JP2007296401A - 生体適合性の粘着剤組成物 - Google Patents

生体適合性の粘着剤組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】生体粘着剤または外科手術用粘着剤として有用な組成物を提供すること。
【解決手段】生体粘着剤または外科手術用粘着剤として有用な、繊維状コラーゲン、繊維分解剤、および多官能的に活性化した親水性の合成重合体を含有する組成物であって、ここで、該繊維分解剤は、pH７で該コラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な量で存在し、該コラーゲンおよび該合成重合体は、共有結合して、コラーゲン−合成重合体結合物を形成する、組成物。
【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本願の対応米国特許は、1995年６月７日に出願された米国特許出願第08/476,8
25号の部分継続出願であり、この米国特許出願第08/476,825号は、1993年11月３
日に出願され特許査定された米国特許出願第08/147,227号の部分継続出願であり
、この米国特許出願第08/147,227号は、1994年７月12日に発行された米国特許第
5,328,955号の部分継続出願であり、この米国特許第5,328,955号は、1992年11月
10日に発行された米国特許第5,162,430号の部分継続出願であり、この米国特許
第5,162,430号は、1988年11月21日に出願され、続いて放棄された米国特許出願
第07/274,071号の部分継続出願である。これらの出願および特許の内容は、本明
細書中で参考として援用されており、本願出願人は、現在審査中の出願に対して
、米国特許法第120条により、優先権を主張する。
本発明は、一般に、生体粘着剤または外科手術用粘着剤として有用な組成物に
関する。さらに特定すると、本発明は、多官能的に活性化した親水性の合成重合
体を用いて架橋したコラーゲンを含有する生体粘着性組成物に関し、そしてこの
ような組成物を用いて第一の表面と第二の表面との間で癒着を起こす方法（ここ
で、この第一の表面および第二の表面の少なくとも一方は、好ましくは、天然組
織の表面である）、およびこのような組成物を用いて外科手術後の癒着の形成を
防止する方法に関する。
1991年６月18日にNesburnに発行された米国特許第5,024,742号は、アミノ酸含
有重合体を、光活性化可能なヘテロ二官能性架橋剤で架橋する方法を開示し、こ
の架橋剤は、光活性化可能な部位および通常部位を有し、該方法は、i)１種また
はそれ以上のアミノ酸含有重合体を選択すること；およびii)この架橋剤上の通
常部位がこの重合体と結合し、この光活性化可能な部位が結合しないように、こ
の重合体をこの架橋剤と配合することを包含する。光活性化すると、この光活性
部位が他のアミノ酸含有重合体と結合するとき、架橋が形成される。得られる架
橋したコラーゲン組成物は、目または他の傷口を縫合せずに閉鎖するための生体
粘着剤として、使用され得る。
1992年10月20日にSawyerに発行された米国特許第5,156,613号は、生体組織を
接合するかまたは再構成する方法を開示しており、該方法は、充填剤物質を提供
しつつ、この組織にエネルギーを適用すること、およびこの物質および隣接する
生体組織をこのエネルギーで変性するかまたは融解して、この変性したまたは融
解した充填剤物質および組織を混合し、それにより、この組織を接合するかまた
は再構成することを包含する。生体組織を接合するかまたは再構成する方法もま
た、請求されており、該方法は、この生体組織にコラーゲン充填剤物質を与えつ
つ、光学エネルギーまたは高周波エネルギーを適用すること；適用したエネルギ
ーで、このコラーゲンおよび隣接組織を変性するかまたは融解して、この変性し
たまたは融解したコラーゲンおよび組織を混合すること；およびこの組織を接合
するかまたは再構成することを包含する。
1992年11月10日にRheeらに発行された米国特許第5,162,430号(これは、本願と
同じ譲渡人が所有している)は、親水性の合成重合体(例えば、ポリエチレングリ
コールの種々の誘導体)にコラーゲンを共有結合することにより調製したコラー
ゲン−合成重合体結合物を開示している。
1993年３月９日にTingに発行された米国特許第5,192,316号は、目の光学特性
を矯正するための、生体角膜のボーマン膜に直接移植するためのレンズを開示し
ている。このレンズは、水に透過性でヒドロゲルを形成する合成重合体から作製
されている。このレンズは、好ましくは、このレンズの角膜に対する癒着性を増
しおよび／または上皮細胞の成長を刺激する添加剤を含有する。この添加剤は、
フィブロネクチン、コラーゲン、細胞固定タンパク質、抗ゼラチン因子、生体活
性ぺプチド、寒冷不溶性グロブリン、コンドロネクチン、ラミニン、上皮成長因
子(EGF)、またはそれらの混合物であり得る。
1993年５月11日にBassらに発行された米国特許第5,209,776号は、分離した組
織を共に結合する組成物、あるいは組織または補てつ物質を被覆する組成物を開
示しており、この組成物は、i)天然ペプチドまたは合成ペプチド、および変性し
た、架橋した、開裂したまたは短絡した変種または誘導体から選択した少なくと
も１種の第一の成分；およびii)第一の成分を支持して、第一の成分と共にマト
リックス、ゾルまたはゲルを形成するための第二の成分を含有し、第二の成分は
、第一の成分とは異なる。第一の成分は、例えば、アルブミン、α−グロブリン
、β−グロブリン、γ−グロブリン、トランスチレチン(transthyretin)、フィ
ブリノーゲン、トロンビン、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、フィブロイン
、フィブリン、またはフィブロネクチンであり得る。第二の成分は、例えば、ヒ
アルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、
ヘパラン硫酸、コラーゲン、フルクトース、デキストラン、アガロース、アルギ
ン酸、ペクチン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、CMC、グリセリン、マンニ
トール、ソルビトール、ポリビニルアルコール、またはポリエチレングリコール
であり得る。
DeVoreらに1993年６月15日に発行された米国特許第5,219,895号は、粘着剤と
して医学用途に有用なコラーゲン組成物を開示しており、ここで、この組成物は
、アシル化剤および／またはスルホン化剤で変性した誘導体化コラーゲンの重合
により形成される。この重合は、爆発的なUV照射、蛍光光線および／または開始
剤により、行われる。このアシル化剤は、無水グルタル酸、無水コハク酸、無水
ラウリン酸、無水ジグリコール酸、無水メチルコハク酸、無水メチルグルタル酸
、無水ジメチルグルタル酸、または無水エキソ-3,6-エポキシ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロフタル酸であり得る。柔軟組織の結合には、第一および第二の組織の少なく
とも一方の表面の少なくとも一部に、重合可能なコラーゲン組成物を適用するこ
と；この組織表面を開始剤に晒して、このコラーゲンを重合すること；および２
個の組織を接触させて、その間に結合を形成することを包含する。
Brownらに1994年３月１日に発行された米国特許第5,290,552号は、水性媒体中
に、フィブリノーゲン、第XIII因子、コラーゲン、トロンビンおよびCa2+イオン
を含有する外科手術用の粘着剤組成物を開示している。このコラーゲンは、繊維
状であり、約５のpH値で不溶であり、流動可能であり、コラーゲン原繊維の天然
らせん構造を有し、そしてこの粘着剤のゲル化を起こすことができる。このトロ
ンビンおよびCa2+は、このフィブリノーゲンの重合を触媒して凝塊物を形成する
のに充分な量で、存在する。
Rheeらに1994年７月12日に発行された米国特許第5,328,955号(これは、本願と
同じ譲渡人が所有している)は、種々の活性化形状のポリエチレングリコールお
よび種々の結合を開示しており、これらは、一定範囲の物理的特性および化学的
特性を有するコラーゲン−合成重合体結合物を製造するために、使用され得る。
Matrix Pharmaceuticals, Inc.のヨーロッパ特許公報第341007号は、外科手術
用の粘着剤組成物を開示しており、この組成物は、水性組成にて、治療する患者
に由来の血漿、この組成物を増粘するのに充分な量(例えば、約５〜30 mg/mlの
濃度)のコラーゲン、およびこの血漿中に存在するフィブリノーゲンの重合を触
媒して凝塊物を生成するのに充分な量のトロンビン(例えば、約１〜1000のN1Hu
のトロンビン)を含有する。
Bausch& Lomb Inc.,のヨーロッパ特許公報第466383号は、外科手術用途に適
切な粘着剤組成物を開示しており、この組成物は、35〜45℃のメルトインデック
ス温度を有する天然コラーゲン水溶液を含有する。この組成物は、密に架橋した
コラーゲンおよび架橋していないコラーゲンの配合物を含有する。密に架橋した
コラーゲンは、熱架橋により得られる。Bausch & Lomb Inc.,のPCT公報第WO 921
3578号は、外科手術用の粘着剤組成物を開示しており、この組成物は、33〜60℃
のメルトインデックス温度(MIT)を有するコラーゲンまたはゼラチン水溶液を含
有する。傷口の少なくとも１個の表面を、以下のa)またはb)を含有する組成物と
接触させることにより、傷口の治癒が促進される：a)コラーゲン水溶液中で培養
した上皮細胞の分散体、またはb)天然に生じる精製した生体重合体および成長因
子を含有する水溶液。ここで、この組成物は、33〜60℃のMIT、およびこのMITの
10℃以上で50,000 cP未満の粘度を有する。
Flamel Technologiesのヨーロッパ特許公報第575273号は、架橋可能なコラー
ゲン誘導体を開示しており、この誘導体は、水および／または極性の非プロトン
性有機溶媒に溶解性であり、そしてシステイン残基またはシステイン誘導体残基
上に、遊離の−SH基または置換した−SH基を含有しており、これらの残基は、少
なくとも一部でスペーサー基を介してコラーゲン分子に結合している。不溶性の
架橋したコラーゲンもまた開示されており、このコラーゲンでは、分子間鎖架橋
の少なくとも一部は、システイン残基により形成されたジスルフィド結合であり
、これらのシステイン残基は、少なくとも一部でスペーサー基を介してコラーゲ
ン分子に結合している。請求された組成物は、生体粘着剤または外科手術用粘着
剤として、有用である。
日本特許公報第6070972号は、以下のi)およびii)からなる、生体組織を付着す
るための組成物を開示している：i)コラーゲンタンパク質の部分加水分解産物、
水および多価フェノール化合物を含有する粘着剤成分；およびii)ホルムアルデ
ヒド、グルタルアルデヒドおよびグリセロールアルデヒドの少なくとも１種を含
有する水溶液からなる硬化成分。
1993年11月３日にRheeらが出願し特許査定された米国特許出願第08/147,227号
(これは、本願と同じ譲渡人が所有している)は、化学的に変性したコラーゲンを
含有するコラーゲン−重合体結合物を開示しており、このコラーゲンは、pH７で
実質的に非繊維形状であり、親水性の合成重合体に共有結合して、眼科用途また
は他の医学用途に使用するための光学的に透明な物質を生成する。
上で引用した各出版物およびその中に引用したものは、引用した課題を記載お
よび開示するために、全体として本明細書中で参考として援用されている。
本発明者らはまた、本発明の好ましい実施態様の詳細な説明を開示し、これに
は、多官能的に活性化した親水性の合成重合体を用いて架橋したコラーゲンを含
有する生体粘着剤組成物、およびこれらの組成物を用いて第一の表面と第二の表
面との間で癒着を起こす方法が含まれ、ここで、第一の表面および第二の表面の
少なくとも一方は、天然組織の表面である。
本発明の目的は、生体粘着剤または外科手術用粘着剤として有用な組成物を提
供することである。本発明の他の目的は、多官能的に活性化した親水性の合成重
合体を用いて架橋したコラーゲンを含有する生体粘着性組成物を提供することで
ある。本発明のさらに他の目的は、このような組成物を用いて第一の表面と第二
の表面との間で癒着を起こす方法、およびこのような組成物を用いて外科手術後
の癒着の形成を防止する方法を提供することである。
本発明によって、以下が提供される：
（１） 繊維状コラーゲン、繊維分解剤、および多官能的に活性化し
た親水性の合成重合体を含有する組成物であって、ここで、該繊維分解剤は、pH
７で該コラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な量で存在し、該コラーゲ
ンおよび該合成重合体は、共有結合して、コラーゲン−合成重合体結合物を形成
する、組成物。
（２） 前記繊維分解剤が、生体適合性アルコール、アミノ酸、無機
塩および炭水化物からなる群から選択される、項目１に記載の組成物。
（３） 前記繊維分解剤が、グリセロールおよびプロピレングリコー
ルからなる群から選択される生体適合性アルコールである、項目２に記載の組
成物。
（４） 前記多官能的に活性化した親水性の合成重合体が、多官能的
に活性化したポリエチレングリコールである、項目１に記載の組成物。
（５） 前記多官能的に活性化したポリエチレングリコールが、二官
能的に活性化したSG-PEGおよび二官能的に活性化したSE-PEGからなる群から選択
される、項目４に記載の組成物。
（６） 繊維状コラーゲン、生体適合性アルコール、および多官能的
に活性化した親水性の合成重合体を含有する組成物であって、ここで、該生体適
合性アルコールは、pH７にて、該コラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分
な量で存在し、該コラーゲンおよび該合成重合体は、共有結合して、コラーゲン
−合成重合体結合物を形成する、組成物。
（７） 前記繊維分解剤が、グリセロールおよびプロピレングリコー
ルからなる群から選択される生体適合性アルコールである、項目６に記載の組
成物。
（８） 前記多官能的に活性化した親水性の合成重合体が、多官能的
に活性化したポリエチレングリコールである、項目６に記載の組成物。
（９） 前記多官能的に活性化したポリエチレングリコールが、二官
能的に活性化したSG-PEGおよび二官能的に活性化したSE-PEGからなる群から選択
される、項目８に記載の組成物。
（１０） 第一の表面を第二の表面に非外科手術的に付着させる方法
であって、
コラーゲン、および多官能的に活性化した親水性の合成重合体を提供する工程
；
該コラーゲンおよび該合成重合体を混合して、該コラーゲンと該合成重合体と
の間で架橋を開始する工程と；
該コラーゲンと該合成重合体との間で実質的な架橋が起こる前に、該コラーゲ
ンおよび該合成重合体の混合物を、該第一の表面に適用する工程；および
該第一の表面を該第二の表面と接触させて、該第一の表面と該第二の表面との
間で癒着を起こす工程
を包含する、方法。
（１１） 前記第一の表面および第二の表面の一方が、天然組織の表
面である、項目１０に記載の方法。
（１２） 前記第一の表面および第二の表面の一方が、天然組織の表
面であり、そして前記第一および第二の表面の他方が、非天然組織の表面および
合成移植片の表面から選択される、項目１０に記載の方法。
（１３） 前記第一の表面および第二の表面の両方が共に、天然組織
の表面である、項目１０に記載の方法。
（１４） 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲンである、項目１
０に記載の方法。
（１５） 前記非繊維状コラーゲンが、繊維状コラーゲンと繊維分解
剤とをpH７で、該繊維状コラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な量で混
合することにより、調製される、項目１４に記載の方法。
（１６） 前記繊維分解剤が、生体適合性アルコール、アミノ酸、無
機塩および炭水化物からなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
（１７） 前記繊維分解剤が、グリセロールおよびプロピレングリコ
ールからなる群から選択される生体適合性アルコールである、項目１６に記載
の方法。
（１８） 前記非繊維状コラーゲンが、化学的に変性したコラーゲン
である、項目１４に記載の方法。
（１９） 前記化学的に変性したコラーゲンが、メチル化コラーゲン
である、項目１８に記載の方法。
（２０） 前記非繊維状コラーゲンが、IV型コラーゲン、VI型コラー
ゲンおよびVII型コラーゲンからなる群から選択される、項目１４に記載の方
法。
（２１） 前記コラーゲンが、繊維状コラーゲンである、項目１０
に記載の方法。
（２２） 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲンおよび繊維状コラ
ーゲンの混合物である、項目１０に記載の方法。
（２３） 前記コラーゲンが、微粒子状の架橋した繊維状コラーゲン
、および架橋していない繊維状コラーゲンの混合物を含有する、項目２１に記
載の方法。
（２４） 前記微粒子状の架橋した繊維状コラーゲンが、グルタルア
ルデヒドで架橋したコラーゲンを含有する、項目２３に記載の方法。
（２５） 前記微粒子状の架橋した繊維状コラーゲンが、前記混合物
の約25重量％と約95重量％の間の量を構成し、そして前記架橋していない繊維状
コラーゲンが、前記混合物の約５重量％と約75重量％の間の量を構成する、請求
項２３に記載の方法。
（２６） 前記コラーゲンが、変性したコラーゲンである、項目１
０に記載の方法。
（２７） 第一の表面を第二の表面に非外科手術的に付着させる方法
であって、
非繊維状コラーゲン、および多官能的に活性化した親水性の合成重合体を提供
する工程；
該非繊維状コラーゲンおよび該合成重合体を混合して、該非繊維状コラーゲン
と該合成重合体との間で架橋を開始する工程；
該非繊維状コラーゲンと該合成重合体との間で実質的な架橋が起こる前に、該
非繊維状コラーゲンおよび該合成重合体の混合物を、該第一の表面に適用する工
程；および
該第一の表面を該第二の表面と接触させて、該第一の表面と該第二の表面との
間で癒着を起こす工程
を包含する、方法。
（２８） 前記第一の表面および第二の表面の一方が、天然組織の表
面である、項目２７に記載の方法。
（２９） 前記第一の表面および第二の表面の一方が、天然組織の表
面であり、そして前記第一および第二の表面の他方が、非天然組織の表面および
合成移植片の表面から選択される、項目２７に記載の方法。
（３０） 前記第一の表面および第二の表面の両方が共に、天然組織
の表面である、項目２７に記載の方法。
（３１） 前記非繊維状コラーゲンが、繊維状コラーゲンと繊維分解
剤とをpH７で、該繊維状コラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な量で混
合することにより、調製される、項目２７に記載の方法。
（３２） 前記繊維分解剤が、生体適合性アルコール、アミノ酸、無
機塩および炭水化物からなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（３３） 前記繊維分解剤が、グリセロールおよびプロピレングリコ
ールからなる群から選択される生体適合性アルコールである、項目３２に記載
の方法。
（３４） 前記非繊維状コラーゲンが、化学的に変性したコラーゲン
である、項目２７に記載の方法。
（３５） 前記化学的に変性したコラーゲンが、メチル化コラーゲン
である、項目３４に記載の方法。
（３６） 前記非繊維状コラーゲンが、IV型コラーゲン、VI型コラー
ゲンおよびVII型コラーゲンからなる群から選択される、項目２７に記載の方
法。
（３７） 第一の表面を第二の表面に非外科手術的に付着させる方法
であって、ここで、該第一の表面および該第二の表面の両方は共に、求核性基を
含有し、該方法は、以下の工程を包含する：
多官能的に活性化した親水性の合成重合体を、該第一の表面に適用する工程；
および
該第一の表面を該第二の表面と接触させて、それにより、該合成重合体を、該
第一の表面および該第二の表面上の該求核性基と共有結合させて、該第一の表面
と該第二の表面との間で癒着を起こす工程。
（３８） 前記第一の表面および第二の表面の一方が、天然組織の表
面である、項目３７に記載の方法。
（３９） 前記第一の表面および第二の表面の一方が、天然組織の表
面であり、そして前記第一および第二の表面の他方が、非天然組織の表面および
合成移植片の表面から選択される、項目３７に記載の方法。
（４０） 前記第一の表面および第二の表面の両方が共に、天然組織
の表面である、項目３７に記載の方法。
（４１） 前記多官能的に活性化した親水性の合成重合体が、多官能
的に活性化したポリエチレングリコールである、項目３７に記載の方法。
（４２） 前記多官能的に活性化したポリエチレングリコールが、二
官能的に活性化したSG-PEGおよび二官能的に活性化したSE-PEGからなる群から選
択される、項目４１に記載の方法。
（４３） 外科手術後の癒着の形成を防止する方法であって、
コラーゲン、および多官能的に活性化した親水性の合成重合体を提供する工程
；
該コラーゲンおよび該合成重合体を混合して、該コラーゲンと該合成重合体と
の間で架橋を開始する工程；
該コラーゲンと該合成重合体との間で実質的な架橋が起こる前に、該コラーゲ
ンおよび該合成重合体の混合物を、外科手術部位を含む組織、それを取り囲む組
織またはそれに隣接した組織に適用する工程；
該コラーゲンおよび該合成重合体を、平衡的な架橋が達成されるまで、その場
で引き続き架橋する工程；および
該外科手術部位の閉鎖を行う工程
を包含する、方法。
（４４） 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲンである、項目４
３に記載の方法。
（４５） 前記非繊維状コラーゲンが、繊維状コラーゲンと繊維分解
剤とをpH７で、該繊維状コラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な量で混
合することにより、調製される、項目４４に記載の方法。
（４６） 前記繊維分解剤が、生体適合性アルコール、アミノ酸、無
機塩および炭水化物からなる群から選択される、項目４５に記載の方法。
（４７） 前記繊維分解剤が、グリセロールおよびプロピレングリコ
ールからなる群から選択される生体適合性アルコールである、項目４６に記載
の方法。
（４８） 前記非繊維状コラーゲンが、化学的に変性したコラーゲン
である、項目４４に記載の方法。
（４９） 前記化学的に変性したコラーゲンが、メチル化コラーゲン
である、項目４８に記載の方法。
（５０） 前記非繊維状コラーゲンが、IV型コラーゲン、VI型コラー
ゲンおよびVII型コラーゲンからなる群から選択される、項目４４に記載の方
法。
（５１） 前記コラーゲンが、繊維状コラーゲンである、項目４３
に記載の方法。
（５２） 前記コラーゲンが、非繊維状コラーゲンおよび繊維状コラ
ーゲンの混合物である、項目４３に記載の方法。
（５３） 前記コラーゲンが、微粒子状の架橋した繊維状コラーゲン
、および架橋していない繊維状コラーゲンの混合物を含有する、項目５１に記
載の方法。
（５４） 前記微粒子状の架橋した繊維状コラーゲンが、グルタルア
ルデヒドで架橋したコラーゲンを含有する、項目５３に記載の方法。
（５５） 前記微粒子状の架橋した繊維状コラーゲンが、前記混合物
の約25重量％と約95重量％の間の量を構成し、そして前記架橋していない繊維状
コラーゲンが、前記混合物の約５重量％と約75重量％の間の量を構成する、請求
項５４に記載の方法。
（５６） 前記コラーゲンが、変性したコラーゲンである、項目４
３に記載の方法。
本発明は、生体粘着剤としての使用に適した組成物を開示しており、この組成
物は、繊維状コラーゲン、繊維分解剤、および多官能的に活性化した親水性の合
成重合体を含有し、ここで、この繊維分解剤は、pH７で、このコラーゲンを実質
的に非繊維状にするのに充分な量で存在し、そしてこのコラーゲンおよび合成重
合体は、共有結合して、コラーゲン−合成重合体結合物を形成する。本発明の特
に好ましい組成物は、繊維状コラーゲン、生体適合性アルコール、および多官能
的に活性化した親水性の合成重合体を含有し、ここで、この生体適合性アルコー
ルは、pH７で、このコラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な量で存在し
、このコラーゲンおよび合成重合体は、共有結合して、コラーゲン−合成重合体
結合物を形成する。
第一の表面を第二の表面に結合する一般的な方法では、コラーゲン、および多
官能的に活性化した親水性の合成重合体が混合されて、架橋が開始され、このコ
ラーゲン−合成重合体混合物は、このコラーゲンと合成重合体との間で実質的な
架橋が起こる前に、第一の表面に適用され、次いで、第二の表面が第一の表面と
接触される。第一の表面および第二の表面の少なくとも一方は、好ましくは、天
然組織の表面である。
第一の表面を第二の表面に結合する特に好ましい方法では、非繊維状コラーゲ
ン、および多官能的に活性化した親水性の合成重合体が混合されて、架橋が開始
され、この非繊維状コラーゲン−合成重合体混合物は、このコラーゲンと合成重
合体との間で実質的な架橋が起こる前に、第一の表面に適用され、次いで、第二
の表面が第一の表面と接触される。第一の表面および第二の表面の少なくとも一
方は、好ましくは、天然組織の表面である。
外科手術後の癒着の形成を防止する一般的な方法では、コラーゲン、および多
官能的に活性化した親水性の合成重合体が混合されて、架橋が開始され、このコ
ラーゲン−合成重合体の混合物は、このコラーゲンと合成重合体との間で実質的
な架橋が起こる前に、外科手術部位を含む組織、それを取り囲む組織またはそれ
に隣接する組織に適用され、このコラーゲン−合成重合体の混合物は、平衡的な
架橋が達成されるまで、その場で引き続き架橋され、そしてこの外科手術部位は
、通常の方法により、閉鎖される。
本発明の非繊維状コラーゲンベースの粘着剤組成物は、光学的に透明であり、
それにより、本発明の組成物および方法は、光学的な透明性が必要とされる眼科
用途で使用するのに、特に好都合である。さらに、本発明の組成物は、生体適合
性で非免疫原性の成分から構成され、これらの成分は、適用される組織部位にお
いて、毒性、潜在的な炎症性または免疫原性の反応生成物を残さない。
本発明者らはまた、この多官能的に活性化した親水性の合成重合体自体が、２
個の表面(両表面は共に、求核性基を含む)間での結合が望ましいとき、コラーゲ
ンなしで、生体粘着剤として効果的であることを発見した。第一の表面を第二の
表面に結合する方法(ここで、第一の表面および第二の表面の両方は共に、求核
性基を含む)では、多官能的に活性化した親水性の合成重合体は、第一の表面に
適用され、次いで、第二の表面が第一の表面と接触される。この多官能的に活性
化した親水性の合成重合体は、第一の表面および第二の表面の両方の表面上の求
核性基と共有結合され、それにより、この２個の表面間で癒着が起こる。この多
官能的に活性化した親水性の合成重合体は、溶液形状または乾燥形状(例えば、
圧縮した膜)であり得る。
１実施態様において、上記繊維分解剤は、生体適合性アルコール、アミノ酸
、無機塩および炭水化物からなる群から選択される。
他の実施態様において、上記繊維分解剤は、グリセロールおよびプロピレン
グリコールからなる群から選択される生体適合性アルコールである。
さらに他の実施態様において、上記多官能的に活性化した親水性の合成重合
体は、多官能的に活性化したポリエチレングリコールである。
さらに他の実施態様において、上記多官能的に活性化したポリエチレングリ
コールは、二官能的に活性化したSG-PEGおよび二官能的に活性化したSE-PEGから
なる群から選択される。
さらに他の実施態様において、上記多官能的に活性化したポリエチレングリ
コールは、二官能的に活性化したSG-PEGおよび二官能的に活性化したSE-PEGから
なる群から選択される。
さらに他の実施態様において、上記第一の表面および第二の表面の一方は、天
然組織の表面であり、そして上記第一および第二の表面の他方は、非天然組織の
表面および合成移植片の表面から選択される。
さらに他の実施態様において、上記第一の表面および第二の表面の両方は共に
、天然組織の表面である。
さらに他の実施態様において、上記コラーゲンは、非繊維状コラーゲンである
。
さらに他の実施態様において、上記非繊維状コラーゲンは、繊維状コラーゲン
と繊維分解剤とをpH７で、該繊維状コラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充
分な量で混合することにより調製される。
さらに他の実施態様において、上記非繊維状コラーゲンは、化学的に変性した
コラーゲンである。
さらに他の実施態様において、上記化学的に変性したコラーゲンは、メチル化
コラーゲンである。
さらに他の実施態様において、上記非繊維状コラーゲンは、IV型コラーゲン、
VI型コラーゲンおよびVII型コラーゲンからなる群から選択される。
さらに他の実施態様において、上記コラーゲンは、繊維状コラーゲンである。
さらに他の実施態様において、上記コラーゲンは、非繊維状コラーゲンおよび
繊維状コラーゲンの混合物である。
さらに他の実施態様において、上記コラーゲンは、微粒子状の架橋した繊維状
コラーゲン、および架橋していない繊維状コラーゲンの混合物を含有する。
さらに他の実施態様において、上記微粒子状の架橋した繊維状コラーゲンは、
グルタルアルデヒドで架橋したコラーゲンを含有する。
さらに他の実施態様において、上記微粒子状の架橋した繊維状コラーゲンは、
前記混合物の約25重量％と約95重量％の間の量を構成し、そして前記架橋してい
ない繊維状コラーゲンは、前記混合物の約５重量％と約75重量％の間の量を構成
する。
さらに他の実施態様において、上記コラーゲンは、変性したコラーゲンである
。
組織癒着または合成移植材料への組織の癒着に有用なコラーゲンベースの組成
物が開示されている。この組成物は多官能的に活性化した親水性の合成重合体を
用いて架橋したコラーゲンを含む。特に好ましい組成物は、繊維状コラーゲン、
繊維分解剤および多官能的に活性化した親水性の合成重合体を含む。この組成物
を用いて、天然組織を他の天然組織、非天然組織または合成移植片に付着させる
方法が開示されている。この組成物を用いて、外科手術後の癒着の形成を防止す
る方法も開示されている。
本発明によれば、生体粘着剤または外科手術用粘着剤として有用な組成物が提
供される。また、本発明によれば、多官能的に活性化した親水性の合成重合体を
用いて架橋したコラーゲンを含有する生体粘着性組成物が提供される。さらに、
本発明によれば、このような組成物を用いて第一の表面と第二の表面との間で癒
着を起こす方法、およびこのような組成物を用いて外科手術後の癒着の形成を防
止する方法が提供される。
本発明は、最も実用的で好ましい実施態様であると考えられることについて、
本明細書中で示され記述されている。しかしながら、本発明の範囲内にあって、
それらから逸脱する事項も作成でき、また当業者は、本開示を読めば、本発明の
明らかな改良を想起することが認められる。
本発明に従って、生体粘着剤または外科手術用粘着剤としての使用に適切な組
成物は、多官能的に活性化した親水性の合成重合体でコラーゲンを架橋すること
により、調製される。本明細書中で使用する用語「生体粘着剤」および「外科手
術用粘着剤」とは、２種の天然組織の表面間で、または天然組織の表面と非天然
組織の表面または合成移植片の表面との間で、一時的結合または恒久的結合を生
じ得る生体適合性の組成物を表わすために、交換可能に用いられる。
本発明の生体粘着剤組成物を調製するためには、まず、コラーゲンおよび多官
能的に活性化した親水性の合成重合体を提供する必要がある。本明細書中で使用
する用語「コラーゲン」とは、いずれかの原料に由来の全てのタイプのコラーゲ
ンを包含することを意図しており、これには、組織から抽出するか組換え的に生
産したコラーゲン、コラーゲン類似物、コラーゲン誘導体、改質したコラーゲン
、および変性したコラーゲン(例えば、ゼラチン)が含まれるが、これらに限定さ
れない。
コラーゲンは、動物の骨、軟骨、皮膚および結合組織の主要なタンパク質成分
である。天然形状のコラーゲンは、典型的には、約300ナノメーター(nm)の長さ
および1.5 nmの直径の剛性棒状形状の分子である。コラーゲンは、堅い三重らせ
んを形成する３種のコラーゲンポリペプチドから構成される。これらのコラーゲ
ンポリペプチドは、-Gly-X-Y-の繰り返し配列を有する長い中央部分に特徴があ
り、ここで、XおよびYは、しばしば、「テロペプチド」領域により各末端で結合
したプロリンまたはヒドロキシプロリンであり、この「テロペプチド」領域は、
この分子の約５パーセント(％)未満を構成する。このコラーゲン鎖のテロペプチ
ド領域は、典型的には、鎖間の架橋およびタンパク質の免疫原性の原因となる。
本発明の組成物を調製するには、一般に、あらゆる種の原料に由来のコラーゲ
ンが使用され得、例えば、コラーゲンは、ヒトまたは他の哺乳類源(例えば、ウ
シまたはブタの真皮およびヒト胎盤)から抽出され精製され得るか、または組換
えまたは他の方法により、生成され得る。ウシの皮膚からの、精製した実質的に
非抗原性コラーゲンの溶液中の調製は、基本的には、1979年２月20日にLuckらに
発行された米国特許第4,140,537号、および1984年12月18日にLuckらに発行され
た米国特許第4,488,911号(これらの内容は、本明細書中で参考として援用されて
いる)に記述されているように、可溶化、酵素処理および精製を含む３段階方法
からなる。1992年７月29日に出願され特許査定された米国特許出願第07/921,810
号(これは、本願と同じ譲渡人が所有している)は、ヒト胎盤からコラーゲンを抽
出し精製する方法を開示している。1992年１月18日に出願された米国特許出願第
08/183,648号(これは、本願と同じ譲渡人が所有している)は、遺伝子導入動物(
遺伝子導入ウシを含めて)のミルクにて、ヒト組換えコラーゲンを製造する方法
を開示している。本明細書中で使用する用語「コラーゲン」または「コラーゲン
物質」とは、全ての形状のコラーゲン(処理したものまたは変性したものを含め
て)を意味する。
I型、II、III型、IV型またはそれらの組み合わせ(これらに限定されないが)を
含めたいずれかのタイプのコラーゲンは、使用可能であるが、Ｉ型が一般に好ま
しい。アテロペプチド含有コラーゲンまたはテロペプチド含有コラーゲンのいず
れかが使用可能であるが、異種移植源に由来のコラーゲン(例えば、ウシコラー
ゲン)を用いるときには、アテロペプチドコラーゲンが一般に好ましい。なぜな
ら、アテロペプチドコラーゲンは、テロペプチド含有コラーゲンと比較して、そ
の免疫原性が低いからである。
熱、光照射または化学的架橋剤のような方法であらかじめ架橋されていないコ
ラーゲンは、本発明を実施する際に出発物質として用いるのに好ましいが、あら
かじめ架橋したコラーゲンも使用され得る。架橋していないアテロペプチド繊維
状コラーゲンは、それぞれ、35 mg/mlおよび65 mg/mlのコラーゲン濃度で、Zyde
rm(登録商標) I CollagenおよびZyderm II Collagenの商標で、Collagen Corpor
ation(Palo Alto, CA)から市販されている。グルタルアルデヒドで架橋したアテ
ロペプチド繊維状コラーゲンは、35 mg/mlのコラーゲン濃度で、Zyplast(登録商
標)Collagenの商標で、CollagenCorporationから市販されている。
本発明で使用するコラーゲンは、一般に、約20 mg/mlと約120 mg/mlの間の濃
度、好ましくは、約30 mg/mlと約90 mg/mlの間の濃度で、水性懸濁液中に存在す
る。
非繊維状コラーゲンは、本発明を実施する際に使用するのに好ましい。なぜな
ら、非繊維状コラーゲンは、粘稠性があり、一般に、(一定の同一コラーゲンタ
ンパク質濃度で)、繊維状コラーゲンよりも粘性が高く、生体粘着剤として使用
することを意図した組成物には、特に有用であるからである。用語「非繊維状コ
ラーゲン」とは、コラーゲンの水性懸濁液の光学的な透明性により示されるよう
に、pH７で実質的に非繊維形状のいずれかの変性コラーゲン物質または非変性コ
ラーゲン物質を意味する。
本発明の生体粘着剤組成物で使用するコラーゲンは、典型的には、最初は繊維
形状で開始し、次いで、１種またはそれ以上の繊維分解剤の添加により、非繊維
状にされる。この繊維分解剤は、上記のように、このコラーゲンをpH７で実質的
に非繊維状にするのに充分な量で存在しなければならない。本発明で使用する繊
維分解剤には、種々の生体適合性アルコール、アミノ酸、無機塩および炭水化物
が挙げられるが、これらに限定されず、生体適合性アルコールが特に好ましい。
好ましい生体適合性アルコールには、グリセロールおよびプロピレングリコール
が挙げられる。生体適合性でないアルコール(例えば、エタノール、メタノール
、およびイソプロパノール)は、それを与えた患者の体に悪影響を与える可能性
があるために、本発明での使用には好ましくない。好ましいアミノ酸には、アル
ギニンが挙げられる。好ましい無機塩には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム
が挙げられる。炭水化物(例えば、スクロースを含めた種々の糖)は、本発明を実
施する際に使用され得るものの、それらは、生体内で細胞毒性効果を有し得るの
で、他のタイプの繊維分解剤ほど好ましくはない。
既に非繊維形状であるコラーゲンもまた、本発明の組成物の調製に使用され得
る。本明細書中で使用される用語「非繊維状コラーゲン」とは、天然形状で非繊
維状のタイプのコラーゲン、および中性またはほぼ中性のpHで非繊維形状である
ように化学的に変性したコラーゲンを包含することを意図している。天然形状で
非繊維状(または微細繊維状)であるタイプのコラーゲンには、IV型、VI型および
VII型が含まれる。
中性のpHで非繊維形状であるように化学的に変性したコラーゲンには、スクシ
ニル化コラーゲンおよびメチル化コラーゲンが含まれ、共に、1979年８月14日に
Miyataらに発行された米国特許第4,164,559号(その内容は、全体として本明細書
中で参考として援用されている)に記述の方法に従って、調製され得る。本発明
者らの実験により、メチル化コラーゲンは、その固有の粘着性のために、生体粘
着性組成物で使用するのに特に好ましいことが明らかとなった(以下の実施例３
〜５を参照)。
繊維状コラーゲンもまた、本発明の方法で使用され得るが、一般に、非繊維状
コラーゲンより不透明で粘着性が低いので、それほど好ましくない。しかしなが
ら、繊維状コラーゲン、または非繊維状コラーゲンおよび繊維状コラーゲンの混
合物は、光学的な透明性が必要でないなら、生体内で長期間持続することを意図
している粘着剤組成物での使用に好ましいかも知れない。本発明者らは、親水性
の合成重合体で架橋したメチル化(非繊維状)コラーゲンおよび繊維状コラーゲン
の混合物が、生体粘着剤として有用であることを発見した(以下の実施例５を参
照)。
1994年11月23日にRheeらが出願した米国特許出願第08/344,040号(これは、本
願と同じ譲渡人が所有しており、本願出願時に審査中である)に開示されている
、微粒子状の架橋した繊維状コラーゲンおよび架橋していない繊維状コラーゲン
の混合物を含有する組成物はまた、本発明を実施する際に使用され得る。この微
粒子状の架橋した繊維状コラーゲンは、好ましくは、グルタルアルデヒドで架橋
した繊維状コラーゲンであり、好ましくは、最終組成物の約25重量％〜約95重量
％、さらに好ましくは、約60重量％〜約80重量％を構成する。この架橋していな
い非繊維状コラーゲンは、好ましくは、最終組成物の約５重量％〜約75重量％、
さらに好ましくは、約20重量％〜約40重量％を構成する。この微粒子状の架橋し
た繊維状コラーゲンおよび架橋していない繊維状コラーゲンは、まず、配合され
、次いで、親水性の合成重合体を用いて、共に架橋される。
変性コラーゲン(これは、通常、ゼラチンとして知られている)もまた、本発明
の方法で有用であることが分かっている。
本発明のコラーゲンベースの生体粘着剤組成物はまた、組織の癒着または癒着
した組織の治癒を促進するために、生体活性剤を含有するように製剤され得る。
本明細書中で使用する用語「生体活性剤」または「活性剤」とは、生体内で生体
効果を示す有機分子を意味する。活性剤の例には、酵素、受容体アンタゴニスト
またはアゴニスト、ホルモン、成長因子、自原性骨髄、抗生物質、抗菌剤および
抗体が包含されるが、これらに限定されない。用語「活性剤」はまた、本発明の
組成物に混合され得る種々のタイプの細胞を包含することを意図している。用語
「活性剤」はまた、上で定義した２種またはそれ以上の活性剤の配合物または混
合物を包含することを意図している。
本発明の組成物で使用する好ましい活性剤には、成長因子、例えば、形質転換
成長因子(TGF)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、表皮成
長因子(EGF)、結合組織活性化ペプチド(CTAP)、骨原性因子、およびこのような
成長因子の生体活性類似物、断片および誘導体が挙げられる。形質転換成長因子
(TGF)の超遺伝子ファミリー(これは、多機能性の調節タンパク質である)の構成
要素は特に好ましい。TGF超遺伝子ファミリーの構成要素には、β形質転換成長
因子(例えば、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)；骨形態形成タンパク質(例えば、BM
P-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9)；ヘパリン結
合成長因子(例えば、繊維芽細胞成長因子(FGF)、表皮成長因子(EGF)、血小板由
来成長因子(PDGF)、インシュリン様成長因子(IGF))；インヒビン(例えば、イン
ヒビンA、インヒビンB)；成長分化因子(例えば、GDF-1)；およびアクチビン(例
えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB)が挙げられる。
成長因子は、生または天然原料(例えば、哺乳類の細胞)から単離され得るか、
または例えば、組換えDNA技術により、または種々の化学方法により、合成的に
調製され得る。さらに、これらの因子の類似物、断片または誘導体は、その天然
分子の生体活性の少なくとも一部を示すという条件で、使用され得る。例えば、
部位特異的な突然変異誘発または他の遺伝子工学技術によって改質した遺伝子の
発現により、類似物が調製され得る。
生体活性剤は、混合により、このコラーゲンに含入され得る。他方、この生体
活性剤は、架橋剤(例えば、官能的に活性化したポリエチレングリコール)を用い
て、このコラーゲンに共有結合されるか、または結合配位子を用いて、このコラ
ーゲンに親和結合され得る。親水性の合成重合体(例えば、官能的に活性化した
ポリエチレングリコール)を用いて、生体活性剤(例えば、成長因子)をコラーゲ
ンに共有結合する方法は、1992年11月10日にRheeらに発行された米国特許第5,16
2,430号(これは、本願と同じ譲渡人に譲渡された)に記述されている。結合配位
子(例えば、ヘパリン)によって、生体活性剤をコラーゲンに親和結合する方法は
、1995年３月16日にSchroederらが出願した米国特許出願第08/405,320号(これは
、本願と同じ譲渡人に所有され、本願出願時に審査中である)に開示されている
。
生体活性剤は、一般に、コラーゲンを繊維分解剤と混合した後、このコラーゲ
ンに取り入れられる。用いる活性剤の種類および量は、他の因子のうち、処理さ
れる特定の部位および状態、および選択した活性剤の生体活性および薬物動態に
依存する。
本発明の組成物に生体活性剤を混合するとき、生体適合性アルコール(特にグ
リセロール)は、好ましい繊維分解剤である。なぜなら、特定の種の成長因子(例
えば、形質転換成長因子β)は、グリセロールを含む組成物にて、その活性を保
持することが分かっているからである。
本発明のコラーゲンベースの生体粘着剤組成物を調製するためには、コラーゲ
ンは、多官能的に活性化した親水性の合成重合体を用いて架橋される。用語「多
官能的に活性化した」とは、他の分子(例えば、コラーゲン)上で求核性基(例え
ば、第一級アミノ基(−NH2)またはチオール基(−SH))と反応できる２個またはそ
れ以上の官能基(これらは、その重合体鎖に沿った種々の部位に位置している)を
有するか、またはそれらを有するように化学的に変性した親水性の合成重合体を
意味する。多官能的に活性化した親水性の合成重合体上の各官能基は、コラーゲ
ン分子と共有結合でき、それにより、これらのコラーゲン分子間で架橋が起こる
。多官能的に活性化した親水性の合成重合体のタイプには、二官能的に活性化し
た重合体、四官能的に活性化した重合体、および星形に分枝した重合体が挙げら
れる。
多官能的に活性化したポリエチレングリコール(特に、二官能的に活性化した
ポリエチレングリコール)は、本発明の組成物を調製する際に使用するのに好ま
しい親水性の合成重合体である。用語「二官能的に活性化した」とは、他の分子
(例えば、コラーゲン)上の求核性基と反応できる２個の官能基を有するか、また
はそれらを有するように化学的に変性した親水性の合成重合体分子を意味する。
二官能的に活性化した親水性の合成重合体上の２個の官能基は、一般に、この重
合体鎖の反対の末端に位置している。二官能的に活性化した親水性の合成重合体
分子上の官能的に活性化した各基は、コラーゲン分子と共有結合でき、それによ
り、これらのコラーゲン分子間で架橋が起こる。
本発明における使用のためには、ポリエチレングリコール(PEG)の分子は、こ
のPEG分子の長さに沿って２個またはそれ以上の部位に官能基を与えるように化
学的に変性され、その結果、このPEGとコラーゲン分子上の反応基との間で、共
有結合が起こり得る。ある種の活性化した特定形状のPEGは、二官能的に活性化
した形状のPEGとコラーゲンとを反応させることにより得られる一般化した反応
生成物と同様に、構造的に以下に示される。式１〜８では、用語COLとは、コラ
ーゲンを表わす；用語PEGとは、繰り返し構造(OCH2CH2)nを有する重合体を表わ
す。
第一の活性化したPEGは、二官能的に活性化したPEGスクシンイミジルグルタレ
ートであり、本明細書では、(SG-PEG)と呼ぶ。この分子の構造式、およびこれと
コラーゲンとを反応させることにより得られる反応生成物を、式１に示す。
SG-PEG：二官能的に活性化したPEGスクシンイミジルグルタレート
Figure 2007296401
他の二官能的に活性化した形状のPEGは、PEGスクシンイミジル(S-PEG)と呼ば
れる。この化合物の構造式、およびそれとコラーゲンとを反応させることにより
得られる反応生成物を、式２に示す。この化合物の一般構造式では、添字３は、
「ｎ」に置き換えられる。式１で示した１実施態様では、このPEGのいずれかの
側に３個の繰り返しCH2基が存在するという点で、ｎ＝３である。
式２の構造により、加水分解を受けにくい「エーテル」結合を含む結合物が得
られる。これは、式１で示す結合物とは異なっており、式１の結合物では、エス
テル結合が得られる。このエステル結合は、生理学的な条件下にて、加水分解を
受ける。
SE-PEG、ｎ＝３：二官能的に活性化したPEGスクシンイミジル(エーテル結合)
Figure 2007296401
さらに他の二官能的に活性化した形状のポリエチレングリコール(ここで、ｎ
＝２)を、この活性化したPEGとコラーゲンとを反応させることにより形成した結
合物と同様に、式３に示す。
SE-PEG、ｎ＝２：二官能的に活性化したPEGスクシンイミジル(エーテル結合
)
Figure 2007296401
ｎ＝１のとき、式２および式３の化合物と類似した本発明の他の好ましい実施
態様が得られる。その構造式、および得られるコラーゲン−合成重合体結合物を
、式４に示す。この結合物は、エーテル結合およびペプチド結合の両方を含有す
ることを記しておく。これらの結合は、生理学的な条件下にて、安定である。
SE-PEG、ｎ＝１：二官能的に活性化したPEGスクシンイミジル(エーテル結合
)
Figure 2007296401
他の二官能的に活性化した形状のPEGは、PEGスクシンイミジルスクシンアミド
(SSA-PEG)と呼ばれる。この化合物およびそれとコラーゲンとを反応させること
により得られる反応生成物の構造式を、式５に示す。式５に示した構造では、ｎ
＝２である。しかしながら、関連した化合物(ここで、ｎ＝１またはｎ＝３〜10
である)もまた、本発明を実施する際に使用され得る。
式５の構造により、「アミド」結合を含む結合物が得られ、このアミド結合は
、先に示したエーテル結合と同様に、加水分解を受けにくく、従って、エステル
結合よりも安定である。
SSA-PEG、ｎ＝２：二官能的に活性化したPEGスクシンイミジルスクシンアミド
Figure 2007296401
ｎ＝０のとき、さらに他の二官能的に活性化した形状のPEGが得られる。この
化合物は、PEGスクシンイミジルカーボネート(SC-PEG)と呼ばれる。この化合物
の構造式、およびSC-PEGとコラーゲンとを反応させることにより形成した結合物
を、式６に示す。
SC-PEG、ｎ＝０：二官能的に活性化したPEGスクシンイミジルカーボネート
Figure 2007296401
式１〜６で描いた全ての活性化したポリエチレングリコール誘導体は、スクシ
ンイミジル基を含有する。しかしながら、このPEG分子の長さに沿った部位にお
いて、異なる活性基を結合させてもよい。例えば、PEGは誘導体化されて、二官
能的に活性化したPEGプロピオンアルデヒド(A-PEG)を形成し得、これは、A-PEG
とコラーゲンとの反応により形成した結合物と同様に、式７に示す。式６で示す
結合は、−(CH2)n−NH−結合と呼ばれ、ここで、ｎ＝１〜10である。
A-PEG：二官能的に活性化したPEGプロピオンアルデヒド
Figure 2007296401
さらに他の形状の活性化したポリエチレングリコールは、二官能的に活性化し
たPEGグリシジルエーテル(E-PEG)であり、これは、これとコラーゲンとを反応さ
せることにより形成した結合物と同様に、式８に示す。
E-PEG：二官能的に活性化したPEGグリシジルエーテル
Figure 2007296401
上記の活性化した形状のポリエチレングリコールの多くは、現在、Shearwater
Polymers(Huntsville, Alabama)およびUnion Carbide(SouthCharleston, West
Virginia)から市販されている。一定範囲の物理的特性および化学的特性を有す
るコラーゲン−合成重合体結合物を生成するために使用し得る、種々の活性化し
た形状のポリエチレングリコールおよび種々の結合は、1994年７月12日にRheeら
に発行された米国特許第5,328,955号(これは、本願と同じ譲渡人が所有している
)に、さらに詳細に記述されている。
本発明の組成物を調製するのに使用される多官能的に活性化した親水性の合成
重合体の濃度は、多くの要因に依存して変えられ、これらの要因には、用いる合
成重合体の種類および分子量、およびコラーゲン懸濁液のコラーゲンタンパク質
濃度が含まれる。一般に、本発明者らは、最終組成物の約0.1〜約10重量％の範
囲の合成重合体濃度が、本発明の組成物および方法に使用するのに好ましいこと
を発見した。例えば、全重量が１グラム(1000ミリグラム)の最終組成物は、約１
〜約100ミリグラムの間の多官能的に活性化した合成重合体を含有する。
本発明で使用するのに好ましい多官能的に活性化したポリエチレングリコール
には、二官能的に活性化したSG-PEG(式１で表わされる)および二官能的に活性化
したSE-PEG(式２〜４で示される)がある。
本発明の好ましい生体粘着剤組成物を調製する一般的な方法では、繊維状コラ
ーゲンの水性懸濁液は、pH７でコラーゲンを実質的に非繊維状にするのに充分な
量で、繊維分解剤と混合される。得られた非繊維状コラーゲンは、次いで、この
コラーゲンと合成重合体との間で架橋を開始させるために、多官能的に活性化し
た親水性の合成重合体と混合される。
使用および適用
第一の表面を第二の表面に結合させる一般的な方法では：1)コラーゲン、およ
び多官能的に活性化した親水性の合成重合体が提供される；2)このコラーゲンお
よび合成重合体は共に混合されて、このコラーゲンと合成重合体との間で架橋が
開始される；3)このコラーゲンと合成重合体との間で実質的な架橋が起こる前に
、このコラーゲン−合成重合体の混合物は、第一の表面に適用される；そして4)
第一の表面が第二の表面と接触されて、第一の表面と第二の表面との間で癒着が
起こる。第一の表面および第二の表面の少なくとも一方は、好ましくは、天然組
織の表面である。
例えば、コラーゲンおよび多官能的に活性化した親水性の合成重合体は、一般
に、別々の注射器に供給され、それらの内容物は、次いで、第一の表面に送達す
る直前に、注射器−注射器の混合方法を用いて共に混合される。上記のように、
コラーゲンは、非繊維状コラーゲンまたは繊維状コラーゲンであり得るが、好ま
しくは、非繊維状コラーゲンである。非繊維状コラーゲンは、化学的に変性した
コラーゲン(例えば、メチル化コラーゲン)；天然状態の非繊維形状または微小繊
維形状のコラーゲン(例えば、IV型コラーゲン)；またはpH７でコラーゲンを実質
的に非繊維状にするのに充分な量の繊維分解剤と配合した繊維状コラーゲンであ
り得る。この合成重合体は、一般に、加水分解(これは、典型的には、親水性重
合体を水性媒体に晒したときに、起こる)による架橋能力の損失を防止するため
に、殺菌した乾燥形状で用いられる(このことは、1994年８月８日に出願された
米国特許出願第08/287,549号(これは、本願と同じ譲渡人に譲渡され、本願出願
時に審査中である)に記述されている)。
コラーゲンおよび合成重合体は、好ましくは、この乾燥重合体とコラーゲンと
を充分に確実に混合するために、最低で20回(さらに好ましくは、少なくとも30
回)のパスで混合される。コラーゲンと合成重合体との間の架橋は、一般に、混
合工程中に開始するので、混合後、できるだけ早く、このコラーゲン−合成重合
体の反応混合物を第一の表面に送達することが重要である。
コラーゲン−合成重合体の反応混合物は、注射器または他の適切な押出装置の
開口部から、第一の表面に押出され得る。適用に続いて、押出したコラーゲン−
合成重合体の反応混合物は、必要であれば、スパチュラを用いて、第一の表面に
展開され得る。他方、この非繊維状コラーゲンおよび合成重合体は、適切な混合
皿または混合容器で共に混合され、次いで、スパチュラを用いて、第一の表面に
適用され得る。
反応混合物を調製する別の方法では、コラーゲンおよび合成重合体は、ノズル
付きの噴霧缶または噴霧瓶または他の適切な噴霧装置の別のチャンバーに入れら
れる。この状況では、コラーゲンおよび合成重合体は、噴霧装置のノズルから一
緒に吐き出されるまで、事実上、混ざらない。
コラーゲン−合成重合体の反応混合物の適用に続いて、第一の表面が第二の表
面と接触される。この２個の表面がこのコラーゲンと合成重合体との間で実質的
な架橋が起こる前に接触されるならば、この合成重合体の分子はまた、これらの
表面のいずれかまたは両方に存在するコラーゲン分子上のリシン残基と共有結合
されて、粘着性が改良される。
これらの２個の表面は、架橋反応が完結に向けて進行している間、手でまたは
他の適切な手段を用いて結合され得る。コラーゲンと合成重合体との間の架橋は
、典型的には、このコラーゲンを合成重合体と混合した後、20〜60分間以内に完
結する。
この第一の表面および第二の表面の少なくとも一方は、好ましくは、天然組織
の表面である。ここで使用する用語「天然組織」とは、治療される特定の患者の
体に備わっている生体組織を意味する。本明細書中で使用する用語「天然組織」
とは、患者の体の他の部分に移植するために、同じ患者の体の一部から突出させ
るかまたは取り出した生体組織(例えば、骨の自己移植片、皮膚弁の自己移植片
など)を含むことを意図している。例えば、本発明の組成物は、火傷患者の場合
のように、患者の体の一部に由来の皮膚片を体の他の部分に癒着させるのに、使
用され得る。
他の表面は、天然組織の表面、非天然組織の表面、または合成移植片の表面で
あり得る。本明細書中で使用する用語「非天然組織」とは、受容患者の体内に移
植するために、提供者(受容患者と同じ種または異なる種であり得る)の体から取
り出した生体組織を意味する(例えば、組織移植および臓器移植)。例えば、本発
明の架橋重合体組成物は、提供者の角膜を受容患者の目に癒着させるのに使用さ
れ得る。
本明細書中で使用する用語「合成移植片」とは、患者の体に移植することを意
図したいずれかの生体適合性の物質を意味し、これは、天然組織または非天然組
織についての上記定義に包含されない。合成移植片には、例えば、合成の血管、
心臓弁、人工臓器、骨補てつ物、移植可能な微小レンズ(lenticules)などが挙げ
られる。
本発明の非繊維状コラーゲンベースの生体粘着性組成物は、その光学的な透明
性のために、眼科用途での使用に、特に適している。例えば、視力の矯正のため
の合成の微小レンズは、本発明の方法を用いて、患者の目の角膜のボーマン層に
付着され得る。1993年11月３日にRheeらが出願し特許査定された米国特許出願第
08/147,227号(これは、本願と同じ譲渡人に譲渡されており、本願の優先権を主
張している)に開示されているように、pH７で実質的に非繊維状の化学的に変性
したコラーゲン(例えば、スクシニル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲン)は
、親水性の合成重合体を用いて架橋され、次いで、所望の微小レンズ形状に成形
され、そして架橋が完結され得る。得られる架橋したコラーゲン微小レンズは、
次いで、本発明の方法を用いて、患者の目の上皮組織を除いた角膜のボーマン層
に付着され得る。この非繊維状コラーゲン−合成重合体の反応混合物を角膜の前
方表面に適用し、次いで、コラーゲンと合成重合体との間で実質的な架橋が起こ
る前に、この角膜の前方表面を微小レンズの後方表面と接触させることにより、
この合成重合体はまた、この角膜組織および微小レンズの両方にて、コラーゲン
分子と共有結合して、この微小レンズを一定位置に堅く固定する。(他方、この
反応混合物は、まず、この微小レンズの後方表面に適用され、次いで、この角膜
の前方表面と接触してもよい)。
共に、求核性基(例えば、第一級アミノ基(−NH2)またはチオール基(−SH))を
含む２個の表面間で癒着を起こす別の方法では、多官能的に活性化した親水性の
合成重合体が第一の表面に適用され、次いで、第二の表面が第一の表面と接触さ
れる。この多官能的に活性化した親水性の合成重合体は、第一の表面および第二
の表面の両方の求核性基と共有結合して、この２個の表面の間で癒着を起こす。
この合成重合体は、水溶液(例えば、水またはリン酸緩衝溶液(PBS))中に存在
するか、または非水性溶液(例えば、生体適合性のオイル)中に存在し得る。溶液
中の合成重合体の濃度は、好ましくは、溶液１ミリリットルあたり、約10〜約40
0ミリグラムの合成重合体の範囲内である。水溶液が用いられるとき、この合成
重合体は、好ましくは、この合成重合体の加水分解による粘着性の損失を防止す
るために、癒着を必要とする表面に適用する直前に、水性溶媒と混合される。
他方、この多官能的に活性化した合成重合体は、乾燥形状で使用され得る。殺
菌した乾燥形状の、多官能的に活性化した親水性の合成重合体を調製する方法は
、1995年６月30日に出願された米国特許出願第08/497,573号(これは、本願と同
じ譲渡人に譲渡され、本願出願時に審査中である)に示されている。例えば、こ
の乾燥した合成重合体は、薄いシートまたは膜に圧縮成形され、これは、次いで
、γ線照射、または好ましくは、電子線照射を用いて、殺菌され得る。得られる
乾燥した膜またはシートは、所望のサイズに切断され、次いで、上記方法で用い
る第一の表面に適用されて、２個の表面間で癒着が起こる。
本発明の組成物はまた、外科手術または負傷後に、内部の組織または器官に癒
着が形成されるのを防止するために、組織を被覆するのに使用され得る。外科手
術後の癒着の形成を防止するために組織を被覆する一般的な方法では、このコラ
ーゲンおよび多官能的に活性化した親水性の合成重合体が混合され、次いで、こ
のコラーゲンと多官能的に活性化した親水性の合成重合体との間で実質的な架橋
が起こる前に、この反応混合物の薄層は、外科手術部位を含む組織、それを取り
囲む組織またはそれに隣接する組織に適用される。この反応混合物の組織部位へ
の適用は、押出、はけ塗り、噴霧(上記のように)、または他のいずれかの好都合
な手段により、行われ得る。
この反応混合物の外科手術部位への適用に続いて、外科切開部位の閉鎖の前に
、その場で架橋が続けられる。一旦、このコラーゲンと多官能的に活性化した合
成重合体との間で「平衡的な」(すなわち、完全な)架橋が起こると、本発明の組
成物で被覆された組織に接触している組織は、この被覆組織には付着しない。こ
の時点で、この外科手術部位は、通常方法(縫合など)を用いて閉鎖され得る。
平衡的な架橋が達成される時点は、本明細書では、この組成物が、ねばねばし
た触感がもはや感じられない時点として定義される。一般に、比較的に短時間(
すなわち、このコラーゲンと合成重合体との混合後、５〜15分間)以内に完全に
架橋される組成物は、外科手術の癒着の防止に使用するのに好ましく、その結果
、その外科手術部位は、この外科手術手順が完了した後、比較的に早く閉鎖され
得る。
米国特許出願第( )号(代理人整理番号：94-021；これは、本願と
同じ譲渡人に譲渡され、本願出願時に審査中であり、その内容は、本明細書中で
参考として援用されている)に記述のように、本発明の組成物は、哺乳類被検体
の体内の種々の管腔または空孔を遮断しまたは充填するのに使用され得る。この
組成物はまた、組織または構造(例えば、血管)の内部にて、裂溝を密封する生体
封鎖剤として、または血液または他の生体液体の漏出を防止するための、隣接組
織または構造間の接合部として使用され得る。
以下の実施例は、本発明の結合物、組成物および装置の好ましい実施態様をい
かに作成するかの完全な開示および記述を、当業者に提供するために提示してお
り、本発明者らが本発明と見なす範囲を限定することを意図していない。使用す
る数値(例えば、量、温度、分子量など)に関して、正確を期すべく努力がなされ
ているが、ある程度の実験誤差および偏差は、考慮すべきである。他に指示がな
ければ、部は重量部であり、分子量は数平均分子量であり、温度は摂氏であり、
そして圧力は大気圧またはそれに近い。
実施例１
(PEGで架橋したスクシニル化コラーゲンの調製)
溶液中コラーゲン(CIS)(pH２のHCl中の３ mg/mlのコラーゲン)６リットルを、
室温にて0.1 MのNaOHを用いて、pH ９まで調整して、繊維状コラーゲンを生成し
た。この繊維状コラーゲンに、無水コハク酸粉末1.35グラムを加え、そのpHを8.
5と９の間に維持して、スクシニル化コラーゲンを形成した。このスクシニル化
コラーゲンのpHを7.2に調整し、次いで、0.1 MのHClを用いて、4.2に調整して、
このスクシニル化コラーゲンを沈殿させた。このスクシニル化コラーゲンを、次
いで、遠心分離し、その上清を捨てた。そのペレットのpHを、0.1 MのNaOHを用
いて、7.2に調整した。このスクシニル化コラーゲンペレットを水で希釈し、得
られたスクシニル化コラーゲン溶液のコラーゲン濃度を20 mg/mlと決定した。
二官能的に活性化したSG-PEG(3800MW)のPBS溶液を、以下のような異なる濃度
で調製した：0.1 mlのPBS中の10 mgのSG-PEG、0.1 mlのPBS中の20 mgのSG-PEG、
0.1 mlのPBS中の50 mgのSG-PEG、および0.2 mlのPBS中の100 mgのSG-PEG。４つ
の架橋剤溶液のそれぞれを、注射器−注射器混合を用いて、0.9 mlの20 mg/mlス
クシニル化コラーゲンと混合した。この４個のスクシニル化コラーゲン−SG-PEG
組成物は、それぞれ、10 mg/ml、20 mg/ml、50 mg/mlおよび91 mg/mlの最終SG-P
EG濃度を有していた。これらの試料の最終コラーゲン濃度は、約18 mg/mlであっ
た。
これらの４つの調製物を、混合後５分および２時間の時点で、架橋の徴候につ
いて、目視観察した。表１に示すように、50 mg/mlおよび91 mg/mlのSG-PEGを含
有するスクシニル化コラーゲン調製物は、混合後５分で架橋の徴候を示した。４
個の調製物の全ては、混合後２時間で、著しい架橋を示し、光学的に透明なゲル
を形成した。
Figure 2007296401
10mg/ml、20 mg/ml、50 mg/mlおよび91 mg/mlのSG-PEGを含有するスクシニル
化コラーゲン調製物(それぞれ、試料Ｂ、ＣおよびＤ)の融解温度を、示差走査熱
量測定(DSC)を用いて測定し、架橋していないスクシニル化コラーゲン(試料Ａ)
の融解温度と比較した。DSCは、ゲル安定性を評価するために通常使用される架
橋度の尺度である。
DSCの結果を図１に示す。架橋した調製物(Ｂ、ＣおよびＤ)の融解温度は、架
橋していないスクシニル化コラーゲン(A)の融解温度より、著しく高かった。
実施例２
(PEGで架橋したメチル化コラーゲンの調製)
リドカインなしのZyderm(登録商標) II Collagen(Collagen Corporation、Pal
o Alto, CA)90ミリリットル(これは、20 mg/mlのコラーゲン濃度まで調整した)
を凍結乾燥して、凍結乾燥コラーゲンを形成した。この凍結乾燥コラーゲンを、
次いで、小さな部分に切断した。
濃塩酸8.3ミリリットルおよび硫酸ナトリウム30グラムをメタノールに加えて
、無水の酸性メタノールを生成した。この無水の酸性メタノールから、次いで、
硫酸ナトリウムを濾過して取り除いた。約１リットルの酸性化した無水のメタノ
ールを、引き続いて、この切断した凍結乾燥コラーゲンと混合した。
室温で７日間インキュベーションした後、メチル化コラーゲンを形成した。過
剰のメタノールを蒸発させて除いた。得られた物質を、引き続いて、凍結乾燥し
、透析し、そして0.02 M Na2HPO4/0.13 M NaCl(pH 7.3)を添加することにより、
そのコラーゲン濃度を20 mg/mlに調整した。
二官能的に活性化したSG-PEG(3800 MW)のPBS溶液を、以下のような異なる濃度
で調製した：0.15 mlのPBS中の３ mgのSG-PEG、0.15 mlのPBS中の９ mgのSG-PEG
、0.15mlのPBS中の15 mgのSG-PEG、0.15 mlのPBS中の30 mgのSG-PEG、0.15 ml
のPBS中の45 mgのSG-PEG、0.15 mlのPBS中の75 mgのSG-PEG、0.2 mlのPBS中の11
1 mgのSG-PEG、および0.2 mlのPBS中の165 mgのSG-PEG。これらの架橋剤溶液の
それぞれを、注射器−注射器混合を用いて、1.35 mlの20 mg/mlメチル化コラー
ゲンと混合した。これらのメチル化コラーゲン−SG-PEG組成物は、それぞれ、２
mg/ml、６ mg/ml、10 mg/ml、20 mg/ml、30 mg/ml、50 mg/ml、72 mg/mlおよび
106 mg/mlの最終SG-PEG濃度を有していた。これらの試料の最終コラーゲン濃度
は、約18 mg/mlであった。
得られた調製物の可塑性およびゲル強度について、定性分析した。表２に示す
ように、30 mg/mlおよび50 mg/mlのSG-PEGを含有する調製物は、混合後すぐに、
架橋の徴候を示した。２ mg/ml、６ mg/ml、10 mg/mlおよび20 mg/mlのSG-PEGを
含有する組成物は、架橋に５〜10分間を要した。72 mg/mlおよび106 mg/mlのSG-
PEGを含有する組成物は、ゲル形成に10分間より長い時間を要し、弱い非可塑性
のゲルを形成した。２〜20 mg/mlのSG-PEGを含有する組成物からは、最も強く最
も可塑性のあるゲルが得られた。30 mg/mlのSG-PEGを含有する組成物は、強度は
良好であるが可塑性の低いゲルを形成し、このゲルは、可塑性が好ましい特性で
はない用途に有用であり得る。30 mg/mlより多いSG-PEGを含有するメチル化コラ
ーゲンの組成物は、可塑性およびゲル強度に乏しかった。全てのゲルは、光学的
に透明であった。
２mg/ml、10 mg/ml、30 mg/mlおよび72 mg/mlのSG-PEGを含有するメチル化コ
ラーゲン調製物(それぞれ、試料Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ)の融解温度を、示差走査熱
量測定(DSC)を用いて測定し、そして架橋していないメチル化コラーゲンの融解
温度と比較した。これらの架橋していない試料および架橋した試料のDSC結果を
、それぞれ、図２および図３に示した。融解曲線の輪郭は、架橋した調製物が不
均質な分子集団を含むことを示しており、これらの分子のほとんどは、架橋して
いないコラーゲンよりも高い温度で融解する。
表２に示すように、架橋した調製物の融解温度は、架橋していないメチル化コ
ラーゲンの融解温度よりも著しく高かった。
Figure 2007296401
実施例３
(その場で重合可能な微小レンズのウシ角膜への生体内送達および付着)
30mg/mlのコラーゲン濃度を有するメチル化コラーゲンを、実施例２に記述の
ようにして調製した。切開したウシの目の角膜の上皮層を、先の丸い金属製スパ
チュラを用いて除去した。上皮を剥離した後、この角膜をPBSで洗浄し、そして
スポンジを用いて完全に乾燥した。
10mgの二官能的に活性化したSG-PEG(3800MW)の0.1 mlのPBSの溶液を調製し
た。この架橋剤溶液を、注射器−注射器混合を用いて、0.9 mlの30 mg/mlメチル
化コラーゲンと混合した。混合後すぐに、約0.2 mlのメチル化コラーゲン−SG-P
EG物質を、1.0 ccの注射器の開口部から、上皮剥離したウシ角膜の表面に押出し
た。
このメチル化コラーゲン−SG-PEG物質を、ポリメチルメタクリレート(PMMA)ま
たはポリスルホンの型を用いて、この角膜上の一定位置で成形した。約３分間以
内に、このコラーゲン−重合体の架橋およびゲル形成が起こり、ウシ角膜上のそ
の場で微小レンズを形成した。
ゲル形成に続いて、この型を、このコラーゲン−重合体物質から取り除いた。
その場で形成した微小レンズの表面を、PBSで灌注した。この微小レンズは固定
化されており、この灌注によっても移動しなかった。この微小レンズをスパチュ
ラで穏やかに掻き裂いたところ、この微小レンズは、この角膜にうまく付着して
いることが分かった。この微小レンズは、スパチュラで「剥離」することにより
、除去できた。
このメチル化コラーゲン−SG-PEG微小レンズの除去前および除去後のウシ角膜
上について、組織学的な検査(100倍の倍率)を行った。微小レンズの除去前の組
織学的な検査では、この微小レンズと角膜との間の密接な界面が示された。この
微小レンズを除去した後も、この角膜の表面には、明らかな損傷または異常は認
められなかった。
36％レベルのスクシニル化および30 mg/mlのコラーゲン濃度のスクシニル化コ
ラーゲンから調製した物質を用いて、上記実験を繰り返した。20ミリグラムの二
官能的に活性化したSG-PEGを、0.1 mlのPBSに溶解した。この架橋剤溶液を、引
き続いて、注射器−注射器混合を用いて、0.9 mgの30 mg/mlスクシニル化コラー
ゲンと混合し、次いで、上皮剥離したウシ角膜に分配した。このコラーゲン−重
合体物質の角膜への送達に続いて、約10分間以内に、ゲルの形成が起こった。定
性的な比較により、このメチル化コラーゲン−SG-PEG物質は、このスクシニル化
コラーゲン−SG-PEG物質よりも良好に角膜に付着していることが明らかとなった
。
実施例４
(PEGで架橋したメチル化コラーゲンの生体粘着剤としての使用)
メチル化コラーゲン(種々のコラーゲン濃度)および種々の濃度の二官能的に活
性化したSG-PEG(3800 MW)を用いて、以下の調製物を調製した。これらの調製物
を、あらかじめ屠殺した(sacrificed)ウサギの出血した傷口部位への癒着につい
て、定性評価した。
調製物Ａ：
33mg/mlのコラーゲン濃度を有するメチル化コラーゲン(これは、実施例１に
記述のように調製した)900マイクロリットル(μl)を、150μlのPBS(リン酸緩衝
溶液)中で、約13.5 mgの二官能的に活性化したSG-PEG(3800 MW)と混合した(SG-P
EGとコラーゲンとの40：１のモル比)。この物質を、あらかじめ屠殺したウサギ
の肝臓上の出血した傷口部位に押出し、１分間ゲル化させた。次いで、その皮膚
をゲルの上部に置き、一定位置で１分間保持した。この皮膚を除去し、このゲル
の状態を検査した。このメチル化コラーゲン−SG-PEGのゲルは、この肝臓に非常
に良好に癒着したが、皮膚にはよく癒着しなかった。
調製物Ｂ：
33mg/mlのコラーゲン濃度を有するメチル化コラーゲン900マイクロリットル(
μl)を、150μlのPBS中において、約27 mgの二官能的に活性化したSG-PEG(3800
MW)と混合した(SG-PEGとコラーゲンとの80：１のモル比)。この物質を、あらか
じめ屠殺したウサギの筋肉上の出血した傷口部位に押出し、１分間ゲル化させた
。その皮膚を、次いで、このゲルの上部に置き、一定位置で１分間保持した。こ
の皮膚を除去し、このゲルの状態を検査した。このメチル化コラーゲン−SG-PEG
のゲルは、この傷口部位に非常に良好に癒着したが、皮膚にはよく癒着しなかっ
た。
調製物Ｃ：
64mg/mlのコラーゲン濃度を有するメチル化コラーゲン4.5ミリリットル(ml)
を、0.5mlのPBS中において、約325 mgの二官能的に活性化したSG-PEG(3800 MW)
と混合した(SG-PEGとコラーゲンとの100：１のモル比)。この物質を、あらかじ
め屠殺したウサギの出血した傷口部位に押出し、１分間ゲル化させた。その皮膚
を、次いで、このゲルの上部に置き、一定位置で１分間保持した。この皮膚を除
去し、このゲルの状態を検査した。このメチル化コラーゲン−SG-PEGのゲルは、
この傷口部位に非常に良好に癒着したが、皮膚にはよく癒着しなかった。
調製物Ｄ：
35mg/mlのコラーゲン濃度を有するメチル化コラーゲン1.8ミリリットル(ml)
を、250μlのPBS中において、71.4 mgの二官能的に活性化したSG-PEG(3800 MW)
と混合した(SG-PEGとコラーゲンとの100：１のモル比)。この物質を、注射器間
の物質を30回パスする注射器−注射器混合を用いて混合し、次いで、あらかじめ
屠殺したウサギの出血した傷口部位に押出した。すぐに、SG-PEGとコラーゲンと
を２：１のモル比で含むコラーゲン−SG-PEG膜(およその直径：4.5 cm)を、この
押出したSG-PEG−コラーゲン物質の上部に置き、これを１分間ゲル化させた。そ
の皮膚を、次いで、この膜の上部に置き、一定位置で１分間保持した。この皮膚
を除去し、このゲルおよび膜の状態を検査した。このメチル化コラーゲン−SG-P
EGのゲルは、この傷口部位および膜に非常に良好に癒着した。
調製物Ｅ：
35mg/mlのコラーゲン濃度を有するメチル化コラーゲン1.8ミリリットル(ml)
を、250μlのPBS中において、71.4 mgの二官能的に活性化したSG-PEG(3800 MW)
と混合した(SG-PEGとコラーゲンとの100：１のモル比)。この物質を、注射器間
で物質を30回パスする注射器−注射器混合を用いて混合し、次いで、あらかじめ
屠殺したウサギの出血した傷口部位に押出し、次いで、１分間ゲル化させた。そ
の皮膚を、次いで、このゲルの上部に置き、一定位置で１分間保持した。この皮
膚を除去し、このゲルの状態を検査した。このメチル化コラーゲン−SG-PEGのゲ
ルは、この傷口部位に非常に良好に癒着したが、皮膚にはよく癒着しなかった。
実施例５
(PEGで架橋したメチル化コラーゲンおよび繊維状コラーゲンの混合物を含有する
生体粘着剤調製物)
PEGで架橋した繊維状コラーゲンのウシの目(FeraraMeats, Santa Clara, CA
から得た)への癒着を評価するために、以下の実験を行った。これらの実験は、
屠殺した動物から目を採取した後、24時間以内に行った。これらの目は、PBSで
洗浄しすすいだ。
３つの目の上皮を剥離し、PBSで洗浄し、次いで、乾燥した。以下のようにし
て、３個の調製物を評価した：
繊維状コラーゲン(68 mg/mlのコラーゲン濃度)を、二官能的に活性化したSG-P
EG(3800 MW)と、SG-PEGとコラーゲンとの20：１のモル比で混合し、すぐに、上
皮剥離した目に適用した。
繊維状コラーゲン(68 mg/mlのコラーゲン濃度)を、二官能的に活性化したSG-P
EGと、SG-PEGとコラーゲンとの20：１のモル比で混合し、この調製物を遠心分離
して、気泡を除去し、次いで、混合後約２分間で、上皮剥離した目に適用した。
メチル化コラーゲン(37.2 mg/mlのコラーゲン濃度)を、二官能的に活性化した
SG-PEGと、SG-PEGとコラーゲンとの20：１のモル比で混合し、すぐに、上皮剥離
した目に適用した。繊維状コラーゲン(68 mg/mlのコラーゲン濃度)を、二官能的
に活性化したSG-PEGと、SG-PEGとコラーゲンとの20：１のモル比で混合し、すぐ
に、このメチル化コラーゲン−SG-PEG調製物の上部に適用した。
室温で２時間後、このコラーゲン−SG-PEG調製物の目への付着を定性評価した
。繊維状コラーゲンおよびSG-PEGを含有する組成物は、上皮剥離した目への付着
がないことが分かった。メチル化コラーゲンおよびSG-PEGを含有する組成物は、
この上皮剥離した目に非常によく癒着することが分かった。
繊維状コラーゲン(37.2 mg/mlのコラーゲン濃度)とメチル化コラーゲン(37.2
mg/mlのコラーゲン濃度)とを混合し、次いで、0.4％(重量/容量)の二官能的に活
性化したSG-PEG(3800 MW)を用いて架橋することにより、以下の表３で示す調製
物を調製した。
Figure 2007296401
これらの６個の調製物のそれぞれを、上皮剥離したウシの目に適用した。これ
らの調製物の全ては、上皮剥離した目に良好に癒着した。しかしながら、この調
製物のメチル化コラーゲン含量が増えるにつれて(すなわち、繊維状コラーゲン
含量が減るにつれて)、付着強度が上がることが分かった。
実施例６
(種々のコラーゲンベースの調製物の生体内癒着)
あらかじめ屠殺したブタの膀胱を切開し、以下の表４に示す種々のコラーゲン
ベースの調製物の各0.2 ccを、１ ccの注射器から、27ゲージの注射針を通して
、その膀胱内壁に注射した。ブタ膀胱を、次いで、組織の湿潤を保持するために
、湿ったタオルで覆い、37℃で約１時間インキュベートした。
移植片の上部表面を覆っている組織を切開して、この移植片を暴露した。各移
植片の下部組織への付着を、以下の表４に示すように、定性評価した。
Figure 2007296401
これらのPEG架橋した調製物の全ては、組織への付着を示したが、繊維状コラ
ーゲンを含有するPEG架橋調製物は、PEG架橋した非繊維状(メチル化)コラーゲン
調製物よりも強い付着を示し、このことは、この実験で用いたDSE-PEGとメチル
化コラーゲンとの比が最適ではないことを示している。
実施例７
(コラーゲンベースの生体粘着剤組成物の調製)
グリセロール(Sigma St. Louis, MOから得た)１ミリリットルを、殺菌のため
にオートクレーブにかけた。１ mlのZyderm(登録商標) II Collagen(65 mg/mlの
コラーゲンタンパク質濃度、Collagen Corporation, Palo Alto, CAから得た)を
含む３ ccの注射器を、三路ストップコックを介して、グリセロールを含む注射
器に取り付けた。このグリセロールおよびコラーゲンを、次いで、注射器−注射
器混合を用いて、約100回のパスで混合した。
スクロース(Sigma, St. Louis, MOから得た)１グラムを、舟形秤(weigh boat)
に入れて重量を計った。舟形秤において、このスクロースに、１ミリリットルの
Zyderm II Collagenを加えた。このスクロースおよびコラーゲンを、コラーゲン
が透明になるまで、混合した。このコラーゲン−スクロース混合物を、３ ccの
注射器に充填した。
これらのグリセロール−コラーゲン混合物およびスクロース−コラーゲン混合
物を、次いで、注射器−注射器の混合を用いて、種々の量の殺菌し乾燥し二官能
的に活性化したSG-PEG(DSG-PEG、3800 MW；これは、３ ccの注射器内に含有され
ている)と混合した。このコラーゲン調製物およびDSG-PEGを充分に混合したとき
、得られた組成物を表面に押出し、次いで、第二の表面と接触させて、２個の表
面間で癒着させることができる。
実施例８
(コラーゲンベースの生体粘着剤組成物の特性付け)
上記の実施例に記述の方法に従って、表５で挙げた調製物を調製し、癒着特性
(すなわち、粘稠性)および形状(すなわち、取扱い性)を定性評価した。これらの
調製物を、０〜３の尺度で評点し、３の評点は、その調製物が非常に粘稠である
かまたは良好な形状を有することを示し、０の評点は、その調製物が粘稠性また
は形状に乏しいことを示す。
Figure 2007296401
これらのスクロース/コラーゲン/DSG-PEG調製物およびグリセロール/コラーゲ
ン/DSG-PEG調製物の全ては、優れた癒着特性および取扱い性を示した。このメチ
ル化コラーゲン/DSG-PEG調製物は、それほど良好な癒着特性および取扱い性を示
さず、このことは、この実験で用いたDSG-PEGとメチル化コラーゲンとの比が最
適ではないことを示している。
実施例９
(上皮剥離したウサギの角膜における二官能的に活性化したSE-PEG溶液の生体粘
着剤としての生体内評価)
以下の方法に従って、あらかじめ形成した微小レンズを調製した：メチル化コ
ラーゲン(53 mg/mlのコラーゲン濃度)を、40mgの二官能的に活性化したSG-PEG(
DSG-PEG、3800 MW、Shearwater Polymers, Huntsville, ALから得た)と混合し、
約250μmの厚さの湾曲した薄膜に形成した。この薄膜から、直径７〜８ mmの円
形の微小レンズを切り取った。これらの微小レンズを、２ mlのPBSまたは２ ml
の0.2％グルタルアルデヒド中に80 mgのDSG-PEGを含有する溶液に入れ、一晩イ
ンキュベートさせた。
数匹の雄のニュージーランド産の白ウサギの角膜を、ジル(gill)ナイフを用い
て上皮剥離した。200μlのPBS中に40 mgの二官能的に活性化したSE-PEG(DSE-PEG
、3800MW、ShearwaterPolymers, Huntsville, ALから得た)を含有する溶液を
、上記のように調製しあらかじめ形成した微小レンズの凹形部分に適用した。２
分間以内に、過剰のDSE-PEG溶液をピペットを用いて吸引した。あらかじめ形成
したコラーゲン微小レンズを、次いで、この上皮剥離した角膜の表面にすぐに適
用した。
このあらかじめ形成した微小レンズは、DSE-PEG「粘着剤」を有する上皮剥離
した角膜組織によく癒着することが分かった。これらの微小レンズは、ジルナイ
フを用いた穏やかな操作により、容易に除去できた。
実施例10
(上皮剥離したウサギの角膜における二官能的に活性化したSE-PEGの粘着剤とし
ての生体内評価)
数匹の雄のニュージーランド産の白ウサギの角膜を、ジルナイフを用いて上皮
剥離した。200μlのPBS中に40 mg、53 mgまたは66 mgの二官能的に活性化したSE
-PEG(DSE-PEG、3800 MW、Shearwater Polymers, Huntsville, ALから得た)を含
有する溶液を、この上皮剥離したウサギ角膜の凹形部分に適用した。２分間以内
に、過剰のDSE-PEG溶液をピペットを用いて吸引した。あらかじめ形成したコラ
ーゲン微小レンズ(Imedex, Lyon, Franceから得た)を、次いで、この上皮剥離し
た角膜の表面にすぐに適用した。
このあらかじめ形成した微小レンズは、DSE-PEG「粘着剤」を有する上皮剥離
した角膜組織によく癒着することが分かった。これらの微小レンズは、ジルナイ
フを用いた穏やかな操作により、容易に除去できた。
７日後、53 mg/mlのDSE-PEG溶液を用いてウサギ角膜に癒着した微小レンズを
観察した。この特定の微小レンズの中心部は、角膜に対して、良好な付着性を有
することが分かった。しかしながら、この微小レンズの端部は、この角膜に堅く
癒着していなかった。この角膜の中心部は、僅かに不透明であることが認められ
た。この微小レンズと角膜との間に、タンパク質沈殿物が存在し得、このDSE-PE
Gは、沈殿したタンパク質に共有結合して、この角膜の表面の一定位置で保持し
ている結果、目の中心部で不透明性が認められたと考えられる。
実施例11
(上皮剥離した霊長類の角膜における二官能的に活性化したSE-PEG溶液の粘着剤
としての生体内評価)
マカクザル(Macaca cynomologous)の角膜を、ジルナイフを用いて上皮剥離し
た。PBS中に40 mgの二官能的に活性化したSE-PEG(DSE-PEG、3800 MW、Shearwate
r Polymers, Huntsville, ALから得た)を含有する溶液を、あらかじめ形成した
コラーゲンの微小レンズ(Imedex, Lyon, Franceから得た)の凹形部分に適用した
。２分間以内に、過剰のDSE-PEG溶液をピペットを用いて吸引した。このあらか
じめ形成したコラーゲンの微小レンズを、次いで、上皮剥離した角膜組織の表面
にすぐに適用した。
３週間後、この微小レンズは、このサルの角膜に堅く付着していることが分か
った。角膜の不透明性は認められなかった。この操作に続いた第１週では、最小
限度の炎症しか認められなかった。しかしながら、この炎症は、２週目までに沈
静した。
図１は、架橋していない繊維状コラーゲン(試料Ａ)、および10 mg/ml、20 mg/ml、50 mg/mlおよび90 mg/mlの二官能的に活性化したSG-PEG(それぞれ、試料Ｂ、ＣおよびＤ)の示差走査熱量測定(DSC)の結果を示す。 図２は、２ mg/ml、10 mg/ml、30 mg/mlおよび72 mg/mlの二官能的に活性化したSG-PEG(それぞれ、試料Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ)を含有するメチル化コラーゲン調製物のDSC結果を示す。 図３は、架橋していないメチル化コラーゲンのDSC結果を示す。

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  1. 本願明細書等に記載されるような、生体適合性の粘着剤組成物。
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