JPH09509409A - 経口型のムラミルペプチド・ジエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、外部投与経路で活性のある免疫刺激性薬学的組成物であって、一般式がIのように記載されるジエステルを有することを特徴とし、I 図中、-RはCH₃、-XはL-Ala又はL-Thr、R1は、炭素原子数が1ないし4の炭化水素基、R2は、炭素原子数が1ないし2の炭化水素基、であって、ヒト又は動物の体重kg当り0.1から5mgの間の有効成分の投与に適合した、外部経路で投与するための製剤中にある、免疫刺激性薬学的組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 経口型のムラミルペプチド・ジエステル 本発明は、免疫刺激性薬学的組成物であって、外部投与経路、特に経口的、経 鼻的、経皮的、またはエアロゾル的経路で活性である組成物に関する。ワクチン と併用した際の免疫アジュバント活性を得るために、又は、感染の予防もしくは 治療的処置において恐らくそのタイプの感染の適切な治療と組み合わせて、この 免疫刺激性効果を利用することが可能である。 ムラミルペプチドとそのエステル誘導体は、N-アセチル-L-アラニル-D-イソグ ルタミンがはじめて記載されて以来、多くの刊行物及び特許文献に記載されてい る分子のファミリである（以下ムラミルジペプチドをMDPと略記する）。 簡潔に言うと、それらは免疫アジュバント活性、抗感染活性、抗腫瘍活性、抗 アレルギー活性、及びサイトカイン分泌の制御を含む、多様な生物学的活性を発 現させることができる。しかしながら、これらのムラミルペプチドの幾つかは、 仮に有望な生物学的活性があったとしても、医薬品としての使用を妨げる二次効 果又は不利益を持つことがよくあり、特に毒性、又は水溶液への難溶性の為に製 剤化することが困難である。 更にそれらは作用スペクトラムにおいて、非常に大きな多様性を有する。 ヒトの臨床で使われる唯一の免疫アジュバントは、現在水酸化アルミニウムの みであるが、この化合物は全身経路しか活性がない。すなわち、非経腸的経路に よらねばならず、経口的、又は経皮的経路では活性がない。更に該化合物は、ア レルギーの危険を伴うIgEタイプの抗体の誘導を引き起こすといった、望ましく ない効果がある。また更に、該化合物は主に液性応答を引き起こし、分泌免疫グ ロブリンの生成を好まない。 その結果、効率における利点を有している免疫刺激剤の研究は同時に、製剤、 及び毒性といった直面する問題を抱えていて、これはMDPのいかなる誘導体によ っても末だ解決されていない。特に、経口的経路又は経皮的経路といった外部経 路による投与後も活性である免疫調節薬は、この免疫刺激剤をより柔軟に使用す ることを可能にするであろう。 本発明は、以下の一般式Iで表せられる数多くのジエステルのMDP誘導体及び類 縁体からの、厳密な選択を可能にする。 ここで、 RはCH₃、 XはL-Ala又はL-Thr、 R1は、炭素原子数が1ないし4の炭化水素基、 R2は、炭素原子数が1ないし2の炭化水素基である。 この式に対応する特定の化合物は次式IIのムラジメチドである： Nac-Mur-L-Ala-D-Glu[OMe]-OMe このムラジメチドは水溶性であり、毒性が低いため、有効成分として免疫刺激 性薬学的組成物中に取り入れることができ、更に体重kg当り0.1から5mgの間の有 効成分の投与に適合した製剤中で、外部経路（特に経口的、経皮的、又はエアロ ゾル的経路）で投与しても活性である。 ムラジメチドは合成分子であり、その合成法はフランス特許FR760680に記載さ れている。 故に本発明は、ムラミルジペプチド誘導体群の中より特定の化合物を選択する ことからなっている。すなわち、すでに報告された誘導体の中より、ワクチンア ジュバント、抗細菌剤、または抗ウイルス剤の物質として使用することを可能に する傑 出した免疫刺激性を有すると共に、その低毒性によって外部経路（特に経口的、 経鼻的もしくはエアロゾル的、または経皮的）での投与を可能にするが、MDPや その他の誘導体（特にモノエステル）に見られる二次効果を有さない上記した式 に対応した化合物を選択することからなっている。 これらの特徴すべてを組み合わせると、一般式Iの誘導体、より詳しくは式II のムラジメチドを、ヒト又は動物の体重kg当り0.1から5mg、好ましくは0.5から3 mgの間での投与に適応した製剤中で活性であり、外部経路（特に経口的、経皮的 、又はエアロゾル的）で投与されうる免疫刺激性薬学的組成物の有効成分として 選択することが可能である。 本発明による、該化合物の興味深い性質は、ワクチン接種で誘導される効果と 共に利用することができる免疫アジュバントであるということである。より詳し くは、アジュバントとして使われる該薬学的組成物を、ワクチン接種の前、最中 、または後で投与することが可能であり、これはワクチンの投与の仕方がいかな るものであっても良い。この免疫アジュバントの効果によって保護抗体の合成が 上昇し、必要であるならば、通常のワクチン接種において必要とされる追加免疫 を一度又は二度省くことを可能にする。当該分子の一回目の投与が追加免疫時に 行われるならば、アジュバント活性を同様に得ることができる。これら全ての例 において、抗体の増加と、分泌免疫を好む様なアイソタイプのプロファイルの変 化が同時に得られる。 本発明の免疫刺激性薬学的組成物はウイルス性、細菌性、寄生虫性またはその 他の感染の予防や治療にも同様に用いることが可能である。 ムラジメチドは特に、MDP誘導体群の中で顕著な性質を有しており、外部経路 （特に興味深い例としては経口的経路（per os））で感染後に投与された時に、 治療患者を該感染より保護する活性を有している。 式Iのジエステルは、外部経路で投与できる免疫刺激性薬学的組成物を製造す るために使うことが可能であり、特に興味深いのは経口的経路であるが、粘膜経 路、経皮経路、またはエアロゾル経路の様なその他の経路も同様に使用すること が可能である。 本発明の薬学的組成物において、上記式Iに含まれるムラジメチド、及び他の 化合物のもう一つの顕著な特徴は、その他の抗ウイルス性、又は抗感染性化合物 と共に又は平行して投与すると、感染に対する保護効果に関しての相乗効果を有 すること である。その例としては、本発明の組成物をAZTと共にHIV感染の治療に用いた場 合についていうと、最適の投薬量よりも少ない0.01MでAZTを投与すると、AZT単 独では感染に対する保護が得られないのに対して、本発明の組成物を併用したと きには保護され、該組成物を同時に、別個に、又は時間をずらして使うことを可 能にしている。 以下の例は、式I中の化合物の例としてムラジメチドを選択したときに、その 性質の組み合わせによって、該化合物が外部経路（特に経口的経路）で投与され うる免疫刺激性組成物の製造において使用する化合物の候補として選択されうる 根拠を、非限定的でより実証的方法により示すであろう。 これらの例において、図は以下の意味を有する。 図1は、B型肝炎のワクチンに対するマウスの抗体応答における、ムラジメチド (MDM)の経口的投与のアジュバント活性を表している。8匹の生後7から8週間のメ スのSwissマウスの2グループに経皮的経路で、ミョウバン（135μg）に吸収させ た1μgの抗原(HBS Ag)を1日目及び30日目に与える。実験グループには同時に1mg のムラジメチドを経口的経路で与える。 図2は、ムラジメチドのEMCウイルス感染に対する保護活性を表している。すな わち、EMCV感染後にムラジメチドを全身投与して治療した全Swissマウスに対す る割合で表現した、60日目の生存率を示している。 図3は、EMCV感染に対してのマウスの保護の為に投与したムラジメチドの投薬 量-応答活性を表したものである。 図4は、MDP、又はムラジメチド(MDM)を、AZTによる抗レトロウイルス治療と併 用する時、又は該治療とは併用させない時の、HIV感染U937細胞の培養中のHIV抗 原の生成に対する効果を表している。 例1：一般的薬理学 1）発熱性（pyrogenecity）試験： 表1は静脈的経路（i.v.）で投与したムラジメチド及びMDPのウサギの発熱性 効果を比較したものである。発熱性試験はヨーロッパ薬局方にしたがって実施し た。 これらのデータからは、ムラジメチドは、3mg/kgので投与するときは発熱性で はないが、一方、MDPの最小発熱性投与量は0.33mg/kgの近傍である。実際に、1 グルー 測された最大の温度上昇の合計が3℃よりも小さいときには、生成物は非発熱性 であること、b）この合計が4℃より大きいときには発熱性であり、また合計が3 ℃を越える時には発熱性が疑われるから、試験を繰り返す必要があると述べられ ている。 2）ウサギ中の白血球減少症（leucopenia）の測定。 MDPの誘導体及び類縁体の大部分は、ウサギに投与されると白血球減少症を 誘導する。一方、ムラジメチドは以下の表2に示すように血球数を変化させない 。 3）徐波睡眠誘導の欠如 ムラジメチド及びMDPをウサギにI.V.的、脳室内（I.C.V.）経路的、または 経口的（P.O.）に投与した。逆説睡眠を誘導する最小睡眠原性（somnogenic）投 与量は、以下の表に記載されている。これらの結果は、ムラジメチドの最小睡眠 原性投与量は、非経腸経路によったときにはMDPのそれよりも10倍以上高く、ま た経口的経路によったときは活性的でないことを示している。 例2：経口投与時のムラジメチドのアジュバント活性 抗原による非経脳接種と同時にムラジメチドを投与した。 1）ウシ血清アルブミン(BSA)に対する応答 ムラジメチドのアジュバント活性、すなわち抗原（BSA）に対する抗体応答 性を上昇させる能力を、マウスに経口的経路又は皮下経路で投与した時の、その 他のいくつかのムラミルペプチドの活性と比較した。 BSAを抗原として、常に皮下経路により投与した。結果は以下のとおり、表4 に示してある。 BSAは0日目と30日目に0.5mgの割合で皮下的に与えた。MDP、及びその誘導体 又は 類縁体は0日目のみに、経口的に1mgの割合で、または抗原との混合物で0.1mgの 割合で皮下的に与えた。 36日目に受動的血流凝集反応により、抗体を測定した。 この表において、最も効果のある化合物のなかの3つは、MDP、MDPA、及びム ラジメチドである。MDPセリンは、非常に発熱性であり、治療に使うことはでき ない。 これら3つの化合物の比較に関してのより詳しい結果については、以下の表5 に示してある。 実験条件は表4に記載のものと同じである。 これらのデータからは、わずかに2つの分子、すなわちMDP及びムラジメチド のみが、その経口投与と同時に抗原を非経腸的に投与したときに、顕著な活性を 有することを示している。 興味深いことに、MDPA(そのムラジメチドがメチルジエステルの誘導体であ るもの)は、全身投与すると活性であるが、経口的に投与するとほとんど活性が ない。このことは経口的に投与したムラジメチドの生物学的活性は、そのメチル エステル基の加水分解によって生じるMDPAの形成に帰されないことを示している 。 上記したMDPの既知の毒性を考慮にいれると、MDPの誘導体及び類縁体よりな る群のなかでは、ムラジメチドのみが、経口的に投与したときの非毒性とアジュ バント活性の両方の性質を有していることは明かである。 2）B型肝炎ワクチンに対する応答 用いた抗原は、遺伝的組み換えによって作成されたB型肝炎の表面抗原（HBS ）の組み換え体であり、水酸化アルミニウムに吸収させて投与した。 これを皮下的経路によってSwissマウスに1日目及び21日目に注射した。ムラ ジメチドをこれと同時にワクチンとして経口的に投与した。 得られた結果を図1に示してある。この図中では、Swissマウス（1グループ 当り8匹）には皮下的経路で1μgのHBS Ag（Pasteur Merieux Serum et Vaccins ）を投与し、また経口的にムラジメチド（1mg）を投与している。30日目に追加 免疫を行っている。 図1は明かに、この経口投与がワクチンに対しての応答をかなり増加させ、 ワクチン接種した抗原に対して、より容易な抗体生産を可能にしていることをは っきりと示している。 3）エシェリキヤ・コリ（Esherichia coli）の合成ペプチドを経口投与したとき の応答： 該ペプチドは、エシェリキヤ・コリ（Esherichia coli）の表面抗原のワク チン構造のコピーに相当する。 この抗原は、ヒトにおける潜在的な保護抗原として知られている。該ペプチ ドはポリ（DL-ラクチド・コグリコリド）の微粒子にカプセル化し、Swissマウス に対して経口的に単独で、又は皮下的もしくは経口的にムラジメチドと共に投与 した。該ペプチドに対する、又は天然の蛋白質の構造に対する、血清中の抗体応 答をELISAで試験した。 以トの表6は、上記の微粒子へカプセル化した合成ペプチドの投与によって 得られた抗体による、天然の蛋白質の認識について示している。 1日目と30日目とに、Swissマウスに経口的に10μgの該合成ペプチドを投与 した。該ペプチドを微粒子に取り込み、生理食塩水中の該ムラジメチドを皮下的 に（100μg）、又は1匹当り1mgの割合で経口的に投与した。 これらのデータは、ムラジメチドは特に経口的に投与され場合に、該ペプチ ド及びその天然構造を認識する抗体を血清中に得ることを可能にすることを示し ている。 4）抗原の非経腸経路による投与の二次免疫と共に、ムラジメチドを経口的 に投与する： 免疫抗原の二次接種時の、ムラミルペプチドの経口投与の効果を、血清中に 作られる抗体のアイソタイプの生成、及び分泌性のlgAの存在（腸管内の流動体 を調べた）により評価した。 シストソマ・マンソニ（Shistosoma mansoni）の保護抗原（SMAg）を皮下的 経路でSwissマウス（8匹のグループ一つ）に、1日目、及び21日目に投与した。 この抗原は、水酸化アルミニウムに吸収させてある。 二次免疫には該マウスに1mgのムラジメチドを経口的に投与している。この 結果は、以下の表に示してある： これらの結果は、二次免疫時に投与されたムラミルジペプチドが、非経脂経 路で投与された抗原に体する応答を増加、及び修飾させることを証明している。 ムラジメチドの投与は、分泌IgAの特異的合成を増加させた。驚くことに、 これによって血清中のIgEの生成が減少していて、このことからムラジメチドの 経口投与によって該抗体応答のアイソタイプの特徴を修飾することが可能である ことが確認できる。 4）ムラジメチド及び抗原を経口的に投与し、二次免疫時にはムラジメチドのみ を投与する。 コレラ毒素のβ鎖に対する応答 二次免疫と同時に経口的に投与したムラジメチドの効果は同様に、経口的に 活性な免疫原、すなわちコレラ毒素のβ鎖への抗体応答において調べた。 8匹の雌のSwissマウスを使って、それぞれ1匹づつに経口的に10μgのβCTを 3週間の期間をおいて二回投与する実験を行った。 ELISAによって28日目の血清中、及び腟洗浄物中の抗体を測定する。 結果は以下の表8に示してある。 経口ワクチンの追加免疫と同時に経口的に投与したムラジメチドには、分泌 IgAの量によって測定した、粘膜免疫のレベルと同じレベルの全身免疫のアジュ バント力をださせる能力があることを、この実験は証明している。 例3：経口的投与によるムラジメチドの抗感染性活性： 1）細菌感染に対する保護 1a:ミコバクテリアによる感染 ミコバクテリアの種々の株、特にツベルキュロシス・ミコバクテリウム（tu berculosis mycobacterium）は抗生物質に対して抵抗性がある。結核は、再び大 きな健康問題となっており、特に（もちろんのこと）免疫が抑制された者にとっ ては大きな問題である。経口的に投与される薬物及び、この種の病気に対する防 御を増大させることは、ゆえにかなりの重要性を持っており、これは結核の分野 のみならず、同様にミコバクテリアの種々の株に関連した日和見性の感染におい ても重要である。 ムラジメチドは、マウスをミコバクテリウム・フォルツイツム（Mycobacter iumfortuitum）の感染に対して保護する能力があることが示されている。この効 果は特 にAZTで処理した動物で見られるが、AZTは二次効果として免疫抑制を惹起するこ とが知られており、その結果細菌やウイルスの攻撃への感受性が増大する。 使用する一つのモデルとしては、マウスでのミコバクテリウム・フォルツイ ツム（Mycobacterium fortuitum）の感染がある。該動物は生後8週間のC57B1/6 のメスのマウスである。これを8匹ずつの3グループに分類した。 a)対照グループには、AZTを経口投与で3週間、マウス当り3mgを週に3回与え、 b)対照の第二グループには、何も与えず、 c)実験グループには、ムラジメチドをAZTと同時に1mgのドーズで与えた。 AZTのみ、又はAZTとの組み合わせによる最後の投与後1日で、3つのグループ の動物を検査した。2 X 10⁷の感染単位のM．フォルツイツムを静脈経路で注射し た。該動物を20日間モニターした。 同じ実験条件で得た2つの実験結果のまとめを以下の表9に示す。 ムラジメチドには非常に強い抗ミコバクテリウム活性があることは明かである。 1b:クレブシエラ・ニューモニアエ（Klebsiell apneumoniae） 非経腸経路的、又は経口的にクレブシエラ・ニューモニアエ（Klebsiellapn eumoniae）の致死的接種与を行う前、又は後にムラジメチドを投与する。この投 与は以下の表10に示すように、処理を施したマウスを死から守り、この防御は新 生児同様成体でも得られる。 星印を付けた新生児マウスからなるグループ以外は、生後6/7週間のメスのS wissマウスである。 これらの結果は、ムラジメチドには非特異的な免疫刺激活性が寄与されてい ることを証明している。 該物質は驚くことに、致死的な量の細菌の投与の前及び後においても同様に 、経口的に投与されるときには、MDPの非常に効果的な誘導体又は類縁体のよう にふるまう。 これとは反対に、親分子のMDPAは、全身的経路で投与されるとムラジメチド と同様に活性であるが、一方では経口投与されると顕著な活性をほとんど示さな い（ムラジメチドが50％であるのに対して、25％の保護でしかない）。 2)ウイルスに対する保護 ムラジメチドは、種々の病因となるウイルス感染に対して宿主を防御するこ とができることが以下に示されているが、その中で該免疫刺激物は全身的又は経 口的投与の後で同様の活性を有することが証明されている。 a)インフルエンザウイルス： タイプAPR/8のインフルエンザウイルスは、成体マウスにおいて致命的な肺 炎を引き起こすことがある。 経口的に感染させた後24時間でムラジメチドを経口的に投与すると、観察す る動物の30％を、2週間保護することができる。 b)脳心筋炎ウイルス（EMCV）： マウスにおいて、EMCVは重症な脳心筋炎を引き起こし、出願人らの実験条件 化では5/6日で死亡させる（100 LD₅₀を腹腔内摂取した）。ムラジメチドの保護 効果をこのモデルを使用して腹腔内接種後に評価した。 b.1予防効果： 100 LD₅₀のドーズのEMCV感染24時間後に、ムラジメチドを実験により2又は2 0mg/kgのドーズで、マウスに投与した。その後60日間観察を続けた。 MDPの異なる誘導体で得た結果を比較したものを以下の表11に示す： この表からは、ムラジメチドは単独で、その後にインターフェロンを注射し なくても30％のマウス生存率が得られることが明かである。 EMCVモデルにおけるムラジメチド活性のより良い証明の為に、投薬量-応答 性の 実験をムラジメチド又はその他のムラミルペプチド誘導体のウイルス感染前24時 間の投与により実施した。その結果は以下の表12に示してある。 表12からは、150μgのムラジメチドで50%の生存率を得るのに十分であるこ とがわかる。 ムラジメチドの抗ウイルス活性を図2に示してあり、この図は300μgのムラ ジメチドは60%以上のマウスをウイルス感染による死から保護し、MDP自身は該動 物の20%しか保護しない。 図3は、EMCV感染に対するムラジメチドのドーズ応答活性を示している。Swi ssマウス（10匹のグループ）を100LD₅₀の感染単位のEMCVの感染前にムラジメチ ドで前処理し、該マウスを60日間観察した。 この図からは、ムラジメチドは単独で、その最強投薬量（600μg/マウス、3 0m/kgに等しい）で、80％の当該動物を保護することができることがわかる。 ムラジメチドはまた、その他のペプチド誘導体とは違って、経口投与で活性 であることが示された。 感染の1時間後のムラジメチドの経口投与は、それと同時に腹腔内接種で投 与したINFα/βの活性を上昇させることが、以下の図13に示されている： c)単純ヘルペスウイルスII型（HSV II）： マウスにおいて、HSV IIは肝臓で重症な壊死を誘導する。2 X 10⁴I.U.の感 染性HSV IIの投与後に300μgのムラジメチドを投与すると、5目目には壊死の発 達を阻止することができるが、この期間は肝臓における変質のピークを表してい る。 以下の表14に示したデータは、10匹のメスのSwissマウスを使ってえたもの である： これらの実験においてムラジメチドは、肝臓中の拡散したウイルスの壊死活 性を阻害することができる。 d)ヒト免疫不全症ウイルス： ムラミルペプチドと、2',3'-ジオキシシスチジン（ddC）、アジドチミジン （AZT）、及びその他の阻害剤のような抗レトロウイルス剤の最適以下の投薬量 との組み合わせの効果を、HIV感染のヒト起源モデルの単一色素体細胞であるCon 陽性U937で調べた。 これらの細胞でのウイルス感染の異なる治療の効果を見るために用いた、実 験のプロトコールは以下の通りである： 非感染U937細胞株を2gのポリブレン（Polybrene）の存在下で2時間インキュ ベーションする。感染後、該細胞を遠心して培養物を次にウシ胎児血清を添加し たRPMI培地に接種する。ムラミルペプチドの誘導体、及び抗レトロウイルス剤の 異なる量を、以下に示すように培養物に溶解する。次に、トリパンブルーで呈色 した後に細胞数を顕微鏡下で計測する。 ムラミルペプチド誘導体のAZTとの会合 感染済みで尚且つMDPもしくはムラジメチド単独、又はAZTとの組み合わせで 処理した培養細胞中のHIV抗原の測定により、これらの分子の阻害活性を示すこ とができる。 図4はAZL、MDP、又はムラジメチド（MDM）単独、又はその組み合わせによる 処理の効果を表している。 最適以下の投薬量の0.01MのAZTの阻害活性はHIV感染後10日目に明かとなる が、3日目には明かではない。 10μgのMDP又はムラジメチドを、最適以下の投薬量である0.01MのAZTと組み 合わせて使って得られる顕著な相乗効果が得られることを抗原/HIV試験において 示してある。 ムラミルペプチドと、AZTとの組み合わせは同様に、10日目に相乗効果を示 すが、この期間はムラミルペプチドが単独で効果を持たない時である。 ムラジメチドの「MAIDS」マウスへの影響 マウスには、AIDSにおけるある種の兆候を再現する実験的なウイルスのモデ ルがある。このモデルは、「マウス後天性免疫不全症候群（Murine Aquired Imm uno Defficiency Syndrome）」の略でMAIDSと呼ばれる。このモデルは、HIV感染 に関わる症状を治療するかまたは防ぐための医薬品を検索するのに価値があるこ とを示す ものとして考えられている。 マウス白血病ウイルス、LP-BM5は特にC57B1/6マウスを感染することができ る欠損レトロウイルスである。Mosier D.E.らによって、J.Exp.Med.(1985)161 766：784と、J.Exp.Med.(1987)165 ：1737-1742においてすでに報告されている 。 レトロウイルスの影響を受けている動物は、リンパ節腫脹、脾臓の体積増加 （脾腫大）、血清中のIgGの上昇並びに、マイトジエンに対するT細胞の応答の抑 制及び抗原刺激への応答不能にともなう、成熟「T-ヘルパー」Tリンパ球の減少 を示す。 本実験は、７日間レトロウイルスに感染したマウスの、ムラジメチドによる 治療により当該疾患の症状を改善することができることを示している。 使用する動物は、生後7から8週間のメスのC57B1/6マウスであり、特定のマ ウスの病原体からは逃れられている。10匹からなるグループの動物を、LP-BM5レ トロウイルスを含んだ感染性上清により腹腔経路で感染させる。 感染後7日に、当該実験グループへ経口的又は皮下的経路で、1日当り100μg で20日間、ムラジメチドを投与する。 治療の終わりには、ムラジメチドによって脾臓の異常な発達が阻止されるこ とと、治療した動物の脾臓細胞が、非処理の動物とは異なって、マイトジェンに 応答することがわかる。これは、LPS及びCon-A(T-細胞特異的)に対する応答に対 して観測された。治療の間、2つのグループ間には違いが見られなかった。最後 に、ムラジメチドの治療により、正常レベルのT-ヘルパー細胞が維持される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 レフランシール、ピエール フランス国、エフ−91190 ジフ−スール −イベット、シェブリー ２、 アレ・ド ゥ・ラ・マール−ロワゾー 46

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.外部投与経路で活性のある免疫刺激性薬学的組成物であって、ヒト又は動物 の体重kg当り0.1から5mgの間の有効成分の投与に適合した、外部経路で投与する ための製剤中に一般式がIで表せられるジエステルを含有することを特徴とする 免疫刺激性薬学的組成物。 I ここで、 RはCH₃、 XはL-Ala又はL-Thr、 R1は、炭素原子数が1ないし4の炭化水素基、 R2は、炭素原子数が1ないし2の炭化水素基、 である。 ２.前記化合物が次式IIのムラジメチドである、請求項1に記載の免疫刺激性薬学 的組成物。 Nac-Mur-L-Ala-D-Glu［OMe］-OMe ３.前記外部経路が経口的経路であることを特徴とする、請求項1及び2に記載の 薬学的組成物。 ４.前記外部投与経路がエアロゾル経路であることを特徴とする、請求項1及び2 に記載の薬学的組成物。 ５.前記外部投与経路が経皮的経路であることを特徴とする、請求項1及び2に記 載の薬学的組成物。 ６.ワクチン接種によって誘導される効果と共に使用される免疫アジュバントで あることを特徴とする、請求項1なし5の何れか一項に記載の組成物。 ７.ワクチンの接種の仕方のいかんを問わず、ワクチン接種の前、最中、又は後 の何れかにおいて外部経路で投与されることを特徴とする、請求項6に記載の組 成物。 ８.病原性感染、特に細菌、ウイルス、寄生虫による感染の影響を治療又は防御 するために用いられることを特徴とする、請求項1ないし5の何れか一項に記載の 組成物。 ９.治療される細菌感染がミコバクテリアによる感染であることを特徴とする、 請求項8に記載の組成物。 10.請求項1ないし5の何れか一項に記載の組成物であって、抗ウイルス剤、又は 抗レトロウイルス剤と共に使われ、該組成物及び該抗ウイルス剤とが、同時に、 別個に、又は時間をずらして使われることを特徴とする、組成物。 11.請求項9に記載の組成物であって、ヌクレオシド類縁体、特にAZT(アジドチミ ジ ン)、または2',3'-ジデオキシシチジンと共に使われ、該組成物及び該ヌクレオ シド類縁体とが同時に、別個に、又は時間をずらして使われることを特徴とする 、組成物。 12.ヒト又は動物の体重kg当り0.1から5mgの間の有効成分の投与に適合した製剤 として、外部経路によって投与される免疫刺激性薬学的組成物を製造するための 、次式で表せられるジエステルの使用。 13.前記ジエステルが、次式IIで示されるムラジメチドであることを特徴とする 、請求項12に記載の使用。 Nac-Mur-L-Ala-D-Glu［OMe］-OMe 14.前記ジエステルの製剤が、ヒト又は動物の体重kg当り0.5から3mgの間の有効 成分を投与することに適合していることを特徴とする、請求項12又は13の何れか 一項に記載の使用。 15.前記外部投与経路が、経口的経路、粘膜経路、経皮的経路、又はエアロゾル 経路であることを特徴とする、請求項12、13、または14の何れか一項に記載の使 用。 16.ワクチンの免疫アジュバントを調製するための、請求項12ないし15に記載の ムラジメチドの使用。 17.抗感染剤と同時に、別個に、又は時間をずらして使用する医薬品を調製する ための、請求項12ないし15に記載の使用。 18.前記抗感染剤が抗ウイルス剤、特にヌクレオチド類縁体であることを特徴と する、請求項17に記載の使用。 19.前記薬学的組成物が細菌感染、特にミコバクテリア感染、の治療を可能にす る、請求項12ないし15に記載の使用。