JPH0999052A - 生体適合性の粘着剤組成物 - Google Patents

生体適合性の粘着剤組成物

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JPH0999052A
JPH0999052A JP8139317A JP13931796A JPH0999052A JP H0999052 A JPH0999052 A JP H0999052A JP 8139317 A JP8139317 A JP 8139317A JP 13931796 A JP13931796 A JP 13931796A JP H0999052 A JPH0999052 A JP H0999052A
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synthetic polymer
fibrillar
peg
fibrous
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エム． リー ウォーンザ
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アール． ラオ プレマ
George H Chu
エイチ． チュ ジョージ
Frank A Delustro
エイ． デラストロ フランク
Carol F H Harner
エフ．エイチ． ハーナー キャロル
Naomi Sakai
サカイ ナオミ
Jacqueline A Schroeder
エイ． シュローダー ジャックリーン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体粘着剤または外科手術用粘着剤として有
用な組成物を提供すること。 【解決手段】 繊維状コラーゲン、繊維分解剤、および
多官能的に活性化した親水性の合成重合体を含有する組
成物であって、ここで、該繊維分解剤は、pH７におい
て、該コラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な
量で存在し、該コラーゲンおよび該親水性の合成重合体
は、共有結合して、コラーゲン−合成重合体結合物を形
成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（関連出願の相互参照）本願の対応米国特
許は、1995年６月７日に出願された米国特許出願第08/4
76,825号の部分継続出願であり、この米国特許出願第08
/476,825号は、1993年11月３日に出願され特許査定され
た米国特許出願第08/147,227号の部分継続出願であり、
この米国特許出願第08/147,227号は、1994年７月12日に
発行された米国特許第5,328,955号の部分継続出願であ
り、この米国特許第5,328,955号は、1992年11月10日に
発行された米国特許第5,162,430号の部分継続出願であ
り、この米国特許第5,162,430号は、1988年11月21日に
出願され、続いて放棄された米国特許出願第07/274,071
号の部分継続出願である。これらの出願および特許の内
容は、本明細書中で参考として援用されており、本願出
願人は、現在審査中の出願に対して、米国特許法第120
条により、優先権を主張する。
【０００２】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般に、生体粘着
剤または外科手術用粘着剤として有用な組成物に関す
る。さらに特定すると、本発明は、多官能的に活性化し
た親水性の合成重合体を用いて架橋したコラーゲンを含
有する生体粘着性組成物に関し、そしてこのような組成
物を用いて第一の表面と第二の表面との間で癒着を起こ
す方法（ここで、この第一の表面および第二の表面の少
なくとも一方は、好ましくは、天然組織の表面であ
る）、およびこのような組成物を用いて外科手術後の癒
着の形成を防止する方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】1991年６月18日にNesburnに発行された
米国特許第5,024,742号は、アミノ酸含有重合体を、光
活性化可能なヘテロ二官能性架橋剤で架橋する方法を開
示し、この架橋剤は、光活性化可能な部位および通常部
位を有し、該方法は、i)１種またはそれ以上のアミノ酸
含有重合体を選択すること；およびii)この架橋剤上の
通常部位がこの重合体と結合し、この光活性化可能な部
位が結合しないように、この重合体をこの架橋剤と配合
することを包含する。光活性化すると、この光活性部位
が他のアミノ酸含有重合体と結合するとき、架橋が形成
される。得られる架橋したコラーゲン組成物は、目また
は他の傷口を縫合せずに閉鎖するための生体粘着剤とし
て、使用され得る。
【０００４】1992年10月20日にSawyerに発行された米国
特許第5,156,613号は、生体組織を接合するかまたは再
構成する方法を開示しており、該方法は、充填剤物質を
提供しつつ、この組織にエネルギーを適用すること、お
よびこの物質および隣接する生体組織をこのエネルギー
で変性するかまたは融解して、この変性したまたは融解
した充填剤物質および組織を混合し、それにより、この
組織を接合するかまたは再構成することを包含する。生
体組織を接合するかまたは再構成する方法もまた、請求
されており、該方法は、この生体組織にコラーゲン充填
剤物質を与えつつ、光学エネルギーまたは高周波エネル
ギーを適用すること；適用したエネルギーで、このコラ
ーゲンおよび隣接組織を変性するかまたは融解して、こ
の変性したまたは融解したコラーゲンおよび組織を混合
すること；およびこの組織を接合するかまたは再構成す
ることを包含する。
【０００５】1992年11月10日にRheeらに発行された米国
特許第5,162,430号(これは、本願と同じ譲渡人が所有し
ている)は、親水性の合成重合体(例えば、ポリエチレン
グリコールの種々の誘導体)にコラーゲンを共有結合す
ることにより調製したコラーゲン−合成重合体結合物を
開示している。
【０００６】1993年３月９日にTingに発行された米国特
許第5,192,316号は、目の光学特性を矯正するための、
生体角膜のボーマン膜に直接移植するためのレンズを開
示している。このレンズは、水に透過性でヒドロゲルを
形成する合成重合体から作製されている。このレンズ
は、好ましくは、このレンズの角膜に対する癒着性を増
しおよび／または上皮細胞の成長を刺激する添加剤を含
有する。この添加剤は、フィブロネクチン、コラーゲ
ン、細胞固定タンパク質、抗ゼラチン因子、生体活性ぺ
プチド、寒冷不溶性グロブリン、コンドロネクチン、ラ
ミニン、上皮成長因子(EGF)、またはそれらの混合物で
あり得る。
【０００７】1993年５月11日にBassらに発行された米国
特許第5,209,776号は、分離した組織を共に結合する組
成物、あるいは組織または補てつ物質を被覆する組成物
を開示しており、この組成物は、i)天然ペプチドまたは
合成ペプチド、および変性した、架橋した、開裂したま
たは短絡した変種または誘導体から選択した少なくとも
１種の第一の成分；およびii)第一の成分を支持して、
第一の成分と共にマトリックス、ゾルまたはゲルを形成
するための第二の成分を含有し、第二の成分は、第一の
成分とは異なる。第一の成分は、例えば、アルブミン、
α−グロブリン、β−グロブリン、γ−グロブリン、ト
ランスチレチン(transthyretin)、フィブリノーゲン、
トロンビン、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、フィ
ブロイン、フィブリン、またはフィブロネクチンであり
得る。第二の成分は、例えば、ヒアルロン酸、コンドロ
イチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリ
ン、ヘパラン硫酸、コラーゲン、フルクトース、デキス
トラン、アガロース、アルギン酸、ペクチン、メチルセ
ルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、CM
C、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ポリビ
ニルアルコール、またはポリエチレングリコールであり
得る。
【０００８】DeVoreらに1993年６月15日に発行された米
国特許第5,219,895号は、粘着剤として医学用途に有用
なコラーゲン組成物を開示しており、ここで、この組成
物は、アシル化剤および／またはスルホン化剤で変性し
た誘導体化コラーゲンの重合により形成される。この重
合は、爆発的なUV照射、蛍光光線および／または開始剤
により、行われる。このアシル化剤は、無水グルタル
酸、無水コハク酸、無水ラウリン酸、無水ジグリコール
酸、無水メチルコハク酸、無水メチルグルタル酸、無水
ジメチルグルタル酸、または無水エキソ-3,6-エポキシ-
1,2,3,4-テトラヒドロフタル酸であり得る。柔軟組織の
結合には、第一および第二の組織の少なくとも一方の表
面の少なくとも一部に、重合可能なコラーゲン組成物を
適用すること；この組織表面を開始剤に晒して、このコ
ラーゲンを重合すること；および２個の組織を接触させ
て、その間に結合を形成することを包含する。
【０００９】Brownらに1994年３月１日に発行された米
国特許第5,290,552号は、水性媒体中に、フィブリノー
ゲン、第XIII因子、コラーゲン、トロンビンおよびCa2+
イオンを含有する外科手術用の粘着剤組成物を開示して
いる。このコラーゲンは、繊維状であり、約５のpH値で
不溶であり、流動可能であり、コラーゲン原繊維の天然
らせん構造を有し、そしてこの粘着剤のゲル化を起こす
ことができる。このトロンビンおよびCa2+は、このフィ
ブリノーゲンの重合を触媒して凝塊物を形成するのに充
分な量で、存在する。
【００１０】Rheeらに1994年７月12日に発行された米国
特許第5,328,955号(これは、本願と同じ譲渡人が所有し
ている)は、種々の活性化形状のポリエチレングリコー
ルおよび種々の結合を開示しており、これらは、一定範
囲の物理的特性および化学的特性を有するコラーゲン−
合成重合体結合物を製造するために、使用され得る。
【００１１】Matrix Pharmaceuticals, Inc.のヨーロッ
パ特許公報第341007号は、外科手術用の粘着剤組成物を
開示しており、この組成物は、水性組成にて、治療する
患者に由来の血漿、この組成物を増粘するのに充分な量
(例えば、約５〜30 mg/mlの濃度)のコラーゲン、および
この血漿中に存在するフィブリノーゲンの重合を触媒し
て凝塊物を生成するのに充分な量のトロンビン(例え
ば、約１〜1000のN1Huのトロンビン)を含有する。
【００１２】Bausch & Lomb Inc.,のヨーロッパ特許公
報第466383号は、外科手術用途に適切な粘着剤組成物を
開示しており、この組成物は、35〜45℃のメルトインデ
ックス温度を有する天然コラーゲン水溶液を含有する。
この組成物は、密に架橋したコラーゲンおよび架橋して
いないコラーゲンの配合物を含有する。密に架橋したコ
ラーゲンは、熱架橋により得られる。Bausch & Lomb In
c.,のPCT公報第WO 9213578号は、外科手術用の粘着剤組
成物を開示しており、この組成物は、33〜60℃のメルト
インデックス温度(MIT)を有するコラーゲンまたはゼラ
チン水溶液を含有する。傷口の少なくとも１個の表面
を、以下のa)またはb)を含有する組成物と接触させるこ
とにより、傷口の治癒が促進される：a)コラーゲン水溶
液中で培養した上皮細胞の分散体、またはb)天然に生じ
る精製した生体重合体および成長因子を含有する水溶
液。ここで、この組成物は、33〜60℃のMIT、およびこ
のMITの10℃以上で50,000 cP未満の粘度を有する。
【００１３】Flamel Technologiesのヨーロッパ特許公
報第575273号は、架橋可能なコラーゲン誘導体を開示し
ており、この誘導体は、水および／または極性の非プロ
トン性有機溶媒に溶解性であり、そしてシステイン残基
またはシステイン誘導体残基上に、遊離の−SH基または
置換した−SH基を含有しており、これらの残基は、少な
くとも一部でスペーサー基を介してコラーゲン分子に結
合している。不溶性の架橋したコラーゲンもまた開示さ
れており、このコラーゲンでは、分子間鎖架橋の少なく
とも一部は、システイン残基により形成されたジスルフ
ィド結合であり、これらのシステイン残基は、少なくと
も一部でスペーサー基を介してコラーゲン分子に結合し
ている。請求された組成物は、生体粘着剤または外科手
術用粘着剤として、有用である。
【００１４】日本特許公報第6070972号は、以下のi)お
よびii)からなる、生体組織を付着するための組成物を
開示している：i)コラーゲンタンパク質の部分加水分解
産物、水および多価フェノール化合物を含有する粘着剤
成分；およびii)ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒ
ドおよびグリセロールアルデヒドの少なくとも１種を含
有する水溶液からなる硬化成分。
【００１５】1993年11月３日にRheeらが出願し特許査定
された米国特許出願第08/147,227号(これは、本願と同
じ譲渡人が所有している)は、化学的に変性したコラー
ゲンを含有するコラーゲン−重合体結合物を開示してお
り、このコラーゲンは、pH７で実質的に非繊維形状であ
り、親水性の合成重合体に共有結合して、眼科用途また
は他の医学用途に使用するための光学的に透明な物質を
生成する。
【００１６】上で引用した各出版物およびその中に引用
したものは、引用した課題を記載および開示するため
に、全体として本明細書中で参考として援用されてい
る。
【００１７】本発明者らはまた、本発明の好ましい実施
態様の詳細な説明を開示し、これには、多官能的に活性
化した親水性の合成重合体を用いて架橋したコラーゲン
を含有する生体粘着剤組成物、およびこれらの組成物を
用いて第一の表面と第二の表面との間で癒着を起こす方
法が含まれ、ここで、第一の表面および第二の表面の少
なくとも一方は、天然組織の表面である。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
粘着剤または外科手術用粘着剤として有用な組成物を提
供することである。本発明の他の目的は、多官能的に活
性化した親水性の合成重合体を用いて架橋したコラーゲ
ンを含有する生体粘着性組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、このような組成物を用いて
第一の表面と第二の表面との間で癒着を起こす方法、お
よびこのような組成物を用いて外科手術後の癒着の形成
を防止する方法を提供することである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明は、生体粘着剤と
しての使用に適した組成物を開示しており、この組成物
は、繊維状コラーゲン、繊維分解剤、および多官能的に
活性化した親水性の合成重合体を含有し、ここで、この
繊維分解剤は、pH７で、このコラーゲンを実質的に非繊
維状にするのに充分な量で存在し、そしてこのコラーゲ
ンおよび合成重合体は、共有結合して、コラーゲン−合
成重合体結合物を形成する。本発明の特に好ましい組成
物は、繊維状コラーゲン、生体適合性アルコール、およ
び多官能的に活性化した親水性の合成重合体を含有し、
ここで、この生体適合性アルコールは、pH７で、このコ
ラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な量で存在
し、このコラーゲンおよび合成重合体は、共有結合し
て、コラーゲン−合成重合体結合物を形成する。
【００２０】第一の表面を第二の表面に結合する一般的
な方法では、コラーゲン、および多官能的に活性化した
親水性の合成重合体が混合されて、架橋が開始され、こ
のコラーゲン−合成重合体混合物は、このコラーゲンと
合成重合体との間で実質的な架橋が起こる前に、第一の
表面に適用され、次いで、第二の表面が第一の表面と接
触される。第一の表面および第二の表面の少なくとも一
方は、好ましくは、天然組織の表面である。
【００２１】第一の表面を第二の表面に結合する特に好
ましい方法では、非繊維状コラーゲン、および多官能的
に活性化した親水性の合成重合体が混合されて、架橋が
開始され、この非繊維状コラーゲン−合成重合体混合物
は、このコラーゲンと合成重合体との間で実質的な架橋
が起こる前に、第一の表面に適用され、次いで、第二の
表面が第一の表面と接触される。第一の表面および第二
の表面の少なくとも一方は、好ましくは、天然組織の表
面である。
【００２２】外科手術後の癒着の形成を防止する一般的
な方法では、コラーゲン、および多官能的に活性化した
親水性の合成重合体が混合されて、架橋が開始され、こ
のコラーゲン−合成重合体の混合物は、このコラーゲン
と合成重合体との間で実質的な架橋が起こる前に、外科
手術部位を含む組織、それを取り囲む組織またはそれに
隣接する組織に適用され、このコラーゲン−合成重合体
の混合物は、平衡的な架橋が達成されるまで、その場で
引き続き架橋され、そしてこの外科手術部位は、通常の
方法により、閉鎖される。
【００２３】本発明の非繊維状コラーゲンベースの粘着
剤組成物は、光学的に透明であり、それにより、本発明
の組成物および方法は、光学的な透明性が必要とされる
眼科用途で使用するのに、特に好都合である。さらに、
本発明の組成物は、生体適合性で非免疫原性の成分から
構成され、これらの成分は、適用される組織部位におい
て、毒性、潜在的な炎症性または免疫原性の反応生成物
を残さない。
【００２４】本発明者らはまた、この多官能的に活性化
した親水性の合成重合体自体が、２個の表面(両表面は
共に、求核性基を含む)間での結合が望ましいとき、コ
ラーゲンなしで、生体粘着剤として効果的であることを
発見した。第一の表面を第二の表面に結合する方法(こ
こで、第一の表面および第二の表面の両方は共に、求核
性基を含む)では、多官能的に活性化した親水性の合成
重合体は、第一の表面に適用され、次いで、第二の表面
が第一の表面と接触される。この多官能的に活性化した
親水性の合成重合体は、第一の表面および第二の表面の
両方の表面上の求核性基と共有結合され、それにより、
この２個の表面間で癒着が起こる。この多官能的に活性
化した親水性の合成重合体は、溶液形状または乾燥形状
(例えば、圧縮した膜)であり得る。
【００２５】１実施態様において、上記繊維分解剤は、
生体適合性アルコール、アミノ酸、無機塩および炭水化
物からなる群から選択される。
【００２６】他の実施態様において、上記繊維分解剤
は、グリセロールおよびプロピレングリコールからなる
群から選択される生体適合性アルコールである。
【００２７】さらに他の実施態様において、上記多官能
的に活性化した親水性の合成重合体は、多官能的に活性
化したポリエチレングリコールである。
【００２８】さらに他の実施態様において、上記多官能
的に活性化したポリエチレングリコールは、二官能的に
活性化したSG-PEGおよび二官能的に活性化したSE-PEGか
らなる群から選択される。
【００２９】さらに他の実施態様において、上記多官能
的に活性化したポリエチレングリコールは、二官能的に
活性化したSG-PEGおよび二官能的に活性化したSE-PEGか
らなる群から選択される。
【００３０】さらに他の実施態様において、上記第一の
表面および第二の表面の一方は、天然組織の表面であ
り、そして上記第一および第二の表面の他方は、非天然
組織の表面および合成移植片の表面から選択される。
【００３１】さらに他の実施態様において、上記第一の
表面および第二の表面の両方は共に、天然組織の表面で
ある。
【００３２】さらに他の実施態様において、上記コラー
ゲンは、非繊維状コラーゲンである。
【００３３】さらに他の実施態様において、上記非繊維
状コラーゲンは、繊維状コラーゲンと繊維分解剤とをpH
７で、該繊維状コラーゲンを実質的に非繊維状にするの
に充分な量で混合することにより調製される。
【００３４】さらに他の実施態様において、上記非繊維
状コラーゲンは、化学的に変性したコラーゲンである。
【００３５】さらに他の実施態様において、上記化学的
に変性したコラーゲンは、メチル化コラーゲンである。
【００３６】さらに他の実施態様において、上記非繊維
状コラーゲンは、IV型コラーゲン、VI型コラーゲンおよ
びVII型コラーゲンからなる群から選択される。
【００３７】さらに他の実施態様において、上記コラー
ゲンは、繊維状コラーゲンである。
【００３８】さらに他の実施態様において、上記コラー
ゲンは、非繊維状コラーゲンおよび繊維状コラーゲンの
混合物である。
【００３９】さらに他の実施態様において、上記コラー
ゲンは、微粒子状の架橋した繊維状コラーゲン、および
架橋していない繊維状コラーゲンの混合物を含有する。
【００４０】さらに他の実施態様において、上記微粒子
状の架橋した繊維状コラーゲンは、グルタルアルデヒド
で架橋したコラーゲンを含有する。
【００４１】さらに他の実施態様において、上記微粒子
状の架橋した繊維状コラーゲンは、前記混合物の約25重
量％と約95重量％の間の量を構成し、そして前記架橋し
ていない繊維状コラーゲンは、前記混合物の約５重量％
と約75重量％の間の量を構成する。
【００４２】さらに他の実施態様において、上記コラー
ゲンは、変性したコラーゲンである。
【００４３】
【発明の実施の形態】本発明に従って、生体粘着剤また
は外科手術用粘着剤としての使用に適切な組成物は、多
官能的に活性化した親水性の合成重合体でコラーゲンを
架橋することにより、調製される。本明細書中で使用す
る用語「生体粘着剤」および「外科手術用粘着剤」と
は、２種の天然組織の表面間で、または天然組織の表面
と非天然組織の表面または合成移植片の表面との間で、
一時的結合または恒久的結合を生じ得る生体適合性の組
成物を表わすために、交換可能に用いられる。
【００４４】本発明の生体粘着剤組成物を調製するため
には、まず、コラーゲンおよび多官能的に活性化した親
水性の合成重合体を提供する必要がある。本明細書中で
使用する用語「コラーゲン」とは、いずれかの原料に由
来の全てのタイプのコラーゲンを包含することを意図し
ており、これには、組織から抽出するか組換え的に生産
したコラーゲン、コラーゲン類似物、コラーゲン誘導
体、改質したコラーゲン、および変性したコラーゲン
(例えば、ゼラチン)が含まれるが、これらに限定されな
い。
【００４５】コラーゲンは、動物の骨、軟骨、皮膚およ
び結合組織の主要なタンパク質成分である。天然形状の
コラーゲンは、典型的には、約300ナノメーター(nm)の
長さおよび1.5 nmの直径の剛性棒状形状の分子である。
コラーゲンは、堅い三重らせんを形成する３種のコラー
ゲンポリペプチドから構成される。これらのコラーゲン
ポリペプチドは、-Gly-X-Y-の繰り返し配列を有する長
い中央部分に特徴があり、ここで、XおよびYは、しばし
ば、「テロペプチド」領域により各末端で結合したプロ
リンまたはヒドロキシプロリンであり、この「テロペプ
チド」領域は、この分子の約５パーセント(％)未満を構
成する。このコラーゲン鎖のテロペプチド領域は、典型
的には、鎖間の架橋およびタンパク質の免疫原性の原因
となる。
【００４６】本発明の組成物を調製するには、一般に、
あらゆる種の原料に由来のコラーゲンが使用され得、例
えば、コラーゲンは、ヒトまたは他の哺乳類源(例え
ば、ウシまたはブタの真皮およびヒト胎盤)から抽出さ
れ精製され得るか、または組換えまたは他の方法によ
り、生成され得る。ウシの皮膚からの、精製した実質的
に非抗原性コラーゲンの溶液中の調製は、基本的には、
1979年２月20日にLuckらに発行された米国特許第4,140,
537号、および1984年12月18日にLuckらに発行された米
国特許第4,488,911号(これらの内容は、本明細書中で参
考として援用されている)に記述されているように、可
溶化、酵素処理および精製を含む３段階方法からなる。
1992年７月29日に出願され特許査定された米国特許出願
第07/921,810号(これは、本願と同じ譲渡人が所有して
いる)は、ヒト胎盤からコラーゲンを抽出し精製する方
法を開示している。1992年１月18日に出願された米国特
許出願第08/183,648号(これは、本願と同じ譲渡人が所
有している)は、遺伝子導入動物（遺伝子導入ウシを含
めて）のミルクにて、ヒト組換えコラーゲンを製造する
方法を開示している。本明細書中で使用する用語「コラ
ーゲン」または「コラーゲン物質」とは、全ての形状の
コラーゲン(処理したものまたは変性したものを含めて)
を意味する。
【００４７】I型、II、III型、IV型またはそれらの組み
合わせ(これらに限定されないが)を含めたいずれかのタ
イプのコラーゲンは、使用可能であるが、Ｉ型が一般に
好ましい。アテロペプチド含有コラーゲンまたはテロペ
プチド含有コラーゲンのいずれかが使用可能であるが、
異種移植源に由来のコラーゲン(例えば、ウシコラーゲ
ン)を用いるときには、アテロペプチドコラーゲンが一
般に好ましい。なぜなら、アテロペプチドコラーゲン
は、テロペプチド含有コラーゲンと比較して、その免疫
原性が低いからである。
【００４８】熱、光照射または化学的架橋剤のような方
法であらかじめ架橋されていないコラーゲンは、本発明
を実施する際に出発物質として用いるのに好ましいが、
あらかじめ架橋したコラーゲンも使用され得る。架橋し
ていないアテロペプチド繊維状コラーゲンは、それぞ
れ、35 mg/mlおよび65 mg/mlのコラーゲン濃度で、Zyde
rm(登録商標) I CollagenおよびZyderm II Collagenの
商標で、Collagen Corporation(Palo Alto, CA)から市
販されている。グルタルアルデヒドで架橋したアテロペ
プチド繊維状コラーゲンは、35 mg/mlのコラーゲン濃度
で、Zyplast(登録商標) Collagenの商標で、Collagen C
orporationから市販されている。
【００４９】本発明で使用するコラーゲンは、一般に、
約20 mg/mlと約120 mg/mlの間の濃度、好ましくは、約3
0 mg/mlと約90 mg/mlの間の濃度で、水性懸濁液中に存
在する。
【００５０】非繊維状コラーゲンは、本発明を実施する
際に使用するのに好ましい。なぜなら、非繊維状コラー
ゲンは、粘稠性があり、一般に、(一定の同一コラーゲ
ンタンパク質濃度で)、繊維状コラーゲンよりも粘性が
高く、生体粘着剤として使用することを意図した組成物
には、特に有用であるからである。用語「非繊維状コラ
ーゲン」とは、コラーゲンの水性懸濁液の光学的な透明
性により示されるように、pH７で実質的に非繊維形状の
いずれかの変性コラーゲン物質または非変性コラーゲン
物質を意味する。
【００５１】本発明の生体粘着剤組成物で使用するコラ
ーゲンは、典型的には、最初は繊維形状で開始し、次い
で、１種またはそれ以上の繊維分解剤の添加により、非
繊維状にされる。この繊維分解剤は、上記のように、こ
のコラーゲンをpH７で実質的に非繊維状にするのに充分
な量で存在しなければならない。本発明で使用する繊維
分解剤には、種々の生体適合性アルコール、アミノ酸、
無機塩および炭水化物が挙げられるが、これらに限定さ
れず、生体適合性アルコールが特に好ましい。好ましい
生体適合性アルコールには、グリセロールおよびプロピ
レングリコールが挙げられる。生体適合性でないアルコ
ール(例えば、エタノール、メタノール、およびイソプ
ロパノール)は、それを与えた患者の体に悪影響を与え
る可能性があるために、本発明での使用には好ましくな
い。好ましいアミノ酸には、アルギニンが挙げられる。
好ましい無機塩には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウ
ムが挙げられる。炭水化物(例えば、スクロースを含め
た種々の糖)は、本発明を実施する際に使用され得るも
のの、それらは、生体内で細胞毒性効果を有し得るの
で、他のタイプの繊維分解剤ほど好ましくはない。
【００５２】既に非繊維形状であるコラーゲンもまた、
本発明の組成物の調製に使用され得る。本明細書中で使
用される用語「非繊維状コラーゲン」とは、天然形状で
非繊維状のタイプのコラーゲン、および中性またはほぼ
中性のpHで非繊維形状であるように化学的に変性したコ
ラーゲンを包含することを意図している。天然形状で非
繊維状(または微細繊維状)であるタイプのコラーゲンに
は、IV型、VI型およびVII型が含まれる。
【００５３】中性のpHで非繊維形状であるように化学的
に変性したコラーゲンには、スクシニル化コラーゲンお
よびメチル化コラーゲンが含まれ、共に、1979年８月14
日にMiyataらに発行された米国特許第4,164,559号(その
内容は、全体として本明細書中で参考として援用されて
いる)に記述の方法に従って、調製され得る。本発明者
らの実験により、メチル化コラーゲンは、その固有の粘
着性のために、生体粘着性組成物で使用するのに特に好
ましいことが明らかとなった(以下の実施例３〜５を参
照)。
【００５４】繊維状コラーゲンもまた、本発明の方法で
使用され得るが、一般に、非繊維状コラーゲンより不透
明で粘着性が低いので、それほど好ましくない。しかし
ながら、繊維状コラーゲン、または非繊維状コラーゲン
および繊維状コラーゲンの混合物は、光学的な透明性が
必要でないなら、生体内で長期間持続することを意図し
ている粘着剤組成物での使用に好ましいかも知れない。
本発明者らは、親水性の合成重合体で架橋したメチル化
(非繊維状)コラーゲンおよび繊維状コラーゲンの混合物
が、生体粘着剤として有用であることを発見した(以下
の実施例５を参照)。
【００５５】1994年11月23日にRheeらが出願した米国特
許出願第08/344,040号(これは、本願と同じ譲渡人が所
有しており、本願出願時に審査中である)に開示されて
いる、微粒子状の架橋した繊維状コラーゲンおよび架橋
していない繊維状コラーゲンの混合物を含有する組成物
はまた、本発明を実施する際に使用され得る。この微粒
子状の架橋した繊維状コラーゲンは、好ましくは、グル
タルアルデヒドで架橋した繊維状コラーゲンであり、好
ましくは、最終組成物の約25重量％〜約95重量％、さら
に好ましくは、約60重量％〜約80重量％を構成する。こ
の架橋していない非繊維状コラーゲンは、好ましくは、
最終組成物の約５重量％〜約75重量％、さらに好ましく
は、約20重量％〜約40重量％を構成する。この微粒子状
の架橋した繊維状コラーゲンおよび架橋していない繊維
状コラーゲンは、まず、配合され、次いで、親水性の合
成重合体を用いて、共に架橋される。
【００５６】変性コラーゲン(これは、通常、ゼラチン
として知られている)もまた、本発明の方法で有用であ
ることが分かっている。
【００５７】本発明のコラーゲンベースの生体粘着剤組
成物はまた、組織の癒着または癒着した組織の治癒を促
進するために、生体活性剤を含有するように製剤され得
る。本明細書中で使用する用語「生体活性剤」または
「活性剤」とは、生体内で生体効果を示す有機分子を意
味する。活性剤の例には、酵素、受容体アンタゴニスト
またはアゴニスト、ホルモン、成長因子、自原性骨髄、
抗生物質、抗菌剤および抗体が包含されるが、これらに
限定されない。用語「活性剤」はまた、本発明の組成物
に混合され得る種々のタイプの細胞を包含することを意
図している。用語「活性剤」はまた、上で定義した２種
またはそれ以上の活性剤の配合物または混合物を包含す
ることを意図している。
【００５８】本発明の組成物で使用する好ましい活性剤
には、成長因子、例えば、形質転換成長因子(TGF)、繊
維芽細胞成長因子(FGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、
表皮成長因子(EGF)、結合組織活性化ペプチド(CTAP)、
骨原性因子、およびこのような成長因子の生体活性類似
物、断片および誘導体が挙げられる。形質転換成長因子
(TGF)の超遺伝子ファミリー(これは、多機能性の調節タ
ンパク質である)の構成要素は特に好ましい。TGF超遺伝
子ファミリーの構成要素には、β形質転換成長因子(例
えば、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)；骨形態形成タンパ
ク質(例えば、BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BM
P-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9)；ヘパリン結合成長因子(例
えば、繊維芽細胞成長因子(FGF)、表皮成長因子(EGF)、
血小板由来成長因子(PDGF)、インシュリン様成長因子(I
GF))；インヒビン(例えば、インヒビンA、インヒビン
B)；成長分化因子(例えば、GDF-1)；およびアクチビン
(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB)が
挙げられる。
【００５９】成長因子は、生または天然原料(例えば、
哺乳類の細胞)から単離され得るか、または例えば、組
換えDNA技術により、または種々の化学方法により、合
成的に調製され得る。さらに、これらの因子の類似物、
断片または誘導体は、その天然分子の生体活性の少なく
とも一部を示すという条件で、使用され得る。例えば、
部位特異的な突然変異誘発または他の遺伝子工学技術に
よって改質した遺伝子の発現により、類似物が調製され
得る。
【００６０】生体活性剤は、混合により、このコラーゲ
ンに含入され得る。他方、この生体活性剤は、架橋剤
(例えば、官能的に活性化したポリエチレングリコール)
を用いて、このコラーゲンに共有結合されるか、または
結合配位子を用いて、このコラーゲンに親和結合され得
る。親水性の合成重合体(例えば、官能的に活性化した
ポリエチレングリコール)を用いて、生体活性剤(例え
ば、成長因子)をコラーゲンに共有結合する方法は、199
2年11月10日にRheeらに発行された米国特許第5,162,430
号(これは、本願と同じ譲渡人に譲渡された)に記述され
ている。結合配位子(例えば、ヘパリン)によって、生体
活性剤をコラーゲンに親和結合する方法は、1995年３月
16日にSchroederらが出願した米国特許出願第08/405,32
0号(これは、本願と同じ譲渡人に所有され、本願出願時
に審査中である)に開示されている。
【００６１】生体活性剤は、一般に、コラーゲンを繊維
分解剤と混合した後、このコラーゲンに取り入れられ
る。用いる活性剤の種類および量は、他の因子のうち、
処理される特定の部位および状態、および選択した活性
剤の生体活性および薬物動態に依存する。
【００６２】本発明の組成物に生体活性剤を混合すると
き、生体適合性アルコール(特にグリセロール)は、好ま
しい繊維分解剤である。なぜなら、特定の種の成長因子
(例えば、形質転換成長因子β)は、グリセロールを含む
組成物にて、その活性を保持することが分かっているか
らである。
【００６３】本発明のコラーゲンベースの生体粘着剤組
成物を調製するためには、コラーゲンは、多官能的に活
性化した親水性の合成重合体を用いて架橋される。用語
「多官能的に活性化した」とは、他の分子(例えば、コ
ラーゲン)上で求核性基(例えば、第一級アミノ基(−N
H2)またはチオール基(−SH))と反応できる２個またはそ
れ以上の官能基(これらは、その重合体鎖に沿った種々
の部位に位置している)を有するか、またはそれらを有
するように化学的に変性した親水性の合成重合体を意味
する。多官能的に活性化した親水性の合成重合体上の各
官能基は、コラーゲン分子と共有結合でき、それによ
り、これらのコラーゲン分子間で架橋が起こる。多官能
的に活性化した親水性の合成重合体のタイプには、二官
能的に活性化した重合体、四官能的に活性化した重合
体、および星形に分枝した重合体が挙げられる。
【００６４】多官能的に活性化したポリエチレングリコ
ール(特に、二官能的に活性化したポリエチレングリコ
ール)は、本発明の組成物を調製する際に使用するのに
好ましい親水性の合成重合体である。用語「二官能的に
活性化した」とは、他の分子(例えば、コラーゲン)上の
求核性基と反応できる２個の官能基を有するか、または
それらを有するように化学的に変性した親水性の合成重
合体分子を意味する。二官能的に活性化した親水性の合
成重合体上の２個の官能基は、一般に、この重合体鎖の
反対の末端に位置している。二官能的に活性化した親水
性の合成重合体分子上の官能的に活性化した各基は、コ
ラーゲン分子と共有結合でき、それにより、これらのコ
ラーゲン分子間で架橋が起こる。
【００６５】本発明における使用のためには、ポリエチ
レングリコール(PEG)の分子は、このPEG分子の長さに沿
って２個またはそれ以上の部位に官能基を与えるように
化学的に変性され、その結果、このPEGとコラーゲン分
子上の反応基との間で、共有結合が起こり得る。ある種
の活性化した特定形状のPEGは、二官能的に活性化した
形状のPEGとコラーゲンとを反応させることにより得ら
れる一般化した反応生成物と同様に、構造的に以下に示
される。式１〜８では、用語COLとは、コラーゲンを表
わす；用語PEGとは、繰り返し構造(OCH2CH2)nを有する
重合体を表わす。
【００６６】第一の活性化したPEGは、二官能的に活性
化したPEGスクシンイミジルグルタレートであり、本明
細書では、(SG-PEG)と呼ぶ。この分子の構造式、および
これとコラーゲンとを反応させることにより得られる反
応生成物を、式１に示す。
【００６７】SG-PEG：二官能的に活性化したPEGスクシ
ンイミジルグルタレート
【００６８】
【化１】
【００６９】他の二官能的に活性化した形状のPEGは、P
EGスクシンイミジル(S-PEG)と呼ばれる。この化合物の
構造式、およびそれとコラーゲンとを反応させることに
より得られる反応生成物を、式２に示す。この化合物の
一般構造式では、添字３は、「ｎ」に置き換えられる。
式１で示した１実施態様では、このPEGのいずれかの側
に３個の繰り返しCH2基が存在するという点で、ｎ＝３
である。
【００７０】式２の構造により、加水分解を受けにくい
「エーテル」結合を含む結合物が得られる。これは、式
１で示す結合物とは異なっており、式１の結合物では、
エステル結合が得られる。このエステル結合は、生理学
的な条件下にて、加水分解を受ける。
【００７１】SE-PEG、ｎ＝３：二官能的に活性化したPE
Gスクシンイミジル(エーテル結合）
【００７２】
【化２】
【００７３】さらに他の二官能的に活性化した形状のポ
リエチレングリコール（ここで、ｎ＝２)を、この活性
化したPEGとコラーゲンとを反応させることにより形成
した結合物と同様に、式３に示す。
【００７４】SE-PEG、ｎ＝２：二官能的に活性化したPE
Gスクシンイミジル(エーテル結合)
【００７５】
【化３】
【００７６】ｎ＝１のとき、式２および式３の化合物と
類似した本発明の他の好ましい実施態様が得られる。そ
の構造式、および得られるコラーゲン−合成重合体結合
物を、式４に示す。この結合物は、エーテル結合および
ペプチド結合の両方を含有することを記しておく。これ
らの結合は、生理学的な条件下にて、安定である。
【００７７】SE-PEG、ｎ＝１：二官能的に活性化したPE
Gスクシンイミジル(エーテル結合)
【００７８】
【化４】
【００７９】他の二官能的に活性化した形状のPEGは、P
EGスクシンイミジルスクシンアミド(SSA-PEG)と呼ばれ
る。この化合物およびそれとコラーゲンとを反応させる
ことにより得られる反応生成物の構造式を、式５に示
す。式５に示した構造では、ｎ＝２である。しかしなが
ら、関連した化合物(ここで、ｎ＝１またはｎ＝３〜10
である)もまた、本発明を実施する際に使用され得る。
【００８０】式５の構造により、「アミド」結合を含む
結合物が得られ、このアミド結合は、先に示したエーテ
ル結合と同様に、加水分解を受けにくく、従って、エス
テル結合よりも安定である。
【００８１】SSA-PEG、ｎ＝２：二官能的に活性化したP
EGスクシンイミジルスクシンアミド
【００８２】
【化５】
【００８３】ｎ＝０のとき、さらに他の二官能的に活性
化した形状のPEGが得られる。この化合物は、PEGスクシ
ンイミジルカーボネート(SC-PEG)と呼ばれる。この化合
物の構造式、およびSC-PEGとコラーゲンとを反応させる
ことにより形成した結合物を、式６に示す。
【００８４】SC-PEG、ｎ＝０：二官能的に活性化したPE
Gスクシンイミジルカーボネート
【００８５】
【化６】
【００８６】式１〜６で描いた全ての活性化したポリエ
チレングリコール誘導体は、スクシンイミジル基を含有
する。しかしながら、このPEG分子の長さに沿った部位
において、異なる活性基を結合させてもよい。例えば、
PEGは誘導体化されて、二官能的に活性化したPEGプロピ
オンアルデヒド(A-PEG)を形成し得、これは、A-PEGとコ
ラーゲンとの反応により形成した結合物と同様に、式７
に示す。式６で示す結合は、−(CH2)n−NH−結合と呼ば
れ、ここで、ｎ＝１〜10である。
【００８７】A-PEG：二官能的に活性化したPEGプロピオ
ンアルデヒド
【００８８】
【化７】
【００８９】さらに他の形状の活性化したポリエチレン
グリコールは、二官能的に活性化したPEGグリシジルエ
ーテル(E-PEG)であり、これは、これとコラーゲンとを
反応させることにより形成した結合物と同様に、式８に
示す。
【００９０】E-PEG：二官能的に活性化したPEGグリシジ
ルエーテル
【００９１】
【化８】
【００９２】上記の活性化した形状のポリエチレングリ
コールの多くは、現在、ShearwaterPolymers(Huntsvill
e, Alabama)およびUnion Carbide(South Charleston, W
estVirginia)から市販されている。一定範囲の物理的特
性および化学的特性を有するコラーゲン−合成重合体結
合物を生成するために使用し得る、種々の活性化した形
状のポリエチレングリコールおよび種々の結合は、1994
年７月12日にRheeらに発行された米国特許第5,328,955
号(これは、本願と同じ譲渡人が所有している)に、さら
に詳細に記述されている。
【００９３】本発明の組成物を調製するのに使用される
多官能的に活性化した親水性の合成重合体の濃度は、多
くの要因に依存して変えられ、これらの要因には、用い
る合成重合体の種類および分子量、およびコラーゲン懸
濁液のコラーゲンタンパク質濃度が含まれる。一般に、
本発明者らは、最終組成物の約0.1〜約10重量％の範囲
の合成重合体濃度が、本発明の組成物および方法に使用
するのに好ましいことを発見した。例えば、全重量が１
グラム(1000ミリグラム)の最終組成物は、約１〜約100
ミリグラムの間の多官能的に活性化した合成重合体を含
有する。
【００９４】本発明で使用するのに好ましい多官能的に
活性化したポリエチレングリコールには、二官能的に活
性化したSG-PEG(式１で表わされる)および二官能的に活
性化したSE-PEG(式２〜４で示される)がある。
【００９５】本発明の好ましい生体粘着剤組成物を調製
する一般的な方法では、繊維状コラーゲンの水性懸濁液
は、pH７でコラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充
分な量で、繊維分解剤と混合される。得られた非繊維状
コラーゲンは、次いで、このコラーゲンと合成重合体と
の間で架橋を開始させるために、多官能的に活性化した
親水性の合成重合体と混合される。
【００９６】使用および適用 第一の表面を第二の表面に結合させる一般的な方法で
は：1)コラーゲン、および多官能的に活性化した親水性
の合成重合体が提供される；2)このコラーゲンおよび合
成重合体は共に混合されて、このコラーゲンと合成重合
体との間で架橋が開始される；3)このコラーゲンと合成
重合体との間で実質的な架橋が起こる前に、このコラー
ゲン−合成重合体の混合物は、第一の表面に適用され
る；そして4)第一の表面が第二の表面と接触されて、第
一の表面と第二の表面との間で癒着が起こる。第一の表
面および第二の表面の少なくとも一方は、好ましくは、
天然組織の表面である。
【００９７】例えば、コラーゲンおよび多官能的に活性
化した親水性の合成重合体は、一般に、別々の注射器に
供給され、それらの内容物は、次いで、第一の表面に送
達する直前に、注射器−注射器の混合方法を用いて共に
混合される。上記のように、コラーゲンは、非繊維状コ
ラーゲンまたは繊維状コラーゲンであり得るが、好まし
くは、非繊維状コラーゲンである。非繊維状コラーゲン
は、化学的に変性したコラーゲン(例えば、メチル化コ
ラーゲン)；天然状態の非繊維形状または微小繊維形状
のコラーゲン(例えば、IV型コラーゲン)；またはpH７で
コラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な量の繊
維分解剤と配合した繊維状コラーゲンであり得る。この
合成重合体は、一般に、加水分解(これは、典型的に
は、親水性重合体を水性媒体に晒したときに、起こる)
による架橋能力の損失を防止するために、殺菌した乾燥
形状で用いられる(このことは、1994年８月８日に出願
された米国特許出願第08/287,549号(これは、本願と同
じ譲渡人に譲渡され、本願出願時に審査中である)に記
述されている)。
【００９８】コラーゲンおよび合成重合体は、好ましく
は、この乾燥重合体とコラーゲンとを充分に確実に混合
するために、最低で20回(さらに好ましくは、少なくと
も30回)のパスで混合される。コラーゲンと合成重合体
との間の架橋は、一般に、混合工程中に開始するので、
混合後、できるだけ早く、このコラーゲン−合成重合体
の反応混合物を第一の表面に送達することが重要であ
る。
【００９９】コラーゲン−合成重合体の反応混合物は、
注射器または他の適切な押出装置の開口部から、第一の
表面に押出され得る。適用に続いて、押出したコラーゲ
ン−合成重合体の反応混合物は、必要であれば、スパチ
ュラを用いて、第一の表面に展開され得る。他方、この
非繊維状コラーゲンおよび合成重合体は、適切な混合皿
または混合容器で共に混合され、次いで、スパチュラを
用いて、第一の表面に適用され得る。
【０１００】反応混合物を調製する別の方法では、コラ
ーゲンおよび合成重合体は、ノズル付きの噴霧缶または
噴霧瓶または他の適切な噴霧装置の別のチャンバーに入
れられる。この状況では、コラーゲンおよび合成重合体
は、噴霧装置のノズルから一緒に吐き出されるまで、事
実上、混ざらない。
【０１０１】コラーゲン−合成重合体の反応混合物の適
用に続いて、第一の表面が第二の表面と接触される。こ
の２個の表面がこのコラーゲンと合成重合体との間で実
質的な架橋が起こる前に接触されるならば、この合成重
合体の分子はまた、これらの表面のいずれかまたは両方
に存在するコラーゲン分子上のリシン残基と共有結合さ
れて、粘着性が改良される。
【０１０２】これらの２個の表面は、架橋反応が完結に
向けて進行している間、手でまたは他の適切な手段を用
いて結合され得る。コラーゲンと合成重合体との間の架
橋は、典型的には、このコラーゲンを合成重合体と混合
した後、20〜60分間以内に完結する。
【０１０３】この第一の表面および第二の表面の少なく
とも一方は、好ましくは、天然組織の表面である。ここ
で使用する用語「天然組織」とは、治療される特定の患
者の体に備わっている生体組織を意味する。本明細書中
で使用する用語「天然組織」とは、患者の体の他の部分
に移植するために、同じ患者の体の一部から突出させる
かまたは取り出した生体組織(例えば、骨の自己移植
片、皮膚弁の自己移植片など)を含むことを意図してい
る。例えば、本発明の組成物は、火傷患者の場合のよう
に、患者の体の一部に由来の皮膚片を体の他の部分に癒
着させるのに、使用され得る。
【０１０４】他の表面は、天然組織の表面、非天然組織
の表面、または合成移植片の表面であり得る。本明細書
中で使用する用語「非天然組織」とは、受容患者の体内
に移植するために、提供者(受容患者と同じ種または異
なる種であり得る)の体から取り出した生体組織を意味
する(例えば、組織移植および臓器移植)。例えば、本発
明の架橋重合体組成物は、提供者の角膜を受容患者の目
に癒着させるのに使用され得る。
【０１０５】本明細書中で使用する用語「合成移植片」
とは、患者の体に移植することを意図したいずれかの生
体適合性の物質を意味し、これは、天然組織または非天
然組織についての上記定義に包含されない。合成移植片
には、例えば、合成の血管、心臓弁、人工臓器、骨補て
つ物、移植可能な微小レンズ(lenticules)などが挙げら
れる。
【０１０６】本発明の非繊維状コラーゲンベースの生体
粘着性組成物は、その光学的な透明性のために、眼科用
途での使用に、特に適している。例えば、視力の矯正の
ための合成の微小レンズは、本発明の方法を用いて、患
者の目の角膜のボーマン層に付着され得る。1993年11月
３日にRheeらが出願し特許査定された米国特許出願第08
/147,227号(これは、本願と同じ譲渡人に譲渡されてお
り、本願の優先権を主張している)に開示されているよ
うに、pH７で実質的に非繊維状の化学的に変性したコラ
ーゲン(例えば、スクシニル化コラーゲンまたはメチル
化コラーゲン)は、親水性の合成重合体を用いて架橋さ
れ、次いで、所望の微小レンズ形状に成形され、そして
架橋が完結され得る。得られる架橋したコラーゲン微小
レンズは、次いで、本発明の方法を用いて、患者の目の
上皮組織を除いた角膜のボーマン層に付着され得る。こ
の非繊維状コラーゲン−合成重合体の反応混合物を角膜
の前方表面に適用し、次いで、コラーゲンと合成重合体
との間で実質的な架橋が起こる前に、この角膜の前方表
面を微小レンズの後方表面と接触させることにより、こ
の合成重合体はまた、この角膜組織および微小レンズの
両方にて、コラーゲン分子と共有結合して、この微小レ
ンズを一定位置に堅く固定する。(他方、この反応混合
物は、まず、この微小レンズの後方表面に適用され、次
いで、この角膜の前方表面と接触してもよい)。
【０１０７】共に、求核性基(例えば、第一級アミノ基
(−NH2)またはチオール基(−SH))を含む２個の表面間で
癒着を起こす別の方法では、多官能的に活性化した親水
性の合成重合体が第一の表面に適用され、次いで、第二
の表面が第一の表面と接触される。この多官能的に活性
化した親水性の合成重合体は、第一の表面および第二の
表面の両方の求核性基と共有結合して、この２個の表面
の間で癒着を起こす。
【０１０８】この合成重合体は、水溶液(例えば、水ま
たはリン酸緩衝溶液(PBS))中に存在するか、または非水
性溶液(例えば、生体適合性のオイル)中に存在し得る。
溶液中の合成重合体の濃度は、好ましくは、溶液１ミリ
リットルあたり、約10〜約400ミリグラムの合成重合体
の範囲内である。水溶液が用いられるとき、この合成重
合体は、好ましくは、この合成重合体の加水分解による
粘着性の損失を防止するために、癒着を必要とする表面
に適用する直前に、水性溶媒と混合される。
【０１０９】他方、この多官能的に活性化した合成重合
体は、乾燥形状で使用され得る。殺菌した乾燥形状の、
多官能的に活性化した親水性の合成重合体を調製する方
法は、1995年６月30日に出願された米国特許出願第08/4
97,573号(これは、本願と同じ譲渡人に譲渡され、本願
出願時に審査中である)に示されている。例えば、この
乾燥した合成重合体は、薄いシートまたは膜に圧縮成形
され、これは、次いで、γ線照射、または好ましくは、
電子線照射を用いて、殺菌され得る。得られる乾燥した
膜またはシートは、所望のサイズに切断され、次いで、
上記方法で用いる第一の表面に適用されて、２個の表面
間で癒着が起こる。
【０１１０】本発明の組成物はまた、外科手術または負
傷後に、内部の組織または器官に癒着が形成されるのを
防止するために、組織を被覆するのに使用され得る。外
科手術後の癒着の形成を防止するために組織を被覆する
一般的な方法では、このコラーゲンおよび多官能的に活
性化した親水性の合成重合体が混合され、次いで、この
コラーゲンと多官能的に活性化した親水性の合成重合体
との間で実質的な架橋が起こる前に、この反応混合物の
薄層は、外科手術部位を含む組織、それを取り囲む組織
またはそれに隣接する組織に適用される。この反応混合
物の組織部位への適用は、押出、はけ塗り、噴霧(上記
のように)、または他のいずれかの好都合な手段によ
り、行われ得る。
【０１１１】この反応混合物の外科手術部位への適用に
続いて、外科切開部位の閉鎖の前に、その場で架橋が続
けられる。一旦、このコラーゲンと多官能的に活性化し
た合成重合体との間で「平衡的な」(すなわち、完全な)
架橋が起こると、本発明の組成物で被覆された組織に接
触している組織は、この被覆組織には付着しない。この
時点で、この外科手術部位は、通常方法(縫合など)を用
いて閉鎖され得る。
【０１１２】平衡的な架橋が達成される時点は、本明細
書では、この組成物が、ねばねばした触感がもはや感じ
られない時点として定義される。一般に、比較的に短時
間(すなわち、このコラーゲンと合成重合体との混合
後、５〜15分間)以内に完全に架橋される組成物は、外
科手術の癒着の防止に使用するのに好ましく、その結
果、その外科手術部位は、この外科手術手順が完了した
後、比較的に早く閉鎖され得る。
【０１１３】米国特許出願第( )号(代理人
整理番号：94-021；これは、本願と同じ譲渡人に譲渡さ
れ、本願出願時に審査中であり、その内容は、本明細書
中で参考として援用されている)に記述のように、本発
明の組成物は、哺乳類被検体の体内の種々の管腔または
空孔を遮断しまたは充填するのに使用され得る。この組
成物はまた、組織または構造(例えば、血管)の内部に
て、裂溝を密封する生体封鎖剤として、または血液また
は他の生体液体の漏出を防止するための、隣接組織また
は構造間の接合部として使用され得る。
【０１１４】
【実施例】以下の実施例は、本発明の結合物、組成物お
よび装置の好ましい実施態様をいかに作成するかの完全
な開示および記述を、当業者に提供するために提示して
おり、本発明者らが本発明と見なす範囲を限定すること
を意図していない。使用する数値(例えば、量、温度、
分子量など)に関して、正確を期すべく努力がなされて
いるが、ある程度の実験誤差および偏差は、考慮すべき
である。他に指示がなければ、部は重量部であり、分子
量は数平均分子量であり、温度は摂氏であり、そして圧
力は大気圧またはそれに近い。
【０１１５】実施例１ (PEGで架橋したスクシニル化コラーゲンの調製)溶液中
コラーゲン(CIS)(pH２のHCl中の３ mg/mlのコラーゲン)
６リットルを、室温にて0.1 MのNaOHを用いて、pH ９ま
で調整して、繊維状コラーゲンを生成した。この繊維状
コラーゲンに、無水コハク酸粉末1.35グラムを加え、そ
のpHを8.5と９の間に維持して、スクシニル化コラーゲ
ンを形成した。このスクシニル化コラーゲンのpHを7.2
に調整し、次いで、0.1 MのHClを用いて、4.2に調整し
て、このスクシニル化コラーゲンを沈殿させた。このス
クシニル化コラーゲンを、次いで、遠心分離し、その上
清を捨てた。そのペレットのpHを、0.1 MのNaOHを用い
て、7.2に調整した。このスクシニル化コラーゲンペレ
ットを水で希釈し、得られたスクシニル化コラーゲン溶
液のコラーゲン濃度を20 mg/mlと決定した。
【０１１６】二官能的に活性化したSG-PEG(3800MW)のPB
S溶液を、以下のような異なる濃度で調製した：0.1 ml
のPBS中の10 mgのSG-PEG、0.1 mlのPBS中の20 mgのSG-P
EG、0.1 mlのPBS中の50 mgのSG-PEG、および0.2 mlのPB
S中の100 mgのSG-PEG。４つの架橋剤溶液のそれぞれ
を、注射器−注射器混合を用いて、0.9 mlの20 mg/mlス
クシニル化コラーゲンと混合した。この４個のスクシニ
ル化コラーゲン−SG-PEG組成物は、それぞれ、10 mg/m
l、20 mg/ml、50 mg/mlおよび91 mg/mlの最終SG-PEG濃
度を有していた。これらの試料の最終コラーゲン濃度
は、約18 mg/mlであった。
【０１１７】これらの４つの調製物を、混合後５分およ
び２時間の時点で、架橋の徴候について、目視観察し
た。表１に示すように、50 mg/mlおよび91 mg/mlのSG-P
EGを含有するスクシニル化コラーゲン調製物は、混合後
５分で架橋の徴候を示した。４個の調製物の全ては、混
合後２時間で、著しい架橋を示し、光学的に透明なゲル
を形成した。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】10 mg/ml、20 mg/ml、50 mg/mlおよび91 m
g/mlのSG-PEGを含有するスクシニル化コラーゲン調製物
(それぞれ、試料Ｂ、ＣおよびＤ)の融解温度を、示差走
査熱量測定(DSC)を用いて測定し、架橋していないスク
シニル化コラーゲン(試料Ａ)の融解温度と比較した。DS
Cは、ゲル安定性を評価するために通常使用される架橋
度の尺度である。
【０１２０】DSCの結果を図１に示す。架橋した調製物
(Ｂ、ＣおよびＤ)の融解温度は、架橋していないスクシ
ニル化コラーゲン(A)の融解温度より、著しく高かっ
た。
【０１２１】実施例２ (PEGで架橋したメチル化コラーゲンの調製)リドカイン
なしのZyderm(登録商標) II Collagen(Collagen Corpor
ation、Palo Alto, CA)90ミリリットル(これは、20 mg/
mlのコラーゲン濃度まで調整した)を凍結乾燥して、凍
結乾燥コラーゲンを形成した。この凍結乾燥コラーゲン
を、次いで、小さな部分に切断した。
【０１２２】濃塩酸8.3ミリリットルおよび硫酸ナトリ
ウム30グラムをメタノールに加えて、無水の酸性メタノ
ールを生成した。この無水の酸性メタノールから、次い
で、硫酸ナトリウムを濾過して取り除いた。約１リット
ルの酸性化した無水のメタノールを、引き続いて、この
切断した凍結乾燥コラーゲンと混合した。
【０１２３】室温で７日間インキュベーションした後、
メチル化コラーゲンを形成した。過剰のメタノールを蒸
発させて除いた。得られた物質を、引き続いて、凍結乾
燥し、透析し、そして0.02 M Na2HPO4/0.13 M NaCl(pH
7.3)を添加することにより、そのコラーゲン濃度を20 m
g/mlに調整した。
【０１２４】二官能的に活性化したSG-PEG(3800 MW)のP
BS溶液を、以下のような異なる濃度で調製した：0.15 m
lのPBS中の３ mgのSG-PEG、0.15 mlのPBS中の９ mgのSG
-PEG、0.15 mlのPBS中の15 mgのSG-PEG、0.15 mlのPBS
中の30 mgのSG-PEG、0.15 mlのPBS中の45 mgのSG-PEG、
0.15 mlのPBS中の75 mgのSG-PEG、0.2 mlのPBS中の111
mgのSG-PEG、および0.2 mlのPBS中の165 mgのSG-PEG。
これらの架橋剤溶液のそれぞれを、注射器−注射器混合
を用いて、1.35 mlの20 mg/mlメチル化コラーゲンと混
合した。これらのメチル化コラーゲン−SG-PEG組成物
は、それぞれ、２mg/ml、６ mg/ml、10 mg/ml、20 mg/m
l、30 mg/ml、50 mg/ml、72 mg/mlおよび106 mg/mlの最
終SG-PEG濃度を有していた。これらの試料の最終コラー
ゲン濃度は、約18 mg/mlであった。
【０１２５】得られた調製物の可塑性およびゲル強度に
ついて、定性分析した。表２に示すように、30 mg/mlお
よび50 mg/mlのSG-PEGを含有する調製物は、混合後すぐ
に、架橋の徴候を示した。２ mg/ml、６ mg/ml、10 mg/
mlおよび20 mg/mlのSG-PEGを含有する組成物は、架橋に
５〜10分間を要した。72 mg/mlおよび106 mg/mlのSG-PE
Gを含有する組成物は、ゲル形成に10分間より長い時間
を要し、弱い非可塑性のゲルを形成した。２〜20 mg/ml
のSG-PEGを含有する組成物からは、最も強く最も可塑性
のあるゲルが得られた。30 mg/mlのSG-PEGを含有する組
成物は、強度は良好であるが可塑性の低いゲルを形成
し、このゲルは、可塑性が好ましい特性ではない用途に
有用であり得る。30 mg/mlより多いSG-PEGを含有するメ
チル化コラーゲンの組成物は、可塑性およびゲル強度に
乏しかった。全てのゲルは、光学的に透明であった。
【０１２６】２ mg/ml、10 mg/ml、30 mg/mlおよび72 m
g/mlのSG-PEGを含有するメチル化コラーゲン調製物(そ
れぞれ、試料Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ)の融解温度を、示差
走査熱量測定(DSC)を用いて測定し、そして架橋してい
ないメチル化コラーゲンの融解温度と比較した。これら
の架橋していない試料および架橋した試料のDSC結果
を、それぞれ、図２および図３に示した。融解曲線の輪
郭は、架橋した調製物が不均質な分子集団を含むことを
示しており、これらの分子のほとんどは、架橋していな
いコラーゲンよりも高い温度で融解する。
【０１２７】表２に示すように、架橋した調製物の融解
温度は、架橋していないメチル化コラーゲンの融解温度
よりも著しく高かった。
【０１２８】
【表２】
【０１２９】実施例３ (その場で重合可能な微小レンズのウシ角膜への生体内
送達および付着)30 mg/mlのコラーゲン濃度を有するメ
チル化コラーゲンを、実施例２に記述のようにして調製
した。切開したウシの目の角膜の上皮層を、先の丸い金
属製スパチュラを用いて除去した。上皮を剥離した後、
この角膜をPBSで洗浄し、そしてスポンジを用いて完全
に乾燥した。
【０１３０】10 mgの二官能的に活性化したSG-PEG(3800
MW)の0.1 mlのPBSの溶液を調製した。この架橋剤溶液
を、注射器−注射器混合を用いて、0.9 mlの30 mg/mlメ
チル化コラーゲンと混合した。混合後すぐに、約0.2 ml
のメチル化コラーゲン−SG-PEG物質を、1.0 ccの注射器
の開口部から、上皮剥離したウシ角膜の表面に押出し
た。
【０１３１】このメチル化コラーゲン−SG-PEG物質を、
ポリメチルメタクリレート(PMMA)またはポリスルホンの
型を用いて、この角膜上の一定位置で成形した。約３分
間以内に、このコラーゲン−重合体の架橋およびゲル形
成が起こり、ウシ角膜上のその場で微小レンズを形成し
た。
【０１３２】ゲル形成に続いて、この型を、このコラー
ゲン−重合体物質から取り除いた。その場で形成した微
小レンズの表面を、PBSで灌注した。この微小レンズは
固定化されており、この灌注によっても移動しなかっ
た。この微小レンズをスパチュラで穏やかに掻き裂いた
ところ、この微小レンズは、この角膜にうまく付着して
いることが分かった。この微小レンズは、スパチュラで
「剥離」することにより、除去できた。
【０１３３】このメチル化コラーゲン−SG-PEG微小レン
ズの除去前および除去後のウシ角膜上について、組織学
的な検査(100倍の倍率)を行った。微小レンズの除去前
の組織学的な検査では、この微小レンズと角膜との間の
密接な界面が示された。この微小レンズを除去した後
も、この角膜の表面には、明らかな損傷または異常は認
められなかった。
【０１３４】36％レベルのスクシニル化および30 mg/ml
のコラーゲン濃度のスクシニル化コラーゲンから調製し
た物質を用いて、上記実験を繰り返した。20ミリグラム
の二官能的に活性化したSG-PEGを、0.1 mlのPBSに溶解
した。この架橋剤溶液を、引き続いて、注射器−注射器
混合を用いて、0.9 mgの30 mg/mlスクシニル化コラーゲ
ンと混合し、次いで、上皮剥離したウシ角膜に分配し
た。このコラーゲン−重合体物質の角膜への送達に続い
て、約10分間以内に、ゲルの形成が起こった。定性的な
比較により、このメチル化コラーゲン−SG-PEG物質は、
このスクシニル化コラーゲン−SG-PEG物質よりも良好に
角膜に付着していることが明らかとなった。
【０１３５】実施例４ (PEGで架橋したメチル化コラーゲンの生体粘着剤として
の使用)メチル化コラーゲン(種々のコラーゲン濃度)お
よび種々の濃度の二官能的に活性化したSG-PEG(3800 M
W)を用いて、以下の調製物を調製した。これらの調製物
を、あらかじめ屠殺した(sacrificed)ウサギの出血した
傷口部位への癒着について、定性評価した。
【０１３６】調製物Ａ：33 mg/mlのコラーゲン濃度を有
するメチル化コラーゲン(これは、実施例１に記述のよ
うに調製した)900マイクロリットル(μl)を、150μlのP
BS(リン酸緩衝溶液)中で、約13.5 mgの二官能的に活性
化したSG-PEG(3800 MW)と混合した(SG-PEGとコラーゲン
との40：１のモル比)。この物質を、あらかじめ屠殺し
たウサギの肝臓上の出血した傷口部位に押出し、１分間
ゲル化させた。次いで、その皮膚をゲルの上部に置き、
一定位置で１分間保持した。この皮膚を除去し、このゲ
ルの状態を検査した。このメチル化コラーゲン−SG-PEG
のゲルは、この肝臓に非常に良好に癒着したが、皮膚に
はよく癒着しなかった。
【０１３７】調製物Ｂ：33 mg/mlのコラーゲン濃度を有
するメチル化コラーゲン900マイクロリットル(μl)を、
150μlのPBS中において、約27 mgの二官能的に活性化し
たSG-PEG(3800MW)と混合した(SG-PEGとコラーゲンとの8
0：１のモル比)。この物質を、あらかじめ屠殺したウサ
ギの筋肉上の出血した傷口部位に押出し、１分間ゲル化
させた。その皮膚を、次いで、このゲルの上部に置き、
一定位置で１分間保持した。この皮膚を除去し、このゲ
ルの状態を検査した。このメチル化コラーゲン−SG-PEG
のゲルは、この傷口部位に非常に良好に癒着したが、皮
膚にはよく癒着しなかった。
【０１３８】調製物Ｃ：64 mg/mlのコラーゲン濃度を有
するメチル化コラーゲン4.5ミリリットル(ml)を、0.5 m
lのPBS中において、約325 mgの二官能的に活性化したSG
-PEG(3800 MW)と混合した(SG-PEGとコラーゲンとの10
0：１のモル比)。この物質を、あらかじめ屠殺したウサ
ギの出血した傷口部位に押出し、１分間ゲル化させた。
その皮膚を、次いで、このゲルの上部に置き、一定位置
で１分間保持した。この皮膚を除去し、このゲルの状態
を検査した。このメチル化コラーゲン−SG-PEGのゲル
は、この傷口部位に非常に良好に癒着したが、皮膚には
よく癒着しなかった。
【０１３９】調製物Ｄ：35 mg/mlのコラーゲン濃度を有
するメチル化コラーゲン1.8ミリリットル(ml)を、250μ
lのPBS中において、71.4 mgの二官能的に活性化したSG-
PEG(3800 MW)と混合した(SG-PEGとコラーゲンとの100：
１のモル比)。この物質を、注射器間の物質を30回パス
する注射器−注射器混合を用いて混合し、次いで、あら
かじめ屠殺したウサギの出血した傷口部位に押出した。
すぐに、SG-PEGとコラーゲンとを２：１のモル比で含む
コラーゲン−SG-PEG膜(およその直径：4.5 cm)を、この
押出したSG-PEG−コラーゲン物質の上部に置き、これを
１分間ゲル化させた。その皮膚を、次いで、この膜の上
部に置き、一定位置で１分間保持した。この皮膚を除去
し、このゲルおよび膜の状態を検査した。このメチル化
コラーゲン−SG-PEGのゲルは、この傷口部位および膜に
非常に良好に癒着した。
【０１４０】調製物Ｅ：35 mg/mlのコラーゲン濃度を有
するメチル化コラーゲン1.8ミリリットル(ml)を、250μ
lのPBS中において、71.4 mgの二官能的に活性化したSG-
PEG(3800 MW)と混合した(SG-PEGとコラーゲンとの100：
１のモル比)。この物質を、注射器間で物質を30回パス
する注射器−注射器混合を用いて混合し、次いで、あら
かじめ屠殺したウサギの出血した傷口部位に押出し、次
いで、１分間ゲル化させた。その皮膚を、次いで、この
ゲルの上部に置き、一定位置で１分間保持した。この皮
膚を除去し、このゲルの状態を検査した。このメチル化
コラーゲン−SG-PEGのゲルは、この傷口部位に非常に良
好に癒着したが、皮膚にはよく癒着しなかった。
【０１４１】実施例５ (PEGで架橋したメチル化コラーゲンおよび繊維状コラー
ゲンの混合物を含有する生体粘着剤調製物)PEGで架橋し
た繊維状コラーゲンのウシの目(Ferara Meats, Santa C
lara, CAから得た)への癒着を評価するために、以下の
実験を行った。これらの実験は、屠殺した動物から目を
採取した後、24時間以内に行った。これらの目は、PBS
で洗浄しすすいだ。
【０１４２】３つの目の上皮を剥離し、PBSで洗浄し、
次いで、乾燥した。以下のようにして、３個の調製物を
評価した：繊維状コラーゲン(68 mg/mlのコラーゲン濃
度)を、二官能的に活性化したSG-PEG(3800 MW)と、SG-P
EGとコラーゲンとの20：１のモル比で混合し、すぐに、
上皮剥離した目に適用した。
【０１４３】繊維状コラーゲン(68 mg/mlのコラーゲン
濃度)を、二官能的に活性化したSG-PEGと、SG-PEGとコ
ラーゲンとの20：１のモル比で混合し、この調製物を遠
心分離して、気泡を除去し、次いで、混合後約２分間
で、上皮剥離した目に適用した。
【０１４４】メチル化コラーゲン(37.2 mg/mlのコラー
ゲン濃度)を、二官能的に活性化したSG-PEGと、SG-PEG
とコラーゲンとの20：１のモル比で混合し、すぐに、上
皮剥離した目に適用した。繊維状コラーゲン(68 mg/ml
のコラーゲン濃度)を、二官能的に活性化したSG-PEG
と、SG-PEGとコラーゲンとの20：１のモル比で混合し、
すぐに、このメチル化コラーゲン−SG-PEG調製物の上部
に適用した。
【０１４５】室温で２時間後、このコラーゲン−SG-PEG
調製物の目への付着を定性評価した。繊維状コラーゲン
およびSG-PEGを含有する組成物は、上皮剥離した目への
付着がないことが分かった。メチル化コラーゲンおよび
SG-PEGを含有する組成物は、この上皮剥離した目に非常
によく癒着することが分かった。
【０１４６】繊維状コラーゲン(37.2 mg/mlのコラーゲ
ン濃度)とメチル化コラーゲン(37.2mg/mlのコラーゲン
濃度)とを混合し、次いで、0.4％(重量/容量)の二官能
的に活性化したSG-PEG(3800 MW)を用いて架橋すること
により、以下の表３で示す調製物を調製した。
【０１４７】
【表３】
【０１４８】これらの６個の調製物のそれぞれを、上皮
剥離したウシの目に適用した。これらの調製物の全て
は、上皮剥離した目に良好に癒着した。しかしながら、
この調製物のメチル化コラーゲン含量が増えるにつれて
(すなわち、繊維状コラーゲン含量が減るにつれて)、付
着強度が上がることが分かった。
【０１４９】実施例６ (種々のコラーゲンベースの調製物の生体内癒着)あらか
じめ屠殺したブタの膀胱を切開し、以下の表４に示す種
々のコラーゲンベースの調製物の各0.2 ccを、１ ccの
注射器から、27ゲージの注射針を通して、その膀胱内壁
に注射した。ブタ膀胱を、次いで、組織の湿潤を保持す
るために、湿ったタオルで覆い、37℃で約１時間インキ
ュベートした。
【０１５０】移植片の上部表面を覆っている組織を切開
して、この移植片を暴露した。各移植片の下部組織への
付着を、以下の表４に示すように、定性評価した。
【０１５１】
【表４】
【０１５２】これらのPEG架橋した調製物の全ては、組
織への付着を示したが、繊維状コラーゲンを含有するPE
G架橋調製物は、PEG架橋した非繊維状(メチル化)コラー
ゲン調製物よりも強い付着を示し、このことは、この実
験で用いたDSE-PEGとメチル化コラーゲンとの比が最適
ではないことを示している。
【０１５３】実施例７ (コラーゲンベースの生体粘着剤組成物の調製)グリセロ
ール(Sigma St. Louis, MOから得た)１ミリリットル
を、殺菌のためにオートクレーブにかけた。１ mlのZyd
erm(登録商標) II Collagen(65 mg/mlのコラーゲンタン
パク質濃度、Collagen Corporation, Palo Alto, CAか
ら得た)を含む３ ccの注射器を、三路ストップコックを
介して、グリセロールを含む注射器に取り付けた。この
グリセロールおよびコラーゲンを、次いで、注射器−注
射器混合を用いて、約100回のパスで混合した。
【０１５４】スクロース(Sigma, St. Louis, MOから得
た)１グラムを、舟形秤（ｗｅｉｇｈ ｂｏａｔ）に入
れて重量を計った。舟形秤において、このスクロース
に、１ミリリットルのＺｙｄｅｒｍ ＩＩ Ｃｏｌｌａ
ｇｅｎを加えた。このスクロースおよびコラーゲンを、
コラーゲンが透明になるまで、混合した。このコラーゲ
ン−スクロース混合物を、３ ccの注射器に充填した。
【０１５５】これらのグリセロール−コラーゲン混合物
およびスクロース−コラーゲン混合物を、次いで、注射
器−注射器の混合を用いて、種々の量の殺菌し乾燥し二
官能的に活性化したSG-PEG(DSG-PEG、3800 MW；これ
は、３ ccの注射器内に含有されている)と混合した。こ
のコラーゲン調製物およびDSG-PEGを充分に混合したと
き、得られた組成物を表面に押出し、次いで、第二の表
面と接触させて、２個の表面間で癒着させることができ
る。
【０１５６】実施例８ (コラーゲンベースの生体粘着剤組成物の特性付け)上記
の実施例に記述の方法に従って、表５で挙げた調製物を
調製し、癒着特性(すなわち、粘稠性)および形状(すな
わち、取扱い性)を定性評価した。これらの調製物を、
０〜３の尺度で評点し、３の評点は、その調製物が非常
に粘稠であるかまたは良好な形状を有することを示し、
０の評点は、その調製物が粘稠性または形状に乏しいこ
とを示す。
【０１５７】
【表５】
【０１５８】これらのスクロース/コラーゲン/DSG-PEG
調製物およびグリセロール/コラーゲン/DSG-PEG調製物
の全ては、優れた癒着特性および取扱い性を示した。こ
のメチル化コラーゲン/DSG-PEG調製物は、それほど良好
な癒着特性および取扱い性を示さず、このことは、この
実験で用いたDSG-PEGとメチル化コラーゲンとの比が最
適ではないことを示している。
【０１５９】実施例９ (上皮剥離したウサギの角膜における二官能的に活性化
したSE-PEG溶液の生体粘着剤としての生体内評価)以下
の方法に従って、あらかじめ形成した微小レンズを調製
した：メチル化コラーゲン(53 mg/mlのコラーゲン濃度)
を、40 mgの二官能的に活性化したSG-PEG(DSG-PEG、380
0 MW、Shearwater Polymers, Huntsville, ALから得た)
と混合し、約250μmの厚さの湾曲した薄膜に形成した。
この薄膜から、直径７〜８ mmの円形の微小レンズを切
り取った。これらの微小レンズを、２ mlのPBSまたは２
mlの0.2％グルタルアルデヒド中に80 mgのDSG-PEGを含
有する溶液に入れ、一晩インキュベートさせた。
【０１６０】数匹の雄のニュージーランド産の白ウサギ
の角膜を、ジル(gill)ナイフを用いて上皮剥離した。20
0μlのPBS中に40 mgの二官能的に活性化したSE-PEG(DSE
-PEG、3800 MW、Shearwater Polymers, Huntsville, AL
から得た)を含有する溶液を、上記のように調製しあら
かじめ形成した微小レンズの凹形部分に適用した。２分
間以内に、過剰のDSE-PEG溶液をピペットを用いて吸引
した。あらかじめ形成したコラーゲン微小レンズを、次
いで、この上皮剥離した角膜の表面にすぐに適用した。
【０１６１】このあらかじめ形成した微小レンズは、DS
E-PEG「粘着剤」を有する上皮剥離した角膜組織によく
癒着することが分かった。これらの微小レンズは、ジル
ナイフを用いた穏やかな操作により、容易に除去でき
た。
【０１６２】実施例10 (上皮剥離したウサギの角膜における二官能的に活性化
したSE-PEGの粘着剤としての生体内評価)数匹の雄のニ
ュージーランド産の白ウサギの角膜を、ジルナイフを用
いて上皮剥離した。200μlのPBS中に40 mg、53 mgまた
は66 mgの二官能的に活性化したSE-PEG(DSE-PEG、3800
MW、Shearwater Polymers, Huntsville, ALから得た)を
含有する溶液を、この上皮剥離したウサギ角膜の凹形部
分に適用した。２分間以内に、過剰のDSE-PEG溶液をピ
ペットを用いて吸引した。あらかじめ形成したコラーゲ
ン微小レンズ(Imedex, Lyon, Franceから得た)を、次い
で、この上皮剥離した角膜の表面にすぐに適用した。
【０１６３】このあらかじめ形成した微小レンズは、DS
E-PEG「粘着剤」を有する上皮剥離した角膜組織によく
癒着することが分かった。これらの微小レンズは、ジル
ナイフを用いた穏やかな操作により、容易に除去でき
た。
【０１６４】７日後、53 mg/mlのDSE-PEG溶液を用いて
ウサギ角膜に癒着した微小レンズを観察した。この特定
の微小レンズの中心部は、角膜に対して、良好な付着性
を有することが分かった。しかしながら、この微小レン
ズの端部は、この角膜に堅く癒着していなかった。この
角膜の中心部は、僅かに不透明であることが認められ
た。この微小レンズと角膜との間に、タンパク質沈殿物
が存在し得、このDSE-PEGは、沈殿したタンパク質に共
有結合して、この角膜の表面の一定位置で保持している
結果、目の中心部で不透明性が認められたと考えられ
る。
【０１６５】実施例11 (上皮剥離した霊長類の角膜における二官能的に活性化
したSE-PEG溶液の粘着剤としての生体内評価)マカクザ
ル(Macaca cynomologous)の角膜を、ジルナイフを用い
て上皮剥離した。PBS中に40 mgの二官能的に活性化した
SE-PEG(DSE-PEG、3800 MW、Shearwater Polymers, Hunt
sville, ALから得た)を含有する溶液を、あらかじめ形
成したコラーゲンの微小レンズ(Imedex, Lyon, France
から得た)の凹形部分に適用した。２分間以内に、過剰
のDSE-PEG溶液をピペットを用いて吸引した。このあら
かじめ形成したコラーゲンの微小レンズを、次いで、上
皮剥離した角膜組織の表面にすぐに適用した。
【０１６６】３週間後、この微小レンズは、このサルの
角膜に堅く付着していることが分かった。角膜の不透明
性は認められなかった。この操作に続いた第１週では、
最小限度の炎症しか認められなかった。しかしながら、
この炎症は、２週目までに沈静した。
【０１６７】
【発明の効果】組織癒着または合成移植材料への組織の
癒着に有用なコラーゲンベースの組成物が開示されてい
る。この組成物は多官能的に活性化した親水性の合成重
合体を用いて架橋したコラーゲンを含む。特に好ましい
組成物は、繊維状コラーゲン、繊維分解剤および多官能
的に活性化した親水性の合成重合体を含む。この組成物
を用いて、天然組織を他の天然組織、非天然組織または
合成移植片に付着させる方法が開示されている。この組
成物を用いて、外科手術後の癒着の形成を防止する方法
も開示されている。
【０１６８】本発明によれば、生体粘着剤または外科手
術用粘着剤として有用な組成物が提供される。また、本
発明によれば、多官能的に活性化した親水性の合成重合
体を用いて架橋したコラーゲンを含有する生体粘着性組
成物が提供される。さらに、本発明によれば、このよう
な組成物を用いて第一の表面と第二の表面との間で癒着
を起こす方法、およびこのような組成物を用いて外科手
術後の癒着の形成を防止する方法が提供される。
【０１６９】本発明は、最も実用的で好ましい実施態様
であると考えられることについて、本明細書中で示され
記述されている。しかしながら、本発明の範囲内にあっ
て、それらから逸脱する事項も作成でき、また当業者
は、本開示を読めば、本発明の明らかな改良を想起する
ことが認められる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、架橋していない繊維状コラーゲン(試
料Ａ)、および10 mg/ml、20 mg/ml、50 mg/mlおよび90
mg/mlの二官能的に活性化したSG-PEG(それぞれ、試料
Ｂ、ＣおよびＤ)の示差走査熱量測定(DSC)の結果を示
す。
【図２】図２は、２ mg/ml、10 mg/ml、30 mg/mlおよび
72 mg/mlの二官能的に活性化したSG-PEG(それぞれ、試
料Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ)を含有するメチル化コラーゲン
調製物のDSC結果を示す。
【図３】図３は、架橋していないメチル化コラーゲンの
DSC結果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 プレマ アール． ラオ アメリカ合衆国 カリフォルニア 95032, ロス ガトス， セバスチャン コート 106 (72)発明者 ジョージ エイチ． チュ アメリカ合衆国 カリフォルニア 95014, クペルティーノ，ミラ ビスタ アベニ ュー 10530 (72)発明者 フランク エイ． デラストロ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94002, ベルモント， デコベン アベニュー 2517 (72)発明者 キャロル エフ．エイチ． ハーナー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94065, レッドウッド ショアーズ， アボセッ ト ドライブ ナンバー207 ２ (72)発明者 ナオミ サカイ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94402, サン マテオ， アビラ 23 (72)発明者 ジャックリーン エイ． シュローダー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94061, レッドウッド シティー， ウッドロー ストリート 1133

Claims (56)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 繊維状コラーゲン、繊維分解剤、および
    多官能的に活性化した親水性の合成重合体を含有する組
    成物であって、ここで、該繊維分解剤は、pH７で該コラ
    ーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な量で存在
    し、該コラーゲンおよび該合成重合体は、共有結合し
    て、コラーゲン−合成重合体結合物を形成する、組成
    物。
  2. 【請求項２】 前記繊維分解剤が、生体適合性アルコー
    ル、アミノ酸、無機塩および炭水化物からなる群から選
    択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記繊維分解剤が、グリセロールおよび
    プロピレングリコールからなる群から選択される生体適
    合性アルコールである、請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記多官能的に活性化した親水性の合成
    重合体が、多官能的に活性化したポリエチレングリコー
    ルである、請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記多官能的に活性化したポリエチレン
    グリコールが、二官能的に活性化したSG-PEGおよび二官
    能的に活性化したSE-PEGからなる群から選択される、請
    求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 繊維状コラーゲン、生体適合性アルコー
    ル、および多官能的に活性化した親水性の合成重合体を
    含有する組成物であって、ここで、該生体適合性アルコ
    ールは、pH７にて、該コラーゲンを実質的に非繊維状に
    するのに充分な量で存在し、該コラーゲンおよび該合成
    重合体は、共有結合して、コラーゲン−合成重合体結合
    物を形成する、組成物。
  7. 【請求項７】 前記繊維分解剤が、グリセロールおよび
    プロピレングリコールからなる群から選択される生体適
    合性アルコールである、請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記多官能的に活性化した親水性の合成
    重合体が、多官能的に活性化したポリエチレングリコー
    ルである、請求項６に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記多官能的に活性化したポリエチレン
    グリコールが、二官能的に活性化したSG-PEGおよび二官
    能的に活性化したSE-PEGからなる群から選択される、請
    求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 第一の表面を第二の表面に非外科手術
    的に付着させる方法であって、 コラーゲン、および多官能的に活性化した親水性の合成
    重合体を提供する工程；該コラーゲンおよび該合成重合
    体を混合して、該コラーゲンと該合成重合体との間で架
    橋を開始する工程と；該コラーゲンと該合成重合体との
    間で実質的な架橋が起こる前に、該コラーゲンおよび該
    合成重合体の混合物を、該第一の表面に適用する工程；
    および該第一の表面を該第二の表面と接触させて、該第
    一の表面と該第二の表面との間で癒着を起こす工程を包
    含する、方法。
  11. 【請求項１１】 前記第一の表面および第二の表面の一
    方が、天然組織の表面である、請求項１０に記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】 前記第一の表面および第二の表面の一
    方が、天然組織の表面であり、そして前記第一および第
    二の表面の他方が、非天然組織の表面および合成移植片
    の表面から選択される、請求項１０に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記第一の表面および第二の表面の両
    方が共に、天然組織の表面である、請求項１０に記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲ
    ンである、請求項１０に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記非繊維状コラーゲンが、繊維状コ
    ラーゲンと繊維分解剤とをpH７で、該繊維状コラーゲン
    を実質的に非繊維状にするのに充分な量で混合すること
    により、調製される、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記繊維分解剤が、生体適合性アルコ
    ール、アミノ酸、無機塩および炭水化物からなる群から
    選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記繊維分解剤が、グリセロールおよ
    びプロピレングリコールからなる群から選択される生体
    適合性アルコールである、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記非繊維状コラーゲンが、化学的に
    変性したコラーゲンである、請求項１４に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記化学的に変性したコラーゲンが、
    メチル化コラーゲンである、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記非繊維状コラーゲンが、IV型コラ
    ーゲン、VI型コラーゲンおよびVII型コラーゲンからな
    る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記コラーゲンが、繊維状コラーゲン
    である、請求項１０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲ
    ンおよび繊維状コラーゲンの混合物である、請求項１０
    に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記コラーゲンが、微粒子状の架橋し
    た繊維状コラーゲン、および架橋していない繊維状コラ
    ーゲンの混合物を含有する、請求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記微粒子状の架橋した繊維状コラー
    ゲンが、グルタルアルデヒドで架橋したコラーゲンを含
    有する、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記微粒子状の架橋した繊維状コラー
    ゲンが、前記混合物の約25重量％と約95重量％の間の量
    を構成し、そして前記架橋していない繊維状コラーゲン
    が、前記混合物の約５重量％と約75重量％の間の量を構
    成する、請求項２３に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記コラーゲンが、変性したコラーゲ
    ンである、請求項１０に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 第一の表面を第二の表面に非外科手術
    的に付着させる方法であって、 非繊維状コラーゲン、および多官能的に活性化した親水
    性の合成重合体を提供する工程；該非繊維状コラーゲン
    および該合成重合体を混合して、該非繊維状コラーゲン
    と該合成重合体との間で架橋を開始する工程；該非繊維
    状コラーゲンと該合成重合体との間で実質的な架橋が起
    こる前に、該非繊維状コラーゲンおよび該合成重合体の
    混合物を、該第一の表面に適用する工程；および該第一
    の表面を該第二の表面と接触させて、該第一の表面と該
    第二の表面との間で癒着を起こす工程を包含する、方
    法。
  28. 【請求項２８】 前記第一の表面および第二の表面の一
    方が、天然組織の表面である、請求項２７に記載の方
    法。
  29. 【請求項２９】 前記第一の表面および第二の表面の一
    方が、天然組織の表面であり、そして前記第一および第
    二の表面の他方が、非天然組織の表面および合成移植片
    の表面から選択される、請求項２７に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記第一の表面および第二の表面の両
    方が共に、天然組織の表面である、請求項２７に記載の
    方法。
  31. 【請求項３１】 前記非繊維状コラーゲンが、繊維状コ
    ラーゲンと繊維分解剤とをpH７で、該繊維状コラーゲン
    を実質的に非繊維状にするのに充分な量で混合すること
    により、調製される、請求項２７に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記繊維分解剤が、生体適合性アルコ
    ール、アミノ酸、無機塩および炭水化物からなる群から
    選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記繊維分解剤が、グリセロールおよ
    びプロピレングリコールからなる群から選択される生体
    適合性アルコールである、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記非繊維状コラーゲンが、化学的に
    変性したコラーゲンである、請求項２７に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記化学的に変性したコラーゲンが、
    メチル化コラーゲンである、請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記非繊維状コラーゲンが、IV型コラ
    ーゲン、VI型コラーゲンおよびVII型コラーゲンからな
    る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 第一の表面を第二の表面に非外科手術
    的に付着させる方法であって、ここで、該第一の表面お
    よび該第二の表面の両方は共に、求核性基を含有し、該
    方法は、以下の工程を包含する：多官能的に活性化した
    親水性の合成重合体を、該第一の表面に適用する工程；
    および該第一の表面を該第二の表面と接触させて、それ
    により、該合成重合体を、該第一の表面および該第二の
    表面上の該求核性基と共有結合させて、該第一の表面と
    該第二の表面との間で癒着を起こす工程。
  38. 【請求項３８】 前記第一の表面および第二の表面の一
    方が、天然組織の表面である、請求項３７に記載の方
    法。
  39. 【請求項３９】 前記第一の表面および第二の表面の一
    方が、天然組織の表面であり、そして前記第一および第
    二の表面の他方が、非天然組織の表面および合成移植片
    の表面から選択される、請求項３７に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記第一の表面および第二の表面の両
    方が共に、天然組織の表面である、請求項３７に記載の
    方法。
  41. 【請求項４１】 前記多官能的に活性化した親水性の合
    成重合体が、多官能的に活性化したポリエチレングリコ
    ールである、請求項３７に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記多官能的に活性化したポリエチレ
    ングリコールが、二官能的に活性化したSG-PEGおよび二
    官能的に活性化したSE-PEGからなる群から選択される、
    請求項４１に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 外科手術後の癒着の形成を防止する方
    法であって、 コラーゲン、および多官能的に活性化した親水性の合成
    重合体を提供する工程；該コラーゲンおよび該合成重合
    体を混合して、該コラーゲンと該合成重合体との間で架
    橋を開始する工程；該コラーゲンと該合成重合体との間
    で実質的な架橋が起こる前に、該コラーゲンおよび該合
    成重合体の混合物を、外科手術部位を含む組織、それを
    取り囲む組織またはそれに隣接した組織に適用する工
    程；該コラーゲンおよび該合成重合体を、平衡的な架橋
    が達成されるまで、その場で引き続き架橋する工程；お
    よび該外科手術部位の閉鎖を行う工程を包含する、方
    法。
  44. 【請求項４４】 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲ
    ンである、請求項４３に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 前記非繊維状コラーゲンが、繊維状コ
    ラーゲンと繊維分解剤とをpH７で、該繊維状コラーゲン
    を実質的に非繊維状にするのに充分な量で混合すること
    により、調製される、請求項４４に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 前記繊維分解剤が、生体適合性アルコ
    ール、アミノ酸、無機塩および炭水化物からなる群から
    選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 前記繊維分解剤が、グリセロールおよ
    びプロピレングリコールからなる群から選択される生体
    適合性アルコールである、請求項４６に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 前記非繊維状コラーゲンが、化学的に
    変性したコラーゲンである、請求項４４に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 前記化学的に変性したコラーゲンが、
    メチル化コラーゲンである、請求項４８に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 前記非繊維状コラーゲンが、IV型コラ
    ーゲン、VI型コラーゲンおよびVII型コラーゲンからな
    る群から選択される、請求項４４に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 前記コラーゲンが、繊維状コラーゲン
    である、請求項４３に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲ
    ンおよび繊維状コラーゲンの混合物である、請求項４３
    に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記コラーゲンが、微粒子状の架橋し
    た繊維状コラーゲン、および架橋していない繊維状コラ
    ーゲンの混合物を含有する、請求項５１に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 前記微粒子状の架橋した繊維状コラー
    ゲンが、グルタルアルデヒドで架橋したコラーゲンを含
    有する、請求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 前記微粒子状の架橋した繊維状コラー
    ゲンが、前記混合物の約25重量％と約95重量％の間の量
    を構成し、そして前記架橋していない繊維状コラーゲン
    が、前記混合物の約５重量％と約75重量％の間の量を構
    成する、請求項５４に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 前記コラーゲンが、変性したコラーゲ
    ンである、請求項４３に記載の方法。
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