JPH0959319A - エチレン性化合物からなる重合体およびその重合体を有する抗血栓性材料 - Google Patents
エチレン性化合物からなる重合体およびその重合体を有する抗血栓性材料Info
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- JPH0959319A JPH0959319A JP7217416A JP21741695A JPH0959319A JP H0959319 A JPH0959319 A JP H0959319A JP 7217416 A JP7217416 A JP 7217416A JP 21741695 A JP21741695 A JP 21741695A JP H0959319 A JPH0959319 A JP H0959319A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗血栓性を有する高分子材料を提供する。
【解決手段】 アルギニン誘導体を結合したエチレン性
化合物単独の重合体また該エチレン性化合物およびアク
リレート系化合物を重合させて得られる共重合体を高分
子材料に付与することにより抗血栓性を有する高分子材
料が得られる。
化合物単独の重合体また該エチレン性化合物およびアク
リレート系化合物を重合させて得られる共重合体を高分
子材料に付与することにより抗血栓性を有する高分子材
料が得られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗血栓性を有する
アルギニン誘導体を結合したエチレン性化合物からなる
重合体または共重合体に関し、さらにそれらの重合体ま
たは共重合体を有する抗血栓性材料に関する。
アルギニン誘導体を結合したエチレン性化合物からなる
重合体または共重合体に関し、さらにそれらの重合体ま
たは共重合体を有する抗血栓性材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、高分子材料を使用した人工血管、
人工心臓、或いはカテーテル、輸血用チューブ等の血液
処理用器具等が盛んに使用されている。周知のように血
液は異物と接触すると凝固するので、上記各種医療用器
具に使用される高分子材料には抗血栓性を付与しなけれ
ばならない。
人工心臓、或いはカテーテル、輸血用チューブ等の血液
処理用器具等が盛んに使用されている。周知のように血
液は異物と接触すると凝固するので、上記各種医療用器
具に使用される高分子材料には抗血栓性を付与しなけれ
ばならない。
【０００３】従来、抗血栓性を付与するために高分子材
料の表面に、ヘパリン等の抗血液凝固性物質を付着また
は塗布する方法等が提案されているが、それら抗血液凝
固性物質と高分子との結合力は一般的に弱く、その効果
の持続時間は必ずしも十分ではなかった。そのために、
抗トロンビン活性を有するアルギニン誘導体を、カルボ
キシル基を介して付加重合可能なエチレン性化合物とア
ミド結合させた抗血栓性材料が提案されている（特開平
３−１５４７８号公報、特開平３−１５４７９号公
報）。
料の表面に、ヘパリン等の抗血液凝固性物質を付着また
は塗布する方法等が提案されているが、それら抗血液凝
固性物質と高分子との結合力は一般的に弱く、その効果
の持続時間は必ずしも十分ではなかった。そのために、
抗トロンビン活性を有するアルギニン誘導体を、カルボ
キシル基を介して付加重合可能なエチレン性化合物とア
ミド結合させた抗血栓性材料が提案されている（特開平
３−１５４７８号公報、特開平３−１５４７９号公
報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、この抗血栓性
材料の原料となるエチレン性化合物としては、不飽和カ
ルボン酸ハライドとジアミンとの反応により得られる化
合物を使用するものであり、その製造方法が特殊である
ため実用面に欠けており、また、グラフト重合法である
ため煩雑な操作が必要であり、歩留りも十分でないなど
工業的に生産する上で十分とは言えず、また、これらの
エチレン性化合物を重合後、基材にコーティングしても
水、血液中などに容易に溶出されてしまう。従って、依
然として抗血液凝固作用が維持され容易に製造される抗
血栓性材料が望まれている。
材料の原料となるエチレン性化合物としては、不飽和カ
ルボン酸ハライドとジアミンとの反応により得られる化
合物を使用するものであり、その製造方法が特殊である
ため実用面に欠けており、また、グラフト重合法である
ため煩雑な操作が必要であり、歩留りも十分でないなど
工業的に生産する上で十分とは言えず、また、これらの
エチレン性化合物を重合後、基材にコーティングしても
水、血液中などに容易に溶出されてしまう。従って、依
然として抗血液凝固作用が維持され容易に製造される抗
血栓性材料が望まれている。
【０００５】
【問題が解決するための手段】そこで、本発明者らは、
抗血液凝固性物質と高分子材料との結合力が改善された
抗血栓性材料の原料を供給すべく鋭意検討した結果、抗
トロンビン活性を有するアルギニン誘導体のカルボキシ
ル基を介して結合している特定の付加重合可能なエチレ
ン性化合物を構成単位として含む重合体をポリウレタン
やポリ塩化ビニルなどの高分子材料の表面にコーティン
グすることにより、所期の目的が容易に達成されること
を知得し本発明に到達した。
抗血液凝固性物質と高分子材料との結合力が改善された
抗血栓性材料の原料を供給すべく鋭意検討した結果、抗
トロンビン活性を有するアルギニン誘導体のカルボキシ
ル基を介して結合している特定の付加重合可能なエチレ
ン性化合物を構成単位として含む重合体をポリウレタン
やポリ塩化ビニルなどの高分子材料の表面にコーティン
グすることにより、所期の目的が容易に達成されること
を知得し本発明に到達した。
【０００６】即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００７】
【化８】
【０００８】［上記式中、Ａは任意の結合を表し、Ｂは
−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、Ｒ1は水素原子またはＣ1
〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ2は下記一般式（II）また
は（III）
−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、Ｒ1は水素原子またはＣ1
〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ2は下記一般式（II）また
は（III）
【０００９】
【化９】
【００１０】
【化１０】
【００１１】（上記式中、Ｒ4は置換基を有してもよい
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルコキシアルキル
基またはテトラヒドロフルフリル基を表し、Ｒ5はＣ1〜
Ｃ3のアルキレン基を表し、Ｒ6は水素原子または置換基
を有してもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表す。）を表
し、Ｒ3は下記一般式（IV）または（Ｖ）
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルコキシアルキル
基またはテトラヒドロフルフリル基を表し、Ｒ5はＣ1〜
Ｃ3のアルキレン基を表し、Ｒ6は水素原子または置換基
を有してもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表す。）を表
し、Ｒ3は下記一般式（IV）または（Ｖ）
【００１２】
【化１１】
【００１３】
【化１２】
【００１４】（上記式中、Ｒ7およびＲ8それぞれ独立し
て水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4のアル
キルアミノ基またはＣ1〜Ｃ4のジアルキルアミノ基を表
し、Ｒ 9は水素原子または置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ
4のアルキル基を表す。）を表し、Ｒ10は水素原子また
は置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、
ｍは０〜１８の整数を表し、ｎは０または１の整数を表
し、ｐは３または４の整数を表す。］で表されるエチレ
ン性化合物を重合させて得られる数平均分子量が２００
０〜１００万である重合体および上記一般式（Ｉ）のエ
チレン性化合物と該エチレン性化合物と共重合可能な化
合物、具体的にはスチレン、酢酸ビニル、アクリロニト
リル、エチレン、プロピレン、塩化ビニル、ブタジエン
または下記一般式（VI）
て水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4のアル
キルアミノ基またはＣ1〜Ｃ4のジアルキルアミノ基を表
し、Ｒ 9は水素原子または置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ
4のアルキル基を表す。）を表し、Ｒ10は水素原子また
は置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、
ｍは０〜１８の整数を表し、ｎは０または１の整数を表
し、ｐは３または４の整数を表す。］で表されるエチレ
ン性化合物を重合させて得られる数平均分子量が２００
０〜１００万である重合体および上記一般式（Ｉ）のエ
チレン性化合物と該エチレン性化合物と共重合可能な化
合物、具体的にはスチレン、酢酸ビニル、アクリロニト
リル、エチレン、プロピレン、塩化ビニル、ブタジエン
または下記一般式（VI）
【００１５】
【化１３】
【００１６】（上記式中、Ｒ10は水素原子またはＣ1〜
Ｃ3のアルキル基、Ｒ11は水素原子またはＣ1〜Ｃ18のア
ルキル基を表す。）で表されるアクリレート系化合物を
共重合させて得られる数平均分子量が２０００〜１００
万である共重合体に存する。さらに得られた重合体また
は共重合体を有する抗血栓性材料に存する。
Ｃ3のアルキル基、Ｒ11は水素原子またはＣ1〜Ｃ18のア
ルキル基を表す。）で表されるアクリレート系化合物を
共重合させて得られる数平均分子量が２０００〜１００
万である共重合体に存する。さらに得られた重合体また
は共重合体を有する抗血栓性材料に存する。
【００１７】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）のアルギニン誘導体を結合したエチレ
ン性化合物は、カルボキシル基を有するアルギニン誘導
体と、アミノ基または水酸基を有するエチレン性化合物
を反応させることより製造される。
上記一般式（Ｉ）のアルギニン誘導体を結合したエチレ
ン性化合物は、カルボキシル基を有するアルギニン誘導
体と、アミノ基または水酸基を有するエチレン性化合物
を反応させることより製造される。
【００１８】本発明の原料であるアルギニン誘導体は、
１個のカルボキシル基を有する抗トロンビン活性を有す
るアルギニン誘導体であって、下記一般式（VIII）で表
されるアルギニン誘導体である。
１個のカルボキシル基を有する抗トロンビン活性を有す
るアルギニン誘導体であって、下記一般式（VIII）で表
されるアルギニン誘導体である。
【００１９】
【化１４】
【００２０】上記式中、Ｒ2は下記一般式（II）又は（I
II）を表す。
II）を表す。
【００２１】
【化１５】
【００２２】
【化１６】
【００２３】上記一般式（II）の基のＲ4としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6のアルキル基；メトキシメ
チル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキ
シエチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基等の
Ｃ2〜Ｃ7のアルコキシアルキル基またはテトラヒドロフ
ルフリル基が挙げられ、Ｒ5としては、メチレン基、エ
チレン基、プロピレン基等のＣ1〜Ｃ3のアルキレン基が
挙げられる。上記一般式（III）の基のＲ6としては水素
原子または置換基を有してもよいメチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基等のＣ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げ
られる。
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6のアルキル基；メトキシメ
チル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキ
シエチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基等の
Ｃ2〜Ｃ7のアルコキシアルキル基またはテトラヒドロフ
ルフリル基が挙げられ、Ｒ5としては、メチレン基、エ
チレン基、プロピレン基等のＣ1〜Ｃ3のアルキレン基が
挙げられる。上記一般式（III）の基のＲ6としては水素
原子または置換基を有してもよいメチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基等のＣ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げ
られる。
【００２４】また、一般式（VIII）のＲ3は下記一般式
（IV）または（Ｖ）を表す。
（IV）または（Ｖ）を表す。
【００２５】
【化１７】
【００２６】
【化１８】
【００２７】上記一般式（IV）の基のＲ7及びＲ8として
はそれぞれ独立して水素原子；メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基のＣ1〜Ｃ4のアルコキシ
基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基
等のＣ1〜Ｃ4のアルキルアミノ基またはジアルキルアミ
ノ基が挙げられる。上記一般式（Ｖ）の基のＲ9として
は水素原子または置換基を有してもよいメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基等のＣ1〜Ｃ4のアルキル基
を表す。
はそれぞれ独立して水素原子；メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基のＣ1〜Ｃ4のアルコキシ
基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基
等のＣ1〜Ｃ4のアルキルアミノ基またはジアルキルアミ
ノ基が挙げられる。上記一般式（Ｖ）の基のＲ9として
は水素原子または置換基を有してもよいメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基等のＣ1〜Ｃ4のアルキル基
を表す。
【００２８】上記一般式（VIII）のｎは３また４の整数
を表す。上記したアルギニン誘導体は、特開昭５２−９
７９３４号公報、特開昭５５−３３４９９号公報、ヨー
ロッパ公開特許第８７４６号公報、ジャーナル オブメ
デカル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２
３，１２９３〜１２９９（１９８０）、或いは、バイオ
ケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２３，８５
〜９０（１９８４）に記載されている。具体例として
は、下記表１に示すような化合物が挙げられる。
を表す。上記したアルギニン誘導体は、特開昭５２−９
７９３４号公報、特開昭５５−３３４９９号公報、ヨー
ロッパ公開特許第８７４６号公報、ジャーナル オブメ
デカル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２
３，１２９３〜１２９９（１９８０）、或いは、バイオ
ケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２３，８５
〜９０（１９８４）に記載されている。具体例として
は、下記表１に示すような化合物が挙げられる。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】本発明の一般式（Ｉ）で表されるエチレン
性化合物は、上記したアルギニン誘導体と、下記一般式
（IX）で表される化合物を反応させて得ることができ
る。
性化合物は、上記したアルギニン誘導体と、下記一般式
（IX）で表される化合物を反応させて得ることができ
る。
【００３２】
【化１９】
【００３３】上記一般式（IV）の化合物のＡとしては、
２価の任意の結合が挙げられ、特に−ＣＯＯ−、−Ｏ
−、−ＣＯＮＨ−または下記一般式（VII）の結合が好
ましい。Ｂとしては、−Ｏ−、−ＮＨ−が挙げられる。
Ｒ1としては水素原子またはメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ペンチル基等のＣ1〜Ｃ5のアルキル
基が挙げられ、特に水素原子またはメチル基が好まし
い。ｎは０または１の整数であり、ｍは０〜１８の整数
であり、好ましくは０〜６の整数であり、更に好ましく
は０〜２の整数である。Ｒ12としては、水素原子または
置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げ
られる。
２価の任意の結合が挙げられ、特に−ＣＯＯ−、−Ｏ
−、−ＣＯＮＨ−または下記一般式（VII）の結合が好
ましい。Ｂとしては、−Ｏ−、−ＮＨ−が挙げられる。
Ｒ1としては水素原子またはメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ペンチル基等のＣ1〜Ｃ5のアルキル
基が挙げられ、特に水素原子またはメチル基が好まし
い。ｎは０または１の整数であり、ｍは０〜１８の整数
であり、好ましくは０〜６の整数であり、更に好ましく
は０〜２の整数である。Ｒ12としては、水素原子または
置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げ
られる。
【００３４】この化合物としては、アルギニン誘導体と
の反応時の安定性および原料入手の容易性から、ヒドロ
キシアルキルアクリレート類、ヒドロキシアルキルメタ
クリレート類、アミノアルキルスチレン類またはヒドロ
キシアルキルスチレン類が好ましく、下記一般式
の反応時の安定性および原料入手の容易性から、ヒドロ
キシアルキルアクリレート類、ヒドロキシアルキルメタ
クリレート類、アミノアルキルスチレン類またはヒドロ
キシアルキルスチレン類が好ましく、下記一般式
【００３５】
【化２０】
【００３６】
【化２１】
【００３７】
【化２２】
【００３８】（上記式中で、Ｒ1、Ｒ12およびｍは既に
定義したとおりである。）で表されるものが好ましい。
ヒドロキシルキルアクリレート類としては、アクリル酸
ヒドロキシルエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、
アクリル酸ヒドロキシブチル等が挙げられる。ヒドロキ
シアルキルメタクリレート類としては、メタクリル酸ヒ
ドロキシルエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、
メタクリル酸ヒドロキシブチル等が挙げられる。この中
で特に好ましいのは、メタクリル酸ヒドロキシエチル、
アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシブ
チルが挙げられ、さらにＮ−メチロールアクリルアミド
も好ましい。アミノアルキルスチレン類としては、Ｐ−
アミノメチルスチレン等が挙げられ、ヒドロキシアルキ
ルスチレン類としては、Ｐ−ヒドロキシメチルスチレン
等が挙げられ、中でもＰ−アミノメチルスチレンが好ま
しい。
定義したとおりである。）で表されるものが好ましい。
ヒドロキシルキルアクリレート類としては、アクリル酸
ヒドロキシルエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、
アクリル酸ヒドロキシブチル等が挙げられる。ヒドロキ
シアルキルメタクリレート類としては、メタクリル酸ヒ
ドロキシルエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、
メタクリル酸ヒドロキシブチル等が挙げられる。この中
で特に好ましいのは、メタクリル酸ヒドロキシエチル、
アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシブ
チルが挙げられ、さらにＮ−メチロールアクリルアミド
も好ましい。アミノアルキルスチレン類としては、Ｐ−
アミノメチルスチレン等が挙げられ、ヒドロキシアルキ
ルスチレン類としては、Ｐ−ヒドロキシメチルスチレン
等が挙げられ、中でもＰ−アミノメチルスチレンが好ま
しい。
【００３９】一般式（Ｉ）のエチレン性化合物を重合さ
せて得られる重合体の製造方法および一般式（Ｉ）のエ
チレン性化合物および該エチレン性化合物と共重合可能
な化合物とを共重合させて得られる共重合体の製造方法
を以下に示す。一般式（Ｉ）のエチレン性化合物単独ま
たは一般式（Ｉ）のエチレン性化合物および該エチレン
性化合物と共重合可能な化合物を試験管に入れ、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、シクロヘキサノン、トル
エン、メチルエチルケトン、酢酸エチル等の溶媒を加え
溶解し、これにアゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベ
ンゾイル、過酸化ラウロイル等の重合開始剤を加えた。
溶液の凍結、減圧、融解等を繰り返し、脱酸素処理を行
った後、減圧下、試験管に栓をして、４〜１２時間、５
０〜１００℃で加熱して重合を行った。重合後、得られ
た溶液をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、水等の再沈殿溶媒中に注ぎ、再沈殿した。次い
で、得られた固体を良溶媒に溶解し、これを再沈殿溶媒
中に注ぎ、固体を得た。このようにして再沈殿を繰り返
し、精製を行った。
せて得られる重合体の製造方法および一般式（Ｉ）のエ
チレン性化合物および該エチレン性化合物と共重合可能
な化合物とを共重合させて得られる共重合体の製造方法
を以下に示す。一般式（Ｉ）のエチレン性化合物単独ま
たは一般式（Ｉ）のエチレン性化合物および該エチレン
性化合物と共重合可能な化合物を試験管に入れ、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、シクロヘキサノン、トル
エン、メチルエチルケトン、酢酸エチル等の溶媒を加え
溶解し、これにアゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベ
ンゾイル、過酸化ラウロイル等の重合開始剤を加えた。
溶液の凍結、減圧、融解等を繰り返し、脱酸素処理を行
った後、減圧下、試験管に栓をして、４〜１２時間、５
０〜１００℃で加熱して重合を行った。重合後、得られ
た溶液をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、水等の再沈殿溶媒中に注ぎ、再沈殿した。次い
で、得られた固体を良溶媒に溶解し、これを再沈殿溶媒
中に注ぎ、固体を得た。このようにして再沈殿を繰り返
し、精製を行った。
【００４０】一般式（Ｉ）のエチレン性化合物と共重合
可能な化合物としては、アクリルアミド、スチレン、ヒ
ドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアク
リレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシ
ブチルメタクリレート、酢酸ビニル、無水マレイン酸、
アクリロニトリル、Ｎビニルホルムアミド、エチレン、
プロピレン、塩化ビニル、ブタジエン、メチルビニルエ
ーテル、メタクリルアミドまたは一般式（VI）のアクリ
レート系化合物が挙げられ、中でも重合体となったとき
溶出しにくい、疎水性を示すスチレン、酢酸ビニル、ア
クリロニトリル、エチレン、プロピレン、塩化ビニル、
ブタジエンまたは一般式（VI）のアクリレート系化合物
が好ましく、特に一般式（VI）のアクリレート系化合物
が好ましい。この一般式（VI）のアルキルアクリレート
系化合物としては、メチルメタクリレート、エチルメタ
クリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリ
レート、２エチルヘキシルメタクリレート、オクチルメ
タクリレート、デシルメタクリレート、メチルアクリレ
ート、ブチルアクリレート、２エチルヘキシルアクリレ
ート等が挙げられる。
可能な化合物としては、アクリルアミド、スチレン、ヒ
ドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアク
リレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシ
ブチルメタクリレート、酢酸ビニル、無水マレイン酸、
アクリロニトリル、Ｎビニルホルムアミド、エチレン、
プロピレン、塩化ビニル、ブタジエン、メチルビニルエ
ーテル、メタクリルアミドまたは一般式（VI）のアクリ
レート系化合物が挙げられ、中でも重合体となったとき
溶出しにくい、疎水性を示すスチレン、酢酸ビニル、ア
クリロニトリル、エチレン、プロピレン、塩化ビニル、
ブタジエンまたは一般式（VI）のアクリレート系化合物
が好ましく、特に一般式（VI）のアクリレート系化合物
が好ましい。この一般式（VI）のアルキルアクリレート
系化合物としては、メチルメタクリレート、エチルメタ
クリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリ
レート、２エチルヘキシルメタクリレート、オクチルメ
タクリレート、デシルメタクリレート、メチルアクリレ
ート、ブチルアクリレート、２エチルヘキシルアクリレ
ート等が挙げられる。
【００４１】一般式（Ｉ）のエチレン性化合物と一般式
（VI）のアクリレート系化合物を共重合させて得られる
共重合体は、特にエチレン性化合物２０〜９０重量％と
アクリレート系化合物８０〜１０重量％の重量比で重合
させ得られた共重合体が好ましい。このようにして、得
られた重合体の数平均分子量としては、２０００〜１０
０万の範囲である。数平均分子量が２０００以下では、
高分子材料に付与した場合、重合体が溶出してしまい好
ましくない。
（VI）のアクリレート系化合物を共重合させて得られる
共重合体は、特にエチレン性化合物２０〜９０重量％と
アクリレート系化合物８０〜１０重量％の重量比で重合
させ得られた共重合体が好ましい。このようにして、得
られた重合体の数平均分子量としては、２０００〜１０
０万の範囲である。数平均分子量が２０００以下では、
高分子材料に付与した場合、重合体が溶出してしまい好
ましくない。
【００４２】得られた重合体または共重合体は、高分子
材料、ガラス等の医療用材料に、塗布等の方法により付
与され抗血栓性材料として使用される。高分子材料とし
ては特に制限はなく、従来各種の医療用器具に用いられ
ているものが使用できる。例えば、ポリウレタン、ポリ
アミド、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリ塩化ビニリデン、ポリスチレン、ポリカーボネ
ート、ポリウレア、ポリエステル、ポリメチルメタクリ
レート、酢酸セルロース、セルロース等が使用できる。
カテーテル、対外循環用チューブ等に使用するためには
ポリ塩化ビニル、ポリウレタンが好ましい。
材料、ガラス等の医療用材料に、塗布等の方法により付
与され抗血栓性材料として使用される。高分子材料とし
ては特に制限はなく、従来各種の医療用器具に用いられ
ているものが使用できる。例えば、ポリウレタン、ポリ
アミド、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリ塩化ビニリデン、ポリスチレン、ポリカーボネ
ート、ポリウレア、ポリエステル、ポリメチルメタクリ
レート、酢酸セルロース、セルロース等が使用できる。
カテーテル、対外循環用チューブ等に使用するためには
ポリ塩化ビニル、ポリウレタンが好ましい。
【００４３】高分子材料に重合体または共重合体を付与
する方法としては、 （１）一般式（Ｉ）のエチレン性化合物および一般式
（VI）のアクリレート系化合物の共重合体を高分子材料
表面上に浸漬、塗布等の方法によりコーティングする方
法。 （２）高分子材料の表面をグロー放電、コロナ放電等で
プラズマ処理した後、これに一般式（Ｉ）のエチレン性
化合物および一般式（VI）のアクリレート系化合物をグ
ラフト重合させる方法 （３）高分子材料に一般式（Ｉ）のエチレン性化合物お
よび一般式（VI）のアクリレート系化合物を浸漬、塗布
等により被覆し、その後加熱処理してグラフト重合させ
る方法などが使用されるが、煩雑な操作（装置）が必要
なく、歩留りが良い点等において上記（１）のコーティ
ングする方法が好適に使用される。
する方法としては、 （１）一般式（Ｉ）のエチレン性化合物および一般式
（VI）のアクリレート系化合物の共重合体を高分子材料
表面上に浸漬、塗布等の方法によりコーティングする方
法。 （２）高分子材料の表面をグロー放電、コロナ放電等で
プラズマ処理した後、これに一般式（Ｉ）のエチレン性
化合物および一般式（VI）のアクリレート系化合物をグ
ラフト重合させる方法 （３）高分子材料に一般式（Ｉ）のエチレン性化合物お
よび一般式（VI）のアクリレート系化合物を浸漬、塗布
等により被覆し、その後加熱処理してグラフト重合させ
る方法などが使用されるが、煩雑な操作（装置）が必要
なく、歩留りが良い点等において上記（１）のコーティ
ングする方法が好適に使用される。
【００４４】本発明の重合体は（１）のコーティング方
法により抗血栓性を付与した場合、重合体が血液等に容
易に溶出することがなく安定的に用いることができる。
また、該重合体に一般式（VI）のアルキルアクリレート
系化合物を併用することにより更にコーティングポリマ
ーの溶出を抑制することが可能である。コーティング方
法としては、例えば以下の方法が用いられる。前記アル
ギニン誘導体を有する付加重合可能なエチレン性化合物
とアルキル（メタ）アクリレートをジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン等の溶媒に溶解し、これにアゾビスイソ
ブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル
等の重合開始剤を加え、脱気操作を行った後、４〜１２
時間５０〜１００℃の温度範囲で加熱し重合を行った。
再沈殿操作を繰り返すことにより精製を行った。
法により抗血栓性を付与した場合、重合体が血液等に容
易に溶出することがなく安定的に用いることができる。
また、該重合体に一般式（VI）のアルキルアクリレート
系化合物を併用することにより更にコーティングポリマ
ーの溶出を抑制することが可能である。コーティング方
法としては、例えば以下の方法が用いられる。前記アル
ギニン誘導体を有する付加重合可能なエチレン性化合物
とアルキル（メタ）アクリレートをジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン等の溶媒に溶解し、これにアゾビスイソ
ブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル
等の重合開始剤を加え、脱気操作を行った後、４〜１２
時間５０〜１００℃の温度範囲で加熱し重合を行った。
再沈殿操作を繰り返すことにより精製を行った。
【００４５】得られた重合体をメタノール、クロロホル
ム、ジクロロメタン等の良溶媒に溶解し、これを高分子
材料表面にコーティングし、４０〜１００℃の温度範囲
で加熱し溶媒を除去し、抗血栓性材料を得ることができ
る
ム、ジクロロメタン等の良溶媒に溶解し、これを高分子
材料表面にコーティングし、４０〜１００℃の温度範囲
で加熱し溶媒を除去し、抗血栓性材料を得ることができ
る
【００４６】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。 ＜参考例１＞０℃下、０．５ｍｍｏｌの（２Ｒ，４Ｒ）
−４−メチル−１−［Ｎ2−（（ＲＳ）−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸
（以下、ＭＤ−８０５と称する）、１．１ｍｍｏｌの１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・塩酸塩及び１．５ｍｍｏｌのヒドロキシベン
ゾトリアゾールに１．２ｍｍｏｌのメタクリル酸ヒドロ
キシエチルを加えて撹拌しながら室温で２４時間反応さ
せた。反応終了時に１２５ｍｌのクロロホルムを加え、
次いで、２％食塩水で洗浄後、クロロホルムを減圧留去
し、得られる残留物をカラムクロマトクラフィー（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール）で分離精製し真空乾
燥してメタクリル酸ヒドロキシエチルとＭＤ−８０５の
反応生成物を収率５１．３％で得た。
するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。 ＜参考例１＞０℃下、０．５ｍｍｏｌの（２Ｒ，４Ｒ）
−４−メチル−１−［Ｎ2−（（ＲＳ）−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸
（以下、ＭＤ−８０５と称する）、１．１ｍｍｏｌの１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・塩酸塩及び１．５ｍｍｏｌのヒドロキシベン
ゾトリアゾールに１．２ｍｍｏｌのメタクリル酸ヒドロ
キシエチルを加えて撹拌しながら室温で２４時間反応さ
せた。反応終了時に１２５ｍｌのクロロホルムを加え、
次いで、２％食塩水で洗浄後、クロロホルムを減圧留去
し、得られる残留物をカラムクロマトクラフィー（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール）で分離精製し真空乾
燥してメタクリル酸ヒドロキシエチルとＭＤ−８０５の
反応生成物を収率５１．３％で得た。
【００４７】ＭＤ−８０５および反応生成物の各々のＩ
Ｒスペクトルを図１、図２に示す。図２では、エステル
のＣＯに対応する吸収が１７３０ｃｍ-1付近に検出され
た。これよりエステル結合の導入が示唆される。ＭＤ−
８０５および反応生成物の各々のＮＭＲスペクトルを図
３、図４に示す。図４ではメタクリロイル基のメチレン
のプロトンが、５．６、６．１ｐｐｍに検出され、芳香
族のプロトンとの面積比は計算値とほぼ一致した。この
ことより、メタクリロイル基の導入が示唆される。
Ｒスペクトルを図１、図２に示す。図２では、エステル
のＣＯに対応する吸収が１７３０ｃｍ-1付近に検出され
た。これよりエステル結合の導入が示唆される。ＭＤ−
８０５および反応生成物の各々のＮＭＲスペクトルを図
３、図４に示す。図４ではメタクリロイル基のメチレン
のプロトンが、５．６、６．１ｐｐｍに検出され、芳香
族のプロトンとの面積比は計算値とほぼ一致した。この
ことより、メタクリロイル基の導入が示唆される。
【００４８】反応生成物のＭＳスペクトルを図５に示
す。検出された分子量６２１は、計算値のと一致する。
これらの測定値より反応生成物が下記化合物であること
を確認した。
す。検出された分子量６２１は、計算値のと一致する。
これらの測定値より反応生成物が下記化合物であること
を確認した。
【００４９】
【化２３】
【００５０】＜実施例１＞参考例１で得られた化合物１
００ｍｇ、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）４００ｍ
ｇ、アゾビスイソブチロニトリル２ｍｇ、溶媒としてシ
クロヘキサン７５０ｍｇを試験管に仕込み、脱酸素処理
の後、６時間、８０℃で加熱した。翌日試験管を開放し
て貧溶媒中に再沈殿した。生じた固体を濾過（またはデ
カンテーション）して、真空乾燥器で６０℃で乾燥し
た。
００ｍｇ、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）４００ｍ
ｇ、アゾビスイソブチロニトリル２ｍｇ、溶媒としてシ
クロヘキサン７５０ｍｇを試験管に仕込み、脱酸素処理
の後、６時間、８０℃で加熱した。翌日試験管を開放し
て貧溶媒中に再沈殿した。生じた固体を濾過（またはデ
カンテーション）して、真空乾燥器で６０℃で乾燥し
た。
【００５１】得られたポリマー２ｍｇを、底に栓をした
ポリ塩化ビニル製チューブの試験管内で、少量のメタノ
ールで溶解し、所定の高さまで濡らして、溶媒を揮発さ
せその後約６０℃で乾燥し、試験管内面にコートし、抗
血栓性高分子材料のモデルとした。
ポリ塩化ビニル製チューブの試験管内で、少量のメタノ
ールで溶解し、所定の高さまで濡らして、溶媒を揮発さ
せその後約６０℃で乾燥し、試験管内面にコートし、抗
血栓性高分子材料のモデルとした。
【００５２】＜実施例２＞参考例１で得られた化合物の
添加量を２００ｍｇ、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）
の添加量を３００ｍｇにした以外は実施例１と同様な操
作によって、抗血栓性高分子材料のモデルを作成した。 ＜実施例３＞参考例１で得られた化合物１００ｍｇ、２
メチルヘキシルメタクリレート（２ＥＨＭＡ）４００ｍ
ｇ、アゾビスイソブチロニトリル１ｍｇ、溶媒として
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｇを使用した以外は、
実施例１と同様な操作によって、抗血栓性高分子材料の
モデルを作成した。
添加量を２００ｍｇ、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）
の添加量を３００ｍｇにした以外は実施例１と同様な操
作によって、抗血栓性高分子材料のモデルを作成した。 ＜実施例３＞参考例１で得られた化合物１００ｍｇ、２
メチルヘキシルメタクリレート（２ＥＨＭＡ）４００ｍ
ｇ、アゾビスイソブチロニトリル１ｍｇ、溶媒として
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｇを使用した以外は、
実施例１と同様な操作によって、抗血栓性高分子材料の
モデルを作成した。
【００５３】＜比較例１＞参考例１で得られた化合物の
添加量を０ｍｇとし、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）
の添加量を５００ｍｇにした以外は、実施例１と同様な
操作によって、抗血栓性高分子材料のモデルを作成し
た。 ＜比較例２＞参考例１で得られた化合物の添加量を０ｍ
ｇとし、２メチルヘキシルメタクリレート（２ＥＨＭ
Ａ）の添加量を５００ｍｇにした以外は、実施例１と同
様な操作によって、抗血栓性高分子材料のモデルを作成
した。
添加量を０ｍｇとし、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）
の添加量を５００ｍｇにした以外は、実施例１と同様な
操作によって、抗血栓性高分子材料のモデルを作成し
た。 ＜比較例２＞参考例１で得られた化合物の添加量を０ｍ
ｇとし、２メチルヘキシルメタクリレート（２ＥＨＭ
Ａ）の添加量を５００ｍｇにした以外は、実施例１と同
様な操作によって、抗血栓性高分子材料のモデルを作成
した。
【００５４】＜実施例４＞実施例１〜３および比較例１
〜２で作成した抗血栓性高分子材料のモデルである各々
の試験管に、５０ｍｍｏｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ
８）、１００ｍｍｏｌ Ｎａｃｌ、１０ｍｍｏｌ Ｃａ
ｃｌ2、蛍光基質 Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
ＭＣＡ［酵素基質Ｎｏ．３０９３−Ｖ（ペプチド研究
所）］からなる水溶液２．５ｍｌを入れ３７℃で３分間
放置後、１Ｕ／ｍｌ生理食塩水のトロンビン溶液１０ｍ
ｌを添加した。３７℃で５分間放置後、酢酸１７５ｍｌ
を添加し、得られた水溶液の蛍光強度（励起波長３８０
ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍ）より抗トロンビン作用を測
定した。結果を表２に示す。
〜２で作成した抗血栓性高分子材料のモデルである各々
の試験管に、５０ｍｍｏｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ
８）、１００ｍｍｏｌ Ｎａｃｌ、１０ｍｍｏｌ Ｃａ
ｃｌ2、蛍光基質 Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
ＭＣＡ［酵素基質Ｎｏ．３０９３−Ｖ（ペプチド研究
所）］からなる水溶液２．５ｍｌを入れ３７℃で３分間
放置後、１Ｕ／ｍｌ生理食塩水のトロンビン溶液１０ｍ
ｌを添加した。３７℃で５分間放置後、酢酸１７５ｍｌ
を添加し、得られた水溶液の蛍光強度（励起波長３８０
ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍ）より抗トロンビン作用を測
定した。結果を表２に示す。
【００５５】
【表３】
【００５６】
【発明の効果】本発明で得られる重合体および共重合体
を含む抗血栓性材料は、人工血管、人工心臓等、或いは
カテーテルや輸血用チューブ等の各種血液処理用器具に
有利に使用できる。
を含む抗血栓性材料は、人工血管、人工心臓等、或いは
カテーテルや輸血用チューブ等の各種血液処理用器具に
有利に使用できる。
【図１】本発明の参考例１で使用した原料のＭＤ−８０
５のＩＲスペクトルチャート図である。
５のＩＲスペクトルチャート図である。
【図２】本発明の参考例１の反応生成物のＩＲスペクト
ルチャート図である。
ルチャート図である。
【図３】本発明の参考例１で使用した原料のＭＤ−８０
５のＮＭＲスペクトルチャート図である。
５のＮＭＲスペクトルチャート図である。
【図４】本発明の参考例１の反応生成物のＮＭＲスペク
トルチャート図である。
トルチャート図である。
【図５】本発明の参考例１の反応生成物のＭＳスペクト
ルチャート図である。
ルチャート図である。
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［上記式中、Ａは任意の結合を表し、Ｂは−ＮＨ−また
は−Ｏ−を表し、Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ5のアル
キル基を表し、Ｒ2は下記一般式（II）または（III） 【化２】 【化３】 （上記式中、Ｒ4は置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ6のア
ルキル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルコキシアルキル基またはテト
ラヒドロフルフリル基を表し、Ｒ5はＣ1〜Ｃ3のアルキ
レン基を表し、Ｒ6は水素原子または置換基を有しても
よいＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表す。）を表し、Ｒ3は下
記一般式（IV）または（Ｖ） 【化４】 【化５】 （上記式中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素原
子、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルアミ
ノ基またはＣ1〜Ｃ4のジアルキルアミノ基を表し、Ｒ9
は水素原子または置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ4のアル
キル基を表す。）を表し、ｍは０〜１８の整数を表し、
ｎは０または１の整数を表し、ｐは３または４の整数を
表す。）］で表されるエチレン性化合物を重合させて得
られることを特徴とする数平均分子量が２０００〜１０
０万である重合体。 - 【請求項２】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）のエチレ
ン性化合物と、該エチレン性化合物と共重合可能な化合
物を共重合させて得られることを特徴とする数平均分子
量が２０００〜１００万である共重合体。 - 【請求項３】 共重合可能な化合物が、スチレン、酢酸
ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、塩
化ビニル、ブタジエンまたはアクリレート系化合物であ
る請求項２に記載の共重合体。 - 【請求項４】 アクリレート系化合物が、下記一般式
（VI） 【化６】 （上記式中、Ｒ10は水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル
基、Ｒ11は、水素原子またはＣ1〜Ｃ18のアルキル基を
表す。）で表されるアクリレート系化合物である請求項
３に記載の共重合体。 - 【請求項５】 一般式（Ｉ）のＡが−ＣＯＯ−、−Ｏ
−、−ＣＯＮＨ−、または下記一般式（VII） 【化７】 （上記式中、Ｒ12は水素原子または置換基を有していて
も良いＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表す。）で表される請求
項１に記載の重合体または請求項２〜４のいずれかに記
載の共重合体。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ）のＡが−ＣＯＯ−であり、
Ｂが−Ｏ−であり、Ｒ1が水素原子またはメチル基であ
る請求項１に記載の重合体または請求項２〜４のいずれ
かに記載の共重合体。 - 【請求項７】 一般式（Ｉ）のＡが請求項３に記載の一
般式（VII）の化合物であり、Ｂが−ＮＨ−であり、Ｒ1
が水素原子またはメチル基で表される請求項１に記載の
重合体または請求項２〜４のいずれかに記載の共重合
体。 - 【請求項８】 請求項１に記載の重合体または請求項２
〜７のいずれかに記載の共重合体を有する抗血栓性材
料。 - 【請求項９】 請求項１に記載の重合体または請求項２
〜７のいずれかに記載の共重合体を表面上にコーティン
グした抗血栓性材料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7217416A JPH0959319A (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | エチレン性化合物からなる重合体およびその重合体を有する抗血栓性材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7217416A JPH0959319A (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | エチレン性化合物からなる重合体およびその重合体を有する抗血栓性材料 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959319A true JPH0959319A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=16703872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7217416A Pending JPH0959319A (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | エチレン性化合物からなる重合体およびその重合体を有する抗血栓性材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0959319A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4937451B2 (ja) * | 1998-09-14 | 2012-05-23 | 川澄化学工業株式会社 | 血管内ステント |
| JP2021063160A (ja) * | 2019-10-11 | 2021-04-22 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 抗血栓性材料、抗血栓性材料の使用方法、及び医療用器具 |
-
1995
- 1995-08-25 JP JP7217416A patent/JPH0959319A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4937451B2 (ja) * | 1998-09-14 | 2012-05-23 | 川澄化学工業株式会社 | 血管内ステント |
| JP2021063160A (ja) * | 2019-10-11 | 2021-04-22 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 抗血栓性材料、抗血栓性材料の使用方法、及び医療用器具 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20040729 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050224 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050628 |