JPH09510443A - 皮膚の処置用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 インターロイキン−１α機能の拮抗物質１種またはそれ以上を含んでなる組成物並びに座瘡、斑点および丘疹の処置におけるそれらの使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚の処置用組成物 本発明は、皮膚への局所適用用組成物並びにそれらの化粧品および医薬として の使用に関する。特に本発明は、座瘡並びに斑点および丘疹のような座瘡に伴う 美容上の疾患の処置に用いるのに適した組成物に関する。発明の背景 尋常性座瘡は、ヒトの皮脂単位体の病気である。皮脂の毛包脂腺導管が座瘡の 病因に係わり合っていて、該導管細胞の過増殖、過角化および異常な落屑によっ て、座瘡の一次症状である面皰（または非炎症病変）が形成される。続いて、毛 包脂腺の毛包壁が断裂して炎症性皮膚反応が生じ得る。 試験管内でのヒトの毛包脂腺導管の単離および維持が、以前にガイ等により「 ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）（１９９３），１２８，２４２〜２ ４８」に記載されている。この論文は更に、公知の抗座瘡処置剤である１３−シ スレチノイン酸が該導管のレベルに直接作用すると報告している。 本発明者らは、以前に報告された単離されたヒトの皮脂導管モデルを有意的に 改善した。以前に報告されたような補足されたウィリアムのＥ培地の代わりに、 ウシの下垂体抽出物および高濃度の塩化カルシウム（約２ｍＭ）が補足された商 業的に供給される“ケラチノサイト血清非含有培地（keratinocyte serum-free medium）”中で皮脂導管を維持することにより、細胞分裂速度の低下を伴うこと なく７日間の期間にわたって導管構造が保持される。更に、ケラチノサイト培地 中に維持された導管における細胞分裂速度は、２４時間後および７日後、ウィリ アムのＥ培地中に維持された導管におけるよりも有意的に高いことが分かった。 生物学的活性のインターロイキン−１α様物質が開放座瘡面皰の大部分中に存 在することが、文献に報告されている（「イングハム等，ジャーナル・オブ・イ ンベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔ ｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）（１９９２），９８（６），８９５ 〜９０１」）。更に、このサイトカイン物質は毛包脂腺の毛包壁の断裂後の座瘡 における炎症の開始に係わり得る、と示唆されている。 しかしながら、本発明者は、単離されたヒトの毛包脂腺導管がインターロイキ ン−１α（以後、ＩＬ−１α）の存在下で維持されるとき、該導管の閉塞および 面皰の形成に通じる該導管の過角化が起こることを見出した。このことは、ＩＬ −１αが導管の過角化および面皰の形成に直接係わり合い、以前に推測されてい たように単に後続の炎症応答の開始に係わり合うのではないことを示唆する。そ れ故、ＩＬ−１α機能に拮抗させることを意図した処置が、座瘡の主症状である 導管の過角化および面皰の形成を低減または制限する際に有用である。本発明の定義 本発明は、ＩＬ−１α機能の拮抗物質１種またはそれ以上および随意に化粧上 または生理学上許容可能な賦形剤からなる局所用組成物を提供する。 第２に、本発明は、座瘡を処置する方法であって、ＩＬ−１α機能の拮抗物質 １種またはそれ以上および随意に化粧上または生理学上許容可能な賦形剤からな る組成物を皮膚に適用することからなる上記方法を提供する。 本発明は更に、座瘡の処置における、ＩＬ−１α機能の拮抗物質１種またはそ れ以上の使用を提供する。 本発明は、座瘡の処置用薬剤の製造のための、ＩＬ−１α機能の拮抗物質１種 またはそれ以上の使用をも提供する。 本発明は、座瘡を処置するために適した物質を同定するための候補物質をスク リーニングまたは試験する方法であって、試験物質とケラチノサイト血清非含有 培地中に維持された単離されたヒト皮脂導管とをＩＬ−１αの存在下で接触させ 、そして該試験物質に対する該導管の応答を評価することからなる上記方法を提 供する。ＩＬ−１α機能に拮抗しそしてそれ故座瘡の処置に有用である物質は、 導管の過角化を低減または防止するであろう。発明の開示 本明細書において用いられる用語“ＩＬ−１α機能の拮抗物質”は、細胞の成 長に対するＩＬ−１αの刺激的効果を妨害することが可能な薬剤を意味する。特 に該用語は、ＩＬ−１α単独の投与により引き起こされる、本明細書において記 載されているような単離されたヒトの毛包脂腺導管調製物の性質上の変化を低減 または排除する効果を有する薬剤を意味する。ＩＬ−１α機能の拮抗物質は、Ｉ Ｌ−１αの活性を妨害する薬剤を含む。 適当には、ＩＬ−１αの活性は、ＩＬ−１受容体拮抗蛋白質（以後、ＩＬ−１ ｒａｐ）によりブロックされ得る。 ＩＬ−１ｒａｐは２３〜２５ｋＤａの蛋白質であり、単球性白血病の患者の尿 を精製することにより得られ得る（「“ザ・サイトカイン・ハンドブック（Ｔｈ ｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）”，第３章，アカデミック・プレス 発行」参照）。または、ＩＬ−１ｒａｐは、慣用の組換えＤＮＡ技法を用いて製 造され得る。 別の可能性は、ＩＬ−１αの機能に拮抗するＩＬ−１αに対する抗体を用いる ことである。 モノクロナールまたはポリクロナールであり得るかかる抗体は、当該技術にお ける慣用の技法により、例えば組換えＤＮＡ技法を用いて得られ得る。特定の結 合サブユニットまたは抗体断片もまた用いられ得る。これらは、同様に、例えば パパインまたはペプシンを用いる無傷の抗体分子の酵素的消化もしくは組換えＤ ＮＡ技法の使用のような慣用の技法により得られ得る。抗体断片はまた、慣用の 分子生物学的技法により生じせしめられ得る。 好都合には、本発明による組成物は、ＩＬ−１α機能の拮抗 物質を１種またはそれ以上組成物の０．０００００１〜１０重量％、好ましくは 組成物の０．０００１〜１重量％より、特に０．０００１〜０．１重量％の量に て含む。 本発明による組成物は、好ましくは、該組成物が皮膚に適用されるとき分配を 容易にするように該組成物中のＩＬ−１α拮抗物質のための希釈剤、分散剤また は担体として作用する賦形剤も含む。好ましくは、該賦形剤は、化粧上および／ または生理学上許容可能なものである。 賦形剤は、水、あるいは液体または固体のエモリエント剤、溶媒、保湿剤、増 粘剤および粉末のような物質を含み得る。 単独にてもしくは１種またはそれ以上の混合物として用いられ得る、賦形剤の これらのタイプの各々の例は次の通りである。 ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステ アレート、ミンク油、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステ アリン酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコ ール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オク タデカン−２−オール、イソセチルアルコール、エイコサニルアルコール、ベヘ ニルアルコール、セチルパルミテー ト、ジメチルポリシロキサンのようなシリコーン油、ジ−ｎ−ブチルセバケート 、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステア レート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコー ル、ラノリン、カカオ脂、トウモロコシ油、綿実油、牛脂、ラード、オリーブ油 、パーム核油、ナタネ油、ベニバナ種子油、ヨイマチグサ油、ダイズ油、ヒマワ リ種子油、アボカド油、オリーブ油、ゴマ種子油、ヤシ油、ナンキンマメ油、ヒ マシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油ゼリー、鉱油、ブチルミリステー ト、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリルラ クテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、ミリスチルミリステート のような、エモリエント剤。 空気、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸 化窒素のような、噴射剤。 エチルアルコール、メチレンクロライド、イソプロパノール、アセトン、エチ レングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル 、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチル ホルムアミド、テトラヒドロフランのような、溶媒。 白亜、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイドシリカ、ナト リウムポリアクリレート、テトラアルキルおよび／またはトリアルキルアリール アンモニウムスメクタイト、化学変性珪酸マグネシウムアルミニウム、有機変性 モンモリロナイト粘土、水和珪酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシ ビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチレングリコール モノステアレートのような、粉末。 賦形剤は、通常エマルジョンの１０〜９９．９重量％、好ましくは５０〜９９ 重量％を形成し、そして他の添加剤の不存在下では本組成物の残余を形成し得る 。賦形剤は、処方物の他の成分に対して相容性でありかつその受容体に対して有 害でないという意味で許容可能でなければならない。 本発明者による組成物はまた、界面活性剤例えば陰イオン性、非イオン性およ び両性界面活性剤、保存剤、香料、モイスチャライザーおよび酸化防止剤のよう な、皮膚への局所適用のための化粧用または治療用製品において慣用的に有用で ある他の物質を含み得る。組成物の使用 本発明による組成物は、主として、座瘡、斑点および丘疹を 処置するためのヒトの皮膚への局所適用用製品として意図されている。ここにお ける処置への言及は、確かな疾患の処置のみならず予防にも及ぶ。 本組成物の量並びに皮膚への適用頻度は、患者の状態並びに用いられるＩＬ− １α機能の特定の拮抗物質に依存することが理解されよう。一般に、選択された 拮抗物質を１日当たり０．１μｇないし１０ｍｇ局所適用することが提案される 。 使用に際し、本組成物の少量例えば１ｍｌが適当な容器またはアプリケーター から皮膚の領域へ適用され、そして必要なら、次いで手または指もしくは適当な 器具を用いて皮膚上に広げられおよび／または皮膚中に擦り込まれる。 本発明の局所皮膚処置用組成物は、好都合には、４，０００〜１０，０００ｍ Ｐａｓの粘度を有するローション、１０，０００〜２０，０００ｍＰａｓの粘度 を有するフルイドクリームもしくは２０，０００〜１００，０００ｍＰａｓまた はそれ以上の粘度を有するクリームとして処方され得る。該組成物は、その粘度 および消費者による予定の使用法に適合するように適当な容器に包装され得る。 例えば、ローションまたはフルイドクリームは、ボトルまたはロールボールアプ リケータ ーまたは噴射剤作動エアゾール装置または指操作に適したポンプを備えた容器に 包装され得る。該組成物がクリームであるとき、それは単に非変形性ボトルもし くはチューブまたは蓋付きジャーのようなスクィーズ容器中に貯蔵され得る。 従って本発明はまた、本明細書に記載されたような化粧上許容可能な組成物を 含有する閉鎖容器を提供する。 本発明が充分に理解され得るようにするために、次の例が例示としてのみにて 与えられている。例１ ローションは、次の処方を有する。 ％ｗ／ｗ ＩＬ−１ｒａｐ ０．０１ エタノール １０ 香 料 充分な量 ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０１ 水 １００になるまで例２ ＩＬ−１α機能の拮抗物質を含む組成物の効能を、次の通り 検討した。皮脂導管（sebaceous ducts）の単離 充分な量の女性の顔面の皮膚を、美容外科的手法により得た。その後、皮膚の 層を槍状刀により除去した。表皮層を除去するために、最初に０．１ｍｍの皮膚 表面を取った。次いで、第２層の０．２ｍｍの真皮を取り、そしてリン酸塩緩衝 塩水中に入れた。この層は、毛包脂腺導管を含有する。該導管は、軟毛の毛包の 導管よりもはるかに大きくかつ末端毛包の突起した毛を欠くので、解剖顕微鏡を 用いて容易に同定された。加えて、該導管は、透視の際に暗く見える多量の皮脂 を含有することが見られた。該導管を穏やかな顕微解剖により除去した。単離された毛包脂腺導管の維持 ５０μｇ／ｍｌのウシ下垂体抽出物および適切な場合１ｎｇ／ｍｌのインター ロイキン−１α（ＩＬ−１α）が補足された、ケラチノサイト血清非含有基礎培 地（ギブコ社から供給された。）中に３７℃において導管を維持した。適切な場 合、ＩＬ−１α機能の拮抗物質であるインターロイキン−１α受容体拮抗蛋白質 （以後、ＩＬ１ｒａｐ）を、ＩＬ−１αと同時に１０００ｎｇ／ｍｌにて添加し た。 必要に応じ、抗生物質および抗菌剤が、細菌およびカビの汚染を防ぐために培 地に添加され得る。導管の形態および培養における挙動 ＩＬ−１αの不存在下で維持された導管は、少なくとも７日間正常な形態を維 持した。該導管は、単離の際および培養期間の終わりの際の両方において、組織 切片に見られるのと同様な組織化された重層の角化した扁平上皮を示す。（正常 な導管形態の例については、「ガイ等，ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダ ーマトル（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．），１ ９９３，１２８，２４２〜２４８」の第３図参照。）しかしながら、典型的には １ｎｇ／ｍｌで、ＩＬ−１αを培地へ添加すると、正常な導管の形態は７日間で 喪失した。該導管は過角化して、多くの角化した鱗屑が該導管の内腔を満たして いた。この過程は、生体内で起こる導管の閉塞および面皰の形成の特徴に似てい る。 例えば１０００ｎｇ／ｍｌでの、ＩＬ−１α機能に対する拮抗物質（ＩＬ１ｒ ａｐ）の添加は、正常な形態を維持しつつ導管の過角化を防止した。更に、イン ターロイキン−１αの存在下でのインターロイキン−１αに対する中和性抗体の 添加（例 えば、１マイクログラム／ｍｌでの）もまた、導管の過角化を防止した。これら のデータは、受容体の機能を抑制し得る拮抗物質もしくは配位子の機能を妨げ得 る拮抗物質を含めてＩＬ−１α機能の拮抗物質が、ＩＬ−１αに対する応答にお ける試験管内での導管の過角化および閉塞を防止し得ることを示している。 ここに記載された導管の７日間にわたる維持は、異なる培地即ちウィリアムズ Ｅ培地を用いるガイ等（上記と同じ参照文献）により報告されているものよりも はるかに優れている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年３月５日 【補正内容】 請求の範囲 １．導管の過角化および面皰の形成に関連した疾患の処置用組成物の製造におけ る、インターロイキン−１α機能の拮抗物質の使用。 ２． 座瘡、斑点および丘疹の処置のための請求の範囲第１項に記載の使用。 ３． インターロイキン−１α機能の拮抗物質がインターロイキン−１受容体拮 抗蛋白質からなる、請求の範囲第１項または第２項に記載の使用。 ４． インターロイキン−１α機能の拮抗物質がインターロイキン−１αに対す る抗体からなる、請求の範囲第１項または第２項に記載の使用。 ５． インターロイキン−１α機能の拮抗物質が組成物の０．０００００１〜１ ０重量％の量にて存在する、請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載 の使用。 ６． インターロイキン−１α機能の拮抗物質が組成物の０．００００１〜１０ 重量％の量にて存在する、請求の範囲第５項に記載の使用。 ７． 化粧上または生理学上許容可能な賦形剤を更に含む、請求の範囲第１項か ら第６項のいずれか一項に記載の組成物の使用。 ８． 導管の過角化および面飽の形成を低減または制限するための効力について 物質を試験する方法であって、次の工程 （ｉ）試験物質とケラチノサイト血清非含有培地中に維持された単離されたヒト の皮脂導管とをインターロイキン−１αの存在下で接触させ、 （ii）該試験物質に対する該導管の応答を評価する 工程からなる上記方法。 ９． インターロイキン−１受容体拮抗蛋白質を含んでなる、局所適用用組成物 。 １０． インターロイキン−１αに対する抗体を含んでなる、局所適用用組成物 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グリーン，マーテイン・リチヤード イギリス国、シー・ビー・４・１・エイ チ・エス、ケンブリツジ、ド・フルビル・ アベニユー・36 (72)発明者 ガイ，ロバート イギリス国、シー・ビー・１・４・ジー・ ジエイ、ケンブリツジ、タマリン・ガーデ ンズ・120 (72)発明者 キアリー，テレンス・ジヨージ・イブリン イギリス国、シー・ビー・１・２・エイ チ・エヌ、ケンブリツジ、リンドウオー ド・ロード・21

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． インターロイキン−１α機能の拮抗物質を１種またはそれ以上含んでなる 、局所適用用組成物。 ２． インターロイキン−１α機能の拮抗物質がインターロイキン−１受容体拮 抗蛋白質からなる、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３． インターロイキン−１α機能の拮抗物質がインターロイキン−１αに対す る抗体からなる、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４． インターロイキン−１α機能の拮抗物質が組成物の０．０００００１〜１ ０重量％の量にて存在する、請求の範囲第１項から第３項のいずれか一項に記載 の組成物。 ５． インターロイキン−１α機能の拮抗物質が組成物の０．００００１〜１０ 重量％の量にて存在する、請求の範囲第４項に記載の組成物。 ６． 化粧上または生理学上許容可能な賦形剤を更に含む、請求の範囲第１項か ら第５項のいずれか一項に記載の組成物。 ７． 座瘡、斑点および丘疹の処置用組成物の製造における、 インターロイキン−１α機能の拮抗物質の使用。 ８． 座瘡、斑点および丘疹の処置用薬剤の製造における、請求の範囲第１項か ら第６項のいずれか一項に記載の組成物の使用。 ９． 座瘡を処置するための効力について物質を試験する方法であって、次の工 程： （ｉ）試験物質とケラチノサイト血清非含有培地中に維持された単離ヒト皮脂導 管とをインターロイキン−１αの存在下で接触させ、 （ii）該試験物質に対する該管の応答を評価する 工程からなる上記方法。