JPH09512784A - 酢酸アミド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

酢酸アミド誘導体及びその製造方法

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JPH09512784A JP7522225A JP52222595A JPH09512784A JP H09512784 A JPH09512784 A JP H09512784A JP 7522225 A JP7522225 A JP 7522225A JP 52222595 A JP52222595 A JP 52222595A JP H09512784 A JPH09512784 A JP H09512784A
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タカーチュ,ガーボルネー
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ブラシュコー,ガーボル
シュイミグ,ヂュラ
エヂェド,アンドラーシュ
スィルヴェステル ヴィズィ,エ
フェケテ,マールトン
セメレーディ,カタリン
ヂェルチアーン,イシュトヴァーン
ガチャユイ,イシュトヴァーン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な酢酸誘導体、その製法、それを含む製薬学的組成物、病気の処置に、該酢酸アミド誘導体を使用すること、及び、病気の処置に適する製薬学的組成物の製造に関する。本発明による新規な化合物は、一般式(I):

Description

【発明の詳細な説明】 酢酸アミド誘導体及びその製造方法 本発明は、新規な酢酸誘導体、その製法、それを含む製薬学的組成物、病気の 処置に該酢酸アミド誘導体を使用すること、及び、病気の処置に適する製薬学的 組成物の製造に使用することに関する。 本発明によると、一般式(I): (但し、Rは水素であり、Bは、ピペラジノ、8-アザスピロ[4,5]デカン- 7,9-ジオン-8-イル或いは2-(1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル-3( 2H)-オン-2-イル)であり、各々、任意に、アリル置換基、アラルキル置換基 或いはヘテロアリル置換基を有するものである。) の新規な酢酸アミド誘導体が提供される。 本発明は、一般式(I)の化合物の製薬的に利用できる酸−付加塩でもある。 本発明による新規化合物は、価値ある製薬学的特性を有し、特に、アルツハイ マー病の処置に有効である。同時に、副作用の非常に少ないものである。 老人性痴呆症は、認識機能に支障を来たし、そして、日常生活での状況調節に 支障を来すことを特徴とする共通の診断のものである。その神経病理学基礎は、 1906年にアロイス アルツハイマー(Alois Alzheimer)により説明された、 脳活性が減少するプラークにより構成される。これらの症状は、アルツハイマー 病と呼ばれる。 平均年齢が上がり、都市化が進むにつれ、病気は、だんだんに広がっている。 現在、65才以上及び80才以上の各々の約15%と20%は、なんらかの痴呆 症を患っている。米国では、種々の痴呆症に罹った患者の処置のために、198 2年に100億ドルを使い(Terry and Katzman,1983)、1985年に340億 ドル、そして、1987年に400億ドルを使っている。1985年に、250 万の人々が、この病気に襲われた。シラギイ(Szilagyi)(1985)によると、比率を 考えると、ハンガリーでも状況は、同じである。 アルツハイマー病は、我々の知るところ、完治されないとされる。その限りに おいて、次の方法で、治療が行なわれてきた: a)コリン システムの不十分な活性を補填するために、コリン、即ち、アセチ ルコリンの先駆物質を多量に患者に投与した。多くの場合、この方法は、効果的 でなかった(John等,1983)。 b)シナプススリット中でアセチルコリンの分解速度が低下し、そのために、遊 離したアセチルコリンの効果が高まった。アルツハイマー病の患者をアセチルコ リン エステラーゼ抑止剤で処置した後に、軽くなることが観察された(Doris等 ,11982,1983)。 然し乍ら、非−中央神経性コリン エステラーゼの抑止性は、内臓中のアセチ ルコリン量も高める。低血圧、腸の機能亢進及び心臓脈の遅れは、高められたア セチルコリン レベルにより、増進するが、これらの薬剤を投与すると、不快な 副作用を起こす。本発明の目的は、末梢神経血清コリンエステラーゼに全く或い はほとんど作用しないほどの非常に低い投与量で、脳アセチルコリンの分解を抑 制する薬物を開発することである。 コリン エステラーゼ抑制剤として、フィソスチグミンを用いているが、これ は、相当な副作用(嘔吐、吐き気、癲癇様、痙縮)を有する。これらの副作用の ために、この薬剤の適用が、制限される。 他の可逆性コリン エステラーゼ抑制剤が、1,2,3,4-テトラヒドロ-9-ア クリジンアミン(タクリン)[Koopmans Summers等:Engl.J.Med.,315, 1241〜4 5(1986)]である。 米国で、タクリンについて行なわれる多心性の試験[Javlik,L.F.:Alzheimer' s Disease and Associated Disorders 1,123〜127(1987)]が薬剤の深刻な肝臓 毒性の副作用のために、中断された。その後、FDAは、所謂“延長された利用 ”のプログラムを、2〜3000の患者に行なうことを示唆した[Pharm.Ind.5 3 ,(12)277〜78(1991)]。このプログラムは、医者に、他の薬剤に効かない患者 に対するタクリンの基準を決めることを可能にするものである。現在、約15,000 の患者が、製造者の後援の下で、タクリンで処置されている。 タクリンの構造を変えるためのいくつかの試みがなされ、多数のタクリン誘導 体が、文献に記載されてきた。公告されたヨーロッパ特許公開公報第411,5 34号、第427,636号、第319,429号には、アミノ基でアシル化され たタクリン誘導体が提供される。これらのアクリジン誘導体は、アルツハイマー 病の処置に有用であると報告される。Khim-Pharm.Zh.23,(12)1441〜2(1989) に説明される置換されたテトラ−ヒドロアクリジンは、抗−うつ活性を有し、ア ミトリプチリン(amitriptyline)に匹敵するものである。 本発明の目的は、タクリンの上記の欠点を解消すること、そして、タクリンの 可逆性コリンエステラーゼ−抑止効果を有するが、望まない副作用のない新規な 化合物を提供することである。 本発明による新規な化合物は、上記の要求を満足するものである。 本明細書中で用いられる用語“アリル基”は、低級アルキル、低級アルコキシ 、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ或いはハロゲンのような置換基を任意に有するフ ェニル及びナフチル基に関する。用語“低級”とは、1〜7個の炭素原子、好適 には、1〜4個の炭素原子を有する基を意味する。用語“低級アルキル”或いは “低級アルコキシ”は、直鎖或いは分技のアルキル或いはアルコキシ基(例えば 、メチル、エチル、プロピル、エトキシ、メトキシ、イソプロポキシ等)を意味 する。用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素及び沃素の原子を意味する 。用語“アラルキル”は、1つ或いは2つのアリル置換基(例えば、ベンジル、 ベータ−フェニルエチル、β,β-ジフェニルエチル等)を有する低級アルキル基 を意味する。用語“ヘテロアリル”は、1環或いは2環を有し、1つ或いは2つ の窒素、酸素及び/或いは硫黄原子を含むヘテロ芳香族(例えば、ピリジル、ピ リミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チ アジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル等)を意味 する。アラルキル及びヘテロアリル基は、アリル基と関連して列挙される1つ或 いは2つの置換基を有することもできる。 一般式(I)の化合物の好適な代表例は、Bが、ハロゲン、ピリジル或いはピリ ミジニルにより任意に置換されたフェニル置換基或いはベンジル置換基を任意に 有するピペラジノであるもの、及び、その製薬的に利用できる酸−付加塩である 。 一般式(I)の化合物の特に好適な代表例は、次の誘導体である。即ち; N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(3-クロロフェニル)- ピペラジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(N-ベンジル)-ピペラ ジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(4-フルオロベンジル )-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[1-(2-ピリジル)-ピ ペラジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[4-(2-ピリミジル)- ピペラジン-1-イル]-アセトアミド、 及びその製薬的に利用できる酸−付加塩である。 一般式(I)の化合物の製薬的に利用できる酸−付加塩は、無機酸或いは有機酸 (例えば、塩化水素塩、臭化水素塩のようなハロゲン化水素;硫酸塩、硝酸塩、 燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、コハク 酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等)と形成でき、或いは、スルフォン酸(例 えば、ベンゼンスルフォン酸塩、メタンスルフォン酸塩、p−トルエンスルフォ ン酸塩)と形成できるものである。 本発明の他の1つの面では、一般式(I)の化合物及びその製薬的に利用できる 酸−付加塩の製法を提供する、即ち、 a)一般式(II) (但し、Hlgは、塩素、臭素或いは沃素である) のハロ酢酸アミド誘導体を、一般式(V) (但し、Bは、上記の通りである。) の化合物と反応せしめる;或いは、 b)一般式(III) のアミノ化合物を、一般式(IV) (但し、Xは、反応性基であり、Hlgは、上記の通りである。) の反応性酢酸誘導体と反応せしめ、そして、所望により、このようにして得られ た一般式(I)の化合物を、製薬的に利用できる酸−付加塩に転換し、或いは、酸 −付加塩から、一般式(I)の塩基を遊離させることを特徴とする一般式(I)の化 合物及びその製薬的に利用できる酸−付加塩の製造方法を提供する。 変法a)により、一般式(II)及び(V)の化合物の反応は、既知の方法により 行なわれる。反応は、不活性の有機溶媒中で、好適に達成される。反応媒体とし て、好適には、プロトン性溶媒、特に、脂肪族アルコール(例えば、エタノール 或いはイソプロパノール)、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン或い はキシレン)或いはエーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピル エ ーテル、テトラヒドロフラン或いはジオキサン)が用いられる。反応は、塩基性 縮合剤の存在下で、行なわれる。この目的のために、有機塩基(例えば、ピリジ ン、ピコリン、ルチジン或いはトリエチルアミン)或いはアルカリ性炭酸塩(例 えば、炭酸ナトリウム或いは炭酸カリウム)を用いることができる。反応は、0 ℃〜130℃の温度で、好適には、40℃〜90℃の温度で、行なわれる。 変法b)によると、一般式(III)のアミノ化合物は、既知の方法により、一 般式(IV)の化合物と反応せしめる。出発物質として、一般式(IV)の化合物は 、X、遊離炭酸、酸ハライド、エステル、酸無水塩、或いは混合無水塩の意味に 依存して、用いることができる。Xが、ヒドロキシ、酸ハライド(Xは、塩素或 いは臭素である)或いはエステル(Xは、メトキシ或いはエトキシのような低級 アルコキシである)である場合、一般式(IV)のカルボン酸を用いることは、好 適である。一般式(III)及び(IV)の化合物の反応は、不活性溶媒中で行なうこと ができる。反応媒体として、変法a)と関連する上記の溶媒を用いることができ る。反応は、好適には、加熱下で行なわれる。 一般式(I)のこのようにして得られた化合物は、既知の方法により、反応混合 物から単離できる。 一般式(I)の化合物は、既知の方法により、適切な酸で、製薬的に利用できる 酸−付加塩に変換することができ、或いは、既知の方法により、その塩から遊離 することができる。 本発明の製法の出発物質として用いる一般式(III)の9-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロアクリジンは、J.Soc.Chem.Ind.64,16972(1945)に記載される ように、製造することができる。一般式(II)のアセトアミド誘導体は、Chem.Li sty 51,1906-8(1957)に記載されるように、製造できる。そして、一般式(IV)の 置換酢酸誘導体が、例えば、Acta Univ.Szegediensis,Acta Phys.et Chem.6 ,80〜6,1960或いはActa Pharm.Hung.31,113〜21(1961)或いは米国特許第2, 568,141号に説明されるように、製造される。 本発明の他の面により、活性成分として、一般式(I)の化合物或いはその製薬 的に利用できる酸−付加塩を、適当な不活性の固体或いは液体製薬学的担体と混 合させて、含む製薬学的組成物を提供する。 本発明の製薬学的組成物は、既知の方法により、活性成分を、適当な不活性固 体或いは液体担体と混合し、そして、混合物を、生薬形に結合することにより、 製造できる。 本発明の製薬学的組成は、経口的に(例えば、錠剤、ピル、糖衣ピル、糖衣錠 、カプセル、ドロップ、液剤或いは懸濁剤)、非経口的に(例えば、注射液剤) 或いは直腸的に(例えば、坐薬)投与するに適する。 経口的に投与される製薬学的組成物の製造のための担体として、例えば、コー ンスターチ、ポテトスターチ、ラクトース等を用いることができる。固体の製薬 学的組成物は、通常の添加剤(潤滑剤、安定剤、孔化剤、崩壊剤、塩或いは浸透 圧を変える緩衝剤のような)を含有するものである。カプセルは、軟かな或いは 硬いゼラチンのカプセルにできる。坐薬は、通常の合成或いは天然のベース材料 (例えば、ココアバター、脂肪酸トリグリセリド類、ワイテプゾル(Witepsol)等 )を含有できる。注射薬は、塩化ナトリウムで中性化できる通常の水性溶液であ る。 一般式(I)の化合物の1日当り投与量は、いくつかの因子に依存して、例えば 、活性成分の活性、患者の状態と年齢、病気の深刻さ等に依存して、広い範囲に わたり、変えることができる。経口的投与量は、一般的に、1〜1000mg/ 日であるが、一方、非経口的な投与量は、一般的に、0.1〜100mg/日で あり、好適には、0.1〜50mg/日である。本発明の化合物の日当りの投与 法は、1度に、或いは数回に(例えば、3回)分けて、適当な間隔をとって投与 できる。特別の状況での適当な投与量は、当業者により、決められる。 本発明の他の面によると、一般式(I)の化合物或いは、製薬的に利用できる酸 −付加塩を、適当な不活性固体或いは液体治療担体に混合することによる、製薬 学的組成物の製造方法を提供する。 本発明のまだ他の面によると、アルツハイマー病の処置に有用な製薬学的組成 物を製造するために、一般式(I)の化合物或いは製薬的に利用できる酸−付加塩 を使用することが、提供される。 本発明の更なる他の面によると、一般式(I)の化合物或いは、その製薬的に利 用できる酸−付加塩を、効果量、患者に投与することにより、アルツハイマー病 の処置する方法が提供される。 一般式(I)の新規化合物は、その低い毒性と選択的なコリンエステラーゼ抑制 効果において顕著である。 ラット脳のアセチルコリン エステラーゼ上への及びヒト血清シュードコリン エステラーゼ上への新規な化合物の効果が研究された。実験は、Ellman等の[Ell man.G.L.,Country,K.D.及びAdreas,U.J.:Biochem.Pharmacology 7,88〜95 (1961)]の方法により行なわれた。 2種類の酵素に対する抑制剤の比率により、抑制の特定性に関する情報が提供 される。これらの酵素は、その生理的な物質よりも、チオコリンエステルをはる かに分解し易いものである。酵素活性の結果として形成されるチオコリンは、ジ チオ−ビス−ニトロ安息香酸(DTNB)と反応するときに、フォトメトリによ り、測定できる。 タクリンは、参照物質として用いられた。 10-5M(抑制%)の濃度でのテスト化合物の抑制活性とID50値が、次の表 に示される。 上記の表のデータにより、タクリンは、脳のアセチルコリン エステラーゼよ りも、効果的に、血清コリン エステラーゼを抑制するが、実施例5と1の化合 物は、非−特定の血清コリン エステラーゼを抑制するよりも、10〜16倍、 脳のコリン エステラーゼを抑制することが分かる。 本発明は、更に、次の制限しない実施例により説明される。実施例1 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(3-クロロ フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド 22mlのピリジン中に溶解させた11.0g(0.04モル)の9-(クロロ アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロアクリジンを、80℃〜85℃の温 度で、5時間、8.65g(0.044モル)の1-(3−クロロフェニル)-ピペ ラジンと反応させる。過剰のアミンと溶媒を蒸発除去し、生成物を、酸性−アル カリの沈殿法或いは再結晶化法により、精製する。 収量:14.9g(85.6%)、融点:136〜139℃(トルエン) 化学式C25H27ClN4O(434.98)に対する分析値: 計算値:C:69.03% H:6.26% Cl:8.15% N:12. 88% 実験値:C:69.20% H:6.20% Cl:8.03% N:12. 84% UV:λ324nm ε:11879 242nm 47064実施例2 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(N-ベンジ ル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド 実施例1の方法に従って、アミンとして、N-ベンジル-ピペラジン(7.76 g.0.0044モル)を用いて、行なう。 収量:15.38g(92.8%)、 融点:129.7〜130.4℃(シクロヘキサン) 塩化水素塩(1/3) 融点:184〜190℃ 化学式C26H33Cl3N4O(523.95)に対する分析値: 計算値:C:59.60% H:6.35% Cl:20.30% N:10 .69% 実験値:C:59.05% H:6.57% Cl:19.88% N:10 .75% UV:λ233nm ε:37167 307nm 6524 320nm 7567実施例3 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(4-フルオ ロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド 実施例1の方法に従って、アミンとして、(4−フルオロベンジル)−ピペラ ジン(8.55g.0.44モル)を用いて、行なう。 収量:15.6g(90.2%)、 融点:147.8〜149.3℃(アセトニトリル) 塩化水素塩(1/3) 融点:212.9〜213.4℃(96%エタノール) 化学式C26H32Cl3FN4O(541.95)に対する分析値: 計算値:C:57.62% H:5.95% F:3.51% N:10.3 .4% 実験値:C:57.05% H:6.06% F:3.47% N:10.2 0% UV:λ233nm ε:36070 307nm 6406 321nm 7322実施例4 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[1-(2-ピ リジル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド 実施例1の方法に従って、アミンとして、1-(2-ピリジニル)-ピペラジン( 7.18g、0.044モル)を用いて、行なう。 収量:11.7g(68.9%)、 融点:170.8〜171.3℃(アセトニトリル) 塩化水素塩−エタノール(1/3:1) 融点:263〜264℃ 化学式C26H36Cl3N5O2(556.985)に対する分析値: 計算値:C:56.07% H:6.52% N:12.57% 実験値:C:56.79% H:6.64% N:12.43% UV:λ316nm ε:20439 239nm 57974実施例5 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[4-(2−ピ リミジル)-ピペラジン−1−イル]−アセトアミド 実施例1の方法に従って、アミンとして、1−(2−ピリミジニル)−ピペラ ジン(7.22g.0.044モル)を用いて、行なう。 収量:11.2g(69.7%)、 融点:185〜189℃(アセトニトリル) 化学式C23H26N6O(402.51)に対する分析値: 計算値:C:68.63% H:6.51% N:20.88% 実験値:C:69.20% H:6.53% N:20.47% UV:λ235nm ε:58922 287nm 6168 307nm 6337 320nm 6337実施例6 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-(8-アザス ピロ[4,5]デカン-7,9-ジオン-8-イル)-アセトアミド 実施例1の方法に従って、アミンとして、8-アザスピロ-[4,5]デカン-7, 9-ジオン(7.36g.0.044モル)を用いて、行なう。 収量:11.4g(70.1%)、 融点:257〜260℃(アセトニトリル) 化学式C24H27N3O3(405.49)に対する分析値: 計算値:C:71.08% H:6.71% N:10.36% 実験値:C:70.63% H:6.34% N:10.08% UV:λ230nm ε:39806 292nm 5524 306nm 5787 320nm 6318実施例7 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-(1,2,4- トリアゾロ[4,3-a]ピリジル-3(2H)-オン)-アセトアミド 実施例1の方法に従って、反応を、20:1のイソプロパノールとジメチルフ ォルムアミドの混合物中で行ない、アミンとして、5.94g(0.044モル )の1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オンを用いて、行なう 。 収量:10.93g(73.2%)、融点:288〜290℃ 化学式C21H19N5O2(373.42)に対する分析値: 計算値:C:65.54% H:5.13% N:18.76% 実験値:C:67.10% H:5.23% N:18.97% UV:λ262nm ε: 6427 294nm 7378 307nm 8105 321nm 9121実施例8 25mgの活性成分を含む錠剤 1つの錠剤組成物は次の通りである。 活性成分 25.0mg コーンスターチ 97.0mg ポリビニルピロリドン 175.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 300.0mg 錠剤は、次のように製造される。 活性成分とコーンスターチを混合し、次に、10〜15重量%の水性ポリビニ ルピロリドン溶液で濡らし、混合物を造粒し、次に、40〜50℃の温度で乾燥 する。乾燥造粒物を、篩で摩擦し、タルクとステアリン酸マグネシウムと混合し 、その混合物から錠剤を製造する。 1つの錠剤の重量は、300mgである。実施例9 250mgの活性成分を含む錠剤 1つの錠剤組成物は次の通りである。 活性成分 250.0mg ラクトース 270.0mg コーンスターチ 75.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 600.0mg 錠剤は、次のように製造される。 活性成分、ラクトース及びコーンスターチを濡らし、混合し、造粒し、そして 、40〜50℃の温度で乾燥する。乾燥造粒物を、篩で摩擦し、ステアリン酸マ グネシウムと混合し、その混合物から錠剤を製造する。 1つの錠剤の重量は、600mgである。実施例10 25mgの活性成分を含む糖衣錠 1つの糖衣錠コアの組成は、次の通りである。 活性成分 25.0mg コーンスターチ 245.0mg タルク 18.0mg ゼラチン 8.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 300.0mg 糖衣錠は、次のように製造される。 活性成分とコーンスターチを混合し、次に、10重量%の水性ゼラチン溶液で 濡らし、濡れた混合物から造粒し、次に、造粒物を40〜50℃の温度で乾燥す る。乾燥造粒物を、篩で摩擦し、タルクとステアリン酸マグネシウムと均質化し 、300.0mgの糖衣錠コアを、混合物から圧縮により製造する。実施例11 50.0mgの活性成分を有する糖衣錠 1つの糖衣錠コアの組成は、次の通りである。 活性成分 50.0mg ラクトース 97.0mg ポリビニルピロリドン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 150.0mg 実施例10に説明するように、造粒物を作る。1つの糖衣錠コアの重量は、1 50.0mgである。 糖衣錠コアは、砂糖とタルクを含む層で、既知の方法により、被覆する。この ようにして得られた糖衣錠は、非毒性食品用顔料で所望の色にして、蜂蜜−ワッ クスで磨く。実施例12 5.0mgの活性成分を有するゼラチン カプセル 1つのゼラチン カプセルの組成は、次の通りである。 活性成分 5.0mg コーンスターチ 40.0mg エアロゾル 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 50.0mg 組成物は、均質化して、適当なサイズのゼラチン カプセル中に充填される。実施例13 25.0mgの活性成分を含むゼラチン カプセル 1つのゼラチン カプセルの組成は、次の通りである。 活性成分 25.0mg コーンスターチ 265.0mg エアロゾル 6.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 300.0mg 成分を、均質化し、適当なサイズのゼラチン カプセル中に充填する。実施例14 50mgの活性成分を有するゼラチン カプセル 1つのゼラチン カプセルの組成は、次の通りである。 活性成分 50.0mg コーンスターチ 90.0mg エアロゾル 6.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 150.0mg 成分を、均質化し、適当なサイズのゼラチン カプセル中に充填する。実施例15 250mgの活性成分を有するゼラチン カプセル 1つのゼラチンカプセルの組成は、次の通りである。 活性成分 250.0mg ラクトース 148.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 400.0mg 成分を、均質化し、適当なサイズのゼラチン カプセル中に充填する。実施例16 25.0mgの活性成分を有する注射液 1つのアンプルの組成物は、次の通りである。 活性成分 25.0mg 塩酸ナトリウム 5.0mg を、2回蒸留した水5cm3中に溶解させる。 活性成分と塩化ナトリウムを、適当な2回蒸留した水の、必要な量中に溶解し 、適当な注射液を作成する。溶液を瀘過し、アンプル中に充填し、滅菌する。実施例17 50.0mgの活性成分を有する注射液 1つのアンプルの組成物は、次の通りである。 活性成分 50.0mg 塩酸ナトリウム 10.0mg 活性成分と塩化ナトリウムを、2回蒸留した水、必要な量中に溶解し、次に、 滅菌条件でアンプル中に充填する。実施例18 250.0mgの活性成分を有する坐薬 1つの坐薬の組成は、次の通りである。 活性成分 250.0mg 脂肪酸グリセリド 750.0mg 1000.0mg 脂肪酸グリセリドを溶融し、活性剤を均質化し、次に、鋳型中に注ぐ。1つの 坐薬は、1000.0mgの重さであり、250.0mgの活性成分を含む。実施例19 10%の活性成分を有するドロップ 活性成分 50.0mg ソルビトール 340.0mg ポリエチレングリコール 100.0mg クエン酸 1.0mg クエン酸ナトリウム 3.0mg イオン−なしの水 1.0cm3 香料 1.0mg 500.0mg ソルビトール、活性成分、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを、プロピレング リコールの水溶液中に溶解し、次に、固体材料を溶解した後に、香料を添加する 。溶液を瀘過し、ドロップ−調剤器を備えるフラスコ中に充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG), AM,AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,C H,CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB ,GE,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LK, LR,LT,LU,LV,MD,MG,MN,MW,M X,NL,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD ,SE,SI,SK,TJ,TT,UA,US,UZ, VN (72)発明者 メゼイ,ティボル ハンガリー国 ハー−1221 ブダペスト ボルズ ウッツァ 4 (72)発明者 ブラシュコー,ガーボル ハンガリー国 ハー−1113 ブダペスト モルナール エ ウッツァ 21 (72)発明者 シュイミグ,ヂュラ ハンガリー国 ハー−1126 ブダペスト ホローシュイ エ ウッツァ 25 (72)発明者 エヂェド,アンドラーシュ ハンガリー国 ハー−1145 ブダペスト ウイュヴィデーク ウッツァ 58 (72)発明者 ヴィズィ,エ スィルヴェステル ハンガリー国 ハー−1028 ブダペスト キシャッソニィ ウッツァ 10 (72)発明者 フェケテ,マールトン ハンガリー国 ハー−1027 ブダペスト フェー ウッツァ 49 (72)発明者 セメレーディ,カタリン ハンガリー国 ハー−1035 ブダペスト ヴェレシュヴァーリ ウッツァ 3 (72)発明者 ヂェルチアーン,イシュトヴァーン ハンガリー国 ハー−1165 ブダペスト コロナフィルト ウッツァ 33 (72)発明者 ガチャユイ,イシュトヴァーン ハンガリー国 ハー−1021 ブダペスト バロッシュ ウッツァ 67

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.一般式(I) (但し、Rは水素であり、 Bは、ピペラジノ、8-アザスピロ[4,5]デカン-7,9-ジオン-8-イル或い は2-(1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル-3(2H)-オン-2-イル)であり 、各々、任意に、アリル置換基、アラルキル置換基或いはヘテロアリル置換基を 有するものである。) の酢酸アミド誘導体及び製薬的に利用できる酸−付加塩。 2.一般式(I)の化合物(但し、Bは、任意に置換され、任意に、ハロゲン、ピ リジル或いはピリミジニルを各々有するフェニル或いはベンジル置換基を有する ピペラジノである)及びその製薬的に利用できる酸−付加塩。 3.次の一般式(I)の化合物: N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(3-クロロフェニル)- ピペラジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(N-ベンジル)-ピペラ ジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(4-フルオロベンジル )-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[1-(2-ピリジル)-ピ ペラジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[4-(2-ピリミジル)- ピペラジン-1-イル]-アセトアミド、 及びその製薬的に利用できる酸−付加塩。 4.活性成分として、一般式(I)の化合物或いはその製薬的に利用できる酸−付 加塩を、適当な不活性固体或いは液体の製薬学的担体と混合させて、含有するこ とを特徴とする製薬学的組成物。 5.一般式(I)の化合物或いはその製薬的に利用できる酸−付加塩を、適当な不 活性固体或いは液体の製薬学的担体と混合させることを特徴とする請求項4に記 載の製薬学的組成物の製造方法。 6.一般式(I)の化合物或いはその製薬的に利用できる酸−付加塩の、アルツハ イマー病の処置に有用な製薬学的組成物製造のための用途。 7.一般式(I)の化合物或いはその製薬的に利用できる酸−付加塩の有効量を、 アルツハイマー病患者に投与することを特徴とするアルツハイマー病の処置方法 。 8.a)一般式(II) (但し、Hlgは、塩素、臭素或いは沃素である) のハロ酢酸アミド誘導体を、一般式(V) (但し、Bは、上記の通りである。) の化合物と反応せしめる;或いは、 b)一般式(III) のアミノ化合物を、一般式(IV) (但し、Xは、反応性基であり、Hlgは、上記の通りである。) の反応性酢酸誘導体と反応せしめ、そして、所望により、このようにして得られ た一般式(I)の化合物を、製薬的に利用できる酸−付加塩に転換し、或いは、そ の酸−付加塩から、一般式(I)の塩基を遊離させることを特徴とする一般式(I) の化合物及びその製薬的に利用できる酸−付加塩の製造方法。 9.有機塩基を、好適には、ピリジン、ピコリン、ルチジン或いはトリエチルア ミンを、塩基性縮合剤として使用することを特徴とする請求項8.a)に記載の 製法。 10.アルカリ性炭酸塩を、好適には、炭酸ナトリウム或いは炭酸カリウムを、 塩基性縮合剤として使用することを特徴とする請求項8.a)に記載の製法。 11.不活性有機溶媒中で、反応を行なうことを特徴とする請求項8.a)、9 或いは10のいずれかに記載の製法。 12.プロトン性溶媒を、好適には、脂肪族アルコール或いは芳香族炭化水素或 いはエーテルを、不活性溶媒として使用することを特徴とする請求項11に記載 の製法。 13.エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチ ルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン或いはジオキサン を、不活性有機溶媒として、使用することを特徴とする請求項12に記載の製法 。 14.反応を、0℃〜130℃の温度で、好適には、40℃〜90℃の温度で、 行なうことを特徴とする請求項8.a)或いは9〜13のいずれかに記載の製法 。 15.一般式(IV)の化合物(但し、Xは、ヒドロキシ、塩素、臭素或いは低級ア ルコキシ、好適には、メトキシ或いはエトキシである)を、出発物質として使用 することを特徴とする請求項8.b)に記載の製法。 16.反応を、不活性有機溶媒中で行なうことを特徴とする請求項15に記載の 製法。 17.プロトン性溶媒(好適には、脂肪族アルコール)、芳香族炭化水素或いは エーテルを、不活性溶媒として用いることを特徴とする請求項16に記載の製法 。 18.不活性有機溶媒として、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、トル エン、キシレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ ラン或いはジオキサンを用いることを特徴とする請求項17に記載の製法。 19.反応を、加熱下で行なうことを特徴とする請求項8.b)或いは15〜1 8のいずれかに記載の製法。 20.Bの位置に、任意にハロゲン原子、ピリジル及びピリミジニルにより置換 されるフェニル或いはベンジル置換基を、任意に有するピペラジノを有する一般 式(I)の化合物を、適切な出発物質を用いて、製造することを特徴とする請求項 8〜19のいずれかに記載の製法。 21.次の化合物; N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(3-クロロフェニル)- ピペラジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(N-ベンジル)-ピペラ ジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[(4-フルオロベンジル )-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[1-(2-ピリジル)-ピ ペラジン-1-イル]-アセトアミド、 N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-イル)-2-[4-(2-ピリミジル)- ピペラジン-1-イル]-アセトアミド、 及びその製薬的に利用できる酸-付加塩を、適切な出発物質を用いて、製造する ことを特徴とする請求項20に記載の製法。
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