JPH09501914A

JPH09501914A - セレクチン結合性糖ペプチド

Info

Publication number: JPH09501914A
Application number: JP7506482A
Authority: JP
Inventors: タング，ペング・チョー; レビー，ダニエル・エミル; ホルム，ケビン・ロス; アバス，サイード・アブダラ
Original assignee: グリコメド・インコーポレイテッド
Priority date: 1993-08-04
Filing date: 1994-08-01
Publication date: 1997-02-25
Also published as: EP0720619A1; CA2168454A1; WO1995004751A1; AU7553094A; US5508387A; US5654282A

Abstract

(57)【要約】請求項１に示すように一般構造式（Ｉ）で示され、官能基の呈示のための三次元的に安定な立体配置、遊離のカルボン酸基を有するアミノ酸またはペプチドに共有結合したフコースまたはその類似体またはその誘導体を有し、これら官能基とセレクチン上のレセプターとの間の結合を容易にする糖−アミノ酸または糖ペプチド。構造式（Ｉ）の糖ペプチドは、炎症を治療するために患者に投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】セレクチン結合性糖ペプチド発明の技術分野本発明は、一般に医薬化学の分野に関し、好ましくは、１または２以上のセレクチン（Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよびＰ−セレクチン）に結合する能力によって特徴付けられる医学的に有用な糖アミノ酸（glyco-amino acids）または糖ペプチドを合成および同定する方法に関する。発明の背景炭水化物−タンパク質相互作用は、多くの生物学的プロセスの基礎をなす（クラーク（Ｃlarke Ａ.Ｅ.）およびウイルソン（Ｗilson,Ｉ.Ａ.）編（１９８８）、Ｃarbohydrate−protein interactions（スプリンガー、ハイデルベルク）；およびリーナー（Ｌiener）ら（１９８６）、Ｔhe Ｌectins：Ｐroperties,Ｆun ctions and Ａpplications in Ｂiology and Ｍedicine（アカデミア、オーランド、フロリダ））。生理学的に関連する認識における炭水化物の役割は広く考察されている（ブランドリー（Ｂrandley）ら、ＪＬeuk Ｂiol（１９８６）４０：９７；およびシャロン（Ｓharon）ら、Ｓcience（１９８９）２４６：２２７）。たとえば、細胞−表面は細胞−細胞接着（スプリンガーら、Ｎature（１９９０）３４６：４２５）およびリンパ組織によるリンパ球接着（ストゥールマン（Ｓtoolman,Ｌ.Ｍ.）、Ｃell（１９８６）５６：９０７）などのプロセスを媒体する。炭水化物認識は、代謝および細胞構造の維持において本質的な役割を果たしている多糖、糖タンパク質および糖脂質の酵素的合成および分解の中心である。腫瘍関連糖脂質が、胎児組織およびＣＭＬ細胞を含む種々のヒト癌において報告されている（フクダ（Ｆukuda）ら、ＪＢiol Ｃhem（１９８６）２６１：２３７６；マグナニ（Ｍagnani）ら、ＪＢiol Ｃhem（１９８２）２５７：１４３６５；ハコモリ（Hakomomri）ら、Ｂiochem Ｂiophys Ｒes Ｃomm（１９８３）１１３：７９１）。このことから、これら構造が多くの発達過程および発癌過程において重要であるという仮説が導かれることになった（マグナニら、ＪＢiol Chem （１９８２）２５７：１４３６５）。これら炭水化物のほとんどは、一層少量で正常ヒト組織にも認められているが（フクシ（Fukushi）ら、ＪＥxp Ｍed （１９８４）１６０：５０６）、今までのところ、これら構造の機能については何ら報告されていない。剌激された血管内皮への循環している好中球の接着は、炎症応答の最初の事象である。この相互作用に、Ｌ−セレクチン（ｇｐ^90MEL、Ｌｅｕ８）、Ｐ−セレクチン（ＧＭＰ−１４０、ＰＡＤＧＥＭ）およびＥ−セレクチン（ＥＬＡＭ−１）を含む推定レクチンのファミリーを含む幾つかのレセプターが関与している（ゴング（Gong）ら、Ｎature（１９９０）３４３：７５７；ジョンストン（Ｊohn ston）ら、Ｃell（１９８９）５６：１０３３；ジオフリー（Ｇeoffrey）ら、ＪＣell Ｂiol （１９８９）１０９：２４６３；ラスキー（Lasky）ら、Ｃell（１９８９）５６：１０４５）。これらレセプターは、それぞれ、カルシウム依存性レクチンと相同な配列を有するドメインを含有している。レセプターｇｐ^90MEL は炭水化物を認識することが示されている（ジオフリーら、ＪＣell Ｂiol（１９８９）１０９：２４６３参照）。これらレセプターに対する内生リガンドの特徴付けが開始されている（１９９２年９月１日に発行された米国特許第５,１４３,７１２号を参照、本明細書中に参照のため引用される）。Ｅ−セレクチンすなわちＥＬＡＭ−１は、ＩＬ−１またはＴＮＦに応答して内皮細胞上で一過性の発現を示すため特に興味深い（ベビラクア（Ｂevilacqua）ら、Ｓcience（１９８９）２４３：１１６０）。この誘発発現の時間経過（２〜８時間）は、感染および損傷に応答した最初の好中球管外遊出における該レセプターの役割を示唆している。さらに、ベビラクアらは（ベビラクアら、Ｐroc Ｎ atl Ａcad Ｓci ＵＳＡ（１９８７）８４：９２３８）、ＥＬＡＭ−１レセプターをコードするｃＤＮＡを含むプラスミドがトランスフェクションしたＣＯＳ細胞にヒト好中球またはＨＬ−６０細胞が接着するであろうことを示している。幾つかの他のグループが、ＥＬＡＭ−１リガンド（該リガンドはまたＬＥＣＡＭ−２リガンドとしても言及されている）に関する論文を出版している。ロウエ（Lowe）ら（１９９０）は、ＨＬ−６０細胞変異体とトランスフェクション細胞株とのＬＥＣＡＭ−２依存性接着と、そのシアリルルイスｘ（sialyl Ｌewis x）オリゴ糖、ＮｅｕＮＡｃ α２−３Ｇａｌ−β１−４（Ｆｕｃ α１−３）− ＧｌｃＮＡｃの発現との間に正の相関を示した。彼らは、シアリル化されフコシル化されたラクトサミノグリカンからなるオリゴ糖のファミリーの１または２以上の成員がＬＥＣＡＭ−２のレクチンドメインのリガンドであると結論した。フィリップス（Ｐhillips）らは（１９９０）、ｓＬｅ^xに対する特異性を有すると報告された抗体を用い、活性化された内皮細胞へのＨＬ−６０細胞またはＬＥＣ１１ＣＨＯ細胞のＬＥＣＡＭ−２依存性の接着を抑制させた。末端ｓＬｅ^x構造を有するジフコシル化糖脂質を含有するリポソームは接着を抑制したが、シアリル化されていないＬｅ^x構造を含有するリポソームは部分的に抑制した。ワルツ（Ｗalz）らは（１９９０）、ｓＬｅ^xに対して向けられたモノクローナル抗体を用い、またはｓＬｅ^x構造を有する糖タンパク質によって、ＨＬ−６０細胞へのＬＥＣＡＭ−２−ＩｇＧキメラの結合の抑制を示すことができたが、ＣＤ６５またはＣＤ１５抗体では抑制を示すことができなかった。両グループとも、ｓＬｅ^x 構造がＬＥＣＡＭ−２のリガンドであると結論した。活性化された血小板上で発現されるＰ−セレクチンは、複数の白血球タイプへの結合を媒体する（ベビラクアら、Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest.（１９９３）９１：３７９）。内皮のＰ−セレクチンもまた白血球接着を支持する。ＬＥＣＡＭ−１は好中球の流入を阻止する能力を有するので特に興味深い（ワトソン（Ｗatson）ら、Ｎature（１９９１）３４９：１６４〜１６７）。ＬＥＣＡＭ−１は、ＨＥＶに結合する慢性リンパ球性白血病細胞において発現された（スペルチーニ（Ｓpertini）ら、Ｎature（１９９１）３４９：６９１〜６９４参照）。慢性炎症部位におけるＨＥＶ構造は、慢性関節リウマチ、乾癬および多発性硬化症などの疾患の兆候に付随すると思われる。内皮細胞−白血球接着分子をコードするＤＮＡ配列に関する情報は、１９９０年１１月１５日に公開されたＰＣＴ出願公報ＷＯ９０／１３３００号（参照のため本明細書中に引用する）に開示されている。該ＰＣＴ公報は、内皮細胞−白血球接着分子に関連する多くの論説を引用している。該ＰＣＴ公報は、ＥＬＡＭ− リガンドの同定方法、並びに該リガンドを用いて白血球と内皮細胞との間の接着を抑制する方法をクレームしており、内皮細胞への白血球の接着に関与する分子（molecules involved in leukocyte adhesion to endothelial cells）として記載されたＭＩＬＡｓに特に言及している。一般に、上記刊行物は、炭水化物である内生リガンドを同定および特徴付けることに向けられている。炭水化物特異的なタンパク質の強力なインヒビターを開発することは、新たな治療薬を生み出すうえで非常に重要である。オリゴ糖は、細胞表面上に位置すること、および構造的な多様性のゆえに、認識分子として働くとの位置付けが充分にされている。しかしながら、これら炭水化物は天然では非常に複雑であり、合成には費用と時間がかかる。オリゴ糖の化学合成には、生成物の立体化学および位置化学を制御する巧妙な戦略を必要とする。化学合成に替わる実行可能なやり方として、グリコシルトランスフェラーゼを用いた酵素的合成があるが、これは適当な特異性を有する酵素を入手することに限界がある。炭水化物特異的なレセプターに対する多糖リガンドの合成のための別法としてペプチドが示唆されている（オルデンバーグ（Ｏldenburg）ら、Ｐroc.Ｎatl.Ａ cad.Ｓci .（１９９２）８９：５３９３）。生物活性な物質に結合させた細胞特異的糖ペプチドリガンドが、該生物活性な物質を選択部位へ送達するための手段として用いられている（１９８２年１０月２７日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第６３３７３号；および１９８３年５月３１日に発行された米国特許第４,３８６,０２６号を参照、これらは参照のため本明細書中に引用される）。発明の要約本発明の第一の目的は、ある種のセレクチンに結合する能力を有し、合成の費用効果のあることで特徴付けられる、医学的に有用な糖−アミノ酸または糖ペプチド（本明細書において化合物とも称する）を提供することにある。本発明の第二の目的は、ある種のセレクチンに結合する（すなわち、セレクチンリガンド活性を有する）、遊離のカルボン酸基を有するアミノ酸またはペプチドに結合したフコースまたはその類似体または誘導体からなる、ある種の糖−アミノ酸または糖ペプチドを記載することにある。知られたセレクチンリガンドであるｓＬｅ^xに比べ、本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドは合成の費用効果を有する。本発明の第三の目的は、ある種の官能基、荷電された基、好ましくはカルボン酸基またはサルフェート基の呈示のために三次元的に安定な立体構造と、フコースまたはその類似体または誘導体とを有する糖−アミノ酸または糖ペプチドを、フコースが遊離のカルボン酸基を有するアミノ酸またはペプチドに共有結合し、該官能基の方向が該基とある種のセレクチンとの結合を容易にするように設計および合成することを記載することにある。かかる本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドは、以下の一般構造式（Ｉ）で表される。（式中、ｍおよびｕは１または２の整数；ｐ、ｑおよびｗは１〜６の整数；ｒおよびｓは０または１の整数；ｔは０〜３の整数；Ａは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ；Ｂは−Ｒ¹、−ＣＨ(Ｒ¹)₂、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｒ¹または−ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｒ¹；Ｄは−Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rまたは−Ｌ²−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_r；ＥはＨまたは−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹、ただしＥが−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ −(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹である場合はＧがＨであるかまたはＭ²がＨである；ＧはＨまたは−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²、ただしＧが−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²である場合はＥがＨであるかまたはＭ¹がＨである；Ｄが−Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＳＯ₂−であるか；またはＤが −Ｌ²−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＣＯ−または−ＣＳ−である；Ｋは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−；Ｌ¹は−ＮＨ−、−ＣＨ₂−，−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ¹はＲ⁴かまたは−ＮＨＲ¹のいずれかである；Ｌ²は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ²−、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ²は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴のいずれかである；Ｍ、Ｍ¹およびＭ²は、それぞれ独立にＨまたは−[ＣＯ−Ｑ]_s Ｑは多価化合物を得るための担体残基、該担体残基は−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−)₃ などのアミン、タンパク質およびペプチドよりなる群から選ばれる；Ｘは−Ｒ²、−ＯＲ²または−ＣＨ²ＯＲ²；Ｙは−(ＣＨＲ³)_t−、ただし２を越えるＯＨ基は存在しない；または −Ｏ−(ＣＨＲ³)_u−，ただし１を越えるＯＨ基は存在しないＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立にＨ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｒ³はＨまたはＯＨ；Ｒ⁴は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｚは糖−アミノ酸または糖ペプチドは、プロドラッグの形態であってよいし、または構造式（Ｉ）の化合物の多価誘導体の形態であってよい。本発明の第四の目的は、糖−アミノ酸または糖ペプチドを用いて疾患を治療または診断する方法を記載することにある。本発明の第五の目的は、検出可能な標識および／または抗炎症剤などの薬理学的に活性な医薬に結合させた本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドを含む組成物を提供することにある。本発明の第六の目的は、ある種の疾患の治療または診断に有用な本発明の糖− アミノ酸または糖ペプチドを含む医薬調合物を提供することにある。本発明の第七の目的は、炎症の治療に有用な本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドを含む医薬調合物を提供することにある。本発明の第八の目的は、上記タイプの調合物を投与することによる、炎症の治療方法および炎症部位の決定方法を提供することにある。他の目的は、癌を治療するのに有用な本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドを含む医薬調合物を提供することにある。本発明のこれらおよび他の目的、利点および特徴は、以下に記載する単離、構造、調合および用途に関する詳細を読む当業者には明らかとなるであろう。以下の記載では添付の図面および本発明の一部を構成する一般構造式を参照しており、その際、同記号は同分子残基を示す。図面の簡単な説明以下の添付の図面を参照することにより、本発明は一層よく理解されるであろうし、本発明の多くの目的、利点および特徴が当業者に明らかとなるであろう。図１は、白血球細胞と活性化内皮細胞との相互作用を示す横断面模式図である。図２は、いかにして本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドがＥＬＡＭ−１を阻止する医薬として使用しうるかを示す横断面模式図である。図３は、いかにして本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドがＬＥＣＡＭ−１を阻止する医薬として使用しうるかを示す横断面模式図である。図４は、Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃１）、Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−アラニン−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃２）、Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α一[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−リシン（＃３）、Ｎ−[４−(１−デオキシ−α−Ｌ −フコピラノシル)ｎ−ブタノイル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃４）、Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン −Ｌ−フェニルグリシン（＃５）、およびＮ−[４−(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)ｎ−ブタノイル]−Ｌ−フェニルアラニン（＃６）がｓＬｅ^xのＬ −セレクチンへの結合を抑制することを示すグラフである。これら化合物を幾つかの濃度で試験し、その結果を対照結合のパーセントとして示す。図５は、Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃１）、Ｎ、Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル− Ｎ−α−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−リシン（＃３）、Ｎ−[４−(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)ｎ−ブタノイル]−Ｌ −プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃４）、およびＮ−[(１−デオキシ−α− Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルグリシン（＃５）がｓＬｅ^xのＰ−セレクチンへの結合を抑制することを示すグラフである。これら化合物を幾つかの濃度で試験し、その結果を対照結合のパーセントとして示す。図６は、Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃１）、およびＮ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−アラニン−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃２）がＨＬ−６０アッセイにおいてｓＬｅ^xのＰ−セレクチンへの結合を抑制する能力を示すグラフである。これら化合物を幾つかの濃度で試験した。図７は、スタンパー−ウッドルフ（Ｓtamper−Ｗoodruff）アッセイにおけるＮ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ− フェニルアラニン（＃１）、Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−アラニン−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃２）、Ｎ− ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−リシン（＃３）、Ｎ−[４−(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)ｎ−ブタノイル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃４）、およびＮ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン− Ｌ−フェニルグリシン（＃５）の抑制効果を示すグラフである。発明の詳細な記載プロドラッグとは、保護された化合物であって、該化合物の活性形がエステラーゼなどの酵素による加水分解の結果として患者の体内に放出されるものをいう。本明細書中に言及する刊行物はすべて参照のため引用される。本発明に関連して使用される幾つかの標準的な略語としては、以下のものが挙げられる：ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン；ＤＥＡＥ、ジエチルアミノエチル；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＬＡＭ−１、内皮／白血球接着分子−１；ＨＰＴＬＣ、高速薄層クロマトグラフィー；ＬＥＣＡＭ−１、白血球／内皮細胞接着分子−１；ＰＶＣ、ポリ塩化ビニル；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；トリス、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン；ＴＢＳ、トリス緩衝食塩水；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；Ａｂ−ＡＰ、アルカリホスファターゼに対する抗体；Ａｃ、アセテート；Ｂｎ、ベンジル。本発明の開発ＥＬＡＭ−１は、以下に構造式（II）において示すシアリルルイス（ｓＬｅ^x ）四糖を認識するレクチン様ドメインを有する。ＳＬｅ^xがＥＬＡＭ−１に結合する能力については、ロウエら、Ｃell（１９９０）６３：４７５；フィリップスら、Ｓcience（１９９０）２５０：１１３０；ワルツら、Ｓcience（１９９０）２５０：１１３２；およびチレル（Ｔyrell）ら、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ（１９９１）８８：１０３７２に記載されている。また、ＥＬＡＭ−１およびＧＭＰ−１４０（Ｐ−セレクチンとしても知られる）の両者が以下に構造式（III）において示す異性体四糖ｓＬｅ^aを認識することも示されている（バーグ（Berg）ら、ＪＢiol Ｃhem（１９９１）２６５：１４８６９；ハンダ（Handa）ら、Ｂiochem Ｂiophys Ｒes Ｃommun（１９９１）１８１：１２２３）。ｓＬｅ^xおよびｓＬｅ^aの構造を調べてみると、これらが三次元的な配置において構造的な類似性を有することが示される。とりわけ、シアル酸環およびフコース環はセレクチンによる認識に適した仕方で空間的に同様の方向を向いている。アミノ酸およびペプチドはカルボキシル末端およびアミノ末端からなる。本発明者らは、ｓＬｅ^xに付随するシアル酸のカルボン酸基を置換するためにアミノ酸またはペプチドのカルボキシル末端を用いることができると理論付け、さらにｓＬｅ^xを模倣するため、本発明者らはアミノ酸またはペプチドのＮ−末端にフコースまたはその類似体または誘導体を結合させることを考えた。フコースをアミノ酸またはペプチドに結合させることは、これら糖−アミノ酸または糖ペプチドの合成を著しく簡略化するものである。ｓＬｅ^xのガラクトースの１面は脂質親和性であり、本発明者らはこれがセレクチンへの結合に関与していると考える。それゆえ、本発明者らは、ｓＬｅ^xに付随する該ガラクトースを脂質親和性または芳香族性のアミノ酸、好ましくはフェニルアラニン、ジフェニルフェニルアラニン、チロシン、メトキシ−チロシン、ヒスチジンまたはフェニルグリシンで置換することにより、ｓＬｅ^xを一層模倣できることを理論付けた。本発明者らは、ＥＬＡＭ−１およびおそらく他のセレクチンのレクチンドメイン上の対応エピトープが同様の三次元立体配置で空間的に配置されており、それゆえ、遊離のカルボン酸基を有するアミノ酸またはペプチド（該アミノ酸またはペプチドは脂質親和性または芳香族性のアミノ酸を有するのが好ましい）にフコースまたはその類似体または誘導体を結合させることにより、天然のリガンドとは明らかに異なる活性なリガンドが得られることを導き出した。以上の仮説に従い、本発明者らはセレクチンに結合する最も簡単な形態の同様な構造を設計した。このことは、Ｌ−フコースまたはその類似体または誘導体をペプチドカップリング法を用い、シアル酸人工産物（mimic）として働く遊離のカルボン酸を有するＮ−末端アミノ酸またはペプチドに結合させて構造式（Ｉ）の一連の糖−アミノ酸または糖ペプチドとすることにより行った。この一連の糖 −アミノ酸または糖ペプチドは、セレクチンが天然のリガンドに結合するのを競合的に抑制するように設計されている。これら糖−アミノ酸または糖ペプチドは、薬理学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて広範囲の治療に有用な医薬組成物とすることができる。適当な反応性の官能基を含む糖−アミノ酸または糖ペプチドは、セラミドやセラミド人工産物、ステロイド、ジグリセリドまたはリン脂質のような適当に保護された疎水性担体と反応させて免疫調節剤として働く分子を生成させることができる。本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドは、セレクチンと結合し、剌激された内皮細胞に循環好中球が結合するのを妨害することによってアンタゴニストリガンド分子、すなわち生化学的抑制剤として働き、それによって炎症応答を含むある種の疾患に関与する最初の事象を妨害することができる。アゴニストリガンドは反対の効果を有する。本発明の合成糖−アミノ酸または糖ペプチドは官能基にとって三次元的に安定な立体配置をとるように設計されており、その際、フコースまたはその類似体または誘導体を有するリガンドが遊離のカルボン酸基を有するＮ末端アミノ酸またはペプチドと結合し、これら基と天然のセレクチン上のレセプターとの結合が可能なようになっている。かかる糖−アミノ酸または糖ペプチドは、以下の一般構造式（Ｉ）で表される。（式中、ｍおよびｕは１または２の整数；ｐ、ｑおよびｗは１〜６の整数；ｒおよびｓは０または１の整数；ｔは０〜３の整数；Ａは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ；Ｂは−Ｒ¹、−ＣＨ(Ｒ¹)₂、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｒ¹または−ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｒ¹；Ｄは−Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rまたは−Ｌ²−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_r；ＥはＨまたは−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹、ただしＥが−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ −(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹である場合はＧがＨであるかまたはＭ²がＨである；ＧはＨまたは−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²、ただしＧが−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²である場合はＥがＨであるかまたはＭ¹がＨである；Ｄが−Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＳＯ₂−であるか；またはＤが −Ｌ²−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＣＯ−または−ＣＳ−である；Ｋは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−；Ｌ¹は−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ¹はＲ⁴かまたは−ＮＨＲ¹のいずれかである；Ｌ²は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ²は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴のいずれかである；Ｍ、Ｍ¹およびＭ²は、それぞれ独立にＨまたは−[ＣＯ−Ｑ]_s Ｑは多価化合物を得るための担体残基、該担体残基は−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−)₃ などのアミン、タンパク質およびペプチドよりなる群から選ばれる；Ｘは−Ｒ²、−ＯＲ²または−ＣＨ₂ＯＲ²；Ｙは−(ＣＨＲ³)_t−、ただし２を越えるＯＨ基は存在しない；または −Ｏ−(ＣＨＲ³)_u−、ただし１を越えるＯＨ基は存在しないＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立にＨ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基、好ましくはベンジル；Ｒ³はＨまたはＯＨ；Ｒ⁴は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｚは図１を参照すると、血管１の横断面が示されている。血管壁２の内部側には内皮細胞３が並んでいる。内皮細胞３は活性化されることによってＥＬＡＭ−１を合成するようになる。ＥＬＡＭ−１は図１において三角形の表面レセプター４として示されている。赤血球細胞５および白血球細胞６の両者は血管１内を流れている。白血球細胞６は炭水化物リガンド７を呈示し、該リガンド７は該リガンド７のレセプター４への結合を可能にするような化学的および物理的特性を有している。リガンド７がレセプター４に結合すると、図に白血球細胞６Ａとして示されているように、白血球細胞６は血管壁２を通過させられる。周囲組織８中に移行された白血球細胞６Ｂは、感染と戦うなどの正の効果、および炎症などの負の効果を有しうる。本発明の重要な側面は、図２に言及することによって記載することができる。構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドは７Ａとして示されており、それ自体でＥＬＡＭ−１などのセレクチンに接着することができ、医薬組成物として調合することができるが、これを投与したときにＥＬＡＭ−１を有効に阻止し、白血球細胞６に連結したレセプター７の接着を妨害する。薬理学的有効量の糖− アミノ酸または糖ペプチド７Ａを投与することにより、すべてとは言わないまでもいくらかの白血球細胞は周囲組織８に達しないであろう。白血球細胞が周囲組織に到達する速度を遅くすることにより、炎症を防ぎ、および／または改善することができる。本発明の他の重要な側面は図３を参照して記載することができる。図３において、白血球細胞６上のＬＥＣＡＭ−１レセプター８は、８Ａで示される式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドにより阻止される。本発明者らは、構造（Ｉ）において示される立体配置において水素結合供与基を呈示する所定の糖−アミノ酸または糖ペプチド８Ａが、Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよび／またはＰ −セレクチンを阻止しうることを見いだした。急性の炎症応答が起こるためには、循環している好中球が血管壁に結合および付着し、損傷部位に接近する必要があることが知られている。推定炭水化物リガンドおよびそのレセプターのファミリーを含む幾つかの分子が、この相互作用に関与している。以前に同定されている一つの分子は、ＥＬＡＭ−１に対する内生炭水化物リガンドである。本発明は、内生リガンドとして結合することによってＬＥＣＡＭ−１レセプターなどの他のセレクチンレセプターを阻止する糖−アミノ酸または糖ペプチドのファミリーを提供する。本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドはまた、分析目的または診断目的のために標準的な放射性標識、蛍光標識、酵素標識その他の標識を用いて標識することもできる。本発明者らは、本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドがセレクチンレセプターに結合することができるためには、該糖ペプチドは構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドと同一の立体配置にある同一の原子を含む必要はなく、（１）構造（Ｉ）に示す安定な三次元立体構造を有するか、または（２）構造式（Ｉ）に示すものと実質的に等価な立体配置を有するのが好ましいことを発見した。他のリガンドとの等価性は、物理的な三次元構造および分子の電子立体配置およびとりわけ電荷および脂質親和性に関連する特性と関連するであろう。本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドが構造式（Ｉ）に示すものと実質的に等価な構造を有するためには、該糖−アミノ酸または糖ペプチドを生理条件下でセレクチンレセプターに結合させたときに該分子が該レセプターに結合するものであることが好ましい。構造式（Ｉ）の「Ｄ」、「Ｅ」または「Ｇ」は、セラミドまたはタンパク質またはペプチドを含む適当なまたは結合可能な残基に結合したリンカーであってよく、基体または薬理学的に活性な医薬に共有結合させることができるように反応性基を有する基であるのが好ましい。本発明の一つの態様において、「リンカー」は１または２以上のリガンドを支持体ベースに連結させる。ついで、この支持体ベースを試料と接触させて該試料中の所望のセレクチンの存在についてアッセイする。この「リンカー」は、薬理学的に有効な医薬を該糖−アミノ酸または糖ペプチドに「Ｄ」、「Ｇ」または「Ｅ」部位にて結合させるために用いることができる。ただし、Ｅが−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹である場合はＧがＨであるかまたはＭ²がＨであり、Ｇが−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²である場合はＥがＨであるかまたはＭ¹がＨである。かくして生成された（糖−アミノ酸または糖ペプチド− リンカー−医薬）結合体は、該結合医薬の有効なドラッグデリバリーシステムを提供する。抗炎症剤として働くナプロキセンやイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤすなわち非ステロイド抗炎症剤を修飾した糖−アミノ酸または糖ペプチドに結合させて投与することができ、炎症部位において等価かまたは一層大きな抗炎症作用を発揮しながら通常より少量で全身投与することができる。結合させることのできる他の医薬としては、抗生物質、血管拡張薬および鎮痛薬が挙げられるが、これらに限られるものではない。そのようなドラッグデリバリーシステムは、通常の投与量の半分から１／１０の量で投与しながら炎症部位において同じ抗炎症結果が得られるという点で、医薬によって通常引き起こされる全身作用を軽減することができる。本発明の化合物のアッセイ糖−アミノ酸または糖ペプチドを、セレクチンレセプターに結合し、および／または該レセプターの結合部位を阻止し、それによって天然のリガンドがセレクチンレセプターに結合するのを妨害する能力についてアッセイすることができる。以下に記載する幾つかのアッセイを用いることができる。ＥＬＩＳＡアッセイ以下の３工程からなるＥＬＩＳＡアッセイ（フォクサル（Ｆoxall）ら、Ｔhe Ｊournal of Ｃell Ｂiology （１９９２）１１７：８９５）を用いるのが好ましい。１．２,３ｓＬｅｘ糖脂質を溶液としてマイクロタイターウエルに移し、ついで蒸発させる。過剰の結合せずに残った該脂質を水で洗い落とす。ついで、ウエルをブロッキング剤、好ましくはＢＳＡでブロックする。２．セレクチン−ＩｇＧキメラの「多価」レセプターの調製を、各キメラをビオチン標識ヤギＦ(ａｂ')₂抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）およびストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ（適当に希釈）と混合し、インキュベートすること３．構造（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドなどの可能性のあるインヒビターを上記可溶性レセプターと反応させる。ついで、この溶液を工程１で調製したマイクロタイターウエル中に入れる。プレートをインキュベートして可溶性レセプターをその天然のリガンドに結合させる。強力なインヒビターの存在下ではわずかなレセプターのみが天然リガンドをコーティングしたマイクロタイタープレートと結合することができる。正の対照は、インヒビターの不在下で可溶性レセプターを天然のリガンドとマイクロタイターウエル中で反応させたときに該レセプターによって産生されるシグナルである。これは１００％の結合と考えられる。インヒビターで前以て処理したレセプターによって産生されるシグナル（吸光度として記録する）を正の対照によって産生されるシグナルで割り、これを１００倍して、該インヒビターの存在下でウエルに結合したレセプターの％を計算する。この逆数が抑制％である。組換え法で調製したレセプターを用いた推定ＥＬＡＭ−１リガンドの同定ＥＬＡＭ−１レセプターの完全なｃＤＮＡを、ＩＬ−１剌激したヒト臍静脈内皮から単離した全ＲＮＡから出発するＰＣＲにより得た。得られたｃＤＮＡをＣＤＭ８プラスミド（アルフォ（Ａruffo）ら、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ（１９８７）８４：８５７３を参照）中に挿入し、このプラスミドを大腸菌中で増幅させた。個々のコロニーからプラスミドＤＮＡを単離し、ＣＯＳ細胞をトランスフェクトするのに用いた。ＨＬ−６０細胞接着を支持するＣＯＳ細胞を生成する能力により陽性のプラスミドを選択した。ＤＮＡ配列決定により、これらクローンのうちの一つがＥＬＡＭ−１をコードするものとして明確に同定された（ベビラクアら、Ｓcience（１９８９）２４３：１１６０；ポルテ（Ｐolte）ら、Ｎ ucleic Ａcids Ｒes （１９９０）１８：１０８３；ヘッション（Ｈession）ら、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ（１９９０）８７：１６７３）。これら文献は、ＥＬＡＭ−１およびその産生をコードする遺伝子材料を開示するものとして本明細書中に引用する。ＥＬＡＭ−１ｃＤＮＡの完全なヌクレオチド配列およびＥＬＡＭ−１タンパク質の予測されるアミノ酸配列は上記ベビラクアらによる論説に記載されており、該ＤＮＡ配列およびアミノ酸配列を本明細書中に参照のため引用する（１９９０年１１月１５日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９０／１３３００号公報（参照のため本明細書中に引用する）をも参照）。膜結合ＥＬＡＭ−１を発現するＣＯＳ細胞を³²ＰＯ₄で代謝的に放射標識した。これら標識細胞は、構造（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドの認識をスクリーニングするための２つのアッセイにおいてプローブとして用いることができる。さらに詳しくは、リガンドをＰＶＣマイクロタイターウエルに吸着させるか、またはＴＬＣプレート上で解析することができる。いずれのアッセイにおいても、制御された脱離力の条件下、ＥＬＡＭ−トランスフェクトしたＣＯＳ細胞、トランスフェクトしていないＣＯＳ細胞、または関連のないｃＤＮＡを含有するプラスミドでトランスフェクトしたＣＯＳ細胞の接着を支持する能力について化合物をプローブすることができる（スワンク−ヒル（Ｓwank−Ｈill）ら、Ａnal Ｂiochem （１９８７）１８３：２７；およびブラックバーン（Ｂlackburn）ら、ＪＢiol Ｃhem（１９８６）２６１：２８７３を参照；両文献とも、かかるアッセイ法の詳細を開示するものとして本明細書中に参照のため引用する）。Ｐ−セレクチン／ＨＬ−６０アッセイ構造（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドは、Ｐ−セレクチンのその天然のリガンドへの結合を抑制する能力について試験することができる。リガンドを試験する一般的手順を以下に記載する。以下の工程からなるＰ−セレクチン／ＨＬ −６０アッセイを用いるのが好ましい。１．ＨＬ−６０細胞を回収し、遠心分離によりペレット化する。細胞を洗浄し、カウントし、容量を適当に調節する。２．ＰＶＣマイクロタイタープレートをブロッキング剤でブロックし、ＴＢＳ −ＢＳＡで洗浄する。３．Ｐ−セレクチンを、ヤギＦ(ａｂ')₂抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）およびストレプトアビジン−アルカリホスファターゼを含むＢＳＡ−ＴＢＳＣａ中に適当に希釈する。正の対照は、試料化合物中のＤＭＦの最高濃度と等しいＤＭＦを加える。４．リガンドを活発に回転させながら室温にてインキュベートする。試験管を遠心分離にかけて不溶性物質をペレット化する。遠心分離からの上澄み液を４つずつのウエルに適用し、細胞を加える。プレートの対照はＨＬ−６０細胞単独、Ａｂ−ＡＰを含むＨＬ−６０細胞、細胞を含まないＰ−セレクチン溶液、および上記正の試験対照である。プレートをインキュベートし、細胞を遠心分離によりペレット化し、洗浄する。パラ−ニトロフェニルホスホネートをプレートに加える。発色させる。各ウエルからのアリコートをポリスチレンマイクロタイタープレートに移し、４０５ｎｍにおける吸光度を読み取る。正の対照は、可溶性レセプターをインヒビターの不在下で天然のリガンドと反応させたときに該レセプターによって産生されるシグナルである。これは１００％の結合と考えられる。インヒビターで前以て処理したレセプターによって産生されるシグナル（吸光度として記録する）を正の対照によって産生されるシグナルで割り、これを１００倍して、該インヒビターの存在下でウエルに結合したレセプターの％を計算する。この逆数が抑制％である。スタンパー−ウッドルフアッセイ（一般法）リンパ球はリンパ節上の高内皮細静脈（high endothelial venules）（ＨＥＶ）を介して血液からリンパ組織に循環することが知られている。Ｌ−セレクチンはリンパ球の表面上に発現され、ＨＥＶ上の天然リガンドに結合することによりリンパ球の接着を媒体すると考えられている。構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドを、セレクチンレセプターに結合し、および／または該レセプターの結合部位を阻止し、それによって天然のリガンドがセレクチンレセプターに結合するのを妨害する能力について試験することができる。たとえば、ストゥールマン（Ｓtoolman）ら、Ｔhe Ｊournal of Ｃell Ｂiology（１９８３）９６：７２２参照。スタンパー−ウッドルフアッセイは当該技術分野でよく知られており、一般に以下の３つの工程からなる。１．リンパ球の調製：（ａ）雌のスイスウエブスターマウスの腸間膜リンパ節組織をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）とともに穏やかに細砕することにより、該組織からリンパ球を得る。細胞を組織から穏やかに圧搾することにより得る。細胞を分散させ、細胞塊を除去する。単一細胞懸濁液を懸濁し、洗浄し、使用するときまで（２時間未満）氷上に保持する。細胞をカウントし、適当な濃度に調製する。（ｂ）雌スプラーグ−ドーリーラットの浅頚リンパ節および深頚リンパ節を切開し、マウスの場合と同様に調製する。２．凍結切片の調製：浅頚リンパ節および深頚リンパ節を動物から切開し、急速冷凍し（snap froze n）、薄片調製のためにクリオスタット中に直ちに入れる。１０μｍの切片を調製し、ガラススライド上に移し、空気乾燥させる。３．結合アッセイの開始１０〜３０分前にリンパ球懸濁液に可能なインヒビターを加え、特に断らない限り、その後の結合インキュベーションを通じて存在させる。凍結切片は切断した順序で使用する。未処理のリンパ球（正の対照）、フコイジンを含有する懸濁液（負の対照）および可能なインヒビターを含有する懸濁液のアリコートを、対照および各被験物質が系列中で一度だけ現れるように切片上に任意の順序で重層する。ＨＥＶへのリンパ球の結合は、組織学的に特徴的なＨＥＶに重層した、隙間なく密集し（tightly packed）濃く染色されたリンパ球の特徴的な映像によっていずれの結合からも容易に区別がつく。各ＨＥＶ上に接着したリンパ球の数をカウントし、ＨＥＶ当たりの接着細胞（ＨＥＶ当たりに結合した細胞）の数の平均を計算する。その結果を相対結合のパーセントとして表す。その場合、正の対照は１００％の結合であると考えられる。本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドが細胞間事象を媒体する一つの機構には、一方の細胞（たとえば内皮細胞）上のこれら糖−アミノ酸または糖ペプチドが他方の細胞（たとえば白血球）上の特異的な炭水化物結合性タンパク質（レクチン）によって認識されることが含まれる。本発明に関連して得られたデータは、白血球から単離された酸性糖脂質とＥＬＡＭ−１とがかかるオリゴ糖−レクチンペアとして機能し、好中球と活性化血管内皮の細胞表面との相互作用に参画することを示した。多くのタンパク質−タンパク質相互作用が好中球−内皮移行に関与している（ロ（Ｌo）ら、ＪＩmmunol（１９８９）１４３：３３２５；オズボーン（Ｏsborn）ら、Ｃell（１９８９）５９：１２０３；ラーセン（Ｌarsen）ら、Ｃell（１９８９）５９：３０５；およびアーノート（Ａrnaout）Ｂlood（１９９０）７５：１０３７参照）。本発明者らはいかなる理論にも拘泥するつもりはないが、このレクチン−炭水化物相互作用は、好中球の遊出をもたらす一連の事象の一つの過程にすぎないように思われる。本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドへのセレクチンの接着を試験した。従って、かかる糖−アミノ酸または糖ペプチドは、特異的だがおそらく弱い接着を媒体するのに有用であり、ついで該接着は他のレセプターの参画によって安定化および巧妙化される。本明細書に記載する構造および機能特性を有する糖−アミノ酸または糖ペプチドまたはこれら構造の修飾体は、ＥＬＡＭ−１によって媒体された活性化血管内皮と好中球との相互作用を阻止することができ、それゆえＥＬＡＭ−１と循環好中球との相互作用に関与する副作用を中断しうる、たとえば炎症を防御または減少させうる有用な薬理学的に活性な剤を提供する。しかしながら、本出願人は、本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドの予防または治療効果を説明する上記作用機構に限定することを意図するものではない。合成法（一般法）構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドは、以下の反応式Ｉに記載する一般的な合成反応を用いて製造することができる。反応式Ｉ中、ＸはＲ₁、ＯＲ₁またはＣＨ₂ＯＲ₁；ＹはＲ₂またはＯＲ₃；Ｒ₁はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基；Ｒ₂は炭素数０〜３のアルキル基；該アルキル基は２個までのＯＨ基で置換されていてよい；Ｒ₃は炭素数１または２のＯ−アルキル基；該Ｏ−アルキルは１個のＯＨ基で置換されていてよい；Ｒ₅、Ｒ₆は保護基、好ましくはアセテート基またはベンジル基；Ｒ₇、Ｒ₈はアルキル基またはアリール基。一般に、反応式Ｉに示すように、化合物（１ａ）を活性化し、保護アミノ酸（１ｂ）、好ましくはプロリン、ホモプロリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、トリプトファンまたはヒスチジンを該化合物（１ａ）と反応させて化合物（１ｃ）を得る。一般構造式（１ｃ）の糖ペプチドを脱保護し、活性化し、他の保護アミノ酸（１ｄ）、好ましくはフェニルアラニン、Ｏ−ベンジルセリン、ジフェニル−フェニルアラニン、メトキシチロシン、ブロモ−フェニルアラニンまたはフェニルグリシンと反応させて化合物（１ｅ）を得る。ついで、一般構造式（１ｅ）の糖ペプチドを脱保護して一般構造式（１ｆ）の糖ペプチドを得る。別法として、化合物（１ａ）はまた、遊離のアミノ末端を有する適当に保護したペプチド（通常のペプチド合成により調製）と反応させて化合物（１ｅ）を得ることもできる。使用および投与構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドは、炎症を予防的に防御するかまたは炎症が開始した後に炎症を軽減させることにより、必要とする患者を治療するために患者に投与することができる。糖−アミノ酸または糖ペプチドは薬理学的に許容しうる担体とともに投与するのが好ましいが、該担体の性質は投与方法により異なり、たとえば経口投与では通常固体担体を用い、静脈内投与では液体の塩溶液担体を用いる。調合の選択は、たとえば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンセルロースナトリウム、炭酸マグネシウムなどを含む種々の賦形剤を用いて行うことができる。経口組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放製剤、または散剤の形態とすることができる。特に好ましいのは、糖−アミノ酸または糖ペプチドをＤＭＳＯなどの浸透促進剤とともに経皮組成物の形態で直接投与することである。他の局所調合物も皮膚炎症を治療するために投与することができる。炎症を防御または寛解することができるように、炎症を引き起こすと思われるまたは実際に炎症を引き起こしているセレクチンレセプターの実質部分に結合するに充分な量の本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドを投与すべきである。それゆえ、本明細書において使用する「治療」とは、炎症および／または炎症に付随する兆候を防御または寛解することを意味する。一般に、本発明の組成物は１％未満から約９５％の活性成分、好ましくは、約１０％から約５０％の活性成分を含むであろう。約１０ｍｇ〜５０ｍｇを子供に投与し、約５０ｍｇ〜１０００ｍｇを成人に投与するのが好ましいであろう。投与の頻度は、患者の応答性に基づいて与えられるケアにより決定されるであろう。他の有効投与量は、用量−応答曲線を確立する常法により当業者が容易に決定することができる。セレクチンレセプターを阻止するために投与すべき本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドの投与量を決定する際に、すべてのセレクチンレセプターを完全に阻止することを望まなくてもよいことに留意すべきである。正常な快癒過程が進行するためには、白血球細胞または好中球の少なくとも幾つかは損傷、感染または疾患状態の起こっている部位の組織中に到達する必要がある。阻止剤として投与する本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドの投与量は、治療しようとする疾患の種類などの種々の因子を考慮に入れながら患者の特別の必要に基づいて注意深く決定する必要がある。本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドは、慢性関節リウマチ、多発性硬化症および癌を含む広範囲の疾患を治療するために用いることができると思われる。本発明の組成物は、免疫系が生体に有害な作用を及ぼすようになって、組織損傷、腫脹、炎症および／または疼痛を引き起こす程度まで白血球細胞の蓄積がもたらされた疾患状態を治療するために適用すべきである。たとえば、慢性関節リウマチの炎症は、多数の白血球細胞が疾患部位の関節内に素早く入り込み、周辺組織を攻撃する場合に生じる。本発明の組成物はまた、心臓発作の結果生じる組織損傷の望ましくない後遺症を防ぐためにも投与することができる。心臓発作が起こり、抗凝血剤や血栓溶解剤（たとえば、ｔＰＡ）の投与によって患者が蘇生した場合には、血塊が生成した部分の内皮の並びがしばしば損傷を受ける。抗血栓剤が血塊を取り除いた後、酸素を奪われた血塊の下の損傷組織および内皮細胞の並び中の他の損傷組織が活性化される。ついで、活性化された内皮細胞は、該細胞が損傷を受ける数時間以内にＥＬＡＭ−１レセプターを合成する。これらレセプターは血管内に延びていき、そこで白血球細胞の表面上の本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドと接着する。多数の白血球細胞が速やかに捕捉され、活性化された内皮細胞の領域の周囲の組織中に取り込まれ、その結果、炎症、腫脹および壊死をもたらし、これによって患者の生存の可能性が低下する。心臓発作の結果生じる外傷を患う患者を治療することに加えて、生体の領域がひどい外傷を受けた後に通常生じる炎症および腫脹の量を軽減するために本発明の調合物を用いて実際の物理的外傷を患う患者を治療することができる。本発明の調合物を用いて治療することのできる他の疾患状態としては、種々のタイプの関節炎および成人呼吸障害症候群が挙げられる。当業者であれば本発明の開示を読んだ後、本発明の調合物を投与することによって治療および／または軽減が可能な他の疾患状態および／または兆候を認識することができるであろう。他の投与法もまた本発明に用いることができるであろう。たとえば、本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドは坐剤の形態に調合することができ、また、ある場合にはエアロゾルおよび鼻内組成物の形態に調合することができる。坐剤の場合、ビヒクル組成物としては、ポリアルキレングリコールやトリグリセリドなどの通常の結合剤および担体が挙げられる。かかる坐剤は、約０.５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％〜約２％の範囲で活性成分を含有する混合物から生成することができる。鼻内調合物には、通常、鼻粘膜を剌激もせず絨毛機能を有意に妨害もしないビヒクルが含まれるであろう。水、食塩水または他の公知の物質などの希釈剤を本発明に用いることができる。鼻内調合物にはまた、クロロブタノールや塩化ベンザルコニウムなど（これらに限られるものではない）の保存剤も含まれていてよい。本発明のタンパク質の鼻粘膜による吸収を促進するために界面活性剤も含まれていてよい。本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドはまた注射剤として投与することもできる。一般に、注射用組成物は、液体の溶液または懸濁液として調製する；注射前に液体ビヒクル中に溶解または懸濁させるのに適した固体形態を調製することもできる。調製物はまた乳濁化することもでき、または活性成分をリポソームビヒクル中に包括することもできる。構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドを、混和しうる薬理学的に許容しうる賦形剤と混合することができる。適当なビヒクルは、たとえば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、またはこれらの組み合わせである。加えて、所望なら、ビヒクルにはまた湿潤剤やｐＨ緩衝剤などの補助物質が少量含まれていてよい。かかる剤型を実際に調製する方法は知られているか、または当業者には明らかであろう。たとえば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンスィズ（Ｒem ington's Ｐharmaceutical Ｓciences）、マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ペンシルベニア、第１７版、１９８５を参照。投与すべき組成物または調合物は、いずれにしても、治療しようとする患者において所望の状態を達成するのに適当な所定量の本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドを含有するであろう。本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドは、それ自体で、または上記薬理学的に許容しうる賦形剤物質と組み合わせて用いることができる。しかしながら、本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドは該糖−アミノ酸または糖ペプチドが何からの仕方で標識に結合した結合体として調製することができる。かかる結合体を調製することにより、本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドは、炎症部位を検出することができるように該標識の生化学的送達システムとして働く。本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドはまた、試料中のセレクチンレセプターの存在を試験するための研究室プローブとして用いることもできる。かかるプローブは、放射性標識を用いるなどして標識するのが好ましい。放射性標識原子、たとえば、放射性Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳ、蛍光染色および酵素標識を含む多数の標識が知られており、これらは公知手順を用いて本発明の糖−アミノ酸または糖ペプチドに結合させることができる。標識並びに糖残基に標識を結合させる方法は、１９８９年７月１８日に発行されたスミス（Ｓmith）らの米国特許第４ ,８４９,５１３号（標識および標識を結合する方法を開示するものとして参照のため本明細書中に引用する）に開示されている。本発明を本明細書中において最も実際的で好ましい態様において示し記載する。本明細書中に掲げる公報は、本発明の調製および／または使用法に関する特定の手順を開示するものとして参照のため本明細書中に引用する。さらに、本発明の範囲内において上記記載から離脱すること、および該開示を読むことによって当業者に自明な修飾を施すことも理解される。実施例以下の実施例は、当業者に本発明の化合物および組成物の製造法の完全な開示および記載を提供するためのものであるが、本発明者らが発明と考える範囲を限定することを意図するものではない。特に断らない限り、部は重量部であり、温度は℃であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。実施例１Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ− フェニルアラニン（２ｆ）方法１アセトニトリル：四塩化炭素：水（８０ｍｌ：８０ｍｌ：１２０ｍｌ）の混合溶媒中の１−アリル−１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ− フコピラノース（２ａ、１０.０ｇ、３１.９ミリモル、ルエンゴ（Ｌuengo）ら、Ｔetrahedron Ｌett.（１９９２）３３：６９１１）の撹拌混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（２８.０ｇ、１３１.２ミリモル）を加え、ついで三塩化ルテニウム水和物（１４５ｍｇ）（カールセン（Ｃarlsen）ら、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.（１９８１）４６：３９３６、グリーン（Ｇreen）ら）を加えた。この反応液は10分後には発熱反応となり、室温にて一夜撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。コンバインした有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を再び水（２０ｍｌ）で洗浄し、これを重炭酸ナトリウム溶液抽出物とコンバインした。このコンバインした水性抽出物を６Ｎ塩酸溶液でｐＨ１まで酸性にし、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。コンバインした有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して６.９ｇ（２０.８ミリモル、６５％）の（１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシル）酢酸（２ｂ）を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の上記酸（２ｂ）（３.５ｇ、１０.５ミリモル）の溶液をペンタフルオロフェノールトリフルオロアセテート（１.８ｍｌ、１０.５ミリモル）、ついでピリジン（０.８５ｍｌ、１０.５ミリモル）と混合した（グリーンら、Ｔetrahedron Ｌetters（１９９０）３１：５８５１）。この溶液を室温にて一夜撹拌し、Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（２.３ｇ、９.５５ミリモル）、ついでジイソプロピルエチルアミン（５.７６ｍｌ、３３ミリモル）と混合した。この混合物を室温にて一夜撹拌し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。これを５％硫酸水素カリウム溶液（５０ｍｌ）、ついで飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、濃縮して粗製のベンジルエステル（２ｃ）を得た。上記粗製のエステルを酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（１.０ｇ）を負荷し、水素雰囲気下（バルーン圧）で一夜撹拌した。これをセライト濾過し、濾液を５％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で抽出した。この水性抽出物を６Ｎ塩酸溶液で酸性にし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。コンバインした有機抽出物を水（５０ｍｌ）、ついで飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液し、濃縮してＮ−[(１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン（２ｄ）（３.５ｇ、８.４ミリモル、８０.５％）を得た。ジクロロメタン（１ｍｌ）中の上記酸（２ｄ）（１５０ｍｇ、０.３６ミリモル）の溶液にＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（７８ｍｇ、０.３６ミリモル）を加え、ついでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１８８ｍｇ、０.３６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１９７ｍｌ、１.１ミリモル）を加えた（コステ（Ｃoste）ら、Ｔetrahedron Ｌetters（１９９０）３１：２０５）。この混合物を室温にて一夜撹拌し、シリカゲルカラム上で酢酸エチルで溶出して（５０ｍｌ）保護されたＣ−糖ジペプチド（２ｅ）（１８０ｍｇ、０.３１ミリモル、８５％）を得た。メタノール（２.４ｍｌ）および水（１.２ｍｌ）中の化合物（２ｅ）（１８０ｍｇ、０.３１ミリモル）の溶液に２Ｎ水酸化カリウム溶液（１.２ｍｌ）を加えた。この溶液を室温にて一夜撹拌し、酸性にし、蒸発乾固させた。得られた残渣を２−プロパノール（３ｍｌ）で抽出した。抽出した２−プロパノールの濾過および濃縮を行って化合物（２ｆ）（６０ｍｇ）を得た。方法２化合物（２ｂ）（１.９７ｇ、６.１６ミリモル）の試料をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、この溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、１. ０ｇ、８.６９ミリモル）を加え、この溶液を温めてＮＨＳを溶解させた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１.４１ｇ、６.８３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、上記反応混合物に撹拌しながら加えた。５時間後、反応混合物を４℃に冷却し、濾過し、蒸発させた。得られたシロップ状の残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取り、濾過し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。高真空下で乾燥させた後、２.５ｇ（９４％）のアモルファスな白色固体（１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシル）酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（３ａ）を得た。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のＬ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（２６２ｍｇ、１ミリモル）の溶液をＮ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０.０５７ｍｌ）とともに８００℃にて１０分間加熱した。これを上記Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（３ａ）（４３０ｍｇ、１ミリモル）に加えた。この溶液を室温にて一夜撹拌し、濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム上で溶出して（５０ｍｌ、クロロホルム：メタノール：水、３００：１０：５）、保護されたＣ−糖ジペプチド（３ｂ）（５００ｍｇ、０.８７ミリモル，８７％）を得、これを上記化合物（２ｅ）の場合と同様の仕方で加水分解して化合物（２ｆ）を得た。実施例２Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ− フェニルグリシン（４ｂ）ジクロロメタン（１ｍｌ）中の酸（２ｄ）（１５０ｍｇ、０.３６ミリモル）の溶液にＬ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（７８ｍｇ、０.３６ミリモル）を加え、ついでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１８８ｍｇ、０.３６）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１９７ｍｌ、１.１ミリモル）を加えた。この混合物を一夜撹拌し、シリカゲルカラム上で酢酸エチルで溶出して（５０ｍｌ）、保護されたＣ−糖ジペプチド（４ａ）（１８０ｍｇ、０.３１ミリモル、８５％）を得た。メタノール（２.４ｍｌ）および水（１.２ｍｌ）中の化合物（４ａ）（１８０ｍｇ、０.３１ミリモル）の溶液を２Ｎ水酸化カリウム溶液（１.２ｍｌ）と混合した。この溶液を室温にて一夜撹拌し、酸性にし、蒸発乾固させた。得られた残渣を２−プロパノール（３ｍｌ）で抽出した。抽出した２−プロパノールの濾過および濃縮を行って化合物（４ｂ）（６０ｍｇ）を得た。実施例３Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−アラニン−Ｌ− プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（５ｃ）方法１ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中のＬ−アラニン−Ｌ−プロリン−Ｌ− フェニルアラニン（５ａ、５０ｍｇ、０.１５ミリモル）の溶液をＮ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（７５μｌ）とともに８０℃にて５分間撹拌した。これを活性化エステル（３ａ）（６５ｍｇ、０.１５ミリモル）に加え、ついで触媒量の４−Ｎ,Ｎ'−ジメチルアミノピリジンを加えた。この混合物を室温にて一夜撹拌し、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムおよび希塩酸溶液で処理した。粗製の保護されたＣ−糖トリペプチド（５ｂ）を実施例１と同様にして加水分解して化合物（５ｃ）（４０ｍｇ、０.０７６ミリモル、５１％）を得た。方法２ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＬ−アラニン−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩（６ａ、２.５ｇ、５.４ミリモル）（通常のペプチド合成法により調製）および活性エステル（３ａ）（３.３ｇ、５.４ミリモル）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍｌ、５.４ミリモル）と混合した。この混合物を室温にて４時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。このコンバインした混合物を５％硫酸水素カリウム（５０ｍｌ）、ついで飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム上で精製して（２００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール、９２：８）、保護されたＣ−糖ペプチド（６ｂ）（２.４ｇ、３.９ミリモル、７３％）を得た。この試料を実施例１と同様の仕方で加水分解して化合物（５ｃ）を得た。実施例４Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−リシン（７ｃ）水とジメチルホルムアミドとの１：１溶媒混合物（１ｍｌ）中の活性化エステル（３ａ）（１００ｍｇ、０.２３ミリモル）およびＮ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシン（７ａ、５９ｍｇ、０.２３ミリモル）の溶液を重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）と混合し、室温にて一夜撹拌した。この混合物を酢酸エチル（６ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）で洗浄した。水性層を分離し、他の部分の酢酸エチル（２ｍｌ）で洗浄し、６Ｎ塩酸溶液で酸性にした。これをジクロロメタン（６ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の酸（７ｂ）（９５ｍｇ）を得た。この粗製の酸（７ｂ）を実施例１の記載と同様の仕方で加水分解して化合物（７ｃ）（３２ｍｇ）を得た。実施例５Ｎ−[４−(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)−ｎ−ブタノイル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（８ｇ）化合物（２ａ）のオゾン酸化により得られたアルデヒド（８ａ）（２.４６ｇ、７.７８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、イリドｔ−ブチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート（３.５１ｇ、９.３４ミリモル）を加えた。この反応液を室温にて４８時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製して所望の生成物（８ｂ）（２.４１ｇ、７５％）を無色油状物として得た。上記オレフィン（８ｂ）（２.４１ｇ、５.８３ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解した。この溶液にメタノール（５ｍｌ）中の炭素上の１０％パラジウム（２００ｍｇ）の懸濁液を加えた。この反応液を水素下、大気圧にて２８時間撹拌した。触媒をセライトで濾去した。濾液を濃縮して生成物（８ｃ）（２ .３８ｇ、９８％）を無色油状物として得た。上記ｔ−ブチルエステル（８ｃ）（１１７ｍｇ、０.４３ミリモル）ををジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）を加えた。この反応液を室温にて２時間撹拌し、濃縮乾固して所望の生成物（８ｄ）（１５４ｍｇ、１００％）を得た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の上記粗製の酸（８ｃ）（２.２ｇ、５.８ミリモル）の溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６６７ｍｇ、５.８ミリモル）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５.８ミリモル）を加えた。この混合物を室温にて一夜撹拌し、濾過した。得られた固体をジクロロメタン（５ｍｌ）で濯ぎ、コンバインした濾液を濃縮して所望の活性化エステル（８ｅ）を得た。ジメチルホルムアミドと水との１：１溶媒混合物（１０ｍｌ）中の化合物（８ｅ）（３８７ｍｇ、０.８８ミリモル）およびＬ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（２３１ｍｇ、０.８８ミリモル）の混合物を重炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ）とともに室温にて一夜撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液、クロロホルムおよび希塩酸を用いた塩基および酸抽出により酸（８ｆ）（１３０ｍｇ）が得られた。上記酸（８ｆ）を実施例１に記載の仕方と同様にして加水分解して化合物（８ｇ）（６０ｍｇ）を得た。実施例６Ｎ−[４−(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)−ｎ−ブタノイル]−Ｌ−フェニルアラニン（９ｂ）ジクロロメタン（２ｍｌ）中のエステル（８ｅ）（１６６ｍｇ、０.３６ミリモル）、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（８１ｍｇ、０.３６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２１０ｍｌ、１.２ミリモル）の溶液を室温にて一夜撹拌した。全混合物をシリカゲルカラム上で溶出して（５０ｍｌ、酢酸エチル：ヘキサン、３：１）保護されたエステル（９ａ）（１６０ｍｇ、８５％）を得た。エステル（９ａ）を実施例１に記載の仕方と同様にして加水分解して化合物（９ｂ）を得た。実施例７Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｄ− フェニルアラニン（１０ｂ）ジクロロメタン（１ｍｌ）中の酸（２ｄ）（１５０ｍｇ、０.３６ミリモル）の溶液にＤ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（７８ｍｇ、０.３６ミリモル）を加え、ついでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１８８ｍｇ、０.３６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１９７ｍｌ、１.１ミリモル）を加えた。この混合物を室温にて一夜撹拌し、シリカゲルカラム上で酢酸エチルで溶出して（５０ｍｌ）保護されたＣ−糖ジペプチド（１０ａ）（１７０ｍｇ）を得た。この保護されたジペプチド（１０ａ）を実施例１に記載の仕方と同様にして加水分解して化合物（１０ｂ）を得た。実施例８１−アリル−１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノース（１１ｂ）０℃のアセトニトリル（１００ｍｌ）中の２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ −フコピラノース（１１ａ、１０.０ｇ）の溶液にアリルトリメチルシラン（１２ｍｌ）を加え、ついでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１４.５ｍｌ）を加えた。この溶液を室温に温め、室温にて１４時間撹拌した。この混合物の反応を氷−水浴中の水（１００ｍｌ）で停止させた。アセトニトリルを真空下で蒸発させ、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。コンバインした有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製の混合物をシリカゲルカラム上で溶出して（１５０ｍｌ、ヘキサン：酢酸エチル、１０：１）１−アリル−１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノース（１１ｂ、９.２ｇ、７９％）を得た。別法として、２段階法において、２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコピラノース（１１ａ、２５ｇ）を最初にピリジン（２５ｍｌ）および無水酢酸（２５ｍｌ）でアセチル化し、粗製のアセテートをアセトニトリル（１５０ｍｌ）中に溶解し、この溶液にアリルトリメチルシラン（２０ｍｌ）および三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（１６.５ｍｌ）を加え、この反応混合物を室温にて１４時間撹拌した。反応液を上記と同様にして処理し、精製した。得られた粗製の生成物（１１ｂ）はさらに反応させるに充分純粋であった。実施例９（１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）酢酸（１１ｃ）アセトニトリル（８０ｍｌ）、四塩化炭素（８０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）の溶媒混合物中の１−アリル−１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル −α−Ｌ−フコピラノース（１１ｂ、１０.０ｇ、３１.９ミリモル）の撹拌混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（４０ｇ、８当量）を加え、ついでルテニウムトリクロライド水和物（１.４ｇ）を加えた。反応液は１０分後に発熱反応となり、室温にて一夜撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出し、コンバインした有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。残留する油状物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を再び水（２０ｍｌ）で洗浄し、これを重炭酸ナトリウム溶液抽出物とコンバインした。このコンバインした水性抽出物を６Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性にし、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。コンバインした有機抽出物を水（１００ｍｌ）、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）酢酸（１１ｃ、４.６ｇ）を得た。実施例１０３（１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）プロピオン酸（１１ｄ）テトラヒドロフラン中の９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（９−ＢＢＮ、０ .５ｍＭを３９.３ｍｌ）の溶液を室温にて１−アリル−１−デオキシ−２,３,４ −トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノース（１１ｂ、１２.０ｇ）に加えた。この溶液を一夜撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム（１２０ｍｌ）、ついで３０％過酸化水素溶液（１０ｍｌ）を非常に注意深く加え、この反応混合物を室温にて３時間撹拌した。揮発性の溶媒を真空下で除去し、得られた溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。コンバインした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製の混合物をシリカゲルカラム上で精製して（２００ｍｌ、ヘキサン：酢酸エチル、１：１）３（１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）−１ −プロパノール（６.８ｇ）を得た。上記アルコール（２.５ｇ）をアセトン（１０ｍｌ）中に溶解し、これにジョーンズ試薬（６ｍｌ）を０℃にて加えた。この混合物を室温にて３時間撹拌し、蒸発させた。得られた残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。コンバインした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して３（１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）プロピオン酸（１１ｄ、１.８ｇ）を得た。実施例１１４（１−デオキシ−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシル）２−ブテン酸（１１ｆ）化合物（１１ｅ）（３.４４ｇ、８.３１ミリモル）の試料をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。この溶液を室温にて３時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５×１０ｍｌ）で洗浄した。水性層を６Ｎ塩酸でｐＨ３の酸性にし、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して酸（１１ｆ、１００％）を濃厚な油状物として得、このものは静置すると析出した。実施例１２ (Ｎ)−[１−(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン −Ｌ−フェニルアラニンオール硫酸ナトリウム化合物（２ｄ）（３１０ｍｇ、０.７２ミリモル）の試料をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１１７４ｍｇ、０.７２ミリモル）を加えた。この反応液を室温にて１時間撹拌し、フェニルアラニンオール（１２ａ、１０９ｍｇ、０.７２ミリモル）を加えた。反応液を室温にて４８時間撹拌し、ついで反応液を濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ塩酸（３×１０ｍｌ）、ついで飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（酢酸エチル）上で精製して(Ｎ)−[１−(１−デオキシ −α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニンオール（１２ｂ、１９５ｍｇ、４８％）を得た。ピリジン（１５ｍｌ）中の化合物（１２ｂ）（０.１９ｂ、０.３４ミリモル）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（０.１９ｇ、１.２ミリモル）の混合物を５５〜６０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（２ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルで精製して（クロロホルム；メタノール、９：１）化合物（１２ｃ）（２３０ｍｇ）を得た。化合物（１２ｃ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、この溶液にナトリウム片を加え、混合物を室温にて一夜撹拌した。この混合物を（Ｈ⁺）カチオン交換樹脂で脱イオン化し、（Ｎａ⁺）交換樹脂に直接濾過し、混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、水に溶解し、凍結乾燥して化合物（１２ｄ）（０ .１３５ｇ）を得た。実施例１３セレクチン結合構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドを、セレクチンレセプターに結合し、および／または該レセプターの結合部位を阻止し、それによって天然のリガンドがセレクチンレセプターに結合するのを妨害する能力について試験することができる（フォクサル）ら、Ｔhe Ｊournal of Ｃell Ｂiology（１９９２）１１７：８９５）。リガンドを試験する一般手順は以下に記載する通りである。以下の３工程からなるＥＬＩＳＡアッセイを用いるのが好ましい。１．２,３ｓＬｅｘ糖脂質（２５ピコモル／ウエル）を溶液としてマイクロタイターウエルに移し、ついで蒸発させた。過剰の結合せずに残った該脂質を水で洗い落とした。ウエルを５％ＢＳＡで室温にて１時間ブロックし、１ｍＭカルシウムを含有するＰＢＳで洗浄した。２．セレクチン−ＩｇＧキメラの「多価」レセプターの調製を、各キメラ（１ μｇ／ｍＬ）をビオチン標識ヤギＦ(ａｂ')₂抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）およびストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ（１％ＢＳＡ−ＰＢＳ（１ｍＭカルシウム）中に１：１０００に希釈）と混合し、３７℃にて１５分間インキュベートすることにより行った。これにより、可溶性の多価レセプター複合体が生成した。３．構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドなどの可能性のあるインヒビターを上記可溶性レセプターと３７℃で４５分間反応させた。この試験は、可溶性相レセプター複合体とインヒビター（非天然リガンド）との間の最適結合がこの時間枠内で起こるであろうことを仮定している。この溶液を工程１で調製したマイクロタイターウエル中に入れた。プレートを３７℃で４５分間インキュベートして可溶性レセプターをその天然のリガンドに結合させた。強力なインヒビターの存在下ではわずかなレセプターのみが天然リガンドをコーティングしたマイクロタイタープレートと結合することができる。正の対照は、インヒビターの不在下で可溶性レセプターを天然のリガンドとマイクロタイターウエル中で反応させたときに該レセプターによって産生されるシグナルであった。これは１００％の結合と考えられた。インヒビターで前以て処理したレセプターによって産生されるシグナル（吸光度として記録する）を正の対照によって産生されるシグナルで割り、これを１００倍して、該インヒビターの存在下でウエルに結合したレセプターの％を計算した。この逆数が抑制％であった。図４および５に示した結果は、化合物がその推定天然リガンドに結合する能力においてＬ−セレクチンおよびＰ−セレクチンを抑制することを示した。実施例１４Ｐ−セレクチン／ＨＬ−６０アッセイ構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドは、Ｐ−セレクチンがその天然のリガンドへ結合するのを抑制する能力について試験することができる。リガンドを試験する一般的手順を以下に記載する。以下の工程からなるＰ−セレクチン／ＨＬ−６０アッセイを用いるのが好ましい。１．ＨＬ−６０細胞を回収し、遠心分離によりペレット化した。細胞をＣａを含有しないＴＢＳで３回洗浄し、カウントし、使用の直前に容量を１％ＢＳＡ− ＴＢＳＣａ中の１.９×１０⁶／ｍｌに調節した。２．ＰＶＣマイクロタイタープレートを５％ＢＳＡ−ＴＢＳＣａ（１ｍＭ）で室温にて１時間ブロックした。プレートをＴＢＳＣａで洗浄した。３．Ｐ−セレクチンを、１：１０００希釈のヤギＦ(ａｂ')₂抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）およびストレプトアビジン−アルカリホスファターゼを含む１％ＢＳＡ−ＴＢＳＣａ中に２００ｎｇ／ｍｌに希釈した。正の対照は、試料化合物中のＤＭＦの最高濃度と等しいＤＭＦを加えた。４．構造（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドを活発に回転させながら室温にて１時間、ローテーター上でインキュベートした。試験管を遠心分離にかけて不溶性物質をペレット化した。遠心分離からの上澄み液を４つずつのウエルに５０μｌ／ウエルにて適用し、細胞を５０μｌ／ウエルにて加えた。プレートの対照はＨＬ−６０細胞単独、Ａｂ−ＡＰを含むＨＬ−６０細胞、細胞を含まないＰ −セレクチン溶液、および上記正の試験対照であった。プレートを４０℃にて１時間インキュベートした。細胞を遠心分離によりペレット化し、ＴＢＳ中で３回洗浄した。パラ−ニトロフェニルホスホネートを１Ｍジエタノールアミン緩衝液（ｐＨ９ .８）に１ｍｇ／ｍｌにて加え、７５μｌ／ウエルをプレートに加えた。約４５分間発色させた。各ウエルから５０μｌをポリスチレンマイクロタイタープレートに移し、４０５ｎｍにおける吸光度を読み取った。図６は、Ｐ−セレクチンへのｓＬｅ^xの結合をＮ−[(１−デオキシ−α−Ｌ− フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃１）、およびＮ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−アラニン− Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃２）が抑制する能力を示すグラフを有する。化合物の試験は幾つかの濃度で行った。実施例１５スタンパー−ウッドルフアッセイリンパ球はリンパ節上の高内皮細静脈（ＨＥＶ）を介して血液からリンパ組織に循環することが知られている。Ｌ−セレクチンはリンパ球の表面上に発現され、ＨＥＶ上の天然リガンドに結合することによりリンパ球の接着を媒体すると考えられている。構造式（Ｉ）の糖−アミノ酸または糖ペプチドを、セレクチンレセプターに結合し、および／または該レセプターの結合部位を阻止し、それによって天然のリガンドがセレクチンレセプターに結合するのを妨害する能力について試験した。たとえば、ストゥールマンら、Ｔhe Ｊournal of Ｃell Ｂiology （１９８３）９６：７２２参照。スタンパー−ウッドルフアッセイは当該技術分野でよく知られており、一般に以下の３つの工程からなる。１．リンパ球の調製：（ａ）雌のスイスウエブスターマウス（２３〜２７ｇ）の腸間膜リンパ節組織をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）とともに穏やかに細砕することにより、該組織からリンパ球を得た。２以上の異なる動物からの２または３の腸間膜リンパ節を用いた。該リンパ節を６ウエルプレートのウエル上に置き、１ｍｌのＰＢＳを加えた。細胞を組織から穏やかに圧搾することにより得た。細胞を分散させ、細胞塊を除去した。単一細胞懸濁液を０.５％ＢＳＡを含有するハンクス平衡溶液（ＢＳＳ）中に懸濁し、洗浄し（２×３ｍｌ）、使用するときまで（２時間未満）氷上に保持した。細胞をカウントし、３〜４×１０⁷細胞／ｍｌに調製した。（ｂ）雌スプラーグ−ドーリーラット（１８０〜２００ｇ）の浅頚リンパ節および深頚リンパ節を切開し、マウスの場合と同様に調製した。リンパ球の調製のため、４つの大きなリンパ節（各ラットから２つ）を用いた。２．凍結切片の調製：浅頚リンパ節および深頚リンパ節を動物から切開し、−７０℃（ドライアイス −アセトン）にて急速冷凍し、薄片調製のためにクリオスタット中に直ちに入れた（ＩＥＣクリオスタット、−２０℃）。１０μｍの切片を調製し、ガラススライド上に移した。切片を１〜２時間空気乾燥させた。３．結合アッセイの開始１０〜３０分前にリンパ球懸濁液（１〜２×１０⁷細胞／ｍｌ、４０℃）に可能なインヒビターを加え、特に断らない限り、その後の結合インキュベーションを通じて存在させた。結合インキュベーションを、ガラススライド上、１.４または２ｃｍ直径のワックスサークル中で行った。凍結切片は切断した順序で使用した。未処理のリンパ球（正の対照）、フコイジンを含有する懸濁液（１００μｇ／ｍｌ、負の対照）および可能なインヒビターを含有する懸濁液のアリコートを、対照および各被験物質が系列中で一度だけ現れるように切片上に任意の順序で重層した。所望の数の繰り返しが得られるまで、この系列を繰り返した。４０℃の細胞懸濁液を切片（室温）上に重層することによってアッセイを開始した。スライドを金属トレー上に置き、充填した氷上で支持し、旋回するシェーカー上、６０〜１００ｒｐｍにて撹拌した。スライドの温度を７〜１０℃に平衡化した。３０分間インキュベートした後、細胞懸濁液をデカントし、切片を３％グルタルアルデヒド中で固定した（４０℃で２０分間）。スライドをラックに置き、ダルベッコのリン酸緩衝食塩水で洗浄し（５回、１秒間浸漬する）、２０％エタノール溶液中の０.５％トルイジン−ブルーで染色し（１回、１５〜６０秒間浸漬する）、９５％エタノールで洗浄し（１回、２秒間浸漬する）、グリセロール中に入れた。スライドをエマルジョン−オイル（emersion−oil）中に入れ、位相差顕微鏡で×１００にて簡単に細胞接着を観察した。細胞接着を各ＨＥＶで×４００にてカウントした。ＨＥＶへのリンパ球の結合は、組織学的に特徴的なＨＥＶに重層した、隙間なく密集し濃く染色されたリンパ球の特徴的な映像によっていずれの結合からも容易に区別がつく。各ＨＥＶ上に接着したリンパ球の数を各ＨＥＶについてカウントし、ＨＥＶ当たりの接着細胞（ＨＥＶ当たりに結合した細胞）の数を計算した。その結果を、相対結合のパーセントとして表した。その場合、正の対照は１００％の結合であると考えられる。図７に示す結果は、合成糖ペプチド｛Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン（＃１）、Ｎ−[(１− デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−アラニン−Ｌ−プロリン− Ｌ−フェニルアラニン（＃２）、Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−[( １−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−リシン（＃３）、Ｎ− [４−(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)ｎ−ブタノイル]−Ｌ−プロリン −Ｌ−フェニルアラニン（＃４）、Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルグリシン（＃５）およびフコイジン｝が細胞接着に及ぼす効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 405/12 ２０７ 0276−2ＪＧ０１Ｎ 33/50 ＰＣ０７Ｈ 21/04 0276−2Ｊ 33/566 Ｃ０７Ｋ 5/078 9051−4ＣＡ６１Ｋ 37/02 ＡＢＥＧ０１Ｎ 33/50 ＡＤＵ 33/566 ＡＢＣ (72)発明者ホルム，ケビン・ロスアメリカ合衆国94501カリフォルニア、アラメダ、マリーナ・ビュー・タワーズ307 番 (72)発明者アバス，サイード・アブダラアメリカ合衆国94591カリフォルニア、バレッジョ、ハーウィッチ・プレイス100番

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造式（Ｉ）：（式中、ｍおよびｕは１または２の整数；ｐ、ｑおよびｗは１〜６の整数；ｒおよびｓは０または１の整数；ｔは０〜３の整数；Ａは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ；Ｂは−Ｒ¹、−ＣＨ(Ｒ¹)₂、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｒ¹または−ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｒ¹；Ｄは−Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rまたは−Ｌ²−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_r；ＥはＨまたは−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹、ただしＥが−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ −(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹である場合はＧがＨであるかまたはＭ²がＨである；ＧはＨまたは−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²、ただしＧが−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²である場合はＥがＨであるかまたはＭ¹がＨである；Ｄが−Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＳＯ₂−であるか；またはＤが −Ｌ₂−[(ＣＨ₂）_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＣＯ−または−ＣＳ−である；Ｋは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−；Ｌ¹は−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ¹はＲ⁴かまたは−ＮＨＲ¹のいずれかである；Ｌ²は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ²は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴のいずれかである；Ｍ、Ｍ¹およびＭ²は、それぞれ独立にＨまたは−[ＣＯ−Ｑ]_s Ｑは多価化合物を得るための担体残基、該担体残基は−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−)₃ からなるアミン、タンパク質およびペプチドよりなる群から選ばれる；Ｘは−Ｒ²、−ＯＲ²または−ＣＨ₂ＯＲ²；Ｙは−（ＣＨＲ³）_t−、ただし２を越えるＯＨ基は存在しない；または −Ｏ−（ＣＨＲ³）_u−、ただし１を越えるＯＨ基は存在しないＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立にＨ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｒ³はＨまたはＯＨ；Ｒ⁴は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｚはで示される化合物。２．Ｚがであり、ｍおよびｕは１または２の整数；ｑおよびｗは１〜６の整数；ｒおよびｓは０または１の整数；ｔは０〜３の整数；Ａは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ；Ｂは−Ｒ¹、−ＣＨ(Ｒ¹)₂、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｒ¹または−ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｒ¹；ＥはＨまたは−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹、ただしＥが−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ −(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹である場合はＧがＨであるかまたはＭ²がＨである；ＧはＨまたは−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²、ただしＧが−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²である場合はＥがＨであるかまたはＭ¹がＨである；Ｋは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−；Ｍ、Ｍ¹およびＭ²は、それぞれ独立にＨまたは−[ＣＯ−Ｑ]_s Ｑは多価化合物を得るための担体残基、該担体残基は−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₃ からなるアミン、タンパク質およびペプチドよりなる群から選ばれる；Ｘは−Ｒ²、−ＯＲ²または−ＣＨ₂ＯＲ₂；Ｙは−(ＣＨＲ³)_t−、ただし２を越えるＯＨ基は存在しない；または −Ｏ−(ＣＨＲ³)_u−、ただし１を越えるＯＨ基は存在しないＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立にＨ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｒ³はＨまたはＯＨである、請求項１に記載の構造式（Ｉ）で示される化合物。３．Ｚがであり、ｍおよびｕは１または２の整数；ｑおよびｗは１〜６の整数；ｒおよびｓは０または１の整数；ｔは０〜３の整数；Ａは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ；Ｂは−Ｒ¹、−ＣＨ(Ｒ¹)₂、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｒ¹または−ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｒ¹；ＧはＨまたは−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²；Ｋは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−；Ｍ、Ｍ¹およびＭ²は、それぞれ独立にＨまたは−[ＣＯ−Ｑ]_s Ｑは多価化合物を得るための担体残基、該担体残基は−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₃ からなるアミン、タンパク質およびペプチドよりなる群から選ばれる；Ｘは−Ｒ²、−ＯＲ²または−ＣＨ₂ＯＲ²；Ｙは−(ＣＨＲ³)_t−、ただし２を越えるＯＨ基は存在しない；または −Ｏ−(ＣＨＲ³)_u−、ただし１を越えるＯＨ基は存在しないＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立にＨ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｒ³はＨまたはＯＨである、請求項１に記載の構造式（Ｉ）で示される化合物。４．Ｚがであり、ｕは１または２の整数；ｐおよびｗは１〜６の整数；ｒおよびｓは０または１の整数；ｔは０〜３の整数；Ａは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ；Ｄは−Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rまたは−Ｌ²−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_r；Ｄが-Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＳＯ₂−であるか；またはＤが− Ｌ²−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＣＯ−または−ＣＳ−である；Ｌ¹は−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ¹はＲ⁴かまたは−ＮＨＲ¹のいずれかである；Ｌ²は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ²は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴のいずれかである；Ｍは、Ｈまたは−[ＣＯ−Ｑ]_s Ｑは多価化合物を得るための担体残基、該担体残基は−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−)₃ からなるアミン、タンパク質およびペプチドよりなる群から選ばれる；Ｘは−Ｒ²、−ＯＲ²または−ＣＨ₂ＯＲ²；Ｙは−(ＣＨＲ³)_t−、ただし２を越えるＯＨ基は存在しない；または −Ｏ−(ＣＨＲ³)_u−、ただし１を越えるＯＨ基は存在しないＲ²はＨ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｒ³はＨまたはＯＨ；Ｒ⁴は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基である、請求項１に記載の構造式（Ｉ）で示される化合物。５．Ｚがであり、ｕは１または２の整数；ｔは０〜３の整数；Ａは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ；Ｂは−Ｒ¹、−ＣＨ(Ｒ¹)₂、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｒ¹または−ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｒ¹；Ｘは−Ｒ²、−ＯＲ²または−ＣＨ₂ＯＲ²；Ｙは−(ＣＨＲ³)_t−、ただし２を越えるＯＨ基は存在しない；または −Ｏ−(ＣＨＲ³)_u−、ただし１を越えるＯＨ基は存在しないＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立にＨ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｒ³はＨまたはＯＨである、請求項１に記載の構造式（Ｉ）で示される化合物。６．請求項１に記載の化合物および薬理学的に許容しうる賦形剤担体の混合物からなる医薬組成物。７．請求項２に記載の化合物および薬理学的に許容しうる賦形剤担体の混合物からなる医薬組成物。８．請求項３に記載の化合物および薬理学的に許容しうる賦形剤担体の混合物からなる医薬組成物。９．請求項４に記載の化合物および薬理学的に許容しうる賦形剤担体の混合物からなる医薬組成物。１０．請求項５に記載の化合物および薬理学的に許容しうる賦形剤担体の混合物からなる医薬組成物。１１．治療学的有効量の下記構造式（Ｉ）：（式中、ｍおよびｕは１または２の整数；ｐ、ｑおよびｗは１〜６の整数；ｒおよびｓは０または１の整数；ｔは０〜３の整数；Ａは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈ；Ｂは−Ｒ¹、−ＣＨ(Ｒ¹)₂、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｒ¹または−ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｒ¹；Ｄは−Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rまたは−Ｌ²−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_r；ＥはＨまたは−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹、ただしＥが−(ＣＨ₂)_w−[Ｋ −(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ¹である場合はＧがＨであるかまたはＭ²がＨである；ＧはＨまたは−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²、ただしＧが−[Ｋ−(ＣＨ₂)_q]_r−Ｍ²である場合はＥがＨであるかまたはＭ¹がＨである；Ｄが−Ｌ¹−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＳＯ₂−であるか；またはＤが −Ｌ²−[(ＣＨ₂)_w−Ｍ]_rである場合はＪは−ＣＯ−または−ＣＳ−である；Ｋは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−；Ｌ¹は−ＮＨ−、−ＣＨ₂−，−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ¹はＲ⁴かまたは−ＮＨＲ¹のいずれかである；Ｌ²は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴、ただしｒが０である場合はＬ²は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＮＨＲ¹または−Ｒ⁴のいずれかである；Ｍ、Ｍ¹およびＭ²は、それぞれ独立にＨまたは−[ＣＯ−Ｑ]_s Ｑは多価化合物を得るための担体残基、該担体残基は−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−)₃ からなるアミン、タンパク質およびペプチドよりなる群から選ばれる；Ｘは−Ｒ²、−ＯＲ²または−ＣＨ₂ＯＲ²；Ｙは−(ＣＨＲ³)_t−、ただし２を越えるＯＨ基は存在しない；または−Ｏ−(ＣＨＲ³)_u−、ただし１を越えるＯＨ基は存在しないＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立にＨ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｒ³はＨまたはＯＨ；Ｒ⁴は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基；Ｚはで示される化合物をヒトを含む動物に投与することを特徴とする、動物における疾患の治療方法。１２．治療学的有効量の請求項２に記載の化合物をヒトを含む動物に投与することを特徴とする、動物における疾患の治療方法。１３．治療学的有効量の請求項３に記載の化合物をヒトを含む動物に投与することを特徴とする、動物における疾患の治療方法。１４．治療学的有効量の請求項４に記載の化合物をヒトを含む動物に投与することを特徴とする、動物における疾患の治療方法。１５．治療学的有効量の請求項５に記載の化合物をヒトを含む動物に投与することを特徴とする、動物における疾患の治療方法。１６．該疾患が炎症、自己免疫疾患および癌よりなる群から選ばれる請求項１１に記載の方法。１７．該疾患が炎症、自己免疫疾患および癌よりなる群から選ばれる請求項１２に記載の方法。１８．該疾患が炎症、自己免疫疾患および癌よりなる群から選ばれる請求項１３に記載の方法。１９．該疾患が炎症、自己免疫疾患および癌よりなる群から選ばれる請求項１４に記載の方法。２０．該糖−アミノ酸または糖ペプチドを、静脈内、経口、経皮および吸入よりなる群から選ばれた経路で投与する、請求項１１に記載の方法。２１．試料中のＥ−セレクチン、Ｌ−セレクチンまたはＰ−セレクチンの存在をアッセイする方法であって、構造式（Ｉ）で示される化合物を基体表面上に接着させ、該Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンまたはＰ−セレクチンが該化合物に結合するに充分な時間、該試料を該基体に接触させ、ついで該化合物に結合した該Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンまたはＰ−セレクチンの存在を決定することを特徴とする方法。２２．炎症の治療を必要とする患者に薬理学的有効量の請求項６に記載の組成物を投与し、該患者の状態をモニターし、ついで所望なら該投与を繰り返すことを特徴とする炎症の治療方法。２３．検出可能な標識に結合させた請求項１に記載の化合物を患者に投与し、該標識化合物を該患者中を充分な時間循環させて該患者における炎症部位を位置付け、ついで該標識を検出して該患者におけるその位置を決定し、それにより炎症部位を決定することを特徴とする、患者における炎症部位の決定方法。２４．該化合物が薬理学的に活性な医薬に結合した「リンカー」に結合している、請求項６に記載の医薬組成物。２５．該医薬が抗炎症性の非ステロイド剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。２６．下記構造式：（式中、Ｒ⁹はＡｃまたはＢｎ；Ｒ¹⁰はＨまたはＣＯＯＨ）で示される化合物。２７．下記構造式：（式中、Ｒ⁹はＡｃまたはＢｎ；ｎは１、２または３の整数）で示される化合物。２８．下記構造式：（式中、Ｒ⁹はＡｃまたはＢｎ；ｎは１、２または３の整数）で示される化合物。２９．化合物Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ− プロリン−Ｌ−フェニルアラニン。３０．化合物Ｎ−ω−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−[(１−デオキシ−α −Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ−リシン。３１．化合物Ｎ−[(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)アセチル]−Ｌ− アラニン−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン。３２．化合物Ｎ−[４−(１−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル)−ｎ−ブタノイル]−Ｌ−プロリン−Ｌ−フェニルアラニン。