴である。ＨＩＶは細胞障害性であり、ＯＫＴ⁴表面マーカーを有するＴ細胞に優先的に感染し、それを破壊すると考えられている。現在一般的には、ＨＩＶはＡＩＤＳの病因学的因子であると認識されている。ＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／０６６８３には、抗レトロウイルス作用を有する或る種のジフェニルスルフィドが開示されている。しかしながら、以下の式（Ｉ）の化合物は開示されていない。２−アミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリルは、中間体として開示されている（Ashton，W．T．等、J．Med．Chem.，1973, 16(11)1233-7、及びHarris，N．V.等、J．Med．Chem.，1990，33(1)，434-4)。今般我々は、或る種のアリールチオベンゾニトリル化合物、及びそれらの塩が、医学的な治療に用いるのに、特に抗ウイルス剤や抗炎症剤として用いるのに適当であることを予想外に見い出した。本発明の第一の態様により、式（Ｉ）の化合物、（ここで、Ｒは水素、Ｃ_1-4アルキル（例えばメチル）、Ｃ_1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、ヒドロキシル、メルカプト、又は式ＮＲ^1aＲ^2a又はＳＲ^1a（ここでＲ^1aとＲ^2aは同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4アルキル（例えばメチル）、又はフェニルＣ_1-4アルキル（例えばベンジル）である）の基であり、Ｒ¹とＲ²は同じであっても異なっていてもよく、水素、_1-4アルキル（例えばメチル）、又はフェニルＣ_1-4アルキル（例えばベンジル）であり、ｍは０、１、又は２であり、そしてｎは１〜５（ｎが１より大きい場合、Ｒは同じであっても異なっていてもよい）であるが、但しＲ¹とＲ²が両方共水素であり、ｍが０である場合には、Ｒは水素ではない）又はその生理学的に機能性のある誘導体が提供される。Ｒ¹とＲ²の両方が水素又はＣ_1-4アルキルであるか、Ｒ¹が水素であって、Ｒ² がＣ_1-4アルキルであるのが好ましい。式（Ｉ）の化合物として好ましいのは、ｎが１又は２であり、環Ａが３−置換、又は３，５−二置換であり、ｍが２であるものである。式（Ｉ）の化合物として好ましいのは、（１）２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（２）２−アミノ−６−〔（３−メチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（３）２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（４）２−アミノ−６−〔（３−アミノフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（５）２−アミノ−６−〔（３，４−ジメトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（６）２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、（７）２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリル、（８）２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリル、（９）２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、（１０）２−アミノ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、（１１）２−アミノ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、及び（１２）２−（ベンジルアミノ）−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、又はそれらの生理学的に機能性のある誘導体である。式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能性のある誘導体として好ましいのは、Ｎ−〔２−シアノ−３−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル）〕−２，２，２ −トリフルオロアセトアミドである。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルである。式（Ｉ）の化合物と公知の化合物である２−アミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル、及びそれらの生理学的に機能性のある誘導体を、以下、本発明による化合物という。本発明による化合物は、ＨＩＶ感染の治療又は予防に特に効果がある。本発明による化合物は、抗炎症性も有する。本発明の他の態様に於いては、医学的な治療に用いる為の、より詳しくは抗ウイルス剤として、例えばＨＩＶ感染のようなレトロウイルス感染の予防又は治療に用いる為の本発明による化合物が提供される。本発明は更に、（ａ）感染した宿主、例えばヒトを含む哺乳類のウイルス感染、特にＨＩＶ感染を予防又は治療する方法であって、治療に効果的であって無毒な量の本発明の化合物を、該宿主に投与することからなる方法、（ｂ）ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の予防又は治療に用いる薬剤の製造への、本発明による化合物の使用を含む。本発明の別の態様に於いては、抗炎症剤として使用する為の本発明による化合物が提供される。本発明は更に、（ｃ）冒された宿主、例えばヒトを含む哺乳類の炎症を予防又は治療する方法であって、治療に効果的であって無毒な量の本発明の化合物を、該宿主に投与することからなる方法、（ｄ）炎症の予防又は治療に用いる薬剤の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。「炎症」という語は、物理的又は化学的な損傷、又はバクテリア又はウイルスの進入により組織が被る、赤み、熱、腫れ、及び痛みを伴う反応性の状態の充血や血管からの滲出を意味する。従って、本発明による化合物は、関節炎、鍵炎、滑膜炎、滑液包炎、及び炎症性の腸疾患のような障害を伴う炎症性の状態の治療に有用である。本発明に従って治療することのできる、ＨＩＶ感染により生じる臨床的な状態の例は、後天性免疫欠損症候群（ＡＩＤＳ）又はしばしばＡＩＤＳに先立つ症状、又はＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性の全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、カポージ肉腫、血小板減少性紫斑病、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺のようなＡＩＤＳに関係した神経学的症状、並びにＡＩＤＳ無症候性患者を含む抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性の状態のような関連臨床状態である。本明細書中で用いられる「生理学的に機能性のある誘導体」という語は、受容者に投与した時に、直接的又は間接的に、治療学的に有効な代謝産物又はその残渣をもたらすことのできる、式（Ｉ）の化合物、又はその他のあらゆる化合物のあらゆる生理学的に許容される塩、エステル、アミド、このようなエステルの塩、又はこれらのあらゆる溶媒和物である。生理学的に機能性のある誘導体として本発明の範囲に入る、Ｒがヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物の好ましいエステルには、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部が直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル（例えばメチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えばハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ₁ _-4 アルコキシ又はアミノ等で置換されていてもよいフェニル）から選ばれるカルボン酸エステル；アルキルスルホニル、又はアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；アミノ酸エステル（例えばＬ−バリル、又はＬ−イソロイシル）；及び一燐酸、二燐酸、又は三燐酸エステルが含まれる。このようなエステルに於いては、特に断りのない限り、存在しているいづれのアルキル部も炭素原子を１〜１８個、特に炭素原子を１〜６個、更に特に炭素原子を１〜４個含んでいるのが有利である。このようなエステル中に存在しているいづれのシクロアルキル部も、炭素原子を３〜６個含んでいるのが有利である。このようなエステル中に存在しているいづれのアリール部も、置換されていてもよいフェニル基からなっているのが有利である。上記の化合物について言及されている事柄には、その薬学的に許容される塩も含まれる。本発明の化合物の上記の生理学的に許容されるアミドは、アミノ基がアミドの形で存在している誘導体、例えば−ＮＨＣＯＲである。ここでＲは_1-6アルキル、トリハロメチル（例えばトリフルオロメチル）、又はアリール（例えば、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル）である。本発明の化合物の薬学的に許容される塩、及びその生理学的に許容される誘導体の例には、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム、及びＮＸ₄ ⁺（ここでＸはＣ_1-4アルキルである）のような適当な塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、酢酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトバイオン酸、及びコハク酸のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸、並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及びスルファミド酸のような無機酸の塩が含まれる。治療の目的のためには、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されるものである。すなわち、それらは生理学的に許容される酸又は塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理学的に許容されない酸又は塩基の塩にも、例えば、生理学的に許容される化合物の製造又は精製過程での用途がある。全ての塩は、生理学的に許容される酸又は塩基から誘導されたものであってもなくても、本発明の範囲に入る。本発明による化合物は単独で、又はヌクレオシド逆トランスクリプターゼインヒビター（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン、ザルシタビン、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオユリジン、及び（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−〔２−（ヒドロキシメチル）− １，３−オキサチオラン−５−イル〕シトシン、非ＮＲＴＩｓ、例えばネビラピンやα−ＡＰＡ、ＨＩＶ−プロテイナーゼインヒビター、例えばサキナビールやＶＸ−４７８、他の抗ＨＩＶ剤、例えば可溶性ＣＤ４、免疫モジュレーター、例えばインターロイキンＩＩ、エリトロポイエチン、ツカレゾール、並びにインターフェロン、例えばα−インターフェロンのようなＨＩＶ感染を治療する為の他の治療剤と組み合わせて用いることができる。このような組み合わせ療法の化合物の成分は、別個の製剤、又は組み合わせた製剤として同時に、又は時間を変えて、例えば組み合わせ効果が得られるように連続的に投与することができる。本発明は更に、本明細書に於いて有効成分ともいわれる本発明による化合物の薬学製剤を提供する。この製剤は、治療の為に、ヒトを含む哺乳類（「受容者」）に、治療しようとする臨床的な状態に適した経路で投与することができる。適当な経路には、経口、直腸、鼻、局所（頬側、舌下、及び経皮を含む）、膣、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内）が含まれる。好ましい経路は、受容者の状態、体重、年齢、及び性別、感染の性質、並びに選択した有効成分により異なることは言うまでもない。上に挙げたウイルス感染の治療、及び炎症性の状態の治療に必要な本発明の化合物の量は、治療しようとする状態の重篤度、及び受容者のアイデンティティーを含む数多くのファクターにより異なり、最終的には担当の医師の裁量に委ねられる。通常、ヒトのウイルス感染の治療に適当な投与量は、受容者の体重１キログラムにつき、一日あたり３．０〜１２０ｍｇの範囲であり、好ましくは受容者の体重１キログラムにつき、一日あたり６〜９０ｍgの範囲であり、最も好ましくは受容者の体重１キログラムにつき、一日あたり１５〜６０ｍgの範囲である。炎症の治療の場合、ヒトに対する適当な投与量は、受容者の体重１キログラムにつき、一日あたり０．１〜１００ｍgの範囲であり、好ましくは一日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋgであり、最も好ましくは一日あたり１〜２０ｍｇ／ｋgである。特に断りのない限り、有効成分の重量は全て、本発明の親化合物として計算したものである。本発明の化合物の生理学的に機能性のある誘導体、又はその誘導体の薬学的に許容される塩又は溶媒和物の場合、重量の数値は相応じて大きくなる。一日に適当な間隔を空けて投与できるように、望ましい投与量を２分、３分、４分、５分、６分した、又はそれ以上に分割した形態とするのが好ましい。このような投与量を分割したものは、例えば単位投薬量形態中に有効成分を１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、最も好ましくは５０〜７００ｍｇ含有する単位投薬量の形態として投与することができる。或いは、受容者の状態が連続注入を必要とするのであれば、その投与量を連続的に注入することもできる。有効成分を単独で投与することもできるが、それを薬学製剤の形とするのが好ましい。本発明の製剤は、上で定義した少なくとも一種の有効成分と、その為の一種、又はそれ以上の許容されるキャリア、及び任意の成分として一種、又はそれ以上の治療用薬剤とからなる。各キャリアは、製剤の他の成分と相溶性があるという意味で「許容される」ものでなけらばならず、また患者に無害でなければならない。本発明の製剤には、上記の経路による投与に適するものが含まれる。そのような製剤は単位投薬量の形態とするのが便利であり、また製薬技術の分野で良く知られているいづれかの方法で製造することができる。このような方法には、有効成分を、一種、又はそれ以上のアクセサリ成分を構成するキャリアと会合させる工程が含まれる。一般的に製剤は、有効成分を液状キャリア、又は微粉固体キャリア、又はその両方と均一、且つ密に会合させ、その後必要ならば生成物を付形することにより得られる。経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシェ、又は錠剤のような、一つ一つが所定量の有効成分を含んでいるばらばらに分かれたユニット、粉末又は顆粒、水性又は非水性液を用いた溶液又は懸濁液、又は水中油型液状エマルジョン又は油中水型液状エマルジョンである。有効成分を、ボーラス、舐剤、又はペーストとすることもでき、またリポソーム中に含ませることもできる。錠剤は、必要ならば一種、又はそれ以上の添加成分と共に、圧縮、又は成形することにより作ることができる。圧縮錠剤は、粉末、又は顆粒のようなさらさらした形の有効成分を、必要ならばバインダー（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えばナトリウムスターチグリコレート、架橋したポビドン、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロール）、界面活性剤、又は分散剤と共に、適当な機械中で圧縮することにより得られる。成形錠剤は、粉末状の化合物を不活性液状希釈剤で湿らせた混合物を、適当な機械で成形することにより作ることができる。これらの錠剤にはコートを施したり、刻み目を入れてもよく、またその中の有効成分がゆっくり、又はコントロールされて放出されるように、例えば様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて所望の放出プロフィールを得たり、又は液体に添加した時に溶解するか、又は発泡するように製剤化することができる。錠剤に腸コーティングを施し、胃でなく腸内部で放出するようにしてもよい。カプセルは、ばらばらの、又は圧縮した粉末を、必要ならば一種、又はそれ以上の添加剤と共に適当な充填機にかけて充填するこにより作ることができる。適当な添加剤の例には、ポビドンのようなバインダーや、錠剤用のゼラチン、滑剤、不活性希釈剤、及び崩壊剤がある。カプセルは、有効成分がゆっくり、又はコントロールされて放出されるように、ペレット、又は別個のサブユニットを含むように製剤化することもできる。これは、薬剤と押出助剤（例えばマイクロクリスタリンセルロース）とラクトースのような希釈剤とからなる湿潤混合物を押出し、長球化することによりなされる。このようにして得られる長球に半浸透膜（例えばエチルセルロース、Eudragit WE30D）をコートして、持続放出性を付与することもできる。本発明による局所投与用の薬学製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレイ、エアロゾル、又はオイルに製剤化したものであってよい。或いは、製剤は、有効成分、及び任意の成分として一種、又はそれ以上の賦形剤又は希釈剤を含浸させた包帯、又は粘着性プラスターのような包帯からなっていてもよい。経皮投与に適する組成物は、長期間、受容者の表皮に密着させておく為の一つ一つに分かれたパッチとすることができる。このようなパッチは、有効成分を、２）粘着剤中に溶解したか、又は３）ポリマー中に分散させた、１）緩衝化させてあってもよい水溶液中に含んでいるのが適当である。有効化合物の適当な濃度は約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。一つの具体的な可能性としては、Pharmaceutial Research，3(6)，318(1986)に一般的に記載されているようなイオン泳動により、パッチから有効化合物を流出させることができる。目、又は他の外部組織、例えば口や皮膚の感染には、有効成分を、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗ含む局所軟膏又はクリームとして、製剤を塗布するのが好ましい。軟膏に製剤化する場合、有効成分はパラフィン性、又は水混和性の軟膏基剤と共に用いることができる。或いは、有効成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望ならば、クリーム基剤の水性相には、例えば多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物のような、ヒドロキシル基を二個以上有するアルコールを少なくとも４０〜４５％ｗ／ｗ含ませてもよい。局所用製剤は、皮膚、又は他の感染部分を通しての有効成分の吸収、又は浸透を高める化合物を含むこともできる。このような皮膚への浸透を高めるものとしては、ジメチルスルホキシドや、その類似体がある。本発明によるエマルジョン製剤の油性相は、単に乳化剤（さもなくばエマルジェントとして知られているもの）からなっていてよいが、少なくとも一種の乳化剤と脂肪、又はオイル、又は脂肪とオイルの両方とからなる混合物からなっているのが望ましい。親水性乳化剤が、安定化剤として作用する脂質親和性乳化剤と共に含まれているのが好ましい。オイルと脂肪の両方を含むのも好ましい。乳化剤は安定化剤と共に、又は安定化剤なしにいわゆる乳化性ワックスを形成し、このワックスはオイル、及び／又は脂肪と共に、クリーム製剤の油性相を形成するいわゆる乳化性軟膏基剤となる。本発明の製剤に用いるのに適当なエマルジェント、及びエマルジョン安定化剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムがある。製剤に適するオイル、又は脂肪の選択は、得ようとする所望の化粧品特性に基づく。薬学エマルジョン製剤に使用されるであろうオイルの殆どに対する、有効成分の溶解性は非常に低いからである。クリームはべたつかず、汚染性がなく、また洗い流すことができ、チューブやその他の容器から漏れ出さないよう適度のコンシステンシーを有する製品であるのが好ましい。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又はCrodamol CAPとして知られている枝分かれ鎖エステル類の混合物のような、直鎖又は枝分かれ鎖の、一塩基性又は二塩基性のアルキルエステルを用いることができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、所望の特性により、単独で使用しても、組み合わせて使用してもよい。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は液状パラフィン、又は他の鉱物油のような、溶融点の高い脂質を使用することもできる。口内局所投与に適する製剤には、着香した物質、普通サッカロース、及びアカシア又はトラガカント中に有効成分を入れたものからなるロゼンジが含まれる。直腸投与用の製剤は、例えばココアバター又は高級脂肪アルコール（例えば硬質ワックス、ヨーロッパ薬局方）又はトリグリセリド、及び飽和脂肪酸（例えば Witepsol)からなる適当な基剤を有する座薬である。キャリアが固体である鼻腔投与に適する製剤には、粒子サイズが例えば２０〜５００ミクロンの粗粉末が含まれるが、それは鼻の中に吸い込んで、すなわち鼻の近くに持っていった粉末の容器から鼻の穴を通して急激に吸入するという方法で投与される。キャリアが液体である鼻腔投与に適する製剤であって、鼻腔スプレイ又は鼻腔点滴剤として投与する為のものには、有効成分の水性又は油性の溶液が含まれる。膣投与に適する製剤は、有効成分の他に、当該技術分野で適当とされているキャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレイ製剤である。非経口投与に適する製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を受容者の血液と等張させる溶質を含有していてもよい、水性又は非水性の無菌の注射溶液、及び懸濁剤や増粘剤を含んでいてもよい水性又は非水性の無菌の懸濁液が含まれる。このような製剤は、例えば密封したアンプルやバイアルのような、単位投与用、又は多回投与用の容器に入ったものであってよく、また使用直前に、例えば注射液用の水のような無菌の液状キャリアを添加するだけでよい冷凍乾燥（凍結乾燥）の状態で貯蔵することもできる。即席の注射溶液や懸濁液は、既述のタイプの無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。好ましい単位服用量製剤は、一日の投与量、又は本明細書で既に述べたようにそれを幾つかに分割した量、又はその適当な一部の量の有効成分を含有するものである。具体的に上で述べた成分の他に、本発明の製剤は、問題としている薬剤のタイプを考慮した上で、当該技術分野で用いられている他の薬剤を含ませてもよいことは言うまでもない。例えば、経口投与用の製剤は、香味剤を含んでいてもよい。式（Ｉ）の化合物は、一般的に有機化学の技術分野で知られている様々な方法により得られる。出発物質は公知の、又は容易に入手可能な市販されているもの、又はそれ自体が公知の通常の技術で製造できるものである。本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に機能性のある誘導体を製造する方法を更に含む。新規中間体、及びその製造方法も、本発明の他の態様である。式（Ｉ）の化合物は、ａ）（ここでＲ¹とＲ²はそれぞれ水素であり、ｍは０である）式（ＩＩ）の２ −アリールチオ−６−ニトロベンゾニトリル（ここでｎとＲは式（Ｉ）で定義した通り）を濃ＨＣｌ中で、ＳｎＣｌ₂のような還元剤と反応させる、ｂ）（ここでＲ¹とＲ²のどちらか一方がＣ_1-4アルキルであり、もう一方が水素であるか、又はＲ¹とＲ²の両方がＣ_1-4アルキルである）対応する式（Ｉ）の化合物（ここでＲ¹とＲ²は両方共水素である）を、例えば（ｉ）先ずアミノ基をトリフルオロメチルアミドのようなアミドに転換し、次いでこのアミドをアルキル化し、得られた生成物を標準的な手順で加水分解して所望のモノアルキル化した生成物を得るという方法でモノアルキル化を行うか、又は（ｉｉ）適当なアルキルアルデヒド又はジアルキルケトンを公知の通常の手法により還元アミノ化する方法でジアルキル化を行うことによりアルキル化する、ｃ）式（ＩＶ）の化合物（ここでｍ、ｎ及びＲは上で定義した通り）、を式ＨＮＲ¹Ｒ²（ここでＲ¹とＲ²は式（Ｉ）で定義した通り）の化合物と反応させる、またはｄ）（ここでｍ＝１又は２）式（Ｉ）の化合物（ここでｍ＝０）を、例えば過酸化水素、過安息香酸、及びＯＸＯＮＥ(Aldrich)のような酸化剤を用いて酸化させることにより得られる。しかしながら、このような方法では、生成物の収率が低いという傾向がある。ｍ＝０である式（Ｉ）の化合物をｍ＝１である式（Ｉ）の化合物に酸化させるには、同じ量のｍ＝０である式（Ｉ）の化合物をｍ＝２である式（Ｉ）の化合物に酸化させるのに必要とされる量よりも比較的少ない量の酸化剤ですむということは、言うまでもない。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここでＲ_nは式（Ｉ）で定義した通りである）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で、市販の、又はHarris ，N．V.等、J．Med．Chem.，1990，33(1)，434-44に記載されている方法に従って調製した２，６−ジニトロベンゾニトリルと、Ｋ₂ＣＯ₃のような塩基とに反応させることにより得られる。式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばAldrich，Milwaukee，WI 53233，USAにより市販されている。それらの化合物は、当業者により良く知られているか、又は、例えばJ．Org．Chem.，1969，34，1463のような化学文献から容易に分かる通常の方法によっても調製することができる。ｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物は、J．Het．Chem.，1988，25，1173-1177に記載されているように、市販されている２，６−ジフルオロベンゾニトリルと適当な式（ＩＩＩ）のアリールチオールとから得られる。ｍ＝１又は２である式（ＩＶ）の化合物は、ｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物を、上で述べたような酸化剤と反応させることにより調製することができる。ｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物は、ワンポット反応によっても得られる。初期の反応は、硫黄元素と、ｓｅｃ−ブチルリチウムと適切に置換された臭化アリールとの反応（リチウム−ハロゲン交換反応）により得られるアリールリチウムとの反応からのリチウムアリールチオレートの形成である。得られたアリールチオレートに、ＤＭＳＯに入れた２，６−ジフルオロベンゾニトリルを０℃で添加して、ｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物を形成させる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルは、還元させる前に、当該技術分野で知られている通常の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物エステル化させることにより得られる。式（Ｉ）の化合物は、フェニルアミノ基をアシル化させる適当なアシル化剤、例えば酸ハロゲン化物又は無水物との反応により、薬学的に許容されるアミドに転換させることができる。アシル基は一つ以上のヒドロキシル基、及び／又はアミノ基から選択的に取り除くことができる。例えば、アシル化した化合物を酸性の条件下で、例えばメタノールに入れた臭化亜鉛のようなルイス酸で処理することによりＮ−アシル基が除去され、またジアシル化した化合物をアルカリ性の条件下で、例えばナトリウムメトキシドで処理することによりヒドロキシルアシル基が除去されて、Ｎ−アミドとなる。式（Ｉ）の化合物、並びにそのエステル、及びアミドは、通常の方法により、薬学的に許容される塩に転換することができる。アミノ置換基の場合、このような塩は適当な酸で処理することにより得られる。アミド置換基の場合、このような塩は塩基で処理することにより得られる。式（Ｉ）の化合物のアミド、エステル又は塩は、例えば加水分解により、親化合物に転換することができる。以下の実施例は説明の為だけのものであって、本発明の範囲をどのようにも限定するものではない。実施例中で用いられる「有効成分」という語は、本発明による化合物を意味する。実施例１２−ニトロ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル２，６−ジニトロベンゾニトリル（Lancaster Synthesis，Inc.，Windham，NH 03087）２．０ｇ（０．０１モル）、チオフェノール1．０６ｍｌ（０．０１モル）、及び無水Ｋ₂ＣＯ₃ １．４４ｇ（０．０１モル）をＤＭＦ５０ｍｌに入れた混合物を氷水浴中で冷却して、０．５時間攪拌した。この反応混合物が塩基性となる迄ピリジンを添加し、その後Ｈ₂Ｏを約１００ｍｌ添加した。黄色の沈殿物をろ過により集め、１ＮのＮａＯＨと水で洗浄し、乾燥させて、２−ニトロ− ６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル１．９４ｇ（８９％）を黄色の固体として得た。融点１０６〜１０７℃実施例２２−〔（３−メトキシフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル実施例１に記載した手順に従って、この化合物を調製した。２−〔（３−メトキシフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリルが黄色の固体として、８１％の収率で得られた。融点１４４〜１４７℃実施例３２−アミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル２−ニトロ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル（実施例１）３．９ｇ（０．０１５モル）をジグリム８５ｍｌに溶解して得た溶液を水浴中で冷却し、これに、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ１１．５３ｇ（０．０４５モル）を濃ＨＣｌ３５ｍｌに入れたものを、攪拌しながら滴下した。水浴を外し、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。この反応混合物を、５０％のＮａＯＨ１００ｍｌと粉砕した氷３００ｇとの混合物に、混合物を激しく攪拌しながら注ぎ入れた。沈殿物をろ過により集め、１ＮのＮａＯＨと水で洗浄した。塩化メチレンを使用し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製したところ、２−アミノ− ６−（フェニルチオ）ベンゾニトリルが白色の固体として２．３ｇ（６８％）得られた。融点７３〜７７℃実施例４２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル実施例３に記載した手順に従って、この化合物を調製した。塩化メチレンを使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製したところ、２−アミノ−６−〔３−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリルが灰白色の結晶として、３２％の収率で得られた。融点７９〜８１℃実施例５２−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル２，６−ジニトロベンゾニトリル（１．４ｇ、７．２ミリモル）とＫ₂ＣＯ₃（１．１ｇ、７．９ミリモル）とをＤＭＦ１０ｍｌに入れた混合物を０℃に冷却した。３，５−ジメチルチオフェノール（１．１ｇ、０．００７９ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解して得た溶液を、窒素下で攪拌しながら３０分かけて滴下した。更に３０分攪拌した後、反応混合物を水１５０ｍｌに注ぎ入れて、１時間攪拌した。得られた固体を真空ろ過により集めた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：１）により、２−〔（３，５ −ジメチルフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリルが１．６４ｇ（８０％）得られた。融点１５５〜１５６℃実施例６２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル２−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル（実施例５）（１．０ｇ、０．００３５モル）を、ジグリム５０ｍｌに溶解した。塩化第一錫・２Ｈ₂Ｏ（３．１６ｇ、０．０１４モル）を濃ＨＣｌ１５ｍｌに溶解して得た溶液を、攪拌しながら滴下して添加した。１時間１５分攪拌した後、反応混合物をＮａＯＨ１２gの水１００ｍｌ溶液に注ぎ入れ、全体の体積が３００ｍｌとなるように氷を添加した。この混合物を１時間攪拌し、得られた固体を真空ろ過により集めた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：１）により、２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリルが０．５７ｇ（６４％）得られた。融点１２４〜１２５℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ２．２３（ｓ，Ｈ）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ）、６．２４（明確なｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、７．０９（明確なｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ）２５５（Ｍ⁺＋１，１００％）。Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₂Ｓとしての計算値：Ｃ，７０．８３；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．０１；Ｓ，１２．６１。分析値：Ｃ，７０．８４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．９８；Ｓ，１２．５３。実施例７〜９は、実施例１の方法と全く同じ方法により調製した。実施例１０〜１２は、実施例３の方法と全く同じ方法により調製した。実施例７２−〔（３−メチルフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル融点１２９〜１３０℃実施例８２−〔（３−アミノフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル融点１７８〜１７９℃実施例９２−〔（３，５−ジメトキシフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル融点１７９〜１８０℃実施例１０２−アミノ−６−〔（３−メチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル融点１１４〜１１５℃：ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ２．２９（ｓ，３Ｈ）、６．２０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．２９（明確なｄ，１Ｈ）、６．６８（明確なｄ，１Ｈ）、７．２３〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．３１（明確なｔ，１Ｈ）。Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₂Ｓとしての計算値：Ｃ，６９．９７；Ｈ，５．０３；Ｎ，１１．６６；Ｓ，１３．３４。分析値：Ｃ，６９．９０；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．５９；Ｓ，１３．２４。実施例１１２−アミノ−６−〔（３−アミノフェニル）チオ〕ベンゾニトリル融点９９〜１００℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ５．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．３１（明確なｄ，１Ｈ）、６．５０〜６．７０（ｍ，４Ｈ）、７．０７（明確なｔ，１Ｈ）、７．２０（明確なｔ，１Ｈ）。Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₃Ｓ・１／１０Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，４．６４；Ｎ，１７．２８；Ｓ，１３．１９。分析値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，４．５３；Ｎ，１７．２４；Ｓ，１３．１６。実施例１２２−アミノ−６−〔（３，５−ジメトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル融点１３３〜１３６℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ３．７３（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ₃）、６．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．５２〜６．４４（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）。Ｃ₁₅Ｈ₁₄ Ｎ₂Ｏ₂Ｓとしての計算値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．７８；Ｓ，１１．２０。分析値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，４．９６；Ｎ，９．７１；Ｓ，１１．１１。実施例１３２−フルオロ−６−〔（３−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル乾燥ＤＭＳＯ１４０ｍｌにカリウムｔ−ブトキシド１０．５ｇ（９４ミリモル）を懸濁させた懸濁液に、３−メトキシチオフェノール１３．１ｇ（９４ミリモル）を添加した。得られた混合物を氷浴中で冷却させた。２，６−ジフルオロベンゾニトリル１３ｇ（９４ミリモル）を添加した。得られた混合物を氷浴の温度で１５分間攪拌し、その後室温で４５分間攪拌した。この混合物を氷水中に注ぎ入れて、１ＮのＮａＯＨで塩基性とした。白色の沈殿物をろ過により集めて、乾燥させた。この沈殿物をこれ以上精製せずに、以下の反応に中間体として用いた。塩化メチレン／ヘキサン（１：１）を使用し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより沈殿物７ｇを精製したところ、純粋な２−フルオロ−６−〔（３−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリルが４．５９ｇ得られた。融点９９〜１００℃。実施例１４２−フルオロ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル（実施例１３）２ｇ（７．７ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸２．９３ｇ（１７ミリモル）を添加した。得られた混合物を２４時間攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸を０．２９ｇ追加添加し、得られた混合物を１５分間攪拌した。過剰の亜硫酸水素ナトリウムを添加し、その後水を添加した。このＨ₂Ｏ溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶剤を除去した後、得られた粗生成物を、溶離剤として塩化メチレンを使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果、２−フルオロ−６−〔（３ −メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルが固体として１．１５ｇ得られた。融点１１３〜１１７℃。実施例１５２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル（実施例１４）０．７ｇ（２．４ミリモル）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（７：４）１１０ｍｌに溶解して得た溶液に、濃ＮＨ₄ＯＨ２００ｍｌを添加した。この混合物をガラス内張りボンベに封入し、１３０℃で３時間加熱した。溶剤を除去した後、得られた濃縮物を、溶離剤としてＭｅＯＨの５％塩化メチレン溶液を使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果、２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルが固体として０．１６ｇ（２３％）得られた。融点１８６〜１９１℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１（明確なｄ，１Ｈ）、７．２〜７．７（ｍ，６Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ）２８９（Ｍ⁺＋１，１００％）。Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓとしての計算値：Ｃ，５８．３２；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．７２；Ｓ，１１．１２。分析値：Ｃ，５８．１３；Ｈ，４．１７；Ｎ，９．６１；Ｓ，１０．９５。実施例１６２−フルオロ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル（実施例１３）２ｇ（７．７ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸１．６ｇ（９．３ミリモル）を少しづつ添加した。得られた混合物を２４時間攪拌した。ｍ− クロロ過安息香酸を０．１６ｇ追加添加し、得られた混合物を１５分間攪拌した。過剰の亜硫酸水素ナトリウムを添加し、その後水を添加した。このＨ₂Ｏ溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶剤を除去した後、得られた粗生成物を、溶離剤として塩化メチレンを使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果、２−フルオロ−６ −〔（３−メトキシフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリルが固体として１．７ｇ得られた。融点１０３〜１１１℃実施例１７２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリル（実施例１６）０．７３ｇ（２．７ミリモル）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（２．５：４）６５ｍｌに溶解して得た溶液に、濃ＮＨ₄ＯＨ２０ｍｌを添加した。この混合物をガラス内張りボンベに封入し、１３０℃で３時間加熱した。溶剤を除去した後、得られた濃縮物を、溶離剤としてＭｅＯＨの５％塩化メチレン溶液を使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果、２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリルが固体として０．３６ｇ（５３％）得られた。融点１１０〜１１４ ℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ３．８（ｓ，３Ｈ）、６．５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１（明確なｄ，１Ｈ）、７．０（明確なｄ，２Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．５（明確なｔ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ）２７３（Ｍ⁺＋１，１００％）。Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓとしての計算値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．２９；Ｓ，１１．７７。分析値：Ｃ，６１．６５；Ｈ，４．４６；Ｎ，１０．２１；Ｓ，１１．６９。実施例１８２−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕−６−フルオロベンゾニトリル２，６−ジフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ）１４ミリモル）とＫ₂ＣＯ₃（２．１９ｇ、１５．８モル）とをＤＭＦ１５ｍｌに入れた混合物を０℃に冷却した。３，５−ジメチルチオフェノール（２．１９ｇ、１５．８モル）をＤＭＦ１５ｍｌに溶解して得た溶液を、窒素下で、攪拌しながら滴下して添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を水１５０ｍｌに注ぎ入れて、３０分間攪拌した。得られた固体を真空ろ過により集めた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ４：１）により、２−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕−６−フルオロベンゾニトリルが２．６７ｇ（６８％）得られた。融点９８〜９９℃実施例１９２−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルフィニル〕−６−フルオロベンゾニトリル２−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕−６−フルオロベンゾニトリル（実施例１８）（１．０ｇ、３．９ミリモル）をメタノール１００ｍｌに溶解した。ＯＸＯＮＥ^*（２．６３ｇ、４．３ミリモル）を水１５ｍｌに溶解して得た溶液を、攪拌しながら滴下添加した。１．５時間攪拌した後、得られた固体を真空ろ過により除去し、メタノール３ｘ５０ｍｌで洗浄した。ろ液を濃縮凝固して、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ２：１）にかけたところ、２−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルフィニル〕− ６−フルオロベンゾニトリルが０．５ｇ（４７％）得られた。融点１４６〜１４７℃ ＊ＯＸＯＮＥ：２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄ 実施例２０２−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕−６−フルオロベンゾニトリル２−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕−６−フルオロベンゾニトリル（実施例１８）（１．０ｇ、３．９ミリモル）をメタノール１００ｍｌに溶解した。ＯＸＯＮＥ^*（５．２６ｇ、８．６ミリモル）を水３０ｍｌに溶解して得た溶液を、攪拌しながら滴下して添加した。１時間攪拌した後、１．５当量のＯＸＯＮＥ（３．６０ｇ、５．９ミリモル）を追加した。反応混合物を１８時間攪拌した。得られた固体を真空ろ過により除去し、メタノール２００ｍｌで洗浄した後、アセトン２ｘ６０ｍｌで洗浄した。ろ液を濃縮乾固して、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：１）にかけたところ、２−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕−６−フルオロベンゾニトリルが０．７３ｇ（６５％）得られた。融点１６７〜１６８℃実施例２１２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリル２−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルフィニル〕−６−フルオロベンゾニトリル（実施例１９）（０．４ｇ、１．５ミリモル）をメタノール４０ｍｌに溶解して、−７８℃に冷却した。濃縮アンモニア（２０ｍｌ、１５．４ｇ、９０５ミリモル）を添加して、混合物をパールボンベに封入して１５０℃に２４時間加熱した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：１）にかけたところ、２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリルが０．２４ｇ（６１％）得られた。融点１９０〜１９１℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ，６Ｈ）、６．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．９０（明確なｄ，１Ｈ）、７．１１（明確なｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５２（明確なｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ）Ｍ⁺＋１＝２７１。Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₂ＯＳとしての計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．３６；Ｓ，１１．８６。分析値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．２７；Ｎ，１０．３２；Ｓ，１１．８４。実施例２２２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル２−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕−６−フルオロベンゾニトリル（実施例２０）（０．５ｇ、１．７ミリモル）をメタノール８０ｍｌに溶解して、−７８℃に冷却した。濃縮アンモニア（２０ｍｌ、１５．４ｇ、９０５ミリモル）を添加して、混合物をパールボンベに封入して１５０℃に２４時間加熱した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：１）にかけたところ、２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルが０．２８ｇ（５６％）得られた。融点２０８〜２０９℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ２．３６（ｓ，６Ｈ）、６．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１０（明確なｄ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５４（明確なｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ）Ｍ⁺＋１＝２８７。Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ_2O2Ｓとしての計算値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．７８；Ｓ，１１．２０。分析値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，４．９８；Ｎ，９．７２；Ｓ，１１．１２。実施例２３２−フルオロ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル３−ブロモ−５−メトキシトルエン１ｇ（０．００５モル）を新たに蒸留したＴＨＦ１０ｍｌに溶解して得た溶液を、ドライアイス／アセトン中で冷却し、Ｎ₂ 雰囲気下で攪拌した。これにｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍシクロヘキサン溶液）８．４６ｍｌ（０．００１１モル）をシリンジで滴下して添加した。得られた混合物を１０分間攪拌し、その後、硫黄元素０．１９ｇを一度に添加した。反応混合物を室温に戻し、１２時間攪拌した。混合物を氷／水浴中で冷却した。乾燥ＤＭＳＯ５ｍｌに２，６−ジフルオロベンゾニトリル０．６９ｇ（０．００５モル）を入れたものを添加した。２０分間攪拌した後、混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ３ｘ５０ｍｌで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＮａＯＨと水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。真空下でＥｔＯＡｃを除去して得られた粗生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９）にかけた。その結果、２−フルオロ−６−〔（３ −メチル−５−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリルが０．６３ｇ（４６％）得られた。融点９４〜９５℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、６．８〜７（ｍ，４Ｈ）、７．３４（明確なｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）。Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＮＯＳＦとしての計算値：Ｃ，６５．９２；Ｈ，４．４３；Ｎ，５．１２；Ｓ，１１．７３。分析値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，４．４９；Ｎ，５．０９；Ｓ，１１．８。実施例２４２−アミノ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル（実施例２３）０．１ｇ（０．０００３７モル）を無水エタノール１０ｍｌ、及びＴＨＦ約２ｍｌに溶解して得た溶液を、アンモニアで飽和させた。得られた溶液をガラス内張りパールボンベに封入し、１４５℃で４８時間加熱した。真空中で溶剤を除去した。１ＮのＮａＯＨ２０ｍｌを添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ３ｘ２０ｍｌで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶剤を除去した後、得られた粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけた。その結果、２−アミノ−６−〔（３− メチル−５−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリルが白色の固体として０．０３ｇ（３０％）得られた。融点１０８〜１１０℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．４（明確なｄ，１Ｈ）、６．７〜６．８（ｍ，２Ｈ）、６．８〜６．９（狭いｍ，２Ｈ）、７．２８（明確なｄ，１Ｈ）。Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₂ＯＳとしての計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．３６；Ｓ，１１．８６。分析値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．２５；Ｓ，１１．７１。実施例２５２−フルオロ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル（実施例２３）０．４ｇ（０．００１５モル）とｍ−クロロ過安息香酸０．７６ｇ（０．００４４モル）とをＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍｌに入れた混合物を１６時間攪拌した。形成された沈殿物をろ別した。ろ液をＥｔＯＡｃ５０ｍｌで希釈した。これを飽和ＮａＨＳＯ₃、１ＮのＮａＯＨ、及び水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後、溶剤を除去したところ、２−フルオロ−６−〔（３− メチル−５−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルが白色の固体として０．３８ｇ（８３％）得られた。融点１６０〜１６２℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ −ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（明確なｄ，２Ｈ）、７．９（明確なｔ，１Ｈ）、８．０〜８．１（ｍ，１Ｈ）、８．１５（明確なｄ，１Ｈ）。Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＮＯ₃ＳＦとしての計算値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，３．９６；Ｎ，４．５９；Ｓ，１０．５０。分析値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，４．０３；Ｎ，４．４９；Ｓ，１０．４３。実施例２６２−アミノ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル（実施例２５）０．３ｇ（０．０００９８モル）を無水エタノール１０ｍｌとＴＨＦ約２ｍｌとに溶解して得た溶液をアンモニアで飽和させた。得られた溶液をガラス内張りパールボンベに封入して１３０℃で４時間加熱した。真空中で溶剤を除去した。１ＮのＮａＯＨ２０ｍｌを添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ３ｘ５０ｍｌで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶剤を除去した後、得られた粗生成物を無水エタノールで再結晶させて、２− アミノ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルを０．１ｇ（３４％）得た。融点１６６〜１６８℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ− ｄ₆、２００ＭＨｚ）δ２．４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１３（明確なｄ，１Ｈ）、７．２（分解されていないｓ，１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５７（明確なｔ，１Ｈ）。Ｃ₁₅ Ｈ₁₄Ｎ²Ｏ₃Ｓとしての計算値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，４．６７；Ｎ，９．２７；Ｓ，１０．６。分析値：Ｃ，５９．６７；Ｈ，４．７１；Ｎ，９．２５；Ｓ，１０．５１。実施例２７錠剤製剤成分をポビドンの溶液と共に湿式粒状化した後、ステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することにより、以下の製剤Ａ、Ｂ及びＣを調製する。製剤Ａ製剤Ｂ製剤Ｃｍｇ／錠有効成分１００ラクトース２００スターチ５０ポビドン５ステアリン酸マグネシウム４３５９成分を混合して直接圧縮することにより、以下の製剤Ｄ及びＥを調製する。製剤Ｅ中のラクトースは、直接圧縮タイプのもの（Dairy Crest-″Zeparox″）である。製剤Ｄｍｇ／錠有効成分２５０予め糊化したスターチＮＦ１５１５０４００製剤Ｅｍｇ／錠有効成分２５０ラクトース１５０アビセル１００５００製剤Ｆ（放出制御製剤）成分（下記）をポビドンの溶液と共に湿式粒状化した後、ステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することにより、製剤を調製する。製剤Ｆｍｇ／錠（ａ）有効成分５００（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１１２ (Methocel K4M Premium) （ｃ）ラクトースＢ．Ｐ．５３（ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．２８（ｅ）ステアリン酸マグネシウム７７００薬剤の放出には約６〜８時間かかり、また１２時間後に完了する。実施例２８カプセル製剤製剤Ａ上記実施例２の製剤Ｄの成分を混合し、混合物を二つに分かれる硬質ゼラチンカプセルに充填することにより、カプセル製剤を調製する。製剤Ｂ（下記）を同様の方法で調製する。製剤Ｂｍｇ／カプセル（ａ）有効成分２５０（ｂ）ラクトースＢ．Ｐ．１４３（ｃ）ナトリウムスターチグリコレート２５（ｄ）ステアリン酸マグネシウム２４２０製剤Ｃｍｇ／カプセル（ａ）有効成分２５０（ｂ）Macrogol 4000 B.P. ３５０６００製剤Ｄｍｇ／カプセル有効成分２５０レシチン１００アラキスオイル１００４５０有効成分をレシチンとアラキスオイルとに分散させ、この分散液を軟質で柔軟性のあるゼラチンカプセルに充填することにより、製剤Ｄのカプセルを調製する。製剤Ｅ（放出抑制カプセル）押出機を用いて成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を押出し、その後押出物を長球化させ、乾燥させることにより、以下の放出抑制カプセル製剤を調製する。その後、乾燥させたペレットに放出抑制膜（ｄ）をコートし、二つに分かれる硬質のゼラチンカプセルに充填する。ｍｇ／カプセル（ａ）有効成分２５０（ｂ）マイクロクリスタリンセルロース１２５（ｃ）ラクトースＢ．Ｐ．１２５（ｄ）エチルセルロース１３５１３実施例２９注射用製剤製剤Ａ有効成分０．２００ｇ０．１Ｍ塩酸溶液又は pHを4.0〜7.0 ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液とする量殺菌した水全体を10mlとする量有効成分を、３５℃〜４０℃の水の殆どに溶解し、塩酸、又は水酸化ナトリウムを適当に用いてｐＨを４．０と７．０との間に調節する。その後、このバッチに水を加えて１０ｍｌとし、無菌ミクロポアフィルターでろ過して、殺菌した１０ｍｌのコハク色のガラス製のバイアル（タイプ１）に入れ、殺菌した蓋と、その上を覆うシールで封をする。製剤Ｂ有効成分０．１２５無菌で、発熱物質を含んで全体を25ml いないｐＨ７の燐酸塩緩衝剤とする量実施例３０筋肉内注射液有効成分０．２０ｇベンジルアルコール０．１０ｇグリコフロール７５１．４５ｇ注射液用の水全体を３．００ｍｌとする量有効成分をグリコフロールに溶解させる。その後、ベンジルアルコールを添加して溶解させ、水を加えて３ｍｌとする。この混合物を無菌ミクロポアフィルターでろ過して、殺菌した３ｍｌのコハク色のガラス製のバイアル（タイプ１）に封入する。実施例３１シロップ有効成分０．２５ｇソルビトール溶液１．５０ｇグリセロール２．００ｇ安息香酸ナトリウム０．００５ｇ桃のフレーバー０．０１２５ｍｌ精製水全体を５．００ｍｌとする量有効成分を、グリセロールと精製水の殆どとからなる混合物に溶解させる。その後、この溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を添加し、次にソルビトール溶液を添加し、最後にフレーバーを添加する。精製水を添加して５．００ｍｌとし、良く混合する。製剤Ｂ有効成分０．１２５ｇ無菌で、発熱物質を含んで全体を25ml いないｐＨ７の燐酸塩緩衝剤とする量実施例３２座薬ｍｇ／座薬有効成分（６３１ｍ）^* ２５０硬質脂肪、Ｂ．Ｐ．１７７０ (Witepsol H15-Dynamit NoBel) ２０２０＊有効成分は、粒子の少なくとも９０％が直径６３１ｍ以下である粉末として用いる。Witepsol H15の１／５を、最高温度が４５℃の、蒸気ジャケット付きの平なべ中で溶融させる。有効成分を２００μｍの篩で振るい、それを、カッティングヘッドを取り付けたシルバーソンを用いて、滑らかな分散液となる迄、混合しながら溶融基剤に添加する。混合物の温度を４５℃に保持しながら、残りのWite psol H15を懸濁液に添加し、均一な混合物となるように攪拌する。懸濁液全体を２５０μｍのステンレス鋼製の篩にかけ、攪拌を続けながら４０℃に冷却する。３８℃〜４０℃の温度で、混合物２．０ｇを適当な２ｍｌのプラスチック製のモールドに充填する。これらの座薬を室温に冷却する。実施例３３ペッサリーｍｇ／ペッサリー有効成分（６３１ｍ）２５０無水デキストロース３８０ポテトスターチ３６３ステアリン酸マグネシウム７１０００上記の成分を直接混合し、得られる混合物を直接圧縮することによりペッサリーを得る。実施例３４抗ウイルス作用ＨＩＶ試験本発明の抗ＨＩＶ作用を、Averett D．R.，J．Virol．Methods，1989，23,263 -276の方法を用い、ＨＩＶ感染による細胞障害効果を逆転させる化合物の作用を測定することにより定量化した。これは、感染後５日目にモニターした細胞の成長を、ヨウ化プロピジウム染料吸収テストにより定量評価して行った。２〜２００μＭの範囲の６種類の異なる濃度で化合物を添加する前に、ＭＴ４細胞をＨＩＶ−１（３Ｂ株）又はＨＩＶ−２（ＺＹ株）の１００ＸＴＣＩＤ₅₀と共に１時間培養した。これらの細胞を３７℃で５日間培養した。５日目に分析を行う直前に、最終濃度が０．５％となるように洗浄剤ＮＰ−４０を添加した。ＤＮＡと結合している染料（ヨウ化プロピジウム）の蛍光を測定する方法を用いて、細胞の数を測定した。ＤＮＡの量は細胞の数に正比例するので、この蛍光試験により細胞の成長が分かる。感染していない細胞は、５日間の試験期間に細胞の数が数倍に増加するが、ＨＩＶ感染細胞の成長は、成長したとしても非常に小さい。ＨＩＶの細胞障害効果を逆転させる化合物は細胞を急速に成長させ、疑似感染細胞の成長に近づける。化合物の抗ウイルス効果をＩＣ₅₀として、すなわちＨＩＶにより引き起こされる細胞障害効果を５０％減少させる抑制濃度として記載する。この効果は、ＨＩＶ感染したＭＴ４細胞の細胞成長を、感染していないコントロールのＭＴ４細胞に比べて５０％回復させるのに必要な化合物の量により測定される。化合物の抗ＨＩＶ−１作用化合物ＩＣ₅₀(μＭ) 実施例３１４．６±２．６；１７．９±２．９実施例４６．８４±１．００；５．４４±０．２７実施例６０．４３２±０．０７８実施例１５０．９２±０．０４実施例１７１５．９±１．３実施例２２０．０１４±０．００１実施例３５抗炎症作用カラゲナン胸膜炎試験本発明の化合物の抗炎症作用を、Vinegar，R．等.，Proc．Soc．Exp．Biol．M ed.，1981，168，24-32の方法により、１５０±２０グラムの雄のルイスラットを用いて定量化した。カラゲナンの投与量は０．０７５ｍｇ／ラットであった。カラゲナンを注射した後、胸膜からの滲出液を４時間にわたり集めた。急激な抗炎症作用を、胸膜浮腫の抑制、及び陰性（媒体）のコントロール群からの炎症性細胞（好中球）により定量化した。ラットでの４時間にわたるカラゲナン胸膜炎試験に於ける化合物の急激な抗炎症作用実施例３６細胞毒性本発明の化合物を、Averett，D．R.，J．Virol．Methods，23，263-276（1989 ）の方法により、ヒトＴ細胞（モルト４）、Ｂ細胞（ＩＭ９）、及びＣＥＭ細胞の成長の抑制に関してテストした。細胞は、Prus，K．L．等,Cancer Res.，50(6 )，1817-1821(1990) に記載されているように成長させた。結果は以下の通り。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 319/20 7419−4ＨＣ０７Ｃ 319/20 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能性のある誘導体。（ここで、Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、ＮＲ^1aＲ^2a又はＳＲ^1a（ここでＲ^1aとＲ^2aは同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はフェニルＣ_1-4アルキルである）であり、Ｒ¹とＲ² は同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はフェニルＣ₁ _-4 アルキルであり、ｍは０、１、又は２であり、そしてｎは１〜５（ここで、ｎが１より大きい場合、Ｒは同じであっても異なっていてもよい）であるが、但しＲ¹とＲ²が両方共水素であって、ｍが０である場合には、Ｒは水素ではない）２．ｎが１又は２であり、環Ａが３−置換、又は３，５−二置換であり、ｍが２である、請求項１に記載の化合物。３．２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３−メチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３−アミノフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３，４−ジメトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３−メトキシフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルフィニル〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、２−アミノ−６−〔（３−メチル−５−メトキシフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、及び２−（ベンジルアミノ）−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、およびそれらの生理学的に機能性のある誘導体からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。４．２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル。５．医学的な治療に用いる為の、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される誘導体。（ここで、Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、ＮＲ^1aＲ^2a又はＳＲ^1a（ここでＲ^1aとＲ^2aは同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はフェニルＣ_1-4アルキルである）であり、Ｒ¹とＲ²は同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はフェニルＣ_1-4アルキルであり、ｍは０、１、又は２であり、そしてｎは１〜５（ｎが１より大きい場合、Ｒは同じであっても異なっていてもよい）である）６．抗ウイルス療法に用いる為の、請求項５に記載の化合物。７．炎症の治療又は予防に用いる為の、請求項５に記載の化合物。８．ウイルス感染又は炎症の治療又は予防に用いる薬剤の製造のための、請求項５で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容される誘導体の使用。９．感染した宿主のウイルス感染を予防又は治療する方法であって、治療に効果的であって無毒な量の、請求項５で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容される誘導体を、該宿主に投与することを含んでなる、方法。１０．冒された宿主の炎症を予防又は治療する方法であって、治療に効果的であって無毒な量の、請求項５で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に許容される誘導体を、該宿主に投与することを含んでなる、方法。１１．請求項１〜４のいづれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、その化合物の為の薬学的に許容されるキャリアと共に含有してなる、医薬製剤。１２．錠剤、又はカプセルの形態の、請求項１１に記載の医薬製剤。１３．請求項１〜４のいづれか一項に定義されている式（Ｉ）の化合物、もしくはその生理学的に機能性のある誘導体を製造する方法であって、ａ）（ここでＲ¹とＲ²はそれぞれ水素であり、ｍは０である）式（ＩＩ）の化合物（ここでｎとＲは請求項１で定義した通り）を還元剤と反応させる、ｂ）（ここでＲ¹とＲ²のどちらか一方がＣ_1-4アルキルであり、もう一方が水素であるか、又はＲ¹とＲ²の両方がＣ_1-4アルキルである）Ｒ¹とＲ²の両方が水素である対応する式（Ｉ）の化合物をアルキル化する、ｃ）式（ＩＶ）の化合物ここでｍ、ｎ及びＲは上で定義した通りである、を式ＨＮＲ¹Ｒ²（ここでＲ¹とＲ²は請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させる、またはｄ）（ここでｍ＝１又は２）ｍが０である式（Ｉ）の化合物を酸化剤と反応させることからなる方法。１４．２−アミノ−６−〔（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルを製造する為の、請求項１３に記載の方法。