JPH09500903A - 好中球で媒介される結合組織損傷を予防する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式 のオリゴマー類は、結合組織の損傷を予防するうえで有効性を示した。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 好中球で媒介される結合組織損傷を予防する方法 発明の背景 本発明のジアミノ−ビフェニル−ジスルホン酸オリゴマー類は、結合組織の分 解に活発に関与している酵素を阻害することができる。特定的には、本発明のシ アミノ−ビフェニル−ジスルホン酸オリゴマー類は、エラスターゼとカテプシン Ｇの活性を阻害できる。 エラスターゼとカテプシンＧはヒト好中球の主顆粒中に見出されるセリンプロ テアーゼであり、エラスチン、フィブロネクチン、コラーゲン及びプロテオグリ カンを含めた多くの結合組織巨大分子を分解させる能力をもっている。大多数の 好中球は炎症位置に存在するため、好中球エラスターゼ及びカテプシンＧは、成 人呼吸窮迫症侯群、嚢胞性線維症、急性気管支炎、肺気腫、及び関節炎を含めた 種々の病気に関連する組織破壊と関連づけられてきた。 通常、血漿と粘液分泌物中に存在する多量の内因性プロテアーゼ阻害剤は、好 中球のタンパク質分解酵素によって媒介される結合組織の損傷に対して十分な保 護を提供している。しかし、阻害剤とプロテアーゼとのバランスが乱されると、 組織損傷が起こり得る。結合組織プロテアーゼが抑制されないままにされると、 その結果は、 影響下にある結合組織が分解されることとなる。この結果は、直接の物理的傷害 、老化、及び遺伝的な不均衡を含めた多くの結合組織破壊の初期原因から生じう る。例えば、内的阻害剤のα-1-抗トリプシンの水準低下をもたらす遺伝的欠失 をもった人は、若年期に肺気腫を起こす強い傾向をもち、このため結合組織病の 酵素不均衡説を更に支持している。 本発明の一つの目的は、エラスターゼとカテプシンＧの阻害剤としての、ジア ミノ−ビフェニル−ジスルホン酸オリゴマー類の用途である。それによって、こ れらの阻害剤はこれらの組織分解に関連する病状を制御する機会を提供している 。 先行技術の説明 本発明のジアミノ−ビフェニル−ジスルホン酸オリゴマー類は、公開番号第04 67185 A2号下に1992年１月22日に公開された欧州特許出願に詳細に記載されてお り、そこでは、これらはエイズとエイズ関連複合病の診断及び／又は処置に有用 性をもつとして記載されている。 好中球のタンパク質分解酵素を標的にした治療介入の主要な焦点は、エラスタ ーゼを中心としていた。遊離顆粒球エラスターゼは、成人呼吸窮迫症侯群（ARDS ）の患者からの気管洗浄法で検出され［マクガイア（McGuire）ら、J．Clin．In vest．69巻543-553頁、1982年；リー（Lee）ら、N．Engl．J．Med．304巻192-19 6頁、1981年］ 、また嚢胞性線維症患者の痰中に検出された［スーター（Suter）ら、J．lnf．D is．153巻902-909頁、1986年；ゴールドシュタイン（Goldstein）及びドーリン グ（Doring）、Am．Rev．Respir．Dis．134巻49-56頁、1986年］。ハムスターの 肺へのエラスターゼの点滴注入は、出血で測定されるとおり、急性の損傷を誘発 し［ボネイ（Bonney）ら、J．Cellular Biochem．39巻47-53頁、1989年；フレッ チャー（Fletcher）ら、Am．Rev．Respir．Dis．141巻672-677頁、1990年：ハッ サル（Hassall）ら、FEBS Lett 1983巻201-205頁、1985年］、また肺気腫で見ら れるものと同様な長期の変化を誘発する［ストーン（Stone）ら、Am．Rev．Resp ir．Dis．141巻47-52頁、1990年］。病気でのカテプシンＧの役割は不明である 。しかし、エラスターゼとカテプシンＧは好中球内にほぼ同量で存在し、遊離カ テプシンＧはある病理学的状態において、エラスターゼと共に検出された。エラ スターゼとカテプシンＧは、いずれも牛粘膜下組織血清細胞からの分泌を刺激す ることが示され、喫煙や慢性気管支炎、及び嚢胞性線維症と関連する肺疾患での 粘膜下組織の分泌腺の分泌過剰におけるこれらの酵素の役割を示唆している［ソ マーホフ（Sommerhoff）ら、J．Clin．Invest．85巻682-689頁、1990年］。最近 、カテプシンＧは血小板凝集、カルシウム流入、及び血小板からのセロトニン放 出を誘発し［レネスト（Renesto）ら、Lab．Invest． 62巻409-416頁、1990年］、腫瘍壊死因子処理された好中球によって刺激された 血小板活性化に責任がある［レネストら、J．Immunol．146巻2305-2309頁、1991 年］ことが示された。更に、カテプシンＧは原形質膜やU-937細胞上の補体成分 Ｃ３を活性化することが示された［メイソン（Maison）ら、J．Immunol．147巻9 21-926頁、1991年］。 以前に、刺激された好中球又は好中球プロテアーゼによる軟骨マトリックス・ プロテオグリカンの分解は、結合組織分解のモデルとして使用された。単独又は 組合せたエラスターゼ又はカテプシンＧの特異的な合成的阻害剤を使用して、結 合組織マトリックスの分解（遊離好中球プロテアーゼによって媒介されるか、又 は好中球と基質との間の血清抗ブロテアーゼで保護された細胞周囲領域で起こる 分解）は、エラスターゼとカテプシンＧの双方を阻害することでしか遮断されな いことがわかった［ジャヌス（Janusz）ら、J．Immunol．146巻3922-3928頁、19 91年］。最近、ポリ陰イオン性多糖類が、エラスターゼとカテプシンＧを阻害す ることが示された［バイッチ（Baici）ら、Biochem．Pharmacol．29巻1723-1727 頁、1980年、及びレディーニ（Redini）ら、Biochem．J．252巻515-519頁、1988 年］。陽イオン性エラスターゼとカテプシンＧに対するこれらの陰イオン性重合 体類の阻害能力は、重合体の大きさと硫酸化の程度によって高 まることがわかった。 発明のまとめ 本明細書に記載の発明は、式 ［式中ｎは5-10の範囲から選ばれる整数］の化合物、又は製薬上受け入れられる その塩類（以下「化合物類」と称する）を投与することにより、エラスターゼと カテプシンＧの活性を阻害する方法を明らかにしている。特許請求された化合物 類の好ましい態様は、ｎが６に等しい場合の化合物類である。 発明の一つの目的は、成人呼吸窮迫症侯群（ARDS）、慢性気管支炎、嚢胞性線 維症、肺気腫を含めた肺疾患を処置し、関節炎のような関節組織の炎症病を処置 するために、本発明化合物類と製薬上受け入れられるその塩類を使用することで ある。これらの病気は、結合組織の分解を共通点としている。 本発明の一つの利点は、記載された化合物類がエラスターゼとカテプシンＧを 阻害することである。この二つは、ARDS、嚢胞性線維症、急性気管支炎、肺気腫 、及び関節炎の進行に活発に寄与し、又はその進行過程に存在 している。特定的には、上記化合物類はヒト型のエラスターゼとカテプシンＧを 直接に阻害することが示された。これらの化合物は、ヒト・エラスターゼとヒト ・カテプシンＧを阻害できるから、干渉方法と療法を提供している。 本発明のもう一つの目的は、関節炎の処置である。これらの化合物は、軟骨マ トリックス・プロテオグリカン（CMP）を、エラスターゼとカテプシンＧが関与 する破壊過程から保護する能力を有する有利な効果を有する。このため、これら の化合物類によるＣＭＰの結合組織保護は、関節炎への干渉方法と療法を提供し ている。 また本発明化合物類は、急性の肺損傷からの保護や、エラスターゼとカテプシ ンＧによって起こる肺組織への更なる損傷からの保護のために使用できる。本化 合物類は、結合組織を好中球エラスターゼから生ずる損傷から守り、それによっ てARDS、嚢胞性線維症、急性気管支炎、及び肺気腫への干渉方法と処置を提供し ている。 発明の詳細な説明 この開示は、低分子量の硫酸化重合体類が合成ペプチド基質と結合組織巨大分 子に対するエラスターゼとカテプシンＧの作用を遮断することを示している。本 発明の範囲内にある例示的な化合物は、生体内で試験されたとき、エラスターゼ で誘発された肺の出血を抑制することが示された。これらの結果は、陰イオン性 重合体類が好 中球で媒介される結合組織損傷を処置するうえで有効であり得ることを示唆して いる。 材料及び方法 エラスターゼ活性は、特異的な基質N-メトキシスクシニル−Ala-Ala-Pro-Val- p-ニトロアニリドを使用して検定され、カテプシンＧ活性はN-スクシニル-Ala-P ro-Phe-p-ニトロアニリドを使用して測定された。0.5M NaClと0.1％Brij-35を有 する0.1M HEPESである検定緩衝液は、エラスターゼ基質を0.2 mM、及びカテプシ ンＧ基質を１mMの最終濃度に希釈するのに使用された。検定緩衝液２mM中の適当 な基質を37℃で、加熱された分光光度計セル内で培養し、酵素添加によって反応 を開始する。阻害剤を試験する実験中で、阻害剤は基質添加前に５分間酵素と共 に培養された。ダイオードアレイ分光光度計を使用して、410nmで酵素の切断を 連続的に監視する。分光光度計の動力学ソフトウェアを使用して、反応速度定数 を測定した。 クエン酸化した血液から、赤血球のデキストラン沈降によってヒト白血球を単 離し、フェノールレッドとカルシウムとマグネシウムを含まないハンク平衡塩溶 液（HBSS、pH 7.4）中で、血漿と血小板を洗い落とし、勾配遠心分離によって精 製した。好中球を集め、HBSS中で１回洗い、汚染赤血球を溶解するために蒸留水 と一緒に30秒間培養し、HBSS中で２回洗い、加熱不活性化した10％牛 胎児血清（FCS）、グルタミン（２mM）、HEPES（20mM）及びケンタマイシン（50 μM）を含有する血清なしの培地中に再懸濁し、コールダー計数器で数えた。デ ィフ-クイックで差動染色すると、95％以上が好中球で、1-5％が好酸球であった 。トリパンアルー排除によって評価されると、生存率は98％以上であった。 ヒト好中球顆粒溶解物は、2.5×10⁸個を0.34N庶糖溶液４ml中に再懸濁し、マ イクロチッププローブを使用して、30秒間音波処理して調製された。顕微鏡検査 は顆粒の放出を伴った好中球のほぼ完全な破壊を示した。好中球溶解物を4℃で1 0分間、1000×gの遠心分離にかけ、上澄み液を集め、4℃で30分間、30,000×gで 遠心分離し、好中球顆粒を含有するペレットを、1M NaClと0.1％Brij-35を含有 する0.05M酢酸ナトリウム緩衝液（pH 5.5）２mlに再懸濁し、氷上に30分保持し 、培養中に約30秒の短時間音波処理を数回行なった。顕微鏡検査は、顆粒の破裂 を示した。顆粒溶解物を4℃で30分間、30,000×gで遠心分離し、上澄み液を集め 、エラスターゼとカテプシシＧ含有量について、上記のように合成基質を用いて 試験し、アリコートし、使用時まで70℃で保存した。 放射性標識付き牛軟骨の調製 牛の新しい鼻中隔を地域の屠殺場から入手し、２番のコルク開け器を用いて４ mmの軟骨円筒を調製した。円筒を１mmの円板に薄く切った。上下両端の円板を捨 て、残 りの軟骨円板を保存し、HBSSで３回洗い、抗生物質と補充物質を有するタルベッ コ変更イーグルス培地(DMEM)に再懸濁した。軟骨プロテオグリカンのグリコサミ ノグリカン側鎖を構成する硫酸化糖類に10μCi/mlのNa₂ ³⁵SO₄を加え、続いて穏 やかに揺らしながら、37℃で一夜培養することで、硫酸化糖類に放射性標識を付 けた。放射性培地を除き、取込まれない標識を除くために円板をHBSSで10回洗っ た。放射性標識付き軟骨円板の凍結と解凍を５回繰り返し、65℃で15分加熱して 、軟骨細胞を殺し、内因性酵素を不活性化した。この処理で、軟骨の自己溶解を 排除したが、外因性プロテアーゼに対するプロテオグリカンの感受性を有意に変 更することはなかった。これらの研究に使用される円板の大多数は、5.0×10⁴か ら2.0×10⁵dpmの取込み³⁵Ｓを含有した。結合組織マトリックスの好中球プロテアーゼによる分解 ³⁵Ｓで放射性標識を付けた軟骨円板を好中球溶解物、精製エラスダーセ、又は カテプシンＧと一緒に血清なし培地中で37℃で４時間培養し、上澄み液を集め、 上澄み液と円板中の放射性標識付き材料をカウントすることによって、結合組織 を分解する好中球プロテアーゼの能力を測定した。6M HCl中で100℃で１時間、 円板を完全に消化させ、HClを真空蒸発によって除去し、乾燥材料を0.5mlのHBSS に再懸濁することによって、上澄み液を除いた後の軟骨円板中に残った放射能を 検定した。上澄み液 と処理ずみ円板をベックマンLS 3801シンチレーションカウンターでカウントし た。データを、上澄み液中に放出された³⁵S標識のパーセントとして表わした。 ヒト好中球による結合組織の分解 放射性標識付き軟骨円板を96穴の微量滴定プレートの穴に入れ、10％牛胎児血 清（FCS）を含有するDMEM中に懸濁されたヒト好中球を重ねた。１mg/mlのオプソ ニン作用化サイモサンを加えて好中球を刺激し、5％CO₂と共に37℃で４時間培養 した。結合組織マトリックスの分解は、放出される放射性標識の量によって定量 化された。プロテアーゼ阻害剤を使用する実験では、好中球の直後に阻害剤を添 加した。プロテアーゼ阻害剤と一緒に培養された好中球の生存率は、上澄み液の 乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）について検定し、また好中球によるトリパンブル ー排除によって測定された。更に、主要な顆粒酵素分泌に対するプロテアーゼ阻 害剤の影響は、ミエロペルオキシダーゼの放出を測定することにより監視された 。 エラスターゼで誘発された肺出血 スプラーグ・ドーリー種の雄ラットをクロラール水塩（300 mg/kg）で麻酔に かけ、食塩水又はヒト好中球エラスターゼを気管内に投与した。ラットを短時間 、手術台に置き、腹側を上にし、切歯にわたってゴムバンドを使用して、口を開 けたままに保持した。舌をわきに寄せ、明るい光源と３インチ、22ゲージの先の 丸い針の助けを 借りて、100ミクロリットルのエラスダーゼ溶液（１mg/ml）を気管内に投与した 。エラスターゼ投与の１時間後、CO₂を使用してラットを屠殺し、気管を外科的 に露出し、カヌーレを装着した。肺を食塩水10mlで洗浄し、シアンメテモグロヒ ン検定法を使用して、ヘモグロビン含有量を測定した。阻害剤の試験をした実験 では、エラスターゼ投与の前に食塩水100μl中の化合物を種々の時間に気管内に 投与した。 結果 エラスターゼとカテプシンＧによる合成基質切断の、硫酸化重合体類による阻 害 エラスターゼ及びカテプシンＧがそれらの各々の基質を分解することを幾つか の硫酸化重合体類が阻害する能力について検討した。ｎが６の場合の特許請求さ れた発明の範囲内に入る化合物であるMDL-101,028と、MDL-101,114として内部的 に命名される4,4'-ジイソチオシアネートスチルベン-2,2'-ジスルホン酸（DIDS ）は、投与量依存的にエラスターゼとカテプシンＧの双方を阻害した。エラスタ ーゼ２μgの阻害に対するIC₅₀は、MDL-101,028（・-・）では40nM、DIDS（□-□ ）では1100 nMであった（図１）。２μgのカテプシンＧを阻害するには、やや高 い化合物の濃度が必要であり、MDL-101,028（・-・）及びDIDS（□-□）に対す るIC₅₀はそれぞれ80 nMと1400 nMであった（図２）。エラスターゼとカテプシンＧによる軟骨マトリックス・プロテオグリカンの分解 に対する硫酸化重合体類の影響 巨大分子結合組織基質の分解モデル系として、軟骨マトリックス・プロテオグ リカン（CPG）を使用した。精製されたヒト好中球エラスターゼ及ひカテプシン Ｇは、いずれも投与量依存的かつ時間依存的にＣＰＧを分解する。MDL-101,028 は、エラスターゼ（図３）とカテプシンＧ（図４）で媒介されるＣＰＧの分解を 投与量依存的に阻害し、IC₅₀は各々８及び９μMであった。NDL-101,114も、エラ スターゼ（図３）とカテプシンＧ（図４）で媒介される軟骨の分解を阻害し、IC₅₀ は各々38及び50μMであった。ヒト好中球溶解物で媒介されるＣＰＧ分解への硫酸化重合体類の影響 血清を含まない培地で1:100に希釈したヒト好中球溶解物は、37℃で４時間の 培養後、34％±2％（平均＋S.E.M.、n=3）だけＣＰＧを分解した（図５）。MDL- 101,028は、4、10、及び25μMの濃度で、それぞれ54％、70％、及び78％だけＣ ＰＧ分解を阻害した（図５）。ヒト好中球で媒介されるＣＰＧ分解への硫酸化重合体類の影響 微量滴定穴中の軟骨円板上に、10％FCSを含有する培地中のヒト好中球を沈降 させ、１mg/mlのオプソニン作用化ザイモサンによって刺激し、硫酸化重合体の 存在下、 及び非存在下に、37℃で４時間培養した。血清抗プロテアーゼの存在下に刺激さ れた好中球は、23％±2％（±S.E.M.，n=4）だけＣＰＧを分解した（図６）。刺 激されたヒト好中球をMDL-101,028と一緒に培養すると、4、10、及び25μMの濃 度で、それぞれ31％、47％、及び73％だけＣＰＧ分解を阻害した。 トリパンプルー排除と乳酸テヒトロケナーセ（LDH）放出によって評価すると 、好中球の生存率はMDL-101,028処理によって消滅しなかった。トリバンブルー を排除した培地中でサイモサンで４時間刺激した好中球の百分率は85％であり、 これに対して各々4、10、及び25μMのMDL-101,028と一緒に培養した好中球では 、77-87％であった。これをＬＤＨ放出と相関させると、培地処理され刺激され た好中球では９％であるのに対し、4-25μMの濃度のMDL-101.028と一緒に培養さ れた好中球では7-11％であった。ミエロペルオキシダーゼ放出として抑制されな い時には、MDL-101.028は好中球からの酵素放出を遮断することによってＣＰＧ 分解を抑制しなかった。MDL-101,028はラットで、エラスターゼ誘発性の肺出血を抑制する ヒト白血球エラスターゼを気管内に点滴注入することは、出血によって評価さ れるとおり、急性の肺傷害を生じた（図７）。出血は、肺洗浄液のヘモグロビン 含有量を測定することによって定量化された。ラット気管内へ の好中球エラスターゼ100μgの点滴注入は、明るい赤色の出血性肺洗浄液を生じ 、これは1.7±0.3（平均±SEM、n=12）mg/mlのヘモグロビンを含有した（図７） 。MDL-101,028をエラスターゼ直後（30秒以内）に280μg、700μg、又は2800μg の投与量で気管内に投与すると、肺出血は各々48％、90％、及び90％抑制された （図７）。 作用期間を測定するために、エラスターゼ点滴注入前に種々の時間間隔でMDL- 101,028をラットに投与した。 エラスターゼをラット気管内に投与すると、出血性の肺洗浄液を生じ、これは1. 5±0.2（平均±SEM，n=20）mg/mlのヘモグロビンを含有した（図８）。エラスタ ーゼ投与の1、2、又は4時間前にMDL-101.028を投与すると、各々61％、63％、及 び20％肺出血を抑制した（図８）。従って、気管内経路による作用期間は２時間 より長く４時間より短かった。 本発明化合物類は種々の経路で投与できる。化合物類を経口的又は非経口的（ すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は気管内）に投与できる。より特定 的には、本発明は成人呼吸窮迫症侯群（ARDS）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、 肺気腫、及び関節炎のような関節組織の炎症病を含めた肺疾患にかかった患者の 処置法を提供しており、その場合、このような病状は本発明化合物の阻害有効量 を必要な患者に投与することによって処置できる。 本発明化合物の治療的に有効な阻害量は、成人呼吸窮迫症侯群、嚢胞性線維症 、急性気管支炎、肺気腫、及び関節炎に関連づけられる結合組織分解を抑制する のに有効な量を指す。「抑制する」という用語は、病気の進行を鈍化、中断、阻 止、又は停止させる全過程を指す意図があるが、必ずしも病気のすべての症状を 全面的に排除することを意味してはいない。 本明細書で記載された処置に使用される化合物類の治療的に有効な阻害量は、 この技術に熟練した者としての主診断医が、慣用の手法を用いて、また類似状況 下に得られた結果を観察することにより、容易に決定できる。治療有効量を決定 するには、哺乳類の種、その体格、年齢、全般的健康度；関与している特定の病 気；病気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与製 剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投与計画；同時的投与薬剤の使用；及び その他の関連状況を含めた種々の要因が考慮されるが、これらに限定はされない 。 式（1）化合物の治療有効量は１日体重kg当たり約0.1mg（mg/kg/日）から約10 0mg/kg/日までの範囲にあると予想される。好ましい量は当業者に決定できる。 処方剤調製の当業者は、選ばれる化合物の特定の性質、処置しようとする病状、 病気の段階、及びそのた関連の状況に応じて、適切な投与形式と方式を容易に選 択できる［レミン トン製薬化学、第18版、マック出版社、1990年］。 製剤組成物は、この技術で知られた手法を利用して製造できる。典型的には、 化合物の保護量が製薬上受け入れられる担体と混合されよう。 経口投与には、化合物類をカプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、粉末 、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位適量形 式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びコーンスターチのよう な不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルであるか、又は徐放性製 剤とすることができる。 別の態様で、本発明化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣 用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのよ うな結合剤；バレイショ澱粉やアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸や ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせて錠剤化できる。液体製 剤は、この技術で知られたとおりに、懸濁剤、甘味剤、風味剤、及び防腐剤も含 有してよい製薬上受け入れられる水性又は非水性溶媒中に活性成分を溶解するこ とによって調製される。 非経口投与には、化合物類を生理的に受け入れられる製薬担体中に溶解し、溶 液又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、テキスト ロース溶 液、果糖溶液、エターノール、又は動植物や合成起源の油類である。製薬担体は 、この技術分野で知られる、防腐剤、緩衝剤等を含有できる。 本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好ましくは経皮吸収を促進 することが知られているエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶 媒を使用して、またその他の付形剤を伴って、又は伴わずに、単に投与化合物の 溶液をつくることによって達成できる。局所投与は、貯液型と多孔膜型の、又は 固体基材型のパッチを使用して達成するのが好ましい。 本明細書で使用される用語の「患者」は、特定の炎症病状にかかった哺乳類の ような温血動物を指す。モルモット、犬、猫、ラット、ハツカネズミ、馬、牛、 羊、及びヒトがこの用語詔の意味の範囲内の動物の例であることは、理解されよ う。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９４年１２月１９日 【補正内容】 −原文１７〜１８行目− 請求の範聞 １． 式 ［式中ｎは5-10の範囲の整数］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類、 の治療上有効量を含む、結合組織の分解を抑制する製剤組成物。 ２． ｎが６である、請求項１に記載の該化合物で結合組織の分解を抑制する製 剤組成物。 ３． 成人呼吸窮迫症侯群で起こる結合組織の分解を抑制するための、請求項１ 乃至２の何れか一に記載の製剤組成物。 ４． 嚢胞性線維症で起こる成人呼吸窮迫症侯群で起こる結合組織の分解を抑制 するための、請求項１乃至２の何れか一に記載の製剤組成物。 ５． 急性気管支炎で起こる結合組織の分解を抑制するための、請求項１乃至２ の何れか一に記載の製剤組成物。 ６． 肺気腫で起こる結合組織の分解を抑制するための、請求項１乃至２の何れ か一に記載の製剤組成物。 ７． 関節炎で起こる結合組織の分解を抑制するための、 −原文１７〜１８行目− 請求項１乃至２の何れか一に記載の製剤組成物。 ８． 好中球で誘発される損傷を抑制することによって結合組織の分解を抑制す るための、請求項１乃至２の何れか一に記載の製剤組成物。 ９． エラスターゼで誘発される損傷を抑制することによって結合組織の分解を 抑制するための、請求項１乃至２の何れか一に記載の製剤組成物。 １０． カテプシンＧで誘発される損傷を抑制することによって結合組織の分解 を抑制するための、請求項１乃至２の何れか一に記載の製剤組成物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１０月１３日 【補正内容】 −原文１７〜１８行目− 請求の範聞 １． 式 〔式中ｎは5〜10の範囲の整数〕の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類 、の治療上有効量を含む、結合組織の分解を制御する薬剤製造の為の製剤組成物 の用途。 ｛注： 但し、上記式は下の式の誤記 ｝ ２． ｎが６である、請求項１に記載の該化合物で結合組織の分解を抑制する薬 剤製造の為の製剤組成物の用途。 ３． 成人呼吸窮迫症侯群で該組織の分解起こる、請求項１乃至２の何れか一に 記載用途。 ４． 嚢胞性線維症の症候である成人呼吸窮迫症侯群で該組織の分解が起こる、 請求項１乃至２の何れか一に記 −原文１７〜１８行目− 載の用途。 ５． 急性気管支炎で該組織の分解が起きる、請求項１乃至２の何れか一に記載 の用途。 ６． 肺気腫で該組織の分解が起こる、請求項１乃至２の何れか一に記載の用途 。 ７． 関節炎で該組織の分解が起こる、請求項１乃至２の何れか一に記載の用途 。 ８． 好中球で組織の分解が誘発される、請求項１乃至２の何れか一に記載の用 途。 ９． エラスターゼで該組織の分解が誘発される、請求項１乃至２の何れか一に 記載の用途。 １０． カテプシンＧで該組織の分解が誘発される、請求項１乃至２の何れか一 に記載の用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ 【要約の続き】 のオリゴマー類は、結合組織の損傷を予防するうえで有 効性を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 ［式中ｎは5-10の範囲の整数］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩類、 の治療有効量を必要な患者に投与することによる、結合組織の分解を抑制する方 法。 ２． ｎが６である、請求項１に記載の結合組織の分解を抑制する方法。 ３． 成人呼吸窮迫症侯群で起こる結合組織の分解を抑制するための、請求項１ 乃至２の何れか一に記載の方法。 ４． 嚢胞性線維症で起こる結合組織の分解を抑制するための、請求項１乃至２ の何れか一に記載の方法。 ５． 急性気管支炎で起こる結合組織の分解を抑制するための、請求項１乃至２ の何れか一に記載の方法。 ６． 肺気腫で起こる結合組織の分解を抑制するための、請求項１乃至２の何れ か一に記載の方法。 ７． 関節炎で起こる結合組織の分解を抑制するための、請求項１乃至２の何れ か一に記載の方法。 ８． 好中球で誘発される損傷を抑制することによって結合組織の損傷を抑制す るための、請求項１乃至２の何 れか一に記載の方法。 ９． エラスターゼで誘発される損傷を抑制することによって結合組織の損傷を 抑制するための、請求項１乃至２の何れか一に記載の方法。 １０． カテプシンＧで誘発される損傷を抑制することによって結合組織の損傷 を抑制するための、請求項１乃至２の何れか一に記載の方法。 １１． 製薬上受け入れられる担体を加えた上記の化合物を使用して結合組織の 分解を抑制するための、請求項１乃至２の何れか一に記載の方法。