JPH10287631A - ６，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ〔ａ〕ナフタレンおよび２，３−ジヒドロシクロペンタ〔ｅ〕インデンの新規アミノ化合物、それらの製造法、ならびにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
６，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ〔ａ〕ナフタレンおよび２，３−ジヒドロシクロペンタ〔ｅ〕インデンの新規アミノ化合物、それらの製造法、ならびにそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPH10287631A JPH10287631A JP10097429A JP9742998A JPH10287631A JP H10287631 A JPH10287631 A JP H10287631A JP 10097429 A JP10097429 A JP 10097429A JP 9742998 A JP9742998 A JP 9742998A JP H10287631 A JPH10287631 A JP H10287631A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 副作用を有さず、ドーパミン作動系が関与す
る疾患の処置に治療上用い得る物質を提供する。 【解決手段】 式Ｉ： 【化２１】 〔式中、ｎは０または１；Ｙは水素または下式： 【化２２】 に対応する基など、ここでｍは２〜５、Ｒ3 は（Ｃ1-6)
アルコキシ、トリフルオロメチルなど〕で示されるアミ
ノ化合物および製薬上許容し得る酸とのその付加塩であ
る。
る疾患の処置に治療上用い得る物質を提供する。 【解決手段】 式Ｉ： 【化２１】 〔式中、ｎは０または１；Ｙは水素または下式： 【化２２】 に対応する基など、ここでｍは２〜５、Ｒ3 は（Ｃ1-6)
アルコキシ、トリフルオロメチルなど〕で示されるアミ
ノ化合物および製薬上許容し得る酸とのその付加塩であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、６，７，８，９−
テトラヒドロシクロペンタ〔ａ〕ナフタレンおよび２，
３−ジヒドロシクロペンタ〔ｅ〕インデンの新規アミノ
化合物、それらの製造法、ならびにそれらを含有する医
薬組成物に関する。
テトラヒドロシクロペンタ〔ａ〕ナフタレンおよび２，
３−ジヒドロシクロペンタ〔ｅ〕インデンの新規アミノ
化合物、それらの製造法、ならびにそれらを含有する医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、ドーパミン作動系が関与する疾患
の処置に治療上用いられる物質は、ドーパミン作動性遮
断剤（その神経伝達物質の過剰活性に帰され得る疾患、
例えば、精神分裂病および精神病性疾患のような疾患に
用いられる）であれ、ドーパミン作動性活性化剤（その
神経伝達物質の過少活性に帰され得る疾患、例えば、パ
ーキンソン病のような疾患に用いられる）であれ、すべ
て、Ｄ2 受容体サブタイプに非常に強く結合する。しか
しながら、これらのＤ2 ドーパミン作動性遮断剤または
Ｄ2 ドーパミン作動性活性化剤は、数多くの副作用、す
なわち、遮断剤の場合に、晩発性運動障害、過プロラク
チン血症および無月経、そして活性化剤の場合に、心血
管性および運動性作用を有する。
の処置に治療上用いられる物質は、ドーパミン作動性遮
断剤（その神経伝達物質の過剰活性に帰され得る疾患、
例えば、精神分裂病および精神病性疾患のような疾患に
用いられる）であれ、ドーパミン作動性活性化剤（その
神経伝達物質の過少活性に帰され得る疾患、例えば、パ
ーキンソン病のような疾患に用いられる）であれ、すべ
て、Ｄ2 受容体サブタイプに非常に強く結合する。しか
しながら、これらのＤ2 ドーパミン作動性遮断剤または
Ｄ2 ドーパミン作動性活性化剤は、数多くの副作用、す
なわち、遮断剤の場合に、晩発性運動障害、過プロラク
チン血症および無月経、そして活性化剤の場合に、心血
管性および運動性作用を有する。
【０００３】Ｄ3 受容体は、その濃度が辺縁系では非常
に高いが、Ｄ2 受容体とは異なり、黒質線条核および乳
栄養細胞（lactrotrophic cell）で非常に低く、そのた
め、ドーパミン作動系のレベルで作用する分子に対する
作用の特権的な部位を構成する。したがって、本発明の
化合物の場合のように、Ｄ3 ドーパミン作動性受容体に
優先的に作用する分子は、Ｄ2 受容体リガンドに代表的
に付随する上記のような副作用を有しない。
に高いが、Ｄ2 受容体とは異なり、黒質線条核および乳
栄養細胞（lactrotrophic cell）で非常に低く、そのた
め、ドーパミン作動系のレベルで作用する分子に対する
作用の特権的な部位を構成する。したがって、本発明の
化合物の場合のように、Ｄ3 ドーパミン作動性受容体に
優先的に作用する分子は、Ｄ2 受容体リガンドに代表的
に付随する上記のような副作用を有しない。
【０００４】
【課題を解決するための手段および実施の形態】より特
別には、本発明は、式Ｉ：
別には、本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１１】
【０００６】〔式中、ｎは、０または１を表わし；そし
てＹは、水素原子、または下式：
てＹは、水素原子、または下式：
【０００７】
【化１２】
【０００８】に対応するものから選択されるいずれかの
基を表わし、ここでＷは、水素原子、または１〜５個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ま
たはそれぞれ２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基を表わし、ｐ
は、１〜５の整数を表わし、Ｒ1 およびＲ2 は、同じで
あっても、異なっていてもよく、それぞれ、水素原子も
しくはハロゲン原子、または下記：
基を表わし、ここでＷは、水素原子、または１〜５個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ま
たはそれぞれ２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基を表わし、ｐ
は、１〜５の整数を表わし、Ｒ1 およびＲ2 は、同じで
あっても、異なっていてもよく、それぞれ、水素原子も
しくはハロゲン原子、または下記：
【０００９】
【化１３】
【００１０】のいずれかの基を表わし、ここで、Ｒ4 お
よびＲ5 は、同じであっても、異なっていてもよく、そ
れぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1
〜Ｃ6)アルキル基を表わし；ｍは、２〜５の整数を表わ
し、そしてＲ3 は、水素原子もしくはハロゲン原子、ま
たはヒドロキシル基、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルコキシ基、トリ
フルオロメチル基、シアノ基もしくはフェニル基を表わ
す〕
よびＲ5 は、同じであっても、異なっていてもよく、そ
れぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1
〜Ｃ6)アルキル基を表わし；ｍは、２〜５の整数を表わ
し、そしてＲ3 は、水素原子もしくはハロゲン原子、ま
たはヒドロキシル基、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルコキシ基、トリ
フルオロメチル基、シアノ基もしくはフェニル基を表わ
す〕
【００１１】で示される、ラセミ形態もしくは光学異性
体の形態でのアミノ化合物、または製薬上許容し得る酸
とのその付加塩に関する。
体の形態でのアミノ化合物、または製薬上許容し得る酸
とのその付加塩に関する。
【００１２】式Ｉの化合物は、in vitroとin vivo との
双方で、強力なドーパミン作動性リガンドとして作用す
る。ドーパミン作動性受容体の公知の５種類のサブタイ
プ、すなわちＤ1 〜Ｄ5 のうち、本発明の化合物は、Ｄ
3 ドーパミン作動性受容体サブタイプに対して、より特
異的である。
双方で、強力なドーパミン作動性リガンドとして作用す
る。ドーパミン作動性受容体の公知の５種類のサブタイ
プ、すなわちＤ1 〜Ｄ5 のうち、本発明の化合物は、Ｄ
3 ドーパミン作動性受容体サブタイプに対して、より特
異的である。
【００１３】事実、本発明の化合物を用いてin vitroで
実施した研究（クローニングしたヒトドーパミン作動性
受容体との結合）は、それらが、Ｄ3 ドーパミン作動性
受容体に対する高い親和性を有するリガンドのように作
用することを示している。
実施した研究（クローニングしたヒトドーパミン作動性
受容体との結合）は、それらが、Ｄ3 ドーパミン作動性
受容体に対する高い親和性を有するリガンドのように作
用することを示している。
【００１４】この作用の特異性のため、本発明の化合物
は、特にパーキンソン病〔J. Neur.Transm., 1993, 94,
11-19 〕、記憶障害〔Nature, 1990, 347, 146-15
1〕、薬物濫用〔Science, 1993, 260, 1814〕、抑鬱
症、精神分裂病および精神病における、ドーパミン作動
系の段階で作用する医薬としての用途に特に価値あるも
のである。
は、特にパーキンソン病〔J. Neur.Transm., 1993, 94,
11-19 〕、記憶障害〔Nature, 1990, 347, 146-15
1〕、薬物濫用〔Science, 1993, 260, 1814〕、抑鬱
症、精神分裂病および精神病における、ドーパミン作動
系の段階で作用する医薬としての用途に特に価値あるも
のである。
【００１５】本発明は、１種類またはそれ以上の適切な
薬学上の賦形剤と混合しまたは組み合わせて、式Ｉの化
合物もしくは生理学的に許容し得るその塩を活性成分と
して含む医薬組成物にも関する。
薬学上の賦形剤と混合しまたは組み合わせて、式Ｉの化
合物もしくは生理学的に許容し得るその塩を活性成分と
して含む医薬組成物にも関する。
【００１６】そうして得られた医薬組成物は、一般に、
活性成分０．５〜２５mgを含有する投薬形態で供され
る。例えば、それらは、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、坐薬、または注射もしくは内服用の溶液の形態をな
し、用いる形態に応じて経口的、経直腸的または非経口
的に投与してよい。
活性成分０．５〜２５mgを含有する投薬形態で供され
る。例えば、それらは、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、坐薬、または注射もしくは内服用の溶液の形態をな
し、用いる形態に応じて経口的、経直腸的または非経口
的に投与してよい。
【００１７】投薬量は、患者の年齢および体重、投与の
経路、ならびに付随する処置によって異なり、１日あた
り１〜３回の活性成分０．５〜２５mgの範囲にわたる。
経路、ならびに付随する処置によって異なり、１日あた
り１〜３回の活性成分０．５〜２５mgの範囲にわたる。
【００１８】本発明は、また、式Ｉのラセミ化合物また
は光学的に活性な化合物の製造法であって、式II：
は光学的に活性な化合物の製造法であって、式II：
【００１９】
【化１４】
【００２０】〔式中、Ｘは、臭素原子およびヨウ素原子
から選択されるハロゲン原子であり、ｎは上記と同義で
ある〕で示される第三級アミンを、
から選択されるハロゲン原子であり、ｎは上記と同義で
ある〕で示される第三級アミンを、
【００２１】テトラヒドロフラン中でブチルリチウムお
よびジメチルホルムアミドと反応させて、式III ：
よびジメチルホルムアミドと反応させて、式III ：
【００２２】
【化１５】
【００２３】〔式中、ｎは、上記と同義である〕で示さ
れるアルデヒドを得て、
れるアルデヒドを得て、
【００２４】これをピペリジンの存在下、ピリジン中で
マロン酸で処理して、式IV：
マロン酸で処理して、式IV：
【００２５】
【化１６】
【００２６】〔式中、ｎは、上記と同義である〕で示さ
れる化合物を生成し、
れる化合物を生成し、
【００２７】これを炭素担持パラジウムの存在下で水素
化して、式Ｖ：
化して、式Ｖ：
【００２８】
【化１７】
【００２９】〔式中、ｎは、上記と同義である〕で示さ
れる酸を生成し、
れる酸を生成し、
【００３０】これを熱ポリリン酸を用いて環化して、式
Ｉ′：
Ｉ′：
【００３１】
【化１８】
【００３２】〔式中、ｎは、上記と同義である〕で示さ
れる化合物を生成し、
れる化合物を生成し、
【００３３】これを式VI：
【００３４】
【化１９】
【００３５】〔式中、Hal は、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子から選択されるハロゲン原子であり、Ｙ1
は、水素の定義を除いたＹと同義である〕で示される化
合物で処理して、式Ｉ″：
びヨウ素原子から選択されるハロゲン原子であり、Ｙ1
は、水素の定義を除いたＹと同義である〕で示される化
合物で処理して、式Ｉ″：
【００３６】
【化２０】
【００３７】〔式中、ｎは、上記と同義であり、Ｙ1
は、水素の定義を除いたＹと同義である〕で示される化
合物を生成することを特徴とする製造法に関する。
は、水素の定義を除いたＹと同義である〕で示される化
合物を生成することを特徴とする製造法に関する。
【００３８】化合物Ｉ′およびＩ″の全体が、式Ｉの化
合物の全体を構成する。
合物の全体を構成する。
【００３９】所望により、ラセミ混合物から出発して、
文献の慣用の方法に従って光学異性体を調製する。
文献の慣用の方法に従って光学異性体を調製する。
【００４０】製薬上許容し得る酸との式Ｉの化合物の塩
は、下記の実施例に示したとおり、慣用の方法に従って
得られる。出発材料は、公知の生成物か、または文献か
ら公知の方法に従い、公知物質から出発して得られる生
成物のいずれかである。
は、下記の実施例に示したとおり、慣用の方法に従って
得られる。出発材料は、公知の生成物か、または文献か
ら公知の方法に従い、公知物質から出発して得られる生
成物のいずれかである。
【００４１】
【実施例】下記の実施例は、本発明を詳細に説明する
が、いかなる意味においても限定することはない。融点
は、顕微鏡下でコフラー（Kofler）加熱板を用いて決定
した。
が、いかなる意味においても限定することはない。融点
は、顕微鏡下でコフラー（Kofler）加熱板を用いて決定
した。
【００４２】実施例１：（７Ｒ，Ｓ）−７−（Ｎ−プロ
ピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オンおよびその塩酸塩
ピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オンおよびその塩酸塩
【００４３】段階１：（７Ｒ，Ｓ）−３−ホルミル−７
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン （７Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン１９．５ｇ（０．０５４４モル）をテトラヒドロ
フラン０．２４３リットルに溶解し、−６５℃に冷却し
た。この温度で、テトラヒドロフラン中の１．６M ブチ
ルリチウム溶液５１mlを注ぎ入れた。注ぎ入れるのが完
了した後、混合物を２時間放置し、次いで、依然として
その温度で、テトラヒドロフラン２８ml中のジメチルホ
ルムアミド１２．３mlの溶液を加えた。−６５℃で１時
間後、混合物を週末にわたって室温で放置した。混合物
を水およびエーテルにとり、傾瀉し、次いで乾燥かつ蒸
発させて、目的生成物に相当する油１６．３ｇを得た
（収率＝９３％）。
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン （７Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン１９．５ｇ（０．０５４４モル）をテトラヒドロ
フラン０．２４３リットルに溶解し、−６５℃に冷却し
た。この温度で、テトラヒドロフラン中の１．６M ブチ
ルリチウム溶液５１mlを注ぎ入れた。注ぎ入れるのが完
了した後、混合物を２時間放置し、次いで、依然として
その温度で、テトラヒドロフラン２８ml中のジメチルホ
ルムアミド１２．３mlの溶液を加えた。−６５℃で１時
間後、混合物を週末にわたって室温で放置した。混合物
を水およびエーテルにとり、傾瀉し、次いで乾燥かつ蒸
発させて、目的生成物に相当する油１６．３ｇを得た
（収率＝９３％）。
【００４４】段階２：３−〔（７Ｒ，Ｓ）−７−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−３−イル〕プロペン酸 先行段階で得た化合物６．９グラム（０．０２２モ
ル）、マロン酸１１．３ｇ（０．０４５モル）、ピペリ
ジン２．２２ml（０．０２２モル）およびピリジン８
２．７mlを９０℃で３時間、次いで還流にて２時間加熱
した。混合物を室温で終夜放置し、濃縮し、１規定塩酸
および塩化メチレンにとった。傾瀉し、次いで、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、蒸発させて、１９６℃で融解する、目
的生成物に相当する結晶８ｇを得た。
ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−３−イル〕プロペン酸 先行段階で得た化合物６．９グラム（０．０２２モ
ル）、マロン酸１１．３ｇ（０．０４５モル）、ピペリ
ジン２．２２ml（０．０２２モル）およびピリジン８
２．７mlを９０℃で３時間、次いで還流にて２時間加熱
した。混合物を室温で終夜放置し、濃縮し、１規定塩酸
および塩化メチレンにとった。傾瀉し、次いで、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、蒸発させて、１９６℃で融解する、目
的生成物に相当する結晶８ｇを得た。
【００４５】段階３：３−〔（７Ｒ，Ｓ）−７−（Ｎ−
プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−３−イル〕プロピオン酸 先行段階で得た化合物０．８ｇ、ギ酸アンモニウム１
ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．３ｇおよびメタノール２５ml
を４時間還流した。濾過の後、反応混合物を濃縮して、
１５５℃で融解する、目的生成物に相当するピンク色の
固体０．４ｇを得た（収率＝７４％）。
プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−３−イル〕プロピオン酸 先行段階で得た化合物０．８ｇ、ギ酸アンモニウム１
ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．３ｇおよびメタノール２５ml
を４時間還流した。濾過の後、反応混合物を濃縮して、
１５５℃で融解する、目的生成物に相当するピンク色の
固体０．４ｇを得た（収率＝７４％）。
【００４６】段階４：標記化合物 先行段階で得た化合物３ｇを、既に７５℃に加熱してお
いたポリリン酸３０mlに全部まとめて加えた。そうする
と、温度は９２℃に上昇した。混合物を、この温度に１
時間保った。加熱を停止し、温度を４５℃まで降下させ
ておき、次いで、混合物を氷に注いだ。濃水酸化ナトリ
ウム溶液で混合物を塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥および蒸発により、油１．４ｇを得て、これを
Nucleoprep100-20 のカラムを用いるＨＰＬＣによって
精製し、移動相を１００：５：１の比率のＣＨ2 Ｃｌ2
／Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ／ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ混合物に溶かした。目
的生成物０．７３ｇを得て（収率＝２６．６％）、これ
をエーテル性塩化水素で塩酸塩に転換した。目的塩酸塩
の融点：２６０〜２６４℃。
いたポリリン酸３０mlに全部まとめて加えた。そうする
と、温度は９２℃に上昇した。混合物を、この温度に１
時間保った。加熱を停止し、温度を４５℃まで降下させ
ておき、次いで、混合物を氷に注いだ。濃水酸化ナトリ
ウム溶液で混合物を塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
た。乾燥および蒸発により、油１．４ｇを得て、これを
Nucleoprep100-20 のカラムを用いるＨＰＬＣによって
精製し、移動相を１００：５：１の比率のＣＨ2 Ｃｌ2
／Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ／ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ混合物に溶かした。目
的生成物０．７３ｇを得て（収率＝２６．６％）、これ
をエーテル性塩化水素で塩酸塩に転換した。目的塩酸塩
の融点：２６０〜２６４℃。
【００４７】実施例２：（７Ｒ，Ｓ）−７−（Ｎ，Ｎ−
ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロシ
クロペンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オンおよびその塩酸
塩 実施例１の標記化合物１４１mg（０．５８ミリモル）を
アセトニトリル８．４mlに溶解した。次いで、無水Ｋ2
ＣＯ3 ０．４１ｇ（３ミリモル）およびヨウ化プロピル
０．３ml（３ミリモル）を加えた。混合物を室温で４８
時間攪拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残渣を１規
定水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルにとった。有機相
を中性になるまで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次い
で蒸発させて、目的生成物を得て、これをエーテル性塩
化水素で処理して、塩酸塩４０mgを得た。融点＞２６０
℃（収率＝２１．５％）。
ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロシ
クロペンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オンおよびその塩酸
塩 実施例１の標記化合物１４１mg（０．５８ミリモル）を
アセトニトリル８．４mlに溶解した。次いで、無水Ｋ2
ＣＯ3 ０．４１ｇ（３ミリモル）およびヨウ化プロピル
０．３ml（３ミリモル）を加えた。混合物を室温で４８
時間攪拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残渣を１規
定水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルにとった。有機相
を中性になるまで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、次い
で蒸発させて、目的生成物を得て、これをエーテル性塩
化水素で処理して、塩酸塩４０mgを得た。融点＞２６０
℃（収率＝２１．５％）。
【００４８】実施例３：（７Ｒ，Ｓ）−７−｛Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−〔４−（ｏ−トリフルオロメチルベンズアミ
ド）ブチル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ
シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オンおよびその塩
酸塩 無水Ｋ2 ＣＯ3 ２ｇ（１５ミリモル）およびＮ−（４−
ブロモブチル）−ｏ−トリフルオロメチルベンズアミド
１．１１ｇ（３．５ミリモル）を、メチルイソブチルケ
トン５０ml中の実施例１の標記化合物０．７ｇ（２．９
ミリモル）の溶液に加えた。混合物を７５℃に１２時間
加熱し、次いで、冷却した後に、蒸発によって溶媒を除
去し、残渣を水および塩化メチレンにとった。傾瀉し、
次いで、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発させて、油を得
て、これをエーテル性塩化水素で処理して、目的生成物
の塩酸塩０．６８ｇを得た。
ピル−Ｎ−〔４−（ｏ−トリフルオロメチルベンズアミ
ド）ブチル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ
シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オンおよびその塩
酸塩 無水Ｋ2 ＣＯ3 ２ｇ（１５ミリモル）およびＮ−（４−
ブロモブチル）−ｏ−トリフルオロメチルベンズアミド
１．１１ｇ（３．５ミリモル）を、メチルイソブチルケ
トン５０ml中の実施例１の標記化合物０．７ｇ（２．９
ミリモル）の溶液に加えた。混合物を７５℃に１２時間
加熱し、次いで、冷却した後に、蒸発によって溶媒を除
去し、残渣を水および塩化メチレンにとった。傾瀉し、
次いで、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発させて、油を得
て、これをエーテル性塩化水素で処理して、目的生成物
の塩酸塩０．６８ｇを得た。
【００４９】実施例３と同じ方法で進めることによっ
て、下記の実施例の化合物を得た：
て、下記の実施例の化合物を得た：
【００５０】実施例４：（７Ｒ，Ｓ）−７−｛Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−〔４−（ｏ−フルオロベンズアミド）ブチ
ル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オン
ピル−Ｎ−〔４−（ｏ−フルオロベンズアミド）ブチ
ル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オン
【００５１】実施例５：（７Ｒ，Ｓ）−７−｛Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−〔３−（ｏ−メトキシベンズアミド）プロピ
ル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オン
ピル−Ｎ−〔３−（ｏ−メトキシベンズアミド）プロピ
ル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オン
【００５２】実施例６：（７Ｒ，Ｓ）−７−｛Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−〔３−（ｏ−ブロモベンズアミド）プロピ
ル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オン
ピル−Ｎ−〔３−（ｏ−ブロモベンズアミド）プロピ
ル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オン
【００５３】実施例７：薬理学的試験 Ｄ2 受容体に対する選択性と比較したＤ3 受容体に対す
る選択性を示した： in vitro：Ｄ2 およびＤ3 受容体結合の手法。 in vivo ：Ｄ3 ドーパミン作動性作用薬：本発明の化合
物の７−ＯＨ−ＤＰＡＴがラットに誘発した体温降下症
調節能力〔M.J. Millan et al., J. Pharmacol.Exp. Th
er., 1995, 275, 885参照〕。
る選択性を示した： in vitro：Ｄ2 およびＤ3 受容体結合の手法。 in vivo ：Ｄ3 ドーパミン作動性作用薬：本発明の化合
物の７−ＯＨ−ＤＰＡＴがラットに誘発した体温降下症
調節能力〔M.J. Millan et al., J. Pharmacol.Exp. Th
er., 1995, 275, 885参照〕。
【００５４】１）in vitro：ヒトのＤ2 およびＤ3 受容
体結合研究 ・細胞培養 文献から公知の方法に従い、ＣＨＯ（チャイニーズハム
スター卵巣）細胞を、ヒトのドーパミンＤ2 またはＤ3
受容体をコードする遺伝子によって安定的な方法でトラ
ンスフェクトした。生来の細胞は、ＤＨＦＲ（ジヒドロ
葉酸還元酵素）という酵素を欠いている。この細胞をエ
アインキュベーター内で５％ＣＯ2 ／９５％空気の湿潤
雰囲気中に３７℃で培養した。トランスフェクション
は、Lipofectin（Gibco)を用いて行った。ヒトＤ2 受容
体およびフレオマイシン耐性のための遺伝子とを同時ト
ランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、培地中のこの抗生物
質の存在に対するそれらの耐性について選別した。ヒト
Ｄ3 受容体でトランスフェクトした細胞を、メトトレキ
セートの存在下にヒポキサンチン／チミジンを含有しな
い培地中で選別した。用いた培地の組成は：ＣＨＯ−Ｄ
2 については：１０％ウシ胎児血清およびヒポキサンチ
ン／チミジンで強化したＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イー
グル培地）であり；ＣＨＯ−Ｄ3 については：１０％透
析ウシ胎児血清で強化したＤＭＥＭである。集密期に細
胞を採集し、次いで、膜を調製した。
体結合研究 ・細胞培養 文献から公知の方法に従い、ＣＨＯ（チャイニーズハム
スター卵巣）細胞を、ヒトのドーパミンＤ2 またはＤ3
受容体をコードする遺伝子によって安定的な方法でトラ
ンスフェクトした。生来の細胞は、ＤＨＦＲ（ジヒドロ
葉酸還元酵素）という酵素を欠いている。この細胞をエ
アインキュベーター内で５％ＣＯ2 ／９５％空気の湿潤
雰囲気中に３７℃で培養した。トランスフェクション
は、Lipofectin（Gibco)を用いて行った。ヒトＤ2 受容
体およびフレオマイシン耐性のための遺伝子とを同時ト
ランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、培地中のこの抗生物
質の存在に対するそれらの耐性について選別した。ヒト
Ｄ3 受容体でトランスフェクトした細胞を、メトトレキ
セートの存在下にヒポキサンチン／チミジンを含有しな
い培地中で選別した。用いた培地の組成は：ＣＨＯ−Ｄ
2 については：１０％ウシ胎児血清およびヒポキサンチ
ン／チミジンで強化したＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イー
グル培地）であり；ＣＨＯ−Ｄ3 については：１０％透
析ウシ胎児血清で強化したＤＭＥＭである。集密期に細
胞を採集し、次いで、膜を調製した。
【００５５】・膜の調製 ０．２％トリプシンの存在下で数分後に細胞を回収し、
２，０００×ｇで５分間遠心分離する。細胞の塊を、５
mMのＭｇＳＯ4 を含有するpH７．５の１０mMトリスＨＣ
ｌ緩衝液に再懸濁させ、次いでPolytron（商品名）に通
した。次いで、ホモジネートを５０，０００×ｇで１５
分間遠心分離し、塊を、穏和な音波処理によって、下記
の組成の温置緩衝液に再懸濁させた：１２０mMのＮａＣ
ｌ、５mMのＫＣｌ、２mMのＣａＣｌ2 、５mMのＭｇＣｌ
2 を含有する５０mMトリスＨＣｌ、pH７．５。次いで、
膜をアリコートに分割し、実験日まで−８０℃で保存し
た。
２，０００×ｇで５分間遠心分離する。細胞の塊を、５
mMのＭｇＳＯ4 を含有するpH７．５の１０mMトリスＨＣ
ｌ緩衝液に再懸濁させ、次いでPolytron（商品名）に通
した。次いで、ホモジネートを５０，０００×ｇで１５
分間遠心分離し、塊を、穏和な音波処理によって、下記
の組成の温置緩衝液に再懸濁させた：１２０mMのＮａＣ
ｌ、５mMのＫＣｌ、２mMのＣａＣｌ2 、５mMのＭｇＣｌ
2 を含有する５０mMトリスＨＣｌ、pH７．５。次いで、
膜をアリコートに分割し、実験日まで−８０℃で保存し
た。
【００５６】・結合実験 下記を含有する４００μl の最終体積にて、ポリプロピ
レン管内でインキュベーションした：Ｄ2 およびＤ3 受
容体について、それぞれ０．１および０．２nMでの〔
125Ｉ〕ヨードスルプリド（Amersham）１００μl 、緩
衝液１００μl （管の合計）、または１０μM ラクロプ
リド（非特異的結合）１００μl 、または化合物１００
μl 、０．２％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えた
緩衝液中にＤ2 またはＤ3 受容体を含有する膜調製物２
００μl 。
レン管内でインキュベーションした：Ｄ2 およびＤ3 受
容体について、それぞれ０．１および０．２nMでの〔
125Ｉ〕ヨードスルプリド（Amersham）１００μl 、緩
衝液１００μl （管の合計）、または１０μM ラクロプ
リド（非特異的結合）１００μl 、または化合物１００
μl 、０．２％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えた
緩衝液中にＤ2 またはＤ3 受容体を含有する膜調製物２
００μl 。
【００５７】各化合物の濃度の範囲は、三度決定した少
なくとも７点を包含し、各実験を少なくとも二回反復し
た。
なくとも７点を包含し、各実験を少なくとも二回反復し
た。
【００５８】インキュベーションを、３０℃で３０分間
継続し、Brandle 装置越しの急速な濾過、および続く１
２０mMＮａＣｌを含有するトリスＨＣｌ緩衝液、pH７．
４での３回連続の洗浄によって終結した。次いで、回収
したフィルターを、γ線計数管を用いてカウントした。
継続し、Brandle 装置越しの急速な濾過、および続く１
２０mMＮａＣｌを含有するトリスＨＣｌ緩衝液、pH７．
４での３回連続の洗浄によって終結した。次いで、回収
したフィルターを、γ線計数管を用いてカウントした。
【００５９】・結果の解析 放射性リガンドの結合の５０％阻害を与える濃度を表わ
すＩＣ50を、非線形回帰によって算出した（プリズムグ
ラフ法）。Ｋi 値は、公式Ｋi ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋ
ｄ）〔式中、Ｌは、実験に用いた〔 125Ｉ〕ヨードスル
プリドの濃度であり、Ｋｄは、その解離定数である〕か
ら導出した。結果は、ｐＫi （ｐＫi ＝−ｌｏｇＫi)の
形で表わされる。ヒトＤ2 およびＤ3 受容体について、
Ｋｄは、それぞれ０．５および１．３１nMであった。
すＩＣ50を、非線形回帰によって算出した（プリズムグ
ラフ法）。Ｋi 値は、公式Ｋi ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋ
ｄ）〔式中、Ｌは、実験に用いた〔 125Ｉ〕ヨードスル
プリドの濃度であり、Ｋｄは、その解離定数である〕か
ら導出した。結果は、ｐＫi （ｐＫi ＝−ｌｏｇＫi)の
形で表わされる。ヒトＤ2 およびＤ3 受容体について、
Ｋｄは、それぞれ０．５および１．３１nMであった。
【００６０】２）in vivo ：ラットにおける体温降下症 試験は、餌および水に自由に到達できる個別のケージに
入れた、体重２００〜２５０ｇのオスのウィスター系ラ
ットで行った。化合物を蒸留水に可溶化し、これに数滴
の乳酸を加えた。注射は、１．０mg/kg の体積にて皮下
に投与した。用量は、塩基の形で表わした。ディジタル
サーミストプローブ（digital thermistoprobe）を用い
て、ラットの直腸温度を計った〔Millan et al., J.P.
E.T., 1993, 264, 1364-1376 〕。初めに、試験化合物
または担体をラットに注射し、次いで、それらのケージ
に３０分間戻した。次いで、ラットに７−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔを注射し（０．１６mg/kg)、ケージに戻した。３０分
後に、直腸温度を測定し、基底値と比較した差（ΔＴ
℃）を決定した。７−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を５０％低
下させる阻害用量（９５％の信頼限界）を、Finneyの方
法〔Statistical Methodin Biological Assays, 2nd e
d., Hafner publishing, New York, 1964 〕を用いて算
出した。
入れた、体重２００〜２５０ｇのオスのウィスター系ラ
ットで行った。化合物を蒸留水に可溶化し、これに数滴
の乳酸を加えた。注射は、１．０mg/kg の体積にて皮下
に投与した。用量は、塩基の形で表わした。ディジタル
サーミストプローブ（digital thermistoprobe）を用い
て、ラットの直腸温度を計った〔Millan et al., J.P.
E.T., 1993, 264, 1364-1376 〕。初めに、試験化合物
または担体をラットに注射し、次いで、それらのケージ
に３０分間戻した。次いで、ラットに７−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔを注射し（０．１６mg/kg)、ケージに戻した。３０分
後に、直腸温度を測定し、基底値と比較した差（ΔＴ
℃）を決定した。７−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を５０％低
下させる阻害用量（９５％の信頼限界）を、Finneyの方
法〔Statistical Methodin Biological Assays, 2nd e
d., Hafner publishing, New York, 1964 〕を用いて算
出した。
【００６１】３）結果 本発明の化合物は、Ｄ3 受容体に対する非常に優れた親
和性を有している。例示するならば、実施例２の化合物
は、８．０というpKi を有していた。そのうえ、本発明
の化合物はすべて、Ｄ2 受容体に対するのと比較して１
０倍も高い選択性を示した。
和性を有している。例示するならば、実施例２の化合物
は、８．０というpKi を有していた。そのうえ、本発明
の化合物はすべて、Ｄ2 受容体に対するのと比較して１
０倍も高い選択性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 233/78 Ｃ０７Ｃ 233/78 (54)【発明の名称】 ６，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ〔ａ〕ナフタレンおよび２，３−ジヒドロシクロペ ンタ〔ｅ〕インデンの新規アミノ化合物、それらの製造法、ならびにそれらを含有する医薬組成 物
Claims (6)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、ｎは、０または１を表わし；そしてＹは、水素
原子、または下式： 【化２】 に対応するものから選択されるいずれかの基を表わし、
ここでＷは、水素原子、または１〜５個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、またはそれぞれ
２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアル
ケニル基またはアルキニル基を表わし、 ｐは、１〜５の整数を表わし、 Ｒ1 およびＲ2 は、同じであっても、異なっていてもよ
く、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、または下
記： 【化３】 のいずれかの基を表わし、ここで、Ｒ4 およびＲ5 は、
同じであっても、異なっていてもよく、それぞれ、水素
原子、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキ
ル基を表わし；ｍは、２〜５の整数を表わし、そしてＲ
3 は、水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキ
シル基、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基、シアノ基もしくはフェニル基を表わす〕で示され
る、ラセミ形態もしくは光学異性体の形態でのアミノ化
合物、または製薬上許容し得る酸とのその付加塩。 - 【請求項２】 （７Ｒ，Ｓ）−７−（Ｎ−プロピルアミ
ノ）−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ
〔ａ〕ナフタレン−１−オンおよびその塩酸塩、（７
Ｒ，Ｓ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−６，
７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ〔ａ〕ナフタレ
ン−１−オンおよびその塩酸塩、（７Ｒ，Ｓ）−７−
｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（ｏ−トリフルオロメチル
ベンズアミド）ブチル〕アミノ｝−６，７，８，９−テ
トラヒドロシクロペンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オンお
よびその塩酸塩、（７Ｒ，Ｓ）−７−｛Ｎ−プロピル−
Ｎ−〔４−（ｏ−フルオロベンズアミド）ブチル〕アミ
ノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ
〔ａ〕ナフタレン−１−オン、（７Ｒ，Ｓ）−７−｛Ｎ
−プロピル−Ｎ−〔３−（ｏ−メトキシベンズアミド）
プロピル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロシ
クロペンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オン、（７Ｒ，Ｓ）
−７−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔３−（ｏ−ブロモベンズ
アミド）プロピル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラ
ヒドロシクロペンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オンよりな
る群から選択される、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 （７Ｒ，Ｓ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピ
ルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペン
タ〔ａ〕ナフタレン−１−オンまたはその塩酸塩であ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 （７Ｒ，Ｓ）−７−｛Ｎ−プロピル−Ｎ
−〔４−（ｏ−トリフルオロメチルベンズアミド）ブチ
ル〕アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロシクロペ
ンタ〔ａ〕ナフタレン−１−オンまたはその塩酸塩であ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１記載のラセミ化合物または光学
的に活性な化合物の製造法であって、式II： 【化４】 〔式中、Ｘは、臭素原子およびヨウ素原子から選択され
るハロゲン原子であり、ｎは上記と同義である〕で示さ
れる第三級アミンを、テトラヒドロフラン中でブチルリ
チウムおよびジメチルホルムアミドと反応させて、式II
I ： 【化５】 〔式中、ｎは、上記と同義である〕で示されるアルデヒ
ドを得て、これをピペリジンの存在下、ピリジン中でマ
ロン酸で処理して、式IV： 【化６】 〔式中、ｎは、上記と同義である〕で示される化合物を
生成し、これを炭素担持パラジウムの存在下で水素化し
て、式Ｖ： 【化７】 〔式中、ｎは、上記と同義である〕で示される酸を生成
し、これを熱ポリリン酸を用いて環化して、式Ｉ′： 【化８】 〔式中、ｎは、上記と同義である〕で示される化合物を
生成し、これを式VI： 【化９】 〔式中、Hal は、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
から選択されるハロゲン原子であり、Ｙ1 は、水素の定
義を除いたＹと同義である〕で示される化合物で処理し
て、式Ｉ″： 【化１０】 〔式中、ｎは、上記と同義であり、Ｙ1 は、水素の定義
を除いたＹと同義である〕で示される化合物を生成し、
所望により、ラセミ混合物から出発して、光学異性体を
調製し、式Ｉの化合物を、製薬上許容し得る酸とのそれ
らの付加塩へと転換することを特徴とする製造法。 - 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合
物を活性成分として１種類またはそれ以上の適切な薬学
上の賦形剤とともに含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9704421A FR2761985B1 (fr) | 1997-04-10 | 1997-04-10 | Nouveaux composes amines du 6,7,8,9-tetrahydro-cyclopenta[a] naphtalene et du 2,3-dihydro-cyclopenta[e]indene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9704421 | 1997-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10287631A true JPH10287631A (ja) | 1998-10-27 |
Family
ID=9505753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10097429A Pending JPH10287631A (ja) | 1997-04-10 | 1998-04-09 | ６，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ〔ａ〕ナフタレンおよび２，３−ジヒドロシクロペンタ〔ｅ〕インデンの新規アミノ化合物、それらの製造法、ならびにそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945566A (ja) |
| EP (1) | EP0870759B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10287631A (ja) |
| CN (1) | CN1207384A (ja) |
| AT (1) | ATE199897T1 (ja) |
| AU (1) | AU739049B2 (ja) |
| BR (1) | BR9801386A (ja) |
| CA (1) | CA2235053C (ja) |
| DE (1) | DE69800604T2 (ja) |
| DK (1) | DK0870759T3 (ja) |
| ES (1) | ES2157644T3 (ja) |
| FR (1) | FR2761985B1 (ja) |
| GR (1) | GR3035644T3 (ja) |
| HU (1) | HUP9800859A1 (ja) |
| NO (1) | NO981566L (ja) |
| NZ (1) | NZ330169A (ja) |
| PL (1) | PL325749A1 (ja) |
| PT (1) | PT870759E (ja) |
| ZA (1) | ZA983045B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6414154B1 (en) | 1998-05-20 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Tetraisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors |
| US6605607B1 (en) | 1998-10-08 | 2003-08-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2761985B1 (fr) * | 1997-04-10 | 1999-05-21 | Adir | Nouveaux composes amines du 6,7,8,9-tetrahydro-cyclopenta[a] naphtalene et du 2,3-dihydro-cyclopenta[e]indene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6276093B1 (en) * | 1999-11-15 | 2001-08-21 | Lawrence M. Janesky | Air-tight sump cover with water inlet |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6045179B2 (ja) * | 1977-06-08 | 1985-10-08 | フナイ薬品工業株式会社 | 新規環状アミノアルコ−ル類およびその製造法 |
| FR2761985B1 (fr) * | 1997-04-10 | 1999-05-21 | Adir | Nouveaux composes amines du 6,7,8,9-tetrahydro-cyclopenta[a] naphtalene et du 2,3-dihydro-cyclopenta[e]indene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1997
- 1997-04-10 FR FR9704421A patent/FR2761985B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-06 EP EP98400811A patent/EP0870759B1/fr not_active Expired - Lifetime
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