JPH0931066A - 新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分と
する抗腫瘍剤の提供。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘはメチレン基、ヒドロキシメチン基、メトキ
シメチン基または酸素原子を表し、ｎは１から３を表
す。）で示されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩およびそれを有効成分とする抗腫
瘍剤。 【効果】上記化合物は固形腫瘍が増殖する上で必要不可
欠な腫瘍組織中への血液の流入を抑制し、この作用に基
づくものと考えられる抗腫瘍効果を示す。従って、上記
化合物を有効成分とする抗腫瘍剤は、従来の直接癌細胞
を攻撃するタイプとは異なる作用機作に基づく新規な抗
腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規キナゾリン誘導
体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。更に
詳しくは、次式（Ｉ）

【０００２】

【化３】 （式中、Ｘはメチレン基、ヒドロキシメチン基、メトキ
シメチン基または酸素原子を表し、ｎは１から３のいず
れかの整数を表す。）で示されるキナゾリン誘導体また
はその薬理学的に許容される酸付加塩およびそれを有効
成分とする抗腫瘍剤に関する。

【０００３】

【従来の技術】抗腫瘍剤の研究開発は、主として直接癌
細胞を攻撃する薬剤の探索を中心に行われてきた。しか
し、これによって開発されたタイプの抗腫瘍剤は、癌細
胞のみならず正常細胞の増殖に対しても損傷を与えるた
め、骨髄毒性などの重篤な副作用が発現し易いなどの欠
点を有している。

【０００４】公開特許平１−４２４７２号公報には、２
−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４−［（１−
ペンチル）オキシ］キナゾリンまたはその薬理学的に許
容される酸付加塩、その製造法およびそれらの老人性痴
呆における脳機能障害改善剤としての用途が開示されて
いる。また、本発明者等は後述する通り、該２−（４−
アリルピペラジン−１−イル）−４−［（１−ペンチ
ル）オキシ］キナゾリン・１フマル酸塩（Ｎｏ．５６６
６）が固形腫瘍に有効であることを見い出した［癌化学
療法剤，４４７頁、メディカルリサ−チ（１９９
３）］。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は従来の直
接癌細胞を攻撃するタイプとは異なる作用機作に基づい
て抗腫瘍効果を発現する新規化合物の創製および該化合
物を有効成分とする抗腫瘍剤の開発を目的として種々検
討を加えた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は固形腫瘍が
増殖する上で、血液が腫瘍組織中へ流入することが必要
不可欠である点に着目し、この血液の流入を抑制する作
用に基づいて抗腫瘍活性を発現する化合物を見い出すべ
く種々検討を加えた。

【０００７】本発明者等は、かかる化合物を探索するに
当たり、担癌動物の尾静脈より注入した色素（エバンス
ブル−）が血流に乗って腫瘍組織中に移行することに着
目し、腫瘍組織中への血液の流入を抑制する化合物は、
該色素の腫瘍組織中への取り込みも抑制するものと考え
た。

【０００８】そこで、マウス固形腫瘍（ｃｏｌｏｎ ２
６）に対する該色素の取り込み抑制作用を指標にして検
討を行い、前記Ｎｏ．５６６６ が、かかる作用を有
し、固形腫瘍に有効であることを見い出した。

【０００９】しかし、Ｎｏ．５６６６ は溶血作用を有
していたため、溶血作用を有さずに色素取り込み抑制作
用を有する新たな化合物を見い出すべく更に検討を重ね
た結果、本発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）またはその薬
理学的に許容される酸付加塩が、かかる要請を満足し、
また、抗腫瘍活性を発現することを確かめて本発明を完
成させた。

【００１０】以下、本発明について詳細に説明する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明のキナゾリン誘導体には、
キナゾリンの４位の置換基上の不斉炭素原子に基づく立
体異性体および／または光学活性体が存在するが、本発
明にはこれらの立体異性体および／または光学活性体並
びにその薬理学的に許容される酸付加塩およびそれらの
水和物も包含される。

【００１２】本発明のキナゾリン誘導体の薬理学的に許
容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの無機
酸塩および酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が
挙げられる。

【００１３】本発明のキナゾリン誘導体の具体例として
は以下の化合物、またはその塩酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩などが挙げられる。

【００１４】４−［トランス−（２−ヒドロキシシクロ
ペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン、４−［シス−（２−ヒドロキシシクロ
ペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン、４−［（３−ヒドロキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン、４−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシシ
クロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン、４−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒ
ドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−［トランス−
（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−［シ
ス−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）
オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−
［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラ
ン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン、４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテ
トラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピ
ペラジニル）キナゾリン、４−［（ｔ−２，ｔ−３−ジ
ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−
２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−［（ｔ−
３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、
４−［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン、４−［（ｔ−２，ｔ−３，ｃ−４−トリヒ
ドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−［（１Ｓ，２
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシシク
ロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン、４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）
−（２，３，４−トリヒドロキシシクロペンタン−１−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン、４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（２，３−ジ
ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）
オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒドロキ
シ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］
−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン。

【００１５】また、本発明では、前記式（Ｉ）で示され
る発明のキナゾリン誘導体のなかで、ｎが１または２
で、Ｘがメチレン基、ヒドロキシメチン基、メトキシメ
チン基または酸素原子である化合物およびその薬理学的
に許容される酸付加塩が好ましい化合物として挙げられ
る。

【００１６】好ましい具体例としては、４−［（ｔ−
３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、
４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒド
ロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−
［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラ
ン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン、４−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシテ
トラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピ
ペラジニル）キナゾリンなどの化合物およびその塩酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩などが挙げられる。なかでもそ
れらの塩酸塩が特に好ましい化合物として挙げられる。

【００１７】本発明のキナゾリン誘導体は以下のＡ法、
Ｂ法、Ｃ法またはＤ法のいずれかの方法によって製造す
ることができる。 ［Ａ法］Ａ法では、下式

【００１８】

【化４】 （式中、Ｒ¹ は水酸基の保護基を表し、Ｘ¹ はメチレン
基、保護基Ｒ¹ で保護されたヒドロキシメチン基、メト
キシメチン基または酸素原子を表し、Ｒ² はピペラジニ
ル基の保護基を表す。ｎおよびＸは前記に同じ。）で示
されるように、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを
反応させ、次いでその生成物に、ピペラジンを反応させ
て化合物（ＩＶ）を得、その後、化合物（ＩＶ）の保護
基Ｒ¹ を除去して化合物（Ｉ）を得るか、または化合物
（ＩＶ）のピペラジニル基を保護基Ｒ² で保護し、その
後、化合物（Ｖ）の保護基Ｒ¹ を除去し、次いで化合物
（ＶＩ）の保護基Ｒ² を除去して、化合物（Ｉ）を得、
更に必要に応じて、化合物（Ｉ）を薬理学的に許容され
る酸付加塩に導くことによって本発明のキナゾリン誘導
体を製造することができる。

【００１９】上記の水酸基の保護基Ｒ¹ としてはアセチ
ル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基
などのアルキル基またはトリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基などのシリル基などが挙げられる。
また、Ｒ¹ で保護される２個の水酸基が隣接する場合
は、これら２つの水酸基はイソプロピリデンケタ−ル、
シクロヘキシリデンケタ−ル、ベンジリデンアセタ−ル
として保護することもできる。

【００２０】上記のピペラジニル基の保護基Ｒ² として
は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基などが挙げられる。

【００２１】上記Ａ法は具体的には、例えば以下のよう
にして行うことができる。

【００２２】即ち、化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）
に対して１〜１．５当量の化合物（ＩＩＩ）とを、化合
物（ＩＩ）に対して１〜１．５当量のｔ−ブトキシカリ
ウムの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中、０〜５０℃
で、３０分〜２４時間反応させた後、反応生成物を精製
することなく、または簡単に精製し、次いでピペラジン
［化合物（ＩＩ）換算で１〜１０当量］を反応させ、化
合物（ＩＶ）を得る。次いで化合物（ＩＶ）の保護基Ｒ
¹ を常法により除去し、化合物（Ｉ）を得る。例えば化
合物（ＩＶ）の保護基Ｒ¹ がアセチル基の場合、化合物
（ＩＶ）を、化合物（ＩＶ）に対して２〜１０当量の炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムな
どの存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール
またはアセトン−水などの水溶性溶媒と水との混合溶液
中、室温から６０℃で、３０分〜２４時間処理すること
によって保護基Ｒ¹ を除去することができる。また、化
合物（ＩＶ）の保護基Ｒ¹がテトラヒドロピラニル基ま
たはイソプロピリデン基の場合には、化合物（ＩＶ）
を、５０〜９０％酢酸水溶液中、室温から１００℃で、
３０分〜４８時間処理することによって保護基Ｒ¹ を除
去することができる。

【００２３】一方、化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）お
よび化合物（ＶＩ）を経て化合物（Ｉ）を製造するに
は、まず化合物（ＩＶ）のピペラジニル基を保護基Ｒ²
で常法により保護し、化合物（Ｖ）を得る。例えば保護
基Ｒ² がベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物
（ＩＶ）と化合物（ＩＶ）に対して１〜２当量のクロル
炭酸ベンジルとを１〜５当量のトリエチルアミンなどの
三級アミンの存在下、トルエン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジクロロエタ
ンなどの不活性有機溶媒中、０〜３０℃で、３０分〜２
４時間反応させて化合物（Ｖ）（ただし、Ｒ² がベンジ
ルオキシカルボニル基の化合物）を得る。次いで化合物
（Ｖ）の水酸基の保護基を上記化合物（ＩＶ）の水酸基
の脱保護の場合と同様にして除去し、化合物（ＶＩ）を
得る。最後に、化合物（ＶＩ）のピペラジニル基の保護
基Ｒ² を常法により除去し、化合物（Ｉ）を得る。化合
物（ＶＩ）の保護基Ｒ² が例えばベンジルオキシカルボ
ニル基の場合、化合物（ＶＩ）を、メタノール、エタノ
ールなどの低級アルコール、酢酸、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランもしくはこれらの混合溶液中、接触還元用
触媒の存在下、室温から溶媒の沸点温度で、常圧あるい
は１〜１０気圧の水素圧をかけて水素添加を行うことに
よって保護基を除去することができる。接触還元用の触
媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭
素または酸化白金などが用いられる。

【００２４】上記により得られる本発明化合物（Ｉ）
は、適宜、常法により立体異性体および／または光学活
性体に分離精製され、また、常法により薬理学的に許容
される酸付加塩に導くことができる。更に、得られた酸
付加塩は、常法により塩交換することによって他の酸付
加塩に導くこともできる。

【００２５】上記により得られる本発明化合物（Ｉ）ま
たはその薬理学的に許容される酸付加塩は、必要に応じ
て、含水アルコールなどの含水溶媒から再結晶すること
によりそれら化合物の水和物に導くことができる。 ［Ｂ法］本発明のキナゾリン誘導体のうち、下式（Ｉ
ａ）

【００２６】

【化５】 （式中、Ｘ² はメチレン基、メトキシメチン基または酸
素原子を表す。）で示される化合物およびその薬理学的
に許容される酸付加塩は以下のＢ法によっても製造する
ことができる。

【００２７】Ｂ法では、下式

【００２８】

【化６】 （式中、Ｘ² は前記に同じ。）で示されるように、化合
物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、次いでそ
の生成物に、ピペラジンを反応させて、化合物（Ｉａ）
を得る。更に必要に応じて、化合物（Ｉａ）を薬理学的
に許容される酸付加塩に導くことによって本発明のキナ
ゾリン誘導体（Ｉａ）またはその薬理学的に許容される
酸付加塩を製造することができる。

【００２９】上記Ｂ法は具体的には、例えば以下のよう
にして行うことができる。

【００３０】即ち、化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）
に対して１〜１．５当量の化合物（ＶＩＩ）とを、化合
物（ＩＩ）に対して１〜３．０当量の水素化ナトリウム
の存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミドなどの不活性有機溶媒中、０〜８０℃で、
３０分〜２４時間反応させた後、反応生成物を精製する
ことなく、または簡単に精製し、次いで、ピペラジン
［化合物（ＩＩ）換算で１〜１０当量］を反応させ、化
合物（Ｉａ）を得る。

【００３１】上記により得られる本発明化合物（Ｉａ）
は、前記Ａ法と同様にして立体異性体および／または光
学活性体並びにその薬理学的に許容される酸付加塩およ
びそれらの水和物に導くことができる。 ［Ｃ法］本発明のキナゾリン誘導体のうち、下式（Ｉ
ｂ）

【００３２】

【化７】 （式中、Ｘ³ はメチレン基、ヒドロキシメチン基または
メトキシメチン基を表す。）で示される化合物およびそ
の薬理学的に許容される酸付加塩は以下のＣ法によって
も製造することができる。

【００３３】Ｃ法では、下式

【００３４】

【化８】 （式中、Ｘ³ およびＲ² は前記に同じ。）で示されるよ
うに、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応さ
せ、次いでその生成物に、ピペラジンを反応させて化合
物（ＩＸ）を得、その後、ピペラジニル基を保護基Ｒ²
で保護して化合物（Ｘ）とした後、四酸化オスミウムで
酸化して化合物（ＸＩ）を得る。次いで化合物（ＸＩ）
の保護基Ｒ² を除去して化合物（Ｉｂ）を得、更に必要
に応じて、化合物（Ｉｂ）を薬理学的に許容される酸付
加塩に導くことによって本発明のキナゾリン誘導体（Ｉ
ｂ）またはその薬理学的に許容される酸付加塩を製造す
ることができる。

【００３５】上記のピペラジニル基の保護基Ｒ² として
は、前記Ａ法の場合と同様に、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基または２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル基などが挙げられる。

【００３６】上記Ｃ法は具体的には、例えば以下のよう
にして行うことができる。

【００３７】即ち、前記Ｂ法における化合物（ＩＩ）と
化合物（ＶＩＩ）とから化合物（Ｉａ）を得る工程と同
様にして、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とから
化合物（ＩＸ）へ導き、次いで化合物（ＩＸ）のピペラ
ジニル基を保護基Ｒ² で常法により保護し、化合物
（Ｘ）を得る。保護基Ｒ² が例えばベンジルオキシカル
ボニル基の場合は、前記Ａ法における化合物（ＩＶ）か
ら化合物（Ｖ）への工程と同様にして、化合物（ＩＸ）
のピペラジニル基をベンジルオキシカルボニル基で保護
することができる。

【００３８】次に、化合物（Ｘ）を、水−アセトンの混
合溶媒あるいは水−ｔ−ブタノールの混合溶媒などの溶
液中で、化合物（Ｘ）に対して１〜２当量の４−メチル
モルホリン N−オキサイドの存在下、化合物（Ｘ）に対
して０．００１〜０．１当量の四酸化オスミウムで０〜
４０℃下に１〜７２時間酸化して化合物（ＸＩ）を得
る。次いで化合物（ＸＩ）のピペラジニル基の保護基Ｒ
² を前記Ａ法における化合物（ＶＩ）から化合物（Ｉ）
への工程の場合と同様にして、除去する。

【００３９】上記により得られる本発明化合物（Ｉｂ）
は、前記Ａ法と同様にして立体異性体および／または光
学活性体並びにその薬理学的に許容される酸付加塩およ
びそれらの水和物に導くことができる。 ［Ｄ法］本発明のキナゾリン誘導体のうち、下式（Ｉ
ｃ）

【００４０】

【化９】 （式中、Ｘ⁴ はヒドロキシメチン基またはメトキシメチ
ン基を表す。）で示される化合物およびその薬理学的に
許容される酸付加塩は以下のＤ法によっても製造するこ
とができる。

【００４１】Ｄ法では、下式

【００４２】

【化１０】 （式中、Ｘ⁴ 、Ｒ¹ およびＲ² は前記に同じ。）で示さ
れるように、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＩ）とを反
応させ、次いでその生成物に、ピペラジンを反応させて
化合物（ＸＩＩＩ）を得、その後、ピペラジニル基を保
護基Ｒ² で保護して化合物（ＸＩＶ）とし、次いで化合
物（ＸＩＶ）の水酸基の保護基Ｒ¹ を除去し、化合物
（ＸＶ）を得る。化合物（ＸＶＩ）は化合物（ＸＶ）の
水酸基をメチル化して得られる。

【００４３】得られた化合物（ＸＶ）または化合物（Ｘ
ＶＩ）を四酸化オスミウムで酸化して化合物（ＸＶＩ
Ｉ）または化合物（ＸＶＩＩＩ）を得、次いで化合物
（ＸＶＩＩ）または、化合物（ＸＶＩＩＩ）の保護基Ｒ
² を除去して化合物（Ｉｃ）を得る。更に必要に応じ
て、化合物（Ｉｃ）を薬理学的に許容される酸付加塩に
導くことによって本発明のキナゾリン誘導体（Ｉｃ）ま
たはその薬理学的に許容される酸付加塩を製造すること
ができる。

【００４４】上記式中、水酸基の保護基Ｒ¹ としては、
アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、もしくはメ
トキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒド
ロピラニル基などのアルキル基、またはトリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基など
が挙げられる。また、ピペラジニル基の保護基Ｒ² とし
ては、前記Ａ法の場合と同様に、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル基などが挙げられる。

【００４５】上記Ｄ法は具体的には、例えば以下のよう
にして行うことができる。

【００４６】即ち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＩ）
とを、前記Ａ法における化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩ
Ｉ）とから化合物（ＩＶ）への工程と同様にして、化合
物（ＸＩＩＩ）へ導き、次いで化合物（ＸＩＩＩ）のピ
ペラジニル基を保護基Ｒ² で常法により保護し、化合物
（ＸＩＶ）を得る。保護基Ｒ² が例えばベンジルオキシ
カルボニル基の場合、前記Ａ法における化合物（ＩＶ）
から化合物（Ｖ）への工程と同様にして、化合物（ＸＩ
ＩＩ）のピペラジニル基をベンジルオキシカルボニル基
で保護することができる。このようにして得られる化合
物（ＸＩＶ）の保護基Ｒ¹ を常法により除去し、化合物
（ＸＶ）を得る。例えば化合物（ＸＩＶ）の保護基Ｒ¹
がアセチル基または、テトラヒドロピラニル基の場合、
前記Ａ法における化合物（ＩＶ）から化合物（Ｉ）への
工程と同様にして、保護基Ｒ¹ を除去することができ
る。

【００４７】化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）に化
合物（ＸＶ）に対して１〜３当量のヨウ化メチルを、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
等の不活性有機溶媒中、化合物（ＸＶ）に対して１〜２
当量の水素化ナトリウムの存在下に、０〜５０℃で３０
分〜２４時間反応させて得られる。

【００４８】次に、化合物（ＸＶ）または化合物（ＸＶ
Ｉ）を、前記Ｃ法における化合物（Ｘ）から化合物（Ｘ
Ｉ）への工程と同様にして四酸化オスミウムで酸化し、
化合物（ＸＶＩＩ）または化合物（ＸＶＩＩＩ）を得
る。最後に化合物（ＸＶＩＩ）または化合物（ＸＶＩＩ
Ｉ）の保護基Ｒ² を、前記Ａ法における化合物（ＶＩ）
から化合物（Ｉ）への工程と同様にして除去し、化合物
（Ｉｃ）を得る。

【００４９】上記により得られる本発明化合物（Ｉｃ）
は、前記Ａ法と同様にして立体異性体および／または光
学活性体並びにその薬理学的に許容される酸付加塩およ
びそれらの水和物に導くことができる。

【００５０】なお、上記製造方法（Ａ〜Ｄ法）において
製造される本発明化合物のキナゾリン誘導体（Ｉ）は、
場合によっては、そのピペラジニル基を、アミノ基の保
護基として通常用いられるｔ−ブトキシカルボニル基な
どで一旦保護した後、精製し、次いで保護基を除去する
などの精製方法を用いることによって製造することもで
きる（実施例９参照）。

【００５１】上記製造方法（Ａ〜Ｄ法）において、原料
化合物として用いられる化合物（ＩＩ）はＪ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５３，３８６７（１９３１）に記載
の方法により、また、環状アルコール化合物（ＩＩ
Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩ）はＴ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，３８９
（１９９１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，４２６
５（１９９０）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，５９，１６９（１
９７９）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８７６（１９７４）、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１８２３（１９８
８）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４８（１９５９）、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ，３１５５（１９９０）、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，４１２２（１９７
３）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１２９８（１９８６）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊｐｎ．，６３，１４０２（１９９０）、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，４７２６（１９８
８）、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１３６，２８５
（１９８５）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４０２６（１
９５２）などに記載の方法により、またはそれらの方法
に準じて調製することができる（後記参考例および実施
例参照）。

【００５２】本発明のキナゾリン誘導体を抗腫瘍剤とし
て用いる場合、通常の剤形に製剤化した後、経口もしく
は非経口的に用いる。

【００５３】経口投与用剤形としては、錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤などの固形製剤などのほか、シロップ
剤などの液剤が含まれる。かかる製剤の調製は、常法に
よって行われ、固形製剤については通常の医薬品添加
物、例えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロ−ス、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、タルク、ステアリン
酸マグネシウムなどを用いて製剤化される。カプセル剤
はそのようにして調製された顆粒剤、散剤などを適当な
カプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は、白
糖、カルボキシメチルセルロ−スなどを含む水溶液に、
本発明のキナゾリン誘導体を溶解または懸濁させて得ら
れる。

【００５４】また、非経口投与用剤形としては、注射剤
などが含まれる。かかる注射剤などの製剤の調製は常法
によって行うことができ、適宜、マンニトール、塩化ナ
トリウム、グルコ−ス、ソルビット、グリセロール、キ
シリトール、フルクト−ス、マルト−ス、マンノ−スな
どの等張化剤、亜硫酸ナトリウム、アルブミンなどの安
定化剤、ベンジルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸
メチルなどの保存剤などを製剤中に添加することができ
る。

【００５５】本発明のキナゾリン誘導体は、例えば胃
癌、大腸癌、乳癌などの種々の固形腫瘍に対して、これ
ら固形腫瘍が増殖するうえで必要不可欠な腫瘍組織中へ
の血流を抑制することによって治療効果を示す。

【００５６】本発明のキナゾリン誘導体の投与量は、患
者の病態、年令、体表面積等により異なるが、通常、成
人１日当り、キナゾリン誘導体（Ｉ）として１〜１００
０ｍｇ／ｍ² （体表面積）であり、これを１度にまたは
２〜３回に分けて経口もしくは非経口的に投与する。

【００５７】

【発明の効果】以下に示す通り、本発明化合物は固形腫
瘍が増殖する上で必要不可欠な腫瘍組織中への血液の流
入を抑制し（試験例１参照）、この作用に基づくものと
考えられる抗腫瘍効果（ヌ−ドマウス移植ヒト胃癌株Ｓ
ｔ−４固形癌に対する本発明化合物投与による抗腫瘍効
果）を示す（試験例２参照）。また、本発明化合物は溶
血作用を示さず（試験例３参照）、中枢系などの副作用
も認め難いなど、低毒性である。

【００５８】従って、本発明化合物を有効成分とする抗
腫瘍剤は、従来の直接癌細胞を攻撃するタイプとは異な
る作用機作に基づく新規な抗腫瘍剤として有用である。

【００５９】試験例１固形腫瘍への色素取り込み抑制作用（腫瘍組織中への血
液流入抑制作用） ： ａ）試験材料 試験動物：ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（体重２１−２７
ｇ、１群６匹） 腫瘍：Ｃｏｌｏｎ ２６固形腫瘍 試験化合物： （１）４−［トランス−（２−ヒドロキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ａ） （２）４−［シス−（２−ヒドロキシシクロペンタン−
１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾ
リン・１酢酸塩（本発明化合物Ｂ） （３）４−［（３−ヒドロキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１酢酸塩（本発明化合物Ｃ） （４）４−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシシクロ
ペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｄ） （５）４−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシシクロ
ペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｅ） （６）４−［トランス−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｆ） （７）４−［シス−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラ
ン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｇ） （８）４−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシテトラ
ヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｈ） （９）４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラ
ヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｉ） （１０）４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテト
ラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン・１／２塩酸塩（本発明化合物
Ｊ） （１１）４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテト
ラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｋ） （１２）４−［（ｔ−２，ｔ−３−ジヒドロキシシクロ
ペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｌ） （１３）４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロ
ペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｍ） （１４）４−［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロ
ペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｎ） （１５）４−［（ｔ−２，ｔ−３，ｃ−４−トリヒドロ
キシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２フマル酸塩
（本発明化合物Ｏ） （１６）４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（２，
３，４−トリヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２
フマル酸塩（本発明化合物Ｐ） （１７）４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（２，
３，４−トリヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２
フマル酸塩（本発明化合物Ｑ） （１８）４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（２，３
−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１／２フマル酸塩（本発明化合物Ｒ） （１９）４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３
−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１／２フマル酸塩（本発明化合物Ｓ） （２０）４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３
−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１塩酸塩（本発明化合物Ｔ） （２１）２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４
−［（１−ペンチル）オキシ］キナゾリン・１フマル酸
塩（Ｎｏ．５６６６、対照化合物） ｂ）試験方法 Ｃｏｌｏｎ２６固形腫瘍をはさみで約１ｍｍ角に細切し
た。この小片を０．２５％コラゲナ−ゼ、０．０２％デ
オキシリボヌクレア−ゼ溶液で３７℃、１．５時間処理
し、Ｃｏｌｏｎ２６固形腫瘍の細胞浮遊液を作製した。
該浮遊液を３×１０⁶ ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度に調製
し、ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウスの右側背部皮下に１００μ
ｌ移植した。移植後１０日目より腫瘍の長径を測定し、
腫瘍長径が約１０ｍｍに達した時点でマウスを群分け
し、薬物投与群には生理食塩液に溶解させた試験化合物
を１０ｍｇ／ｋｇまたは１．２５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与
した。また、対照群には生理食塩液のみを静脈内投与し
た。

【００６０】投与１時間後、３％エバンスブルー生理食
塩液をマウス尾静脈よりマウス体重１０ｇ当たり０．１
ｍｌの割合で静脈内投与し、５分後頸椎脱臼によりマウ
スを屠殺した。

【００６１】腫瘍を摘出し、腫瘍重量を秤量した。腫瘍
重量１ｇに対し０．５％硫酸ナトリウム水溶液を１．５
ｍｌ、アセトンを３．５ｍｌの割合で加え、はさみで細
切した。室温で終夜放置後、３０００ｒｐｍ、１０分間
遠心し、エバンスブル−を抽出した。得られた上清の６
３０ｎｍにおける吸光度を測定した。

【００６２】試験化合物による固形腫瘍への色素取り込
み抑制作用は、薬物投与群の吸光度の平均値が対照群の
吸光度の平均値に対して、有意に小さい時をプラス
（＋）、また、有意な差が認められなかった時をマイナ
ス（−）として判定した。 ｃ）試験結果 結果を表１に示した。

【００６３】

【表１】 表１に示される通り、本発明化合物は固形腫瘍が増殖す
る上で必要不可欠な腫瘍組織中への血液の流入を有意に
抑制し、その作用の強さは対照化合物（Ｎｏ．５６６
６）に比し、同等以上であった。

【００６４】試験例２ヌ−ドマウス移植ヒト胃癌株Ｓｔ−４固形癌に対する抗
腫瘍効果 ： ａ）試験材料 試験動物：ＢＡＬＢ／ｃＡ ＪＣＩ−ｎｕ雄性ヌ−ドマ
ウス（６週齢、１群６匹） 腫瘍：Ｓｔ−４固形癌（ヌ−ドマウス可移植性ヒト胃
癌） 試験化合物： （１）４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペ
ンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｍ） （２）４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラ
ヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｉ） （３）４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３−
ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１塩酸塩（本発明化合物Ｔ） （４）２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４−
［（１−ペンチル）オキシ］キナゾリン・１フマル酸塩
（Ｎｏ．５６６６、対照化合物） ｂ）試験方法 Ｓｔ−４固形癌をはさみで約３ｍｍ角に細切し、トロ−
カ−針を用いてヌ−ドマウスの片側背部皮下に移植し
た。移植後１０日より腫瘍の長径（Ｌ）および短径
（Ｗ）を測定し、腫瘍重量（Ｌ×Ｗ×Ｗ／２で計算して
求めた値）が１００ｍｇ〜３００ｍｇに達した時点で群
分けし、試験化合物の投与を開始した。

【００６５】薬物投与群には蒸留水に溶解した本発明化
合物（３０または４０ｍｇ／ｋｇ)または５％アラビア
ゴム溶液に懸濁したＮｏ．５６６６（３０、１００ｍｇ
／ｋｇ) を１日１回、４０日間経口投与した。

【００６６】薬物投与開始から１週間に２回、腫瘍の長
径と短径を測定し、腫瘍重量を計算し、薬物投与前の腫
瘍重量に対する比（相対腫瘍重量）を求めた。なお、対
照群についても薬物投与群と同様な方法で相対腫瘍重量
を求めた。

【００６７】抗腫瘍効果の判定はＡｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｌ
ａｂ．Ｓｃｉ．，８（１），５０（１９７８）に記載の
方法に準じて行った。

【００６８】即ち、薬物投与群（Ｔ）と対照群（Ｃ）の
相対腫瘍重量比［Ｔ／Ｃ（％）］の最低値［Ｍｉｎ．Ｔ
／Ｃ（％）］をもって行い、この値が４２％以下の場合
を有効と判定した。 ｃ）試験結果 結果を表２に示した。

【００６９】

【表２】 試験例３溶血作用 ： ａ）試験材料 試験動物：Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラット 試験化合物：試験例１に同じ。 ｂ）試験方法 エチレンジアミン四酢酸二カリウム１０ｍｇを入れた試
験管に、Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラットの腹大静脈から約６
ｍｌの血液を採血した。全血は２ｍｌずつに分けて、そ
れぞれを３０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取
り除いた後、ｐＨ７．４の１５０ｍＭリン酸緩衝液（Ｐ
Ｂ）１０ｍｌを加えて、穏やかに混和した。その後、３
０００ｒｐｍで５分間遠心分離後ＰＢによる洗浄を２回
繰り返した後、最後にＰＢ１０ｍｌを加えて血球調整液
とした。

【００７０】試験化合物は、Ｎｏ．５６６６は２ｍｇ／
ｍｌの濃度で、本発明化合物は２０ｍｇ／ｍｌの濃度で
生理食塩液に溶かし、溶血試験の直前、３．０ｍｌで最
終濃度（Ｎｏ．５６６６は２０μｇ／ｍｌ、本発明化合
物は２００μｇ／ｍｌ）となるだけの量を含むようにＰ
Ｂで２．７ｍｌに希釈した後、０．３ｍｌの血球調整液
を加えて合計３．０ｍｌにした。その後すぐに穏やかに
混和して３７℃で６０分間インキュベ−トした。

【００７１】インキュベ−トの後、速やかに３０００ｒ
ｐｍで５分間遠心分離し、その上清を９６穴マイクロプ
レ−ト（平底型イムノアッセイプレート）に２００μｌ
ずつ移し、マイクロプレ−トリ−ダ−で吸光度（ＯＤ）
を測定した（測定波長５５０ｎｍ）。

【００７２】陰性対照（自然溶血）としてはＰＢに生理
食塩液のみを加えたものを用い、また陽性対照（完全溶
血）としては蒸留水２．７ｍｌに血球調整液０．３ｍｌ
を加えたものを用いた。

【００７３】溶血率は以下の式によって求め、溶血率が
１０％より大きいものを溶血とした。

【００７４】

【数１】溶血率（％）＝（試験化合物を加えた時のＯＤ
−陰性対照のＯＤ）／（陽性対照のＯＤ−陰性対照のＯ
Ｄ）×１００ ｃ）試験結果 Ｎｏ．５６６６は２０μｇ／ｍｌで溶血を引き起こす
（溶血率：３８％）のに対し、本発明化合物Ａ〜Ｔはい
ずれも２００μｇ／ｍｌでも溶血作用を示さなかった
（溶血率：０〜３％）。

【００７５】試験例４急性毒性 ： ａ）試験材料 試験動物：ｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、１群５匹） 試験化合物： （１）４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペ
ンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｍ） ｂ）試験方法 ｄｄＹ雄性マウスに生理食塩液に溶解させた試験化合物
を静脈内投与、または蒸留水に溶解させた試験化合物を
経口投与し、１週間後の死亡数からＬＤ₅₀値をプロビッ
ト（ｐｒｏｂｉｔ）法で算出した。 ｃ）試験結果 結果を表３に示した。

【００７６】

【表３】

【００７７】

【実施例】以下に、実施例および参考例を挙げて、本発
明を更に具体的に説明する。

【００７８】参考例１４−ベンジルオキシシクロペンタ−１−エン ：シクロペ
ンタ−３−エン−１−オール［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，３２，４１３８（１９６７）参照］７．００ｇお
よびベンジルブロマイド１０．５ｍｌのジメチルホルム
アミド３５ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリ
ウム（油性）３．６８ｇを徐々に加え、室温で１．５時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、６回水
洗した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中圧
液体カラムクロマトグラフィー［溶出液；ｎ−ヘキサ
ン，（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１，ｖ／
ｖ）］で精製し、油状物として４−ベンジルオキシシク
ロペンタ−１−エン１１．２２ｇを得た。

【００７９】ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐ
ｍ）：２．４−２．７（４Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，
ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），
７．２６（５Ｈ，ｓ）．

【００８０】参考例２ｃ−４−ベンジルオキシシクロペンタン−ｒ−１，ｃ−
２−ジオールおよびｔ−４−ベンジルオキシシクロペン
タン−ｒ−１，ｃ−２−ジオール ：４−ベンジルオキシ
シクロペンタ−１−エン（参考例１参照）３．８５ｇ、
四酸化オスミウムのｔ−ブタノール溶液（四酸化オスミ
ウム１０６ｍｇ／ｔ−ブタノール８．３６ｇ）１．１０
ｇおよび４−メチルモルホリン N−オキサイド２．７２
ｇの水（２０ｍｌ）−アセトン（５０ｍｌ）の混合溶液
を室温で１５時間撹拌した。反応溶媒のアセトンを減圧
下に留去し、酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗った。得られた酢酸エチル溶液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、
得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム：メタノール＝１００：１，ｖ／
ｖ）で分離精製し、さきに溶出したものからｃ−４−ベ
ンジルオキシシクロペンタン−ｒ−１，ｃ−２−ジオー
ルの結晶１．５０ｇおよび後に溶出したものからｔ−４
−ベンジルオキシシクロペンタン−ｒ−１，ｃ−２−ジ
オールの結晶１．５０ｇを得た。

【００８１】ｃ−４−ベンジルオキシシクロペンタン−
ｒ−１，ｃ−２−ジオール：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），
２．８９（２Ｈ，ｂｒ），３．９−４．１（３Ｈ，
ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４（５Ｈ，
ｍ）． ｔ−４−ベンジルオキシシクロペンタン−ｒ−１，ｃ−
２−ジオール：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δ
ｐｐｍ）：２．０２（４Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｂ
ｒ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｂ
ｒ），４．４４（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４（５Ｈ，
ｍ）．

【００８２】参考例３ｒ−１，ｃ−２−ジアセトキシ−ｔ−４−ベンジルオキ
シシクロペンタン ：ｔ−４−ベンジルオキシシクロペン
タン−ｒ−１，ｃ−２−ジオール（参考例２参照）１．
２０ｇのピリジン６ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、無水酢酸
２．２ｍｌを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、希塩酸および水で洗った。得られ
た酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に乾固し、ｒ−１，ｃ−２−ジアセトキシ−
ｔ−４−ベンジルオキシシクロペンタンの結晶１．８３
ｇを得た。

【００８３】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：２．０３（６Ｈ，ｓ），２．０−２．２（４
Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，
ｓ），５．３６（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，
ｍ）．

【００８４】参考例４ｔ−３，ｔ−４−ジアセトキシシクロペンタン−ｒ−１
−オール ：ｒ−１，ｃ−２−ジアセトキシ−ｔ−４−ベ
ンジルオキシシクロペンタン（参考例３参照）１．８３
ｇのエタノール４０ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭素
３００ｍｇを加え、５気圧の水素雰囲気中、室温で６時
間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に乾固し
て、ｔ−３，ｔ−４−ジアセトキシシクロペンタン−ｒ
−１−オールの結晶１．１３ｇを得た。

【００８５】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：２．０４（６Ｈ，ｓ），１．９−２．２（５
Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．３８ （２Ｈ，
ｍ）．

【００８６】参考例５１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｃ−４−ベンジルオキ
シシクロペンタン−ｒ−１，ｃ−２−ジオール ：ｃ−４
−ベンジルオキシシクロペンタン−ｒ−１，ｃ−２−ジ
オール（参考例２参照）１０．４５ｇおよび２，２−ジ
メトキシプロパン２４．５ｍｌの乾燥塩化メチレン１４
４ｍｌ溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物２５ｍｇ
を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液をクロロホ
ルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗
った。得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に乾固し、油状物として１，２−Ｏ−イソプ
ロピリデン−ｃ−４−ベンジルオキシシクロペンタン−
ｒ−１，ｃ−２−ジオール１１．２８ｇを得た。

【００８７】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，
ｓ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３
（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．５０（２
Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５
Ｈ，ｍ）．

【００８８】参考例６１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｒ−１，ｃ−２，ｃ−
４−シクロペンタントリオール ：１，２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−ｃ−４−ベンジルオキシシクロペンタン−ｒ
−１，ｃ−２−ジオール（参考例５参照）１１．００ｇ
のエタノール２３０ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭素
１．７３ｇを加え、６気圧の水素雰囲気中、室温で、２
４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に乾固
し、油状物として１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｒ−
１，ｃ−２，ｃ−４−シクロペンタントリオール６．６
３ｇを得た。

【００８９】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，
ｓ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３
（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｂｒ），４．７５（２
Ｈ，ｍ）．

【００９０】実施例１４−［トランス−（２−ヒドロキシシクロペンタン−１
−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン ：トランス−１，２−シクロペンタンジオール［アル
ドリッチ社製、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４０２６（１
９５２）参照］５．３９ｇおよび２，４−ジクロロキナ
ゾリン［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５３，３８６
７（１９３１）参照］９．５８ｇのジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム
（油性）２．４９ｇを徐々に加え、室温で１時間２０分
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、６回水洗
した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）
で簡単に精製し、油状化合物を得た。得られた油状化合
物をジオキサン２７ｍｌに溶かし、この溶液をピペラジ
ン９．６７ｇのジオキサン３６ｍｌ溶液に７０℃撹拌
下、ゆっくり滴下し、同温度で１時間１０分撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下に乾
固し、残渣をアセトンで洗い、得られた結晶をアセトン
から再結晶し、４−［トランス−（２−ヒドロキシシク
ロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリンの結晶２．８９ｇを得た。

【００９１】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．６−２．４（６Ｈ，ｍ），２．９５（４
Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，
ｍ），５．３−５．４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．
５，７，８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５，８Ｈｚ）．

【００９２】実施例２４−［トランス−（２−ヒドロキシシクロペンタン−１
−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン・１酢酸塩 ：４−［トランス−（２−ヒドロキシシク
ロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン（実施例１参照）２．７０ｇをアセト
ン５５ｍｌに加熱して溶かし、ろ過し、ろ液に酢酸０．
５２ｍｌを加え、室温下に放置した。析出した結晶をろ
取し、４−［トランス−（２−ヒドロキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン・１酢酸塩の結晶３．００ｇを得た。

【００９３】ｍ．ｐ．１６５℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．５−２．１（５Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），
２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．８０（４Ｈ，ｍ），
３．７９（４Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），５．２
８（１Ｈ，ｍ），５．０−５．５ （３Ｈ，ｂｒ），
７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ として） 計算値(%) Ｃ：６０．９５，Ｈ：７．００，Ｎ：１４．
９６ 分析値(%) Ｃ：６０．７６，Ｈ：６．９５，Ｎ：１４．
８５

【００９４】実施例３４−［シス−（２−ヒドロキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン ：
２，４−ジクロロキナゾリン１．９５ｇおよびシス−シ
クロペンタン−１，２−ジオール（アルドリッチ社製）
１．０ｇをジオキサン２０ｍｌに溶解し、水冷下６０％
水素化ナトリウム（油性）０．３９ｇを徐々に加え、室
温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水１００ｍｌに注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。得ら
れた残渣をジオキサン２０ｍｌに溶かし、ピペラジン
２．８ｇのジオキサン溶液１０ｍｌに７０℃で撹拌下ゆ
っくり滴下した。同温度で１時間撹拌した後、反応混合
物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固
した。得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１０：１，ｖ
／ｖ）で精製し、４−［シス−（２−ヒドロキシシクロ
ペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン１．４７ｇを得た。

【００９５】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．６−２．３（８Ｈ，ｍ），２．９４（４
Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，
ｍ），５．４１（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１，８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【００９６】実施例４４−［シス−（２−ヒドロキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１酢酸塩 ：４−［シス−（２−ヒドロキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン（実施例３参照）０．６ｇをエタノール１０ｍ
ｌに溶かし、酢酸０．１４ｇを加え、不溶物をろ別した
後、減圧下に乾固した。得られた残渣を水に溶解し、不
溶物をろ別した後、減圧下に乾固した。更に得られた残
渣をアセトンから再結晶し、４−［シス−（２−ヒドロ
キシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩の結晶０．４５ｇ
を得た。

【００９７】ｍ．ｐ．１３８℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．５−２．２（６Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），
２．８３（４Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｍ），４．２
５（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５−６．
５（３Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ として） 計算値(%) Ｃ：６０．９５，Ｈ：７．００，Ｎ：１４．
９６ 分析値(%) Ｃ：６０．８８，Ｈ：７．０５，Ｎ：１５．
０９

【００９８】実施例５４−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン ：（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタン−１，２−
ジオール［フルカ社製、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
３，１８２３（１９８８）参照］１．００ｇおよび２，
４−ジクロロキナゾリン１．８５ｇのジメチルホルムア
ミド９ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム
（油性）４０９ｍｇを徐々に加え、室温で１時間２０分
撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５回水洗
した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）
で簡単に精製し、油状物を得た。得られた油状物をジオ
キサン８ｍｌに溶かし、この溶液をピペラジン２．２１
ｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に７０℃撹拌下、ゆっくり
滴下し、同温度で４０分撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。得られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝１０：１，５：１，ｖ／ｖ）で精製し、４
−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシシクロペンタン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリンの結晶１．０３ｇを得た。

【００９９】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．６−２．４（６Ｈ，ｍ），２．９５（４
Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，
ｍ），５．３−５．４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．
５，７，８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５，８Ｈｚ）．

【０１００】実施例６４−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン・１酢酸塩 ：４−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒ
ドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例５参照）１．
０３ｇをアセトン３５ｍｌに加熱して溶かし、ろ過し、
ろ液に酢酸０．２０ｍｌを加え、室温下に放置した。析
出した結晶をろ取し、４−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−ヒ
ドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩の結晶９９
０ｍｇを得た。

【０１０１】ｍ．ｐ．１６４℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．５−２．１（５Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），
２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．８０（４Ｈ，ｍ），
３．７９（４Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），５．１
０（３Ｈ，ｂｒ），５．２７（１Ｈ，ｍ），７．１６
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ として） 計算値(%) Ｃ：６０．９５，Ｈ：７．００，Ｎ：１４．
９６ 分析値(%) Ｃ：６０．８３，Ｈ：６．９６，Ｎ：１４．
９２

【０１０２】実施例７４−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン ： （１Ｒ，２Ｒ）−シクロペンタン−１，２−ジオール
（フルカ社製）１．１６ｇおよび２，４−ジクロロキナ
ゾリン２．０ｇのジメチルホルムアミド４０ｍｌ溶液に
氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（油性）０．４ｇ
を徐々に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷
水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固し
た。得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー
（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：１，ｖ
／ｖ）で簡単に精製し、油状物を得た。得られた油状物
をジオキサン２０ｍｌに溶かし、ピペラジン１．９ｇの
ジオキサン溶液２０ｍｌに７０℃で撹拌下ゆっくり滴下
した。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水中
に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。得
られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝２０：１，５：１，ｖ
／ｖ）で精製し、４−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒドロ
キシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン１．１ｇを得た。

【０１０３】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．６−２．４（６Ｈ，ｍ），２．９６（４
Ｈ，ｍ），３．７−４．０（４Ｈ，ｍ），４．３１（１
Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１０４】実施例８４−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン・１酢酸塩 ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒ
ドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例７参照）１．
１ｇをアセトン３０ｍｌに溶かし、酢酸０．２３ｇを加
えて析出してきた結晶をろ取した。得られた結晶をアセ
トンから再結晶して、４−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒ
ドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩０．７７ｇ
を得た。

【０１０５】ｍ．ｐ．１６４℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．５−２．０（５Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），
２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．８０（４Ｈ，ｍ），
３．７９（４Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），５．２
８（１Ｈ，ｍ），５．３５（３Ｈ，ｂｒ），７．１６
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ として） 計算値(%) Ｃ：６０．９５，Ｈ：７．００，Ｎ：１４．
９６ 分析値(%) Ｃ：６０．８１，Ｈ：６．８９，Ｎ：１４．
８４

【０１０６】実施例９４−［（３−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン ： （１）２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］−４−［（３−ヒドロキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］キナゾリン：２，４−ジクロロ
キナゾリン２．０ｇおよびシクロペンタン−１，３−ジ
オール（アルドリッチ社製）１．１６ｇをジメチルホル
ムアミド４０ｍｌに溶解し、水冷下６０％水素化ナトリ
ウム（油性）０．４ｇを徐々に加え、少し超音波をあて
て室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。得られた残渣を
中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホ
ルム：メタノール＝１００：１，ｖ／ｖ）で簡単に精製
し、油状物を得た。得られた油状物をジオキサン２０ｍ
ｌに溶かし、ピペラジン２．３ｇのジオキサン溶液２０
ｍｌに７０℃で撹拌下ゆっくり滴下した。７０℃で１時
間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、クロロホルム
で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下に乾固した。得られた残渣１．８ｇを
クロロホルム２０ｍｌに溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカル
ボナート１．２ｇを加えて室温で３０分撹拌し、次いで
反応混合物を減圧下に乾固した。得られた残渣を中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝１００：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
−４−［（３−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）
オキシ］キナゾリン０．９５ｇを得た。

【０１０７】ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐ
ｍ）：１．５（９Ｈ，ｓ），１．７−２．７（６Ｈ，
ｍ），２．９（１Ｈ，ｓ），３．６（４Ｈ，ｍ），３．
９（４Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），５．７（１Ｈ，
ｍ），６．９−８．０（４Ｈ，ｍ）．

【０１０８】（２）４−［（３−ヒドロキシシクロペン
タン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン：２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ
ペラジン−１−イル］−４−［（３−ヒドロキシシクロ
ペンタン−１−イル）オキシ］キナゾリン０．９５ｇに
トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加えて室温で３０分間撹拌
した。反応混合物を減圧下に乾固し、得られた残渣を酢
酸エチルに溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下に乾固して、４−［（３−ヒドロキシシクロ
ペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン０．５５ｇを得た。

【０１０９】ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．６−２．６（６Ｈ，ｍ），２．９２（４
Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｂｒ），３．８８（４Ｈ，
ｍ），４．３−４．６（１Ｈ，ｍ），５．４−５．８
（１Ｈ，ｍ），７．０−７．２（１Ｈ，ｍ），７．４−
７．６（２Ｈ，ｍ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ）．

【０１１０】実施例１０４−［（３−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸
塩 ：４−［（３−ヒドロキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
（実施例９参照）０．５５ｇをアセトン１０ｍｌに溶か
し、酢酸０．１１ｇを加えて減圧下に乾固した。得られ
た残渣をアセトンから再結晶し、４−［（３−ヒドロキ
シシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピ
ペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩０．４５ｇを得た。

【０１１１】ｍ．ｐ．１４６−１４８℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．５−２．５（６Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），
２．８０（４Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｍ），４．１
−４．４（１Ｈ，ｍ），５．４−５．７（１Ｈ，ｍ），
４．０−５．５（３Ｈ，ｂｒ），７．１６（１Ｈ，
ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），
７．８３（１Ｈ，ｍ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₄ として） 計算値(%) Ｃ：６０．９５，Ｈ：７．００，Ｎ：１４．
９６ 分析値(%) Ｃ：６０．６９，Ｈ：６．９４，Ｎ：１４．
９４

【０１１２】実施例１１４−［トランス−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン
−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン ：トランス−テトラヒドロフラン−３，４−ジオ
ール［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４８（１９５９）参
照］２．１５ｇおよび２，４−ジクロロキナゾリン３．
４２ｇのジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に氷冷撹拌
下、６０％水素化ナトリウム（油性）８９４ｍｇを徐々
に加え、室温で５０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、５回水洗した。得られた酢酸エチル溶液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、
得られた残渣をジオキサン２０ｍｌに溶かし、ピペラジ
ン７．４０ｇのジオキサン４０ｍｌ溶液に６０℃で撹拌
下、ゆっくり滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下に乾固し、
残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１，５：１，ｖ／ｖ）
で精製し、得られた結晶をアセトン−エーテルの混合溶
液から再結晶し、４−［トランス−（４−ヒドロキシテ
トラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピ
ペラジニル）キナゾリンの結晶５５３ｍｇを得た。

【０１１３】ｍ．ｐ．１４８−１５４℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
２．７６（４Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｂｒ），３．
６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９．５Ｈｚ），３．７５
（４Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１
０．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，
９．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１
０．５Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），５．４２（１
Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．
５，７，８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ として） 計算値(%) Ｃ：６０．７５，Ｈ：６．３７，Ｎ：１７．
７１ 分析値(%) Ｃ：６０．７８，Ｈ：６．４１，Ｎ：１７．
５２

【０１１４】実施例１２４−［トランス−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン
−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１酢酸塩 ：４−［トランス−（４−ヒドロキシ
テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン（実施例１１参照）２００ｍ
ｇをアセトン２０ｍｌに加熱して溶かし、ろ過し、ろ液
を濃縮し、酢酸５０ｍｇを加え、室温で放置した。析出
した結晶をろ取し、４−［トランス−（４−ヒドロキシ
テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩１７１ｍｇを得
た。

【０１１５】ｍ．ｐ．１８２℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．８０（４Ｈ，ｍ），３．６
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９．５Ｈｚ），３．７８（４
Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．
５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５
Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５
Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｍ），５．３１，（３Ｈ，ｂ
ｒ），５．４２（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₅ として） 計算値(%) Ｃ：５７．４４，Ｈ：６．４３，Ｎ：１４．
８８ 分析値(%) Ｃ：５７．４１，Ｈ：６．４１，Ｎ：１４．
９４

【０１１６】実施例１３４−［トランス−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン
−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１塩酸塩 ：４−［トランス−（４−ヒドロキシ
テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩（実施例１２参
照）１５０ｍｇのアセトン１０ｍｌ溶液に２規定塩化水
素メタノール溶液０．２６ｍｌを加え、減圧下に乾固
し、残渣をアセトンで洗った。得られた結晶をメタノー
ル−アセトンの混合溶液から再結晶し、４−［トランス
−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１塩酸
塩の結晶９６ｍｇを得た。

【０１１７】ｍ．ｐ．２４０℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
３．１８（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２，９．５Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，１０．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
５，９．５Ｈｚ），４．０８（４Ｈ，ｍ），４．２０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５Ｈｚ），４．４５
（１Ｈ，ｂｒ），５．４３（１Ｈ，ｍ），５．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ），９．４９（２Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ ・ＨＣｌとして） 計算値(%) Ｃ：５４．４７，Ｈ：６．００，Ｎ：１５．
８８ 分析値(%) Ｃ：５４．５０，Ｈ：５．９８，Ｎ：１５．
９５

【０１１８】実施例１４４−［シス−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３
−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン ：２，４−ジクロロキナゾリン１．０ｇおよび１，４
−アンヒドロエリスリトール（1,4-Anhydroerythritol、
アルドリッチ社製）０．５２ｇのジメチルホルムアミド
２０ｍｌ溶液に、水冷下６０％水素化ナトリウム（油
性）０．２ｇを徐々に加え、室温で１時間撹拌した。反
応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下に乾固した。得られた残渣をジオキサン２０ｍｌ
に溶かし、この溶液をピペラジン２．２ｇのジオキサン
２０ｍｌ溶液に７０℃で撹拌下ゆっくり滴下した。同温
度で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。得られた残渣
を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール＝２０：１，５：１，ｖ／ｖ）で精
製し、エタノールから再結晶して、４−［シス−（４−
ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−
２−（１−ピペラジニル）キナゾリン０．３１ｇを得
た。

【０１１９】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：２．１４（２Ｈ，ｂｒ），２．９３（４Ｈ，
ｍ），３．８３（４Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５，９．５Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５，１０Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，
９．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈ
ｚ），４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．５４
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１２０】実施例１５４−［シス−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３
−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン・１酢酸塩 ：４−［シス−（４−ヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン（実施例１４参照）０．９５ｇをメタ
ノール２０ｍｌに溶かし、酢酸０．２２ｇを加え、減圧
下に乾固した。得られた残渣をアセトニトリル−メタノ
ールの混合溶液から再結晶し、４−［シス−（４−ヒド
ロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩の結晶０．
８ｇを得た。

【０１２１】ｍ．ｐ．１６５−１６６℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．８０（４Ｈ，ｍ），３．６
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，
ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９．５Ｈｚ），
３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９Ｈｚ），４．１
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９．５Ｈｚ），４．４８（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０−６．０（３Ｈ，ｂ
ｒ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１
６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₅ として） 計算値(%) Ｃ：５７．４４，Ｈ：６．４３，Ｎ：１４．
８８ 分析値(%) Ｃ：５７．２８，Ｈ：６．３８，Ｎ：１４．
９２

【０１２２】実施例１６４−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン ：１，４−アンヒドロ−Ｌ−スレイトー
ル［1,4-Anhydro-L-threitol、 アルドリッチ社製、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，５３３６（１９５
２）参照］７．３４ｇおよび２，４−ジクロロキナゾリ
ン５．００ｇのジメチルホルムアミド４２ｍｌ溶液に氷
冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（油性）１．９２ｇ
を徐々に加え、氷冷下１５分、室温で１時間１０分撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５回水洗し
た。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中圧液体
カラムクロマトグラフィー［溶出液；クロロホルム，
（クロロホルム：メタノール＝２００：１，ｖ／ｖ）］
で簡単に精製し、油状物を得た。得られた油状物をジオ
キサン３５ｍｌに溶かし、ピペラジン９．６１ｇのジオ
キサン７０ｍｌ溶液に５０℃で撹拌下、ゆっくり滴下
し、同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。得られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝１０：１，５：１，ｖ／ｖ）で精製し、４
−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロフ
ラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリンの結晶２．４７ｇを得た。

【０１２３】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，
δｐｐｍ）：２．７９（４Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，
ｂｒ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９．５Ｈ
ｚ），３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝４．５，１０．５Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ），
５．４１（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．
１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１２４】実施例１７４−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１酢酸塩 ：４−［（３Ｓ，４Ｓ）−
（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例１
６参照）２．３７ｇをアセトン１００ｍｌに加熱して溶
かし、ろ過し、ろ液を約６０ｍｌまで濃縮し、酢酸４９
５ｍｇを加え、室温で放置した。析出した結晶をろ取
し、４−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン・１酢酸塩２．３７ｇを得た。

【０１２５】ｍ．ｐ．１８３℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．８０（４Ｈ，ｍ），３．６
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９．５Ｈｚ），３．７８（４
Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．
５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５
Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５
Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，
ｍ），５．９６（３Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₅ として） 計算値(%) Ｃ：５７．４４，Ｈ：６．４３，Ｎ：１４．
８８ 分析値(%) Ｃ：５７．３１，Ｈ：６．４２，Ｎ：１４．
９４

【０１２６】実施例１８４−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１塩酸塩 ：４−［（３Ｓ，４Ｓ）−
（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩
（実施例１７参照）１．５４ｇのメタノール４４ｍｌ溶
液に２規定塩化水素メタノール溶液２．２５ｍｌを加
え、減圧下に乾固し、残渣をアセトンで洗った。得られ
た結晶をメタノール−アセトンの混合溶液から再結晶
し、４−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン・１塩酸塩の結晶７７５ｍｇを得た。

【０１２７】ｍ．ｐ．２４１℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
３．１８（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２，９．５Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，１０．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
５，９．５Ｈｚ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．２０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５Ｈｚ），４．４５
（１Ｈ，ｂｒ），５．４３（１Ｈ，ｍ），５．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ），９．３９（２Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ ・ＨＣｌとして） 計算値(%) Ｃ：５４．４７，Ｈ：６．００，Ｎ：１５．
８８ 分析値(%) Ｃ：５４．６２，Ｈ：５．９８，Ｎ：１５．
９４

【０１２８】実施例１９４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン ：１，４−アンヒドロ−Ｄ−スレイトー
ル｛１，４−アンヒドロ−Ｌ−スレイトールの場合と同
様の方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，５３
３６（１９５２）］に準じて、Ｄ−スレイトール（フル
カ社製）から合成した｝１１．４３ｇおよび２，４−ジ
クロロキナゾリン１６．８ｇのジメチルホルムアミド７
８ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（油
性）４．３９ｇを徐々に加え、氷冷下１５分、室温で３
０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５回
水洗した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中
圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム）で簡単に精製し、結晶を得た。得られた結晶をピペ
ラジン２０．７ｇのジオキサン９５ｍｌ溶液に５５℃で
撹拌下、数回に分けて加え、同温度で３０分撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下に乾
固し、残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝１０：１，５：１，ｖ
／ｖ）で精製し、４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリンの結晶５．８３ｇを得
た。この一部をとって、エタノール−エーテルの混合溶
液から再結晶したものは以下の物性を示した。

【０１２９】ｍ．ｐ．１６４−１６６℃ ［α］²⁰ _D＝−４８°（Ｃ＝１．０，メタノール） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
２．７６（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｂｒ），３．
６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９．５Ｈｚ），３．７５
（４Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１
０．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，
９．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１
０．５Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ），５．４１（１
Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．
５，７，８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ として） 計算値(%) Ｃ：６０．７５，Ｈ：６．３７，Ｎ：１７．
７１ 分析値(%) Ｃ：６０．７６，Ｈ：６．３２，Ｎ：１７．
７１

【０１３０】実施例２０４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１酢酸塩 ：４−［（３Ｒ，４Ｒ）−
（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例１
９参照）７５８ｍｇをメタノールに溶かし、減圧下に乾
固し、得られた残渣をアセトン１５ｍｌに溶かし、ろ過
し、ろ液に酢酸２０２ｍｇを加え、室温で放置した。析
出した結晶をろ取し、４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩の結晶７
９６ｍｇを得た。

【０１３１】ｍ．ｐ．１８２℃付近分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．７９（４Ｈ，ｍ），３．６
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９．５Ｈｚ），３．７７（４
Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．
５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５
Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５
Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．９８（３Ｈ，ｂ
ｒ），５．４２（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₅ として） 計算値(%) Ｃ：５７．４４，Ｈ：６．４３，Ｎ：１４．
８８ 分析値(%) Ｃ：５７．３７，Ｈ：６．３６，Ｎ：１４．
９３

【０１３２】実施例２１４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１／２塩酸塩 ：４−［（３Ｒ，４Ｒ）
−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例
１９参照）４．８３ｇをメタノール３３ｍｌに加熱して
溶かし、ろ過し、ろ液に２規定塩化水素メタノール溶液
４．６ｍｌを加え、室温で放置し、析出した結晶をろ取
し、４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン・１／２塩酸塩の結晶２．８８ｇを得
た。

【０１３３】ｍ．ｐ．２１９℃付近で分解 ［α］²⁰ _D＝−３５°（Ｃ＝１．１，水） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
２．９８（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２，９．５Ｈｚ），３．８−４．０（５Ｈ，ｍ），３．
９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ），４．１
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５Ｈｚ），４．４
４（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｍ），５．１−６．
０（１Ｈ，ｂｒ），７．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５
Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，
８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８
Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ ・１／２ＨＣｌとして） 計算値(%) Ｃ：５７．４４，Ｈ：６．１８，Ｎ：１６．
７４ 分析値(%) Ｃ：５７．３３，Ｈ：６．１７，Ｎ：１６．
７９

【０１３４】実施例２２４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１塩酸塩 ４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１／２塩酸塩（実施例２１参照）１７
８ｍｇをメタノール３ｍｌに加熱して溶かし、２規定塩
化水素メタノール溶液０．３２ｍｌおよびアセトン１０
ｍｌを加え、室温で放置した。析出した結晶をろ取し、
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１塩酸塩の結晶１２４ｍｇを得た。 ｍ．ｐ．２３８℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
３．１９（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２，９．５Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，１０．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
５，９．５Ｈｚ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．２０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５Ｈｚ），４．４５
（１Ｈ，ｂｒ），５．４３（１Ｈ，ｍ），５．５９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ），９．３７（２Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ ・ＨＣｌとして） 計算値(%) Ｃ：５４．４７，Ｈ：６．００，Ｎ：１５．
８８ 分析値(%) Ｃ：５４．５９，Ｈ：５．０７，Ｎ：１６．
０４

【０１３５】実施例２３４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１／２フマル酸塩 ：４−［（３Ｒ，４
Ｒ）−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
（実施例１９参照）４９９ｍｇをエタノール２０ｍｌに
溶かし、フマル酸１９２ｍｇを加え、室温で放置した。
析出した結晶をろ取し、得られた結晶を水−アセトンの
混合溶液から再結晶し、４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−
ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−
２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２フマル酸
塩の結晶４６２ｍｇを得た。

【０１３６】ｍ．ｐ．１８５℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
２．９６（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２，９．５Ｈｚ），３．８−４．０（５Ｈ，ｍ），３．
９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ），４．１
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５Ｈｚ），４．４
４（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｍ），５．２−６．
８（２Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．２２
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₅ ・３／４Ｈ₂ Ｏとして） 計算値(%) Ｃ：５５．７３，Ｈ：６．１１，Ｎ：１４．
４４ 計算値(%) Ｃ：５５．９０，Ｈ：６．０８，Ｎ：１４．
６１

【０１３７】実施例２４４−［（ｔ−２，ｔ−３−ジヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン ： （１）４−［（シクロペンタ−２−エン−１−イル）オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン：２−シ
クロペンテン−１−オール［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
４０，１８６４（１９７５）参照］９９６ｍｇおよび
２，４−ジクロロキナゾリン２．３６ｇのジメチルホル
ムアミド１０ｍｌ溶液に室温撹拌下、６０％水素化ナト
リウム（油性）５６８ｍｇを加え、室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５回水洗した。
得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カラムクロマ
トグラフィー（溶出液；クロロホルム）で簡単に精製
し、結晶を得た。得られた結晶をピペラジン４．０２ｇ
のジオキサン２６ｍｌ溶液に７０℃で撹拌下に加え、同
温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得
られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール
＝１０：１，５：１，ｖ／ｖ）で精製し、４−［（シク
ロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリンの結晶１．５７ｇを得た。

【０１３８】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３−２．７
（３Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｓ），２．９８（４
Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｍ），６．０−６．１（１
Ｈ，ｍ），６．１−６．２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１３９】（２）２−［（４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジン−１−イル）］−４−［（シクロペ
ンタ−２−エン−１−イル）オキシ］キナゾリン：４−
［（シクロペンタ−２−エン−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン１．４７ｇの乾燥塩
化メチレン１５ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミ
ン１．３９ｍｌを加え、続いてクロル炭酸ベンジル０．
７５ｍｌの乾燥塩化メチレン３ｍｌ溶液を滴下した。０
℃で４時間撹拌し、反応混合物をクロロホルムで希釈
し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得
られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、
２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イル］−４−［（シクロペンタ−２−エン−１−イ
ル）オキシ］キナゾリンの結晶１．８５ｇを得た。

【０１４０】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．３−２．６
（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），３．６２
（４Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｂｒ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），６．０−６．１（１Ｈ，ｍ），６．１−６．
３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４８
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５８（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１４１】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（ｔ−２，ｔ−
３−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキ
シ］キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］−４−［（シクロペンタ−
２−エン−１−イル）オキシ］キナゾリン１．７５ｇ、
四酸化オスミウムのｔ−ブタノール溶液（四酸化オスミ
ウム１０６ｍｇ／ｔ−ブタノール８．３６ｇ）８１７ｍ
ｇおよび４−メチルモルホリン N−オキサイド５０２ｍ
ｇの水（２ｍｌ）−アセトン（１５ｍｌ）の混合溶液を
室温で１４時間撹拌した。アセトンを減圧下に留去し、
酢酸エチルで希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液お
よび水で洗った。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残
渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：１，ｖ／ｖ）で精製
し、２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］−４−［（ｔ−２，ｔ−３−ジヒドロキ
シシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］キナゾリン
の結晶１．５９ｇを得た。

【０１４２】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２
（１Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），３．６０
（４Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｂｒ），４．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，５．５Ｈｚ），４．２−４．３
（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．４８（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，
ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），
７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈ
ｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１４３】（４）４−［（ｔ−２，ｔ−３−ジヒドロ
キシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−
［（ｔ−２，ｔ−３−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ
−１−イル）オキシ］キナゾリン１６０ｍｇのメタノー
ル８ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭素３２ｍｇを加
え、水素雰囲気下、室温下に常圧で１８時間撹拌した。
反応液をろ過し、減圧下に乾固し、泡状物質として４−
［（ｔ−２，ｔ−３−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン１０５ｍｇを得た。

【０１４４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．８−２．２（３Ｈ，ｍ），２．５−２．６
（１Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｍ），３．４９（１
Ｈ，ｓ），３．８５（４Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．５，５．５Ｈｚ），４．２−４．３（１
Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，８．５
Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１４５】実施例２５４−［（ｔ−２，ｔ−３−ジヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン・１酢酸塩 ：４−［（ｔ−２，ｔ−３−ジヒ
ドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例２４参照）
２２９ｍｇをメタノール４ｍｌに溶かし、酢酸４４ｍｇ
を加え、ろ過した。ろ液を減圧下に乾固し、残渣をエタ
ノール−酢酸エチルの混合溶液から再結晶し、４−
［（ｔ−２，ｔ−３−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１酢酸塩の結晶１６７ｍｇを得た。

【０１４６】ｍ．ｐ．１６４℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），
１．８−２．１（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，
ｍ），２．７９（４Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｍ），
４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），５．０３（４Ｈ，ｂ
ｒ），５．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），
７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₅ として） 計算値(%) Ｃ：５８．４５，Ｈ：６．７１，Ｎ：１４．
３５ 分析値(%) Ｃ：５８．２４，Ｈ：６．７５，Ｎ：１４．
１６

【０１４７】実施例２６４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン ： （１）４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジアセトキシシクロペ
ンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン：ｔ−３，ｔ−４−ジアセトキシシク
ロペンタン−ｒ−１−オール（参考例４参照）１２ｇお
よび２，４−ジクロロキナゾリン１１．８ｇのジオキサ
ン１００ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、ｔ−ブトキシカリウム
６．７ｇを加え、氷冷下７０分撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、水洗した。得られた酢酸エチル溶
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固
し、残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝１００：１，５０：
１，ｖ／ｖ）で簡単に精製し、油状物を得た。得られた
油状物をジオキサン２０ｍｌに溶かし、ピペラジン１
３．６ｇのジオキサン５０ｍｌ溶液に７０℃で撹拌下ゆ
っくり滴下した。同温度で１時間撹拌した後、反応混合
物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に乾固し、残
渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝５０：１，２０：１，ｖ／ｖ）
で精製し、４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジアセトキシシク
ロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリンの結晶８．２ｇを得た。

【０１４８】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．８０（１Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，
ｓ），２．３−２．５（４Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，
ｍ），３．８８（４Ｈ，ｍ），５．４７（２Ｈ，ｍ），
５．７２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，
８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．
５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１４９】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（ｔ−３，ｔ−
４−ジアセトキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキ
シ］キナゾリン：４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジアセトキ
シシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１
−ピペラジニル）キナゾリン４．００ｇの乾燥塩化メチ
レン４０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン２．
６９ｍｌを加え、続いてクロル炭酸ベンジル１．５２ｍ
ｌの乾燥塩化メチレン７ｍｌ溶液を滴下した。氷冷下３
０分撹拌し、反応溶媒を減圧下に留去した後、酢酸エチ
ルを加え、水、希塩酸、水、飽和食塩水で洗った。得ら
れた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、２−［４
−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル］−４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジアセトキシシクロペ
ンタン−ｒ−１−イル）オキシ］キナゾリンの結晶５．
４８ｇを得た。

【０１５０】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：２．０８（６Ｈ，ｓ），２．３−２．５（４
Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．９１（４Ｈ，
ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｍ），
５．７１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６１
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．
８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１５１】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（ｔ−３，ｔ−
４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキ
シ］キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］−４−［（ｔ−３，ｔ−４
−ジアセトキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキ
シ］キナゾリン７．７ｇのメタノール溶液１００ｍｌに
炭酸カリウム５．５ｇを加え、室温で１時間撹拌した。
反応混合物をろ過し、得られた結晶をクロロホルムで抽
出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下に乾固した。得られた残渣を中圧液体カラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノ
ール＝１００：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４
−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−
ｒ−１−イル）オキシ］キナゾリン６．０ｇを得た。

【０１５２】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５
（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｂｒ），３．６１（４
Ｈ，ｍ），３．９１（４Ｈ，ｂｒ），４．３６（２Ｈ，
ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｍ），
７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．
３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．
５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１５３】（４）４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロ
キシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−
［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ
−１−イル）オキシ］キナゾリン３．２１ｇのメタノー
ル７３ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭素６４０ｍｇを
加え、水素雰囲気下、室温下に常圧で１５時間撹拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に乾固し、得られた
残渣をアセトンで洗い、４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒ
ドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリンの結晶１．９０ｇを
得た。この一部をとって、メタノールから再結晶したも
のは以下の物性を示した。

【０１５４】ｍ．ｐ．２０５−２０８℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，
ｍ），２．７６（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．７５（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｂ
ｒ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），５．５７（１Ｈ，
ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃ として） 計算値(%) Ｃ：６１．８０，Ｈ：６．７１，Ｎ：１６．
９６ 分析値(%) Ｃ：６１．７０，Ｈ：６．７７，Ｎ：１６．
８４

【０１５５】実施例２７４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン・１塩酸塩 ：４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒ
ドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例２６参照）
１．７０ｇをメタノール７５ｍｌに加熱して溶かし、２
規定塩化水素メタノール溶液２．７ｍｌを加え、活性炭
処理した後、約５０ｍｌまで減圧下に濃縮した。アセト
ン４０ｍｌを加え、室温下に放置し、析出した結晶をろ
取し、４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペ
ンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン・１塩酸塩の結晶１．２９ｇを得た。

【０１５６】ｍ．ｐ．２３５℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，
ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），４．０−４．２（６Ｈ，
ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．６０
（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，
８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈ
ｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ），
９．３２（２Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₃ ・ＨＣｌとして） 計算値(%) Ｃ：５５．６６，Ｈ：６．３２，Ｎ：１５．
２７ 分析値(%) Ｃ：５５．４０，Ｈ：６．３４，Ｎ：１５．
２４

【０１５７】実施例２８４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン・１／２フマル酸塩 ：４−［（ｔ−３，ｔ−
４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例２
６参照）０．２ｇのエタノール溶液２０ｍｌに、フマル
酸７０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌し、減圧下に乾固
した。得られた残渣をエタノール−水の混合溶液から再
結晶して、４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシク
ロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン・１／２フマル酸塩の結晶７０ｍ
ｇを得た。

【０１５８】ｍ．ｐ．２３５℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，
ｍ），２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０−４．０（４Ｈ，
ｂｒ），３．８５（４Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，
ｍ），５．５８（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₅ として） 計算値(%) Ｃ：５８．７５，Ｈ：６．２３，Ｎ：１４．
４２ 分析値(%) Ｃ：５８．６６，Ｈ：６．２９，Ｎ：１４．
３５

【０１５９】実施例２９４−［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン ： （１）４−［（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−ｃ−
３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン：
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｒ−１，ｃ−２，ｃ−
４−シクロペンタントリオール（参考例６参照）６．５
０ｇおよび２，４−ジクロロキナゾリン８．１８ｇのテ
トラヒドロフラン８０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、ｔ−ブト
キシカリウム５．５４ｇを加え、氷冷下２時間２０分撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。
得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カラムクロマ
トグラフィー（溶出液；クロロホルム）で簡単に精製
し、結晶を得た。得られた結晶を５０℃で撹拌下、ピペ
ラジン１３．４３ｇのジオキサン１００ｍｌ溶液に加
え、同温度で７５分撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗した。得られた酢酸エチル溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、残渣
を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１，５：１，ｖ／ｖ）で精
製し、４−［（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−ｃ−
３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリンの
結晶１０．２３ｇを得た。

【０１６０】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，
ｓ），１．８０（１Ｈ，ｓ），２．０−２．２（２Ｈ，
ｍ），２．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１５．５Ｈ
ｚ），２．９４（４Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｍ），
４．８０（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），７．１
０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４７
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５６（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１６１】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３，４−Ｏ−
イソプロピリデン−ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシク
ロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］キナゾリン：４−
［（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−ｃ−３，ｃ−４−
ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］
−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン８．９９ｇの乾
燥塩化メチレン８０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、トリエチル
アミン６．８ｍｌを加え、続いてクロル炭酸ベンジル
３．６５ｍｌの乾燥塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下し
た。氷冷下で９５分撹拌した後、反応混合物にクロロホ
ルムを加え、水洗した。得られた溶液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、残渣をエタノー
ルで洗い、２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジン−１−イル］−４−［（３，４−Ｏ−イソプロ
ピリデン−ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロペンタ
ン−ｒ−１−イル）オキシ］キナゾリンの結晶１１．０
３ｇを得た。

【０１６２】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，
ｓ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１，１５．５Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，
ｍ），３．９１（４Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ．ｍ），
５．１８（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１６３】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（ｃ−３，ｃ−
４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキ
シ］キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロ
ペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］キナゾリン１０．４
ｇの酢酸（４０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）の混合溶液を６
０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水、炭酸ナトリウム水溶液および水で洗った後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル
溶液を減圧下に乾固し、得られた残渣を中圧液体カラム
クロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル＝１００：１，５０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−
［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−
イル］−４−［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロ
ペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］キナゾリンの結晶
４．８３ｇを得た。

【０１６４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：２．１０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，１４．５Ｈ
ｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，
ｂｒ），３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８９（４Ｈ，ｂ
ｒ），４．１３（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），
５．４５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５８
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．
９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１６５】（４）４−［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロ
キシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−
［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ
−１−イル）オキシ］キナゾリン２．１４ｇのメタノー
ル（５０ｍｌ）−ジオキサン（４０ｍｌ）の混合溶液に
１０％パラジウム／炭素３２１ｍｇを加え、水素雰囲気
下、室温下に常圧で１６．５時間撹拌した。反応液をろ
過し、ろ液を減圧下に乾固し、アセトンで結晶化させ、
４−［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリンの結晶１．２０ｇを得た。

【０１６６】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，
δｐｐｍ）：１．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，１４
Ｈｚ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８１（４
Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ），３．７８（４Ｈ，
ｍ），３．８６（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｂ
ｒ），５．３５（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）．

【０１６７】実施例３０４−［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン・１塩酸塩 ：４−［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒ
ドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例２９）１．
１０ｇをメタノールに溶かし、２規定塩化水素メタノー
ル溶液１．８３ｍｌを加え、減圧下に乾固して、残渣を
アセトンで洗った。得られた結晶をメタノールから再結
晶して、４−［（ｃ−３，ｃ−４−ジヒドロキシシクロ
ペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１塩酸塩の結晶６９７ｍｇを得
た。

【０１６８】ｍ．ｐ．２３０℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，１４Ｈｚ），２．
３−２．５（２Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．
８７（２Ｈ，ｂｒ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．６５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，
ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ），９．５
１（２Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₃ ・ＨＣｌとして） 計算値(%) Ｃ：５５．６６，Ｈ：６．３２，Ｎ：１５．
２７ 分析値(%) Ｃ：５５．７６，Ｈ：６．３７，Ｎ：１５．
４０

【０１６９】実施例３１４−［（ｔ−２，ｔ−３，ｃ−４−トリヒドロキシシク
ロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン ： （１）４−［（ｃ−４−ヒドロキシシクロぺンタ−２−
エン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン：シス−４−シクロペンテン−１，３−
ジオール［フルカ社製、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８７６
（１９７４）参照］８２０ｍｇおよび２，４−ジクロロ
キナゾリン１．６３ｇのジメチルホルムアミド溶液に室
温撹拌下、６０％水素化ナトリウム（油性）３９３ｍｇ
を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、５回水洗した。得られた酢酸エチル溶液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固して
得られた残渣をジオキサン１０ｍｌに溶かし、その溶液
をピペラジン３．５ｇのジオキサン溶液１０ｍｌに７０
℃撹拌下、滴下した。同温度で２時間撹拌し、反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下に乾固し、残
渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１，５：１，ｖ／ｖ）で
精製し、４−［（ｃ−４−ヒドロキシシクロぺンタ−２
−エン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリンの結晶１．３８ｇを得た。

【０１７０】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，
δｐｐｍ）：１．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，１３．５
Ｈｚ），２．７８（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．７６（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），
５．１９（１Ｈ，ｂｒ），５．８９（１Ｈ，ｍ），６．
１２（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ）．

【０１７１】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（ｃ−４−ヒド
ロキシシクロぺンタ−２−エン−ｒ−１−イル）オキ
シ］キナゾリン：４−［（ｃ−４−ヒドロキシシクロぺ
ンタ−２−エン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン１．３０ｇの乾燥塩化メチレ
ン３０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン１．１
６ｍｌを加え、続いてクロル炭酸ベンジル０．７３ｍｌ
の乾燥塩化メチレン６ｍｌ溶液を滴下した。氷冷下で１
４時間撹拌し、反応混合物をクロロホルムで希釈し、水
洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた
溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カラムクロマト
グラフィー［溶出液；クロロホルム，（クロロホルム：
メタノール＝１００：１，ｖ／ｖ）］で精製し、２−
［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−
イル］−４−［（ｃ−４−ヒドロキシシクロぺンタ−２
−エン−ｒ−１−イル）オキシ］キナゾリンの結晶１．
０２ｇを得た。

【０１７２】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．７−２．０（１Ｈ，ｂｒ），１．８９（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１４．５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝７．５，１４．５Ｈｚ），３．６２（４Ｈ，
ｍ），３．９２（４Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｍ），
６．２２（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．
９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１７３】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（ｔ−２，ｔ−
３，ｃ−４−トリヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−
イル）オキシ］キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（ｃ−
４−ヒドロキシシクロぺンタ−２−エン−ｒ−１−イ
ル）オキシ］キナゾリン１．０２ｇ、四酸化オスミウム
のｔ−ブタノール溶液（四酸化オスミウム１０６ｍｇ／
ｔ−ブタノール８．３６ｇ）４５８ｍｇおよび４−メチ
ルモルホリン N−オキサイド２８１ｍｇの水（２ｍｌ）
−アセトン（２０ｍｌ）の混合溶液を室温で５時間撹拌
した。反応溶媒のアセトンを減圧下に留去し、酢酸エチ
ルを加え、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗
った。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝５０：１，ｖ／ｖ）で精製し、泡状物質と
して２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］−４−［（ｔ−２，ｔ−３，ｃ−４−ト
リヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］
キナゾリン７３６ｍｇを得た。

【０１７４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．６５（１Ｈ，ｂｒ），１．９２（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝５．５，１４．５Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｂ
ｒ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，８．５，１
４．５Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｂｒ），３．６１（４
Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｂｒ），４．１０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），
４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，
ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，５．５，
８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，
８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１７５】（４）４−［（ｔ−２，ｔ−３，ｃ−４−
トリヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン：２−［４
−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル］−４−［（ｔ−２，ｔ−３，ｃ−４−トリヒドロキ
シシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］キナゾリン
７１０ｍｇのメタノール溶液に１０％パラジウム／炭素
１４２ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温下に常圧で３．
２５時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧下に乾固し、
泡状物質として４−［（ｔ−２，ｔ−３，ｃ−４−トリ
ヒドロキシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−
２−（１−ピペラジニル）キナゾリン４８３ｍｇを得
た。

【０１７６】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆−
Ｄ₂Ｏ ，δｐｐｍ）：１．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．
５，１４．５Ｈｚ），２．７−２．９（５Ｈ，ｍ），
３．７−３．９（５Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），
４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）．

【０１７７】実施例３２４−［（ｔ−２，ｔ−３，ｃ−４−トリヒドロキシシク
ロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン・１／２フマル酸塩 ：４−［（ｔ
−２，ｔ−３，ｃ−４−トリヒドロキシシクロペンタン
−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン（実施例３１参照）４４３ｍｇをエタノール
２５ｍｌに溶かし、ろ過し、ろ液にフマル酸１５５ｍｇ
を加え、室温で撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶
４１７ｍｇを得た。得られた結晶３６０ｍｇにフマル酸
５７ｍｇと水６ｍｌを加えて溶かし、ろ過し、ろ液を約
２ｍｌぐらいまで濃縮した。濃縮液にエタノール１３ｍ
ｌを加え、室温下に放置し、析出した結晶をろ取して、
４−［（ｔ−２，ｔ−３，ｃ−４−トリヒドロキシシク
ロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン・１／２フマル酸塩の結晶３１３
ｍｇを得た。

【０１７８】ｍ．ｐ．２２１℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１４．５Ｈｚ），２．
７４（１Ｈ，ｍ），２．９８（４Ｈ，ｍ），３．７５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８−４．０（５Ｈ，
ｍ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２３
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），４．５−６．０
（５Ｈ，ｂｒ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₆ ・１／４Ｈ₂ Ｏとして） 計算値(%) Ｃ：５５．８１，Ｈ：６．０４，Ｎ：１３．
７０ 分析値(%) Ｃ：５６．０３，Ｈ：６．０９，Ｎ：１３．
５８

【０１７９】実施例３３４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（２，３，４−ト
リヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン ： （１）４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−アセトキシシクロ
ぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピ
ペラジニル）キナゾリン：（１Ｓ，４Ｒ）−４−アセト
キシシクロペンタ−２−エン−１−オール［フルカ社
製、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６，３１５５（１９９
０）参照］２．００ｇおよび２，４−ジクロロキナゾリ
ン２．８０ｇのテトラヒドロフラン５２ｍｌ溶液に氷冷
撹拌下、ｔ−ブトキシカリウム１．９０ｇを加え、氷冷
下、７０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水洗した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固して得られた残渣
を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム）で簡単に精製し、油状物を得た。得られた油状
物をジオキサン１６ｍｌに溶かし、その溶液をピペラジ
ン３．２５ｇのジオキサン１９ｍｌ溶液に５０℃で撹拌
下、滴下し、同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下に乾固し、残渣
を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１，ｖ／ｖ）で精製し、油
状物として４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−アセトキシシ
クロぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］−２−（１
−ピペラジニル）キナゾリン２．１２ｇを得た。

【０１８０】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．８０（１Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．
９６（４Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．
５，１５Ｈｚ），３．８９（４Ｈ，ｍ），５．６６（１
Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，２，５．５Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，２，５．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１８１】（２）４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−アセ
トキシシクロぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］−
２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イル］キナゾリン：４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−
アセトキシシクロぺンタ−２−エン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン２．０７ｇ
の乾燥塩化メチレン１５ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、トリエ
チルアミン１．６３ｍｌを加え、続いてクロル炭酸ベン
ジル０．９２ｍｌの乾燥塩化メチレン５ｍｌ溶液を滴下
し、氷冷下２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム
で希釈し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。得られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精
製し、４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−アセトキシシクロ
ぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］−２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
キナゾリンの結晶２．３６ｇを得た。

【０１８２】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），
２．０８（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
７．５，１５Ｈｚ），３．６２（４Ｈ，ｍ），３．９２
（４Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．６６（１
Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，２，５．５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１．５，２，５．５Ｈｚ），７．１５（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４
（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ）．

【０１８３】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（１Ｓ，４Ｒ）
−（４−ヒドロキシシクロぺンタ−２−エン−１−イ
ル）オキシ］キナゾリン：４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４
−アセトキシシクロぺンタ−２−エン−１−イル）オキ
シ］−２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル］キナゾリン２．３０ｇと２規定水酸化
ナトリウム水溶液４．９ｍｌのアセトン２０ｍｌ溶液を
室温で１８時間撹拌した。アセトンを減圧下に留去した
後、酢酸エチルを加え、水洗し、その後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下に乾固し、
残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー［溶出液；ク
ロロホルム，（クロロホルム：メタノール＝２００：
１，ｖ／ｖ）］で精製し、２−［４−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（１Ｓ，
４Ｒ）−（４−ヒドロキシシクロぺンタ−２−エン−１
−イル）オキシ］キナゾリンの結晶１．２６ｇを得た。

【０１８４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．７６（１Ｈ，ｂｒ），１．８９（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝４，１４．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝７．５，１４．５Ｈｚ），３．６１（４Ｈ，ｍ），
３．９２（４Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂｒ），５．
１８（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｍ），６．２２
（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，
８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４９（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１８５】（４）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（１Ｓ，２Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシシクロペ
ンタン−１−イル）オキシ］キナゾリン：２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
−４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシシクロぺン
タ−２−エン−１−イル）オキシ］キナゾリン１．３０
ｇ、四酸化オスミウムのｔ−ブタノール溶液（四酸化オ
スミウム２５２ｍｇ／ｔ−ブタノール１８．１ｇ）５３
２ｍｇおよび４−メチルモルホリン N−オキサイド３７
５ｍｇの水（３ｍｌ）−アセトン（２５ｍｌ）の混合溶
液を室温で１７時間撹拌した。反応溶媒のアセトンを減
圧下に留去し、酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリ
ウム水溶液および水で洗った。得られた酢酸エチル溶液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固
し、得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー
（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０：１，１
０：１，ｖ／ｖ）で精製し、泡状物質として２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
−４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（２，３，４−
トリヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］キ
ナゾリン１．０５ｇを得た。

【０１８６】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．７１（１Ｈ，ｂｒ），１．９０（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝５．５，１４．５Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｂ
ｒ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，８．５，１
４．５Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｂｒ），３．６０（４
Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｂｒ），４．０９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），
４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，
ｓ），５．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，５．５，
８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，
８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１８７】（５）４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）
−（２，３，４−トリヒドロキシシクロペンタン−１−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］−４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−
（２，３，４−トリヒドロキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］キナゾリン２７０ｍｇのメタノール５ｍｌ
溶液に１０％パラジウム／炭素５４ｍｇを加え、水素雰
囲気下、室温下に常圧で１５時間撹拌した。反応液をろ
過し、減圧下に乾固し、泡状物質として４−［（１Ｓ，
２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシシ
クロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン１８０ｍｇを得た。

【０１８８】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆−
Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．
５，１４．５Ｈｚ），２．７−２．９（５Ｈ，ｍ），
３．７−３．９（５Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），
４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）．

【０１８９】実施例３４４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−（２，３，４−ト
リヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２フマル酸
塩 ：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］−４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−
（２，３，４−トリヒドロキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］キナゾリン［実施例３３(4) 参照］１．０
０ｇのメタノール１５ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭
素２００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温下に常圧で３
時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧下に乾固し、残渣
をエタノール３５ｍｌに溶かし、フマル酸２４２ｍｇを
加え、析出した結晶を水を加えて溶かし、ろ過した。ろ
液を減圧下に乾固し、残渣を水−エタノールの混合溶液
から再結晶し、４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−
（２，３，４−トリヒドロキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１／２フマル酸塩の結晶３９０ｍｇを得た。

【０１９０】ｍ．ｐ．２１４℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１４．５Ｈｚ），２．
７４（１Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８−４．０（５Ｈ，
ｍ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２３
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），４．３−５．９
（５Ｈ，ｂｒ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₆ ・３／４Ｈ₂ Ｏとして） 計算値(%) Ｃ：５４．６０，Ｈ：６．１５，Ｎ：１３．
４１ 分析値(%) Ｃ：５４．７４，Ｈ：６．１１，Ｎ：１３．
３６

【０１９１】実施例３５４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（２，３，４−ト
リヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン ： （１）４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−｛４−［（ＲＳ）−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）オキシ］シクロぺンタ−
２−エン−１−イル｝オキシ｝−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン：（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（ＲＳ）−
（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］シクロペン
タ−２−エン−１−オール［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２９８（１９８６）参
照］７．００ｇおよび２，４−ジクロロキナゾリン６．
６４ｇのテトラヒドロフラン７３ｍｌ溶液に氷冷撹拌
下、ｔ−ブトキシカリウム５．２６ｇを加え、氷冷下、
４０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水
洗した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下に乾固して得られた残渣をジオ
キサン２０ｍｌに溶かし、その溶液をピペラジン１２．
１０ｇのジオキサン５０ｍｌ溶液に５０℃で撹拌下に滴
下し、同温度で３０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。得られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液体
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝１０：１，５：１，ｖ／ｖ）で精製し、油状
物として４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−｛４−［（ＲＳ）−
（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］シクロぺン
タ−２−エン−１−イル｝オキシ｝−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン１１．０７ｇを得た。

【０１９２】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．５−２．１（８Ｈ，ｍ），２．９−３．２
（５Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．８−
４．０（５Ｈ，ｍ），４．７−４．９（２Ｈ，ｍ），
５．９６（１Ｈ，ｍ），６．２２（２Ｈ，ｍ），７．１
１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４８
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５７（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１９３】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−｛（１Ｒ，４Ｓ）
−｛４−［（ＲＳ）−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシ］シクロぺンタ−２−エン−１−イル｝オキ
シ｝キナゾリン：４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−｛４−［（Ｒ
Ｓ）−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］シク
ロぺンタ−２−エン−１−イル｝オキシ｝−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン１１．０７ｇの乾燥塩化メチ
レン１１０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン
７．７５ｍｌを加え、続いてクロル炭酸ベンジル４．４
０ｍｌの乾燥塩化メチレン２０ｍｌ溶液を滴下し、氷冷
下１時間撹拌した。反応混合物を水洗した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下に乾固
し、残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム）で精製し、油状物として２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
−４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−｛４−［（ＲＳ）−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）オキシ］シクロぺンタ−２−
エン−１−イル｝オキシ｝キナゾリン１２．５７ｇを得
た。

【０１９４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．５−２．１（７Ｈ，ｍ），２．９−３．１
（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（５Ｈ，ｍ），３．８−
４．０（５Ｈ，ｍ），４．７−４．９（２Ｈ，ｍ），
５．１８（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｍ），６．１
−６．３（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．
９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１９５】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（１Ｒ，４Ｓ）
−（４−ヒドロキシシクロぺンタ−２−エン−１−イ
ル）オキシ］キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−｛（１Ｒ，
４Ｓ）−｛［４−（ＲＳ）−（テトラヒドロピラン−２
−イル）オキシ］シクロぺンタ−２−エン−１−イル｝
オキシ｝キナゾリン１２．５７ｇの酢酸５０ｍｌ−水１
２．６ｍｌの混合溶液を６０℃で４．５時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。得られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液
体カラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム，
（クロロホルム：メタノール＝５００：１，ｖ／ｖ）］
で精製し、２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジン−１−イル］−４−［（１Ｒ，４Ｓ）−（４−
ヒドロキシシクロぺンタ−２−エン−１−イル）オキ
シ］キナゾリンの結晶６．３１ｇを得た。

【０１９６】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．７−２．０（１Ｈ，ｂｒ），１．８８（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１４．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝７．５，１４．５Ｈｚ），３．６１（４Ｈ，
ｍ），３．９１（４Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｍ），
６．２１（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６１
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．
９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．

【０１９７】（４）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−（２，３，４−トリヒドロキシシクロペ
ンタン−１−イル）オキシ］キナゾリン：２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
−４−［（１Ｒ，４Ｓ）−（４−ヒドロキシシクロぺン
タ−２−エン−１−イル）オキシ］キナゾリン１．００
ｇ、四酸化オスミウムのｔ−ブタノール溶液（四酸化オ
スミウム２５２ｍｇ／ｔ−ブタノール１８．１ｇ）４０
９ｍｇおよび４−メチルモルホリン N−オキサイド２８
１ｍｇの水（２ｍｌ）−アセトン（２０ｍｌ）の混合溶
液を室温で８時間撹拌した。反応溶媒のアセトンを減圧
下に留去し、酢酸エチルを加え、１０％亜硫酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗った。得られた酢酸エチル溶液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、
得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム：メタノール＝５０：１，１０：
１，ｖ／ｖ）で精製し、泡状物質として２−［４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４
−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（２，３，４−トリ
ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］キナゾ
リン９５４ｍｇを得た。

【０１９８】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．７−２．０（１Ｈ，ｂｒ），１．８９（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，１４．５Ｈｚ），２．６０（１
Ｈ，ｂｒ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，８．
５，１４．５Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｂｒ），３．６
０（４Ｈ，ｍ），３．８７（４Ｈ，ｂｒ），４．０９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２−４．４（１
Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１
６（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．
５，５．５，８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），
７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６
０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０１９９】（５）４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）
−（２，３，４−トリヒドロキシシクロペンタン−１−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
（２，３，４−トリヒドロキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］キナゾリン８５４ｍｇのメタノール１５ｍ
ｌ溶液に１０％パラジウム／炭素２００ｍｇを加え、水
素雰囲気下に室温下、常圧で１４．５時間撹拌した。反
応液をろ過し、減圧下に乾固し、泡状物質として４−
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（２，３，４−トリヒ
ドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン５４５ｍｇを得た。

【０２００】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆−
Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．
５，１４．５Ｈｚ），２．７−２．９（５Ｈ，ｍ），
３．７−３．９（５Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｍ），
４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）．

【０２０１】実施例３６４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（２，３，４−ト
リヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２フマル酸
塩 ：４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（２，３，４
−トリヒドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］
−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例３５参
照）５２０ｍｇのエタノール１５ｍｌ溶液にフマル酸９
６ｍｇを加え、室温で１５分撹拌した。析出した結晶を
ろ取し、結晶４７８ｍｇを得た。得られた結晶にフマル
酸６８ｍｇを加え、水で溶かし、ろ過した後、ろ液を約
１ｍｌまで濃縮した。濃縮液にエタノール１０ｍｌを加
え、室温で放置し、析出した結晶をろ取して、４−
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（２，３，４−トリヒ
ドロキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２フマル酸塩の
結晶３２７ｍｇを得た。

【０２０２】ｍ．ｐ．２２６℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１４．５Ｈｚ），２．
７４（１Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８−４．０（５Ｈ，
ｍ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８６
（５Ｈ，ｂｒ），５．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８．
５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．
５，７，８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₆ として） 計算値(%) Ｃ：５６．４３，Ｈ：５．９８，Ｎ：１３．
８５ 分析値(%) Ｃ：５６．２０，Ｈ：５．９１，Ｎ：１３．
７５

【０２０３】実施例３７４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（２，３−ジヒド
ロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン ： （１）２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル］−４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−メト
キシシクロぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］キナ
ゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
ラジン−１−イル］−４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−ヒ
ドロキシシクロぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］
キナゾリン［実施例３３(3) 参照］７５０ｍｇおよびヨ
ウ化メチル４４５ｍｇのジメチルホルムアミド６ｍｌ溶
液に室温撹拌下、６０％水素化ナトリウム（油性）９４
ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、５回水洗した。得られた酢酸エチル溶
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固
し、得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー
［溶出液；クロロホルム，（クロロホルム：メタノール
＝２００：１，ｖ／ｖ）］で精製し、油状物として２−
［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−
イル］−４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−メトキシシクロ
ぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］キナゾリン７１
０ｍｇを得た。

【０２０４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，１４．５
Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１４．５
Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，
ｍ），３．９２（４Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），
５．１８（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｍ），６．２
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．
９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０２０５】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（１Ｓ，２Ｓ，
３Ｒ，４Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ
シクロペンタン−１−イル）オキシ］キナゾリン：２−
［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−
イル］−４−［（１Ｓ，４Ｒ）−（４−メトキシシクロ
ぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］キナゾリン７４
２ｍｇ、四酸化オスミウムのｔ−ブタノール溶液（四酸
化オスミウム２５２ｍｇ／ｔ−ブタノール１８．１ｇ）
３１６ｍｇおよび４−メチルモルホリン N−オキサイド
２２２ｍｇの水（１．４ｍｌ）−アセトン（１４ｍｌ）
の混合溶液を室温で１４時間撹拌した。反応溶媒のアセ
トンを減圧下に留去し、酢酸エチルを加え、１０％亜硫
酸ナトリウム水溶液および水で洗った。得られた酢酸エ
チル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に乾固し、得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：
１，ｖ／ｖ）で精製し、泡状物質として２−［４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４
−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（２，３−ジヒドロ
キシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）オキ
シ］キナゾリン６５７ｍｇを得た。

【０２０６】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．９５（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，
ｍ），２．７−３．０（１Ｈ，ｂｒ），３．４１（３
Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，
ｍ），３．８７（４Ｈ，ｂｒ），４．１９（１Ｈ，
ｍ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２
−４．５（１Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．
４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，８．５Ｈｚ），７．１７
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．３−７．
４（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．
５，８Ｈｚ）．

【０２０７】（３）４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）
−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジン−１−イル］−４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペ
ンタン−１−イル）オキシ］キナゾリン６００ｍｇのメ
タノール１２ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭素１２０
ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温下に常圧で２０時間撹
拌した。反応液をろ過し、減圧下に乾固し、泡状物質と
して４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（２，３−ジ
ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）
オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン４１５
ｍｇを得た。

【０２０８】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，１４．５
Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，８．５，１
４．５Ｈｚ），２．９７（４Ｈ，ｍ），２．６−３．２
（３Ｈ，ｂｒ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．７−４．
０（５Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
６，８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．
５，８Ｈｚ）．

【０２０９】実施例３８４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（２，３−ジヒド
ロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２フ
マル酸塩 ：４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−（２，
３−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
（実施例３７参照）３９７ｍｇのエタノール４ｍｌ溶液
にフマル酸６８ｍｇを加え、室温で１５分撹拌した。析
出した結晶をろ取し、得られた結晶を水−エタノールの
混合溶液から再結晶し、４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペ
ンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１／２フマル酸塩の結晶３１８ｍｇを
得た。

【０２１０】ｍ．ｐ．１５３−１５６℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１４．５Ｈｚ），２．
７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８，１４．５Ｈｚ），２．９５
（４Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６３（１
Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），
４．５−６．２（４Ｈ，ｂｒ），６．４５（１Ｈ，
ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₆ ・Ｈ₂ Ｏとして） 計算値(%) Ｃ：５５．０４，Ｈ：６．４７，Ｎ：１２．
８４ 分析値(%) Ｃ：５５．１８，Ｈ：６．４５，Ｎ：１２．
５４

【０２１１】実施例３９４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒド
ロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン ： （１）２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル］−４−［（１Ｒ，４Ｓ）−（４−メト
キシシクロぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］キナ
ゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
ラジン−１−イル］−４−［（１Ｒ，４Ｓ）−（４−ヒ
ドロキシシクロぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］
キナゾリン［実施例３５(3) 参照）］６．３１ｇおよび
ヨウ化メチル４．００ｇのジメチルホルムアミド５２ｍ
ｌ溶液に氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（油性）
６７８ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、５回水洗した。得られた酢酸エ
チル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に乾固し、得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラ
フィー［溶出液；クロロホルム，（クロロホルム：メタ
ノール＝５００：１，ｖ／ｖ）］で精製し、油状物とし
て２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン
−１−イル］−４−［（１Ｒ，４Ｓ）−（４−メトキシ
シクロぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］キナゾリ
ン５．９２ｇを得た。

【０２１２】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，１４．５
Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１４．５
Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，
ｍ），３．９２（４Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），
５．１８（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｍ），６．２
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．
９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．

【０２１３】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ
シクロペンタン−１−イル）オキシ］キナゾリン：２−
［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−
イル］−４−［（１Ｒ，４Ｓ）−（４−メトキシシクロ
ぺンタ−２−エン−１−イル）オキシ］キナゾリン５．
９２ｇ、四酸化オスミウムのｔ−ブタノール溶液（四酸
化オスミウム２５２ｍｇ／ｔ−ブタノール１８．１ｇ）
２．５３ｇおよび４−メチルモルホリン N−オキサイド
１．７８ｇの水（１１ｍｌ）−アセトン（１１０ｍｌ）
の混合溶液を室温で１８．５時間撹拌した。反応溶媒の
アセトンを減圧下に留去し、酢酸エチルを加え、１０％
亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗った。得られた酢
酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に乾固し、得られた残渣を中圧液体カラムクロマト
グラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１０
０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ−４
−メトキシシクロペンタン−１−イル）オキシ］キナゾ
リンの結晶５．９３ｇを得た。

【０２１４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐ
ｐｍ）：１．９６（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｂ
ｒ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，
ｓ），３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），
３．８８（４Ｈ，ｂｒ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．
３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２−４．５
（１Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．４５（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，
ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈ
ｚ）．

【０２１５】（３）４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）
−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジン−１−イル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４
Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペ
ンタン−１−イル）オキシ］キナゾリン５．４０ｇのメ
タノール１０８ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭素１．
００ｇを加え、水素雰囲気下、室温下に常圧で１６．５
時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧下に乾固して、残
渣をエーテルから結晶化させ、４−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシ
クロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリンの結晶２．９５ｇを得た。この一部
をとって、エタノール−エーテルの混合溶媒から再結晶
したものは以下の物性を示した。

【０２１６】ｍ．ｐ．１６４−１６７℃ ［α］²⁰ _D＝−５０°（Ｃ＝１．０，メタノール） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）：１．
９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，１４．５Ｈｚ），２．
８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，８．５，１４．５Ｈ
ｚ），２．９６（４Ｈ，ｍ），２．４−３．１（３Ｈ，
ｂｒ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．７−４．０（５
Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，
８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，
８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈ
ｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，
８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄ として） 計算値(%) Ｃ：５９．９９，Ｈ：６．７１，Ｎ：１５．
５５ 分析値(%) Ｃ：５９．８０，Ｈ：６．７４，Ｎ：１５．
３６

【０２１７】実施例４０４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒド
ロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２フ
マル酸塩 ：４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，
３−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
（実施例３９参照）５５０ｍｇのエタノール５．５ｍｌ
溶液にフマル酸９４ｍｇを加え、室温で１０分撹拌し
た。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を水−エタノ
ールの混合溶液から再結晶し、４−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシ
クロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１／２フマル酸塩の結晶３８７ｍ
ｇを得た。

【０２１８】ｍ．ｐ．１５４−１５８℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１４．５Ｈｚ），２．
７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８，１４．５Ｈｚ），２．９５
（４Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．６３（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．５，７．５Ｈｚ），３．８８（４
Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），４．４−５．６（４Ｈ，ｂ
ｒ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₆ ・Ｈ₂ Ｏとして） 計算値(%) Ｃ：５５．０４，Ｈ：６．４７，Ｎ：１２．
８５ 分析値(%) Ｃ：５５．１６，Ｈ：６．４１，Ｎ：１２．
６６

【０２１９】実施例４１４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒド
ロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１塩酸
塩 ：４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジ
ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イル）
オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施
例３９参照）２．６０ｇをメタノール３５ｍｌで加熱し
て溶かし、ろ過し、ろ液に２規定塩化水素メタノール溶
液４．０ｍｌを加え、約２５ｍｌまで減圧下に濃縮し
た。アセトン１００ｍｌを加え、室温下に放置し、析出
した結晶をろ取し、五酸化リン存在下、室温で減圧下に
乾燥し、４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−（２，３
−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１塩酸塩の結晶１．３５ｇを得た。

【０２２０】ｍ．ｐ．２１６℃付近で分解 ［α］²⁰ _D＝−２５°（Ｃ＝１．０，水） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）：
１．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），２．７７
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８，１５Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，
ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝３．５，７．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ），４．０７（４Ｈ，ｍ），４．１７（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），
５．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），７．２
６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４８
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．７１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ），９．４２（２
Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₄ ・ＨＣｌとして） 計算値(%) Ｃ：５４．４８，Ｈ：６．３５，Ｎ：１４．
１２ 分析値(%) Ｃ：５４．３３，Ｈ：６．２８，Ｎ：１４．
１２

【０２２１】実施例４２製剤例（錠剤） ： ［処方］ 成 分 配合量（ｇ） ４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン− ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾ リン・１塩酸塩 １００ 乳糖 ８９０ 結晶セルロース ９００ カルボキシメチルセルロースカルシウム ７０ タルク ２５ステアリン酸マグネシウム １５ 合計 ２０００ ［操作］上記の各成分を均一に混合し、一錠２００ｍｇ
になるように打錠した。

【０２２２】実施例４３製剤例（散剤） ： ［処方］ 成 分 配合量（ｇ） ４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン− ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾ リン・１塩酸塩 ２０ 乳糖 ５８０でんぷん ４００ 合計 １０００ ［操作］上記各成分を十分混合して均一な混合粉末と
し、１ｇ中に主薬２０ｍｇを含有する散剤を得た。

【０２２３】実施例４４製剤例（注射剤） ：４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロ
キシシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン・１塩酸塩５ｇを注射
用蒸留水に溶かし、１０００ｍｌとした後、滅菌ろ過
し、アンプルに１ｍｌずつ分注し密閉した。

【０２２４】実施例４５、４６、４７ 実施例４２、４３、４４の成分中、有効成分の４−
［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１塩酸塩の代わりに４−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ，４Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシ
クロペンタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｔ）を用
いる他はそれら実施例と同様にして、それぞれ本発明化
合物Ｔを有効成分として含有する錠剤、散剤および注射
剤を調製した。

【０２２５】実施例４８、４９、５０ 実施例４２、４３、４４の成分中、有効成分の４−
［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１塩酸塩の代わりに４−［（３Ｒ，４Ｒ）−
（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１／２塩
酸塩（本発明化合物Ｊ）を用いる他はそれら実施例と同
様にして、それぞれ本発明化合物Ｊを有効成分として含
有する錠剤、散剤および注射剤を調製した。

【０２２６】実施例５１、５２、５３ 実施例４２、４３、４４の成分中、有効成分の４−
［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシシクロペンタン−ｒ
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１塩酸塩の代わりに４−［（３Ｓ，４Ｓ）−
（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩
（本発明化合物Ｈ）を用いる他はそれら実施例と同様に
して、それぞれ本発明化合物Ｈを有効成分として含有す
る錠剤、散剤および注射剤を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307:20） (72)発明者 関田 隆 大阪府大阪市東住吉区桑津４丁目２番20号 (72)発明者 成瀬 契 大阪府高槻市殿町８番19号 (72)発明者 安藤 昌幸 大阪府大阪市都島区友渕町１丁目６番５− 404号 (72)発明者 岩城 茂 大阪府大阪市城東区放出西１丁目２番59− 701号 (72)発明者 吉野 公一郎 大阪府吹田市古江台１丁目24番５号

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘはメチレン基、ヒドロキシメチン基、メトキ
   シメチン基または酸素原子を表し、ｎは１から３のいず
   れかの整数を表す。）で示されるキナゾリン誘導体また
   はその薬理学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｘがヒドロキシメチン基である請求項１
   に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ
   れる酸付加塩。
3. 【請求項３】 Ｘがメトキシメチン基である請求項１に
   記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容され
   る酸付加塩。
4. 【請求項４】 Ｘが酸素原子である請求項１に記載のキ
   ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加
   塩。
5. 【請求項５】 ｎが１もしくは２である請求項１から４
   のいずれかに記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学
   的に許容される酸付加塩。
6. 【請求項６】 ４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキシ
   シクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１−
   ピペラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容さ
   れる酸付加塩。
7. 【請求項７】 ４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−
   （２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン
   −１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
   ゾリンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩。
8. 【請求項８】 ４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキ
   シテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１
   −ピペラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容
   される酸付加塩。
9. 【請求項９】 ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロキ
   シテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−（１
   −ピペラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容
   される酸付加塩。
10. 【請求項１０】 次式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｘはメチレン基、ヒドロキシメチン基、メトキ
    シメチン基または酸素原子を表し、ｎは１から３のいず
    れかの整数を表す。）で示されるキナゾリン誘導体また
    はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする
    抗腫瘍剤。
11. 【請求項１１】 Ｘがヒドロキシメチン基である請求項
    １０に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許
    容される酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
12. 【請求項１２】 Ｘがメトキシメチン基である請求項１
    ０に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容
    される酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
13. 【請求項１３】 Ｘが酸素原子である請求項１０に記載
    のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される酸
    付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
14. 【請求項１４】 ｎが１もしくは２である請求項１０か
    ら１３のいずれかに記載のキナゾリン誘導体またはその
    薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍
    剤。
15. 【請求項１５】 ４−［（ｔ−３，ｔ−４−ジヒドロキ
    シシクロペンタン−ｒ−１−イル）オキシ］−２−（１
    −ピペラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容
    される酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
16. 【請求項１６】 ４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−
    （２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタン
    −１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
    ゾリンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効
    成分とする抗腫瘍剤。
17. 【請求項１７】 ４−［（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロ
    キシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−
    （１−ピペラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に
    許容される酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
18. 【請求項１８】 ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−（４−ヒドロ
    キシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−２−
    （１−ピペラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に
    許容される酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。