JPH09278791A - コレスタノール化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の式（１）で表されるコレスタノール
化合物、及びその製造方法。 【化１】 〔式（１）中、コレスタン−３−イル基を示す〕 【効果】 細胞内に浸透し易く、しかも安全性も高く、
医薬等の成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、コレステロール化
合物よりも細胞内に浸透し易く、医薬、化粧料の成分と
して有用なコレスタノール化合物及びその製造方法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】近年、生命発生の過程に見られる発生・
分化において糖鎖が重要な役割を果していることが明ら
かになるに伴い、糖鎖の生理的意義について多くの研究
者の注目を集めている。一方、コレステロールは動物細
胞の形質膜、リソゾーム膜、ゴルジ膜などの主要構成脂
質の１つである他に、ステロイドホルモン、ビタミン
Ｄ、胆汁酸の前駆体としても重要な役割を担っている。

【０００３】糖鎖とコレステロールとを結合させた化合
物としては、シアル酸誘導体としてコレステロールを用
いた例（特開昭６１−２４３０９６号公報）、シアロシ
ルコレステロール（特開昭６３−６３６９７号公報）、
シアロシルラクトシルコレステロール等のシアロシルコ
レステロールのアナログ体（特開平３−１６１４９６号
公報）などが提案されている。糖鎖とコレステロールと
を結合させた化合物は多彩な薬理作用を有するものであ
り、例えばシアロコレステロールを含有する神経障害疾
患治療剤（特開昭６２−２６５２２９号公報）、シアロ
コレステロールを含有する脱髄性疾患治療剤（特開平１
−９３５２９号公報）、シアロコレステロールを含有す
る抗痴呆薬（特開平３−８１２８７号公報）などが提案
されている。しかし、これらの化合物は細胞内に浸透し
難いため期待したほどの薬効が得られないという問題が
ある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、細胞内に浸透し易く、しかも安全性も高い化合物を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、コレステロー
ルのＢ環の二重結合が飽和されたコレスタノールに糖鎖
を結合させた化合物が水溶性も良好で、細胞浸透性に優
れ、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成
した。

【０００６】すなわち、本発明は、次の式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式（１）中、Cholはコレスタン−３−イ
ル基を示す〕で表されるコレスタノール化合物及びその
製造方法を提供するものである。

【０００９】また、本発明は、式（１）で表されるコレ
スタノール化合物を有効成分とする医薬を提供するもの
である。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明のコレスタノール化合物、
すなわち前記式（１）で表される３−β−コレスタニル
Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１−４）−
α−Ｄ−グルコピラノシド〔化合物（１）〕は、例えば
次の反応により製造することができる。

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Cholは前記と同じ意味を示し、Ac
はアシル基を示す)

【００１３】すなわち、（β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１−４）−β−Ｄ−グルコピラノースに塩基の
存在下脂肪酸の反応性誘導体を反応させて（２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）−（１−４）−１，２，３，６−テトラ−Ｏ−ア
シル−β−Ｄ−グルコピラノースとし、当該化合物をβ
−コレスタノールと反応させて３−β−コレスタニル
Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−
ガラクトピラノシル）−（１−４）−２，３，６−トリ
−Ｏ−アシル−α−Ｄ−グルコピラノシドとし、当該化
合物のアシル基を脱離せしめることによりコレスタノー
ル化合物（１）が製造される。

【００１４】上記反応式中、アシル基としては通常の水
酸基の保護基であれば特に制限されないが、アセチル基
が特に好ましい。また当該保護に用いる脂肪酸の反応性
誘導体としては酸ハライド、酸無水物等が挙げられる
が、酸無水物、特に無水酢酸が好ましい。また塩基とし
ては第３級アミン類が好ましく、ピリジンが特に好まし
い。以下、塩基としてピリジンを、脂肪酸無水物として
無水酢酸を用いた場合を例にして上記反応を説明する。

【００１５】まず、（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
（１−４）−β−Ｄ−グルコピラノース〔化合物
（２）〕１容にピリジンを６〜８倍容加えた後、氷冷下
で攪拌しながら無水酢酸を化合物（２）の４〜６倍容加
えて反応させる。その後、室温で２〜４日間攪拌して反
応させる。この反応液を減圧濃縮後、さらにトルエンを
加えて、酢酸臭がなくなるまで減圧濃縮を繰返す。この
減圧濃縮残渣にエタノールを加えて結晶を析出させ、濾
取することにより（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１−４）−
１，２，３，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グル
コピラノース〔化合物（３）〕が得られる。

【００１６】このようにして得られた上記化合物（３）
に対し、β−コレスタノール約１／２量と、塩化メチレ
ン約１０容、及びモレキュラーシーブAW−３００（ユニ
オン昭和社製）を１／２量加え、アルゴン気流中氷冷下
で約１０分間攪拌する。この反応液にトリメチルシリル
トリフラートを約１／２容滴下した後、反応液を室温に
もどしてさらに２時間攪拌する。反応液を水中（約１５
０ml）にあけて炭酸水素ナトリウム粉末を適量加えて中
和し、クロロホルム（１５０ml×３回）で抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をワ
コーゲルＣ−３００（和光純薬工業社製、トルエン：ア
セトン＝１９：１）を用いてカラムクロマトグラフィー
で精製し、３−β−コレスタニル Ｏ−（２，３，４，
６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１−４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−
α−Ｄ−グルコピラノシド〔化合物（４）〕が得られ
る。

【００１７】この化合物（４）に対して、メタノール５
０mlとクロロホルム５０mlの混液に溶かし、ナトリウム
メトキシド約１／２量加えて室温で１時間攪拌する。次
いで、酸性イオン交換樹脂アンバーリスト１５を適量加
えて反応液を中和した後、イオン交換樹脂を除いて反応
液を減圧濃縮すると本発明の３−β−コレスタニルＯ−
（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１−４）−α−Ｄ
−グルコピラノシドを得ることができる。

【００１８】このようにして得られる化合物（１）は、
コレステロール化合物よりも細胞内に浸透し易く、しか
も安全性も高いので、医薬、化粧料などの成分として有
用である。

【００１９】本発明化合物（１）を医薬や化粧料に配合
する場合には、当該分野で通常用いられている担体とと
もに配合し、医薬組成物、化粧料組成物とすることがで
きる。

【００２０】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定される
ものではない。

【００２１】製造例１ （２，３，４，６−テトラ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１−
４）−１，２，３，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノースの製造：（β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）−（１−４）−β−Ｄ−グルコピラノース）（シ
グマ社製）５０．０ｇにピリジン４５０mlを加え、攪拌
しながら氷冷下で無水酢酸３００mlを加えた。反応液を
室温にもどし、３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、
トルエンを加え、酢酸臭がなくなるまで減圧濃縮を繰返
した。この減圧濃縮残渣にエタノール３００mlを加えて
結晶を析出させ、濾取することにより標記化合物を７
４．６ｇ得た。なお、¹H-NMR スペクトルは、日本電子
社製のJNM-A500を用いて室温で測定した。

【００２２】¹H-NMR(CDCl₃/TMS)：1.96-2.16,m,Ac；3.7
6,ddd,glc・5,J_4,5=9.7,J_5,6a=4.9,J_5,6b=1.8；3.85,t,
glc-4,J_3,4=9.3；3.87,m,gal-5,J_4,5=1.2,J_5,6a=7.6J
_5,6b =6.3；4.09,dd,gal・6a,J_6a,6b=11.0；4.13,dd,gl
c・6a,J_6a,6b=11.6；4.14,dd,gal・6b；4.46,dd,glc・6
b；4.48,d,gal・1J_1,2=7.9；4.95,dd,gal・3,J_2,3=10.
4,J_3,4=3.4；5.05,t,glc・2,J_1,2=8.8,J_2,3=9.0；5.11,
dd,gal・2；5.25,t,glc・3；5.35,dd,gal・4；5.67,d,g
lc・1

【００２３】製造例２ ３−β−コレスタニル Ｏ−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）−（１−４）−２，３，６−トリ−
Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの製造：製造
例１で得られた（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１−４）−１，
２，３，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノース８．１５ｇ及びβ−コレスタノール（東京化成
社製）３．８９ｇに、塩化メチレン７０mlとモレキュラ
ーシーブAW−300 を３ｇ加えて、アルゴン雰囲気中氷冷
下１０分攪拌した。この反応液にトリメチルシリルトリ
フラートを２．９０ml滴下した後、反応液を室温にもど
して２時間攪拌した。反応液を水中（約５０ml）にあけ
て炭酸水素ナトリウム粉末を適量加えて中和し、クロロ
ホルム（５０ml×３回）で抽出した。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、残渣をワコーゲルC-
300（トルエン：アセトン＝１９：１、３５φ−２８０m
m）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し標記化
合物を３．３３ｇ得た。

【００２４】¹H-NMR(CDCl₃/TMS)：0.53-2.19,m,steroid
and Ac；3.42-3.48,m,steroid・3；3.70,t,glc・4,J
_3,4=9.8,J_4,5=10.0；3.86,m,gal・5,J_4,5=1.2,J_5,6a=7.
6,J_5,6b=6.3；4.04,ddd,glc・5,J_5,6a=5.0,J_5,6b=2.2；
4.08,dd,gal・6a,J_6a,6b=11.0；4.12,dd,glc・6a,J
_6a,6b=11.9；4.15,dd,gal・6b；4.43,dd,glc・6b；4.4
8,d,gal・1,J_1,2=7.8；4.71,dd,glc・2,J_1,2=4.1；4.9
5,dd,gal・3,J_2,3=10.5,J_3,4=3.4；5.12,dd,gal・2；5.
12,d,glc・1；5.35,dd,gal・4；5.46,t,glc・3

【００２５】実施例１ ３−β−コレスタニル Ｏ−
（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１−４）−α−Ｄ
−グルコピラノシドの製造：製造例２で得られた３−β
−コレスタニル Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１−４）
−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシドの２．５２ｇをメタノール５０mlとクロロホル
ム５０mlの混液に溶かし、ナトリウムメトキシド１．３
５ｇを加えて室温で１時間攪拌した。次いで、酸性イオ
ン交換樹脂アンバーリスト１５（アルドリッチ社製）を
適量加えて反応液を中和した後、樹脂を除いて反応液を
減圧濃縮することにより標記化合物を１．０７ｇ得た。

【００２６】¹H-NMR(DMSO-d₆ 2％D₂O/TMS)：0.56-1.95,
m,steroid；3.15-3.65,m,saccharide ring；4.15,d,gal
・1,J_1,2=7.3；4.75,d,glc・1,J_1,2=3.7.

【００２７】

【発明の効果】本発明によれば、細胞内に浸透し易く、
しかも安全性も高く、医薬等の成分として有用な化合物
が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 足立 正一 群馬県高崎市石原町3493−９

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（１） 【化１】 〔式（１）中、Cholはコレスタン−３−イル基を示す〕
   で表されるコレスタノール化合物。
2. 【請求項２】 （β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１
   −４）−β−Ｄ−グルコピラノースに塩基の存在下、脂
   肪酸の反応性誘導体を反応させて（２，３，４，６−テ
   トラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
   （１−４）−１，２，３，６−テトラ−Ｏ−アシル−β
   −Ｄ−グルコピラノースとし、当該化合物をβ−コレス
   タノールと反応させて３−β−コレスタニル Ｏ−
   （２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−ガラ
   クトピラノシル）−（１−４）−２，３，６−トリ−Ｏ
   −アシル−α−Ｄ−グルコピラノシドとし、当該化合物
   のアシル基を脱離せしめることを特徴とする請求項１記
   載のコレスタノール化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１記載のコレスタノール化合物を
   有効成分とする医薬。