JPH09239021A

JPH09239021A - 人工血管

Info

Publication number: JPH09239021A
Application number: JP5590096A
Authority: JP
Inventors: Motohiro Mitani; 元宏三谷; Norio Nakabayashi; 宣男中林; Kazuhiko Ishihara; 一彦石原
Original assignee: NOF Corp; Research Development Corp of Japan
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; NOF Corp
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1996-03-13
Publication date: 1997-09-16
Anticipated expiration: 2016-03-13
Also published as: JP3884501B2

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた生体適合性、安全性を有する人工血管を
提供すること。【解決手段】下記一般式（１）【化１】（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³：Ｈ，Ｃ１〜４のアルキル基）で表さ
れる側鎖を有する単量体を含む単量体組成物を重合して
なる重合体Ａと、少なくとも１種以上の他の重合体とを
含む高分子組成物、並びに他の重合体としてセグメント
化ポリウレタンを含む高分子組成物からなる人工血管。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、人工血管に関し、
さらに詳細には、血行再建を目的として生体の血管とつ
なぎ合わせて移植するためのものであって、特に優れた
生体適合性、安全性等を有する人工血管に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９５０年頃から、血行再建を目的とし
て人工血管が臨床で用いられるようになっている。この
人工血管としては、ポリエステル繊維を編織したチュー
ブやフッ素樹脂を延伸フィブリル化したチューブが用い
られている。これらの人工血管の管壁組織は空隙性に富
み、移植後にその内表面に血管内皮細胞が移着、成長
し、生体化して本来の血管の代用となる。従って、この
ような空隙性は必要であると考えられている。しかしな
がら、これらの空隙性に富む人工血管を移植した場合、
血球や血漿の漏出現象を引き起こす。そこでこれを防ぐ
ために、人工血管は予め患者の血液で処理されている。
この処理はプレクロッティングと呼ばれ、患者の凝固血
により空隙を塞ぎ、さらにこの凝固血は血管内部壁に成
長する血管内皮細胞の栄養源となって生体化に寄与する
ことになる。しかしながら、プレクロッティングは血液
が凝固する性質を用いているため、小口径の人工血管で
はプレクロッティングの操作を行った時点で血管が閉塞
するため、大口径の人工血管しか実用できないという問
題点を有している。

【０００３】プレクロッティング不要の人工血管として
は、ゼラチンをコートする方法（特開昭６１−１３５６
５１号公報）や架橋ゼラチンを含浸する方法（特開昭６
２−２５８６６６号公報）、さらにポリシロキサンでコ
ートする方法（特開平７−５１３５４号公報）が報告さ
れている。ゼラチンは生体適合性を有するが、剥離・脱
落や菌による汚染の危険性を持つ。ポリシロキサンは、
剥離・脱落の危険性は少ないが生体適合性に劣る。この
ように生体適合性と安全性の両方に優れた人工血管につ
いては、報告されていないのが現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た生体適合性、安全性を有する人工血管を提供すること
にある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一または異
なる基であって、水素原子または炭素原子数１〜４のア
ルキル基を示す）で表される側鎖を有する単量体を含む
単量体組成物を重合してなる重合体Ａと、少なくとも１
種以上の他の重合体とを含む高分子組成物からなる人工
血管が提供される。また本発明によれば、前記重合体Ａ
と、セグメント化ポリウレタンとを含む高分子組成物か
らなる人工血管が提供される。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の人工血管に用いる前記一
般式（１）で表される側鎖を有する単量体とは、分子中
に重合性の二重結合と前記一般式（１）で表される側鎖
とを有する単量体であり、例えば、２−（メタクリロイ
ルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エ
チルホスフェート、３−（メタクリロイルオキシ）プロ
ピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェ
ート、４−（メタクリロイルオキシ）ブチル−２’−
（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−
（メタクリロイルオキシ）ペンチル−２’−（トリメチ
ルアンモニオ）エチルホスフェート、６−（メタクリロ
イルオキシ）ヘキシル−２’−（トリメチルアンモニ
オ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキ
シ）エチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホ
スフェート、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−
２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェー
ト、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（ト
リブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（アク
リロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニ
オ）エチルホスフェート、２−（アクリロイルオキシ）
エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフ
ェート、２−（メタクリロイルオキシ）プロピル−２’
−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−
（メタクリロイルオキシ）ブチル−２’−（トリメチル
アンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタクリロイ
ルオキシ）ペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）
エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキシ）ヘ
キシル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフ
ェート、２−（ビニルオキシ）エチル−２’−（トリメ
チルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（アリルロ
キシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチル
ホスフェート、２−（ｐ−ビニルベンジルオキシ）エチ
ル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェー
ト、２−（ｐ−ビニルベンゾイルオキシ）エチル−２’
−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−
（スチリルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモ
ニオ）エチルホスフェート、２−（ｐ−ビニルベンジ
ル）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホ
スフェート、２−（ビニルオキシカルボニル）エチル−
２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、
２−（アリルオキシカルボニル）エチル−２’−（トリ
メチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（アクリ
ロイルアミノ）エチル−２’−（トリメチルアンモニ
オ）エチルホスフェート、２−（ビニルカルボニルアミ
ノ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホ
スフェート、２−（アリルオキシカルボニルアミノ）エ
チル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェ
ート、２−（ブテロイルオキシ）エチル−２’−（トリ
メチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（クロト
ノイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアンモニ
オ）エチルホスフェート、エチル−（２’−トリメチル
アンモニオエチルホスホリルエチル）フマレート、ブチ
ル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエ
チル）フマレート、ヒドロキシエチル−（２’−トリメ
チルアンモニオエチルホスホリルエチル）フマレート、
エチル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリ
ルエチル）フマレート、ブチル−（２’−トリメチルア
ンモニオエチルホスホリルエチル）フマレート、ヒドロ
キシエチル−（２’−トリメチルアンモニオエチルホス
ホリルエチル）フマレート等を挙げることができる。

【０００９】本発明に用いる重合体Ａは、一般式（１）
で表される側鎖を有する単量体を含む単量体組成物を重
合してなる重合体であって、一般式（１）の側鎖を有す
る単量体の単独重合体または共重合体のことである。こ
の場合、後述する他の重合体との相溶性を高めるため
に、一般式（１）で表される側鎖を有する単量体の種類
と配合量、共重合させる材料の種類と配合量を考慮して
分子設計することができる。例えば、他の重合体として
溶解性パラメータの低い疎水性単量体の重合物を選んだ
場合、重合体Ａの溶解性を近似させるためには、パラメ
ータ溶解性が高い一般式（１）の側鎖を有する単量体に
加えて、溶解性パラメータが低い疎水性単量体を共重合
させることによって相溶性が良い材料を得ることができ
る。

【００１０】疎水性単量体とは、水に対する溶解性の低
い共重合可能な単量体であり、例えば、スチレン、メチ
ルスチレン、クロロメチルスチレン、メチル（メタ）ア
クリレート、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メ
タ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート、
シクロヘキシル（メタ）アクリレート、エチルヘキシル
（メタ）アクリレート、メタアクリロイルオキシエチル
トリメトキシシラン、エチルビニルエーテル、ブチルビ
ニルエーテル、酢酸ビニル、塩化ビニル、塩化ビニリデ
ン、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ジエチルフ
マレート、ジエチルマレート等を挙げることができる。
疎水性単量体を使用する場合の含有量は、重合体Ａ中に
疎水性単量体単位が４０〜９０モル％の範囲となるよう
にするのがが好ましい。

【００１１】本発明における単量体組成物には、疎水性
単量体以外に、一般式（１）で表される側鎖を有する単
量体と重合可能な水溶性の単量体を含有させることもで
きる。例えば、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル
アミド、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、
Ｎ−ビニルピロリドン等を用いることができる。

【００１２】本発明に用いる重合体Ａ中の一般式（１）
の側鎖を有する単量体の含有量は、少なくとも１モル％
以上が好ましく、１０モル％以上が更に好ましい。１モ
ル％未満の場合、生体適合性を十分発揮させることがで
きなくなるので好ましくない。

【００１３】重合体Ａの調製は、単量体組成物を、重合
開始剤を用いる溶液重合、懸濁重合、乳化重合および塊
状重合の通常用いられる重合方法等によって行うことが
できる。重合体Ａの分子量は、数平均分子量で３０００
〜７０００００の範囲が好ましく、高分子としての特性
および溶剤へ溶解性を考慮すると５０００〜４００００
０の範囲が更に好ましい。得られる重合体Ａの具体例と
しては、ポリ（２−（メタクリロイルオキシ）エチル−
２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート−
ｃｏ−シクロヘキシルメタクリレート）、ポリ（２−メ
タクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチルアン
モニオ）エチルホスフェート−ｃｏ−２−エチルヘキシ
ルメタクリレート）、ポリ（２−（メタクリロイルオキ
シ）エチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホ
スフェート−ｃｏ−ブチルメタクリレート、ポリ（２−
（メタクリロイルオキシ）エチル−２’−（トリメチル
アンモニオ）エチルホスフェート−ｃｏ−スチレン、ポ
リ（２−（ブテロイルオキシ）エチル−２’−（トリメ
チルアンモニオ）エチルホスフェート−ｃｏ−プロピレ
ン、ポリ（２−（クロトノイルオキシ）エチル−２’−
（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート−ｃｏ−
ジエチルフマレート等を挙げることができる。

【００１４】本発明に用いる重合体Ａと混合する他の重
合体としては、得られる高分子組成物の硬化物に、力学
的強度等を付与し得る通常の合成および天然の高分子材
料であれば特に限定されない。例えば、ポリウレタン、
セグメント化ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリプロ
ピレン、ポリスチレン、ポリエチレン、ＡＢＳ樹脂、ポ
リメチルペンテン、スチレン−ブタジエンブロック共重
合体、ポリメチルメタクリレート、ポリジメチルシロキ
サン、ポリビニルアルコール、ポリアリールスルホン、
ポリスルホン、ポリエーテルイミド、ポリカーボネー
ト、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフ
タレート、ポリアセタール、ナイロン、ナイロン−ＡＢ
Ｓ共重合物、ポリスルホン−熱可塑性ポリエステル共重
合物、ポリテトラフルオロエチレン、セルロース、天然
ゴム、コラーゲン等の高分子材料；ヘパリン固定化ある
いは徐放性の材料、プロスタグランジン固定化あるいは
徐放性の材料等の生理活性物質を固定化した医学材料用
高分子材料等を例示することができる。高分子としての
特性および溶剤への溶解性を考慮すると、他の重合体の
分子量は、数平均分子量で５０００〜４０００００の範
囲が好ましいがこれに限定されるものではない。

【００１５】他の重合体として、特にセグメント化ポリ
ウレタンを採用することにより、優れた生体適合性と、
実用的な物性とを良好に兼ね備えた材料とすることがで
きる。セグメント化ポリウレタンとは、過剰のジイソシ
アネート類またはポリイソシアネート類と、ポリエーテ
ル又はポリエステルのジオール類との重付加反応の後
に、鎖延長剤としてジオール又はジアミン類を重付加さ
せて得られるポリマー群をいう。ここでイソシアネート
類としては、ジフェニルメタンジイソシアネート、ジシ
クロヘキシルメタンジイソシアネート等が、ジオール類
としては、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオー
ル等が、鎖延長剤としては、エチレンジアミン、４，
４’−メチレンジアニリン、水、プロピレンジアミン、
ブタンジオール等が挙げられ、例えば、商品名「Biome
r」（Ethicon社製）、商品名「ＴＭシリーズ」（東洋紡
社製）、商品名「Pellethane」（Upjohn Chem．社
製）、商品名「Angioflex」（Abiomed社製）、商品名
「Tecoflex」（Thermo Elec．社製）、商品名「Cardiot
hane」（Kontron社製）等の市販品を挙げることができ
るがこれに限定されるものではない。

【００１６】高分子組成物中の重合体Ａの配合割合は、
重合体Ａと重合体Ｂとの合計量に対して０．５〜９５重
量％の範囲が好ましく、特に１〜３０重量％の範囲が好
ましい。０．５重量％未満では、一般式（１）で表され
る側鎖に由来する生体適合性が発現し難い傾向にあり、
９５重量％を超えると他の重合体に由来する力学的強度
等が発現し難い傾向があるので好ましくない。

【００１７】高分子組成物を調製するために、重合体Ａ
及び他の重合体を含む重合体を混合するには、適切な溶
剤を用いて溶解し混合する方法、機械的撹拌や加熱溶融
等の手段によって固形状態で混合する方法等、通常の高
分子材料を混合する方法が適用できる。溶剤は、混合溶
媒でもよく、各重合体との相溶性を有することはもちろ
んであるが、コーティングや製膜し易いように蒸発によ
り容易に除去できる低分子化合物が望ましい。具体的に
は塩化メチレン、メタノール、エタノール等を挙げるこ
とができるがこれらに限定されるものではない。相溶性
の良い溶剤の選択には、高分子組成物の重合体の溶解性
のパラメータを利用し最適なものを探索することができ
る。また、固形状態で混合する方法を実施するに当たっ
ては、ニーダー、バンバリー、ミキサー、ロール、各種
成形機等の通常利用されている機械装置を用いることが
できる。

【００１８】前記高分子組成物を人工血管とするには、
高分子組成物を溶融成形法や湿式紡糸法を用いて中空糸
状に成形する方法等により調製することができる。また
前記高分子組成物をチューブ形状等の高分子支持体の少
なくとも内壁面にコートすることによっても調製するこ
とができる。前記高分子支持体としては、強度、屈曲性
に優れた高分子支持体であれば特に限定されない。具体
的には例えば、ポリウレタン、セグメント化ポリウレタ
ン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、
ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ＡＢＳ樹脂、スチ
レン−ブタジエンブロック共重合体、ポリメチルメタク
リレート、ポリジメチルシロキサン、ポリビニルアルコ
ール、ポリアリールスルホン、ポリスルホン、ポリエー
テルイミド、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタ
レート、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセター
ル、ナイロン、ナイロン−ＡＢＳ共重合物、ポリスルホ
ン−熱可塑性ポリエステル共重合物、ポリテトラフルオ
ロエチレン等からなる壁面が無孔、編組または多孔質の
チューブ形状のものを挙げることができるが、これらに
限定されない。前記高分子組成物を高分子支持体にコー
トするにあたり、溶剤を使用するのが好ましい。溶剤
は、高分子組成物の溶解性を考慮して選択することがで
き、具体的には塩化メチレン、メタノール、エタノール
及びこれらの混合溶媒を挙げることができるが、これら
に限定されるものではない。前記コートは、例えば高分
子組成物の溶液に、高分子支持体を浸漬させ、乾燥させ
る方法等により行なうことができる。

【００１９】本発明の人工血管の形態は、内径０．５〜
１０ｍｍ、長さ１〜３０ｃｍのものを好ましく挙げるこ
とができる。前記高分子組成物を成形して人工血管とす
る場合の血管の厚みは、０．１〜３ｍｍに調整するのが
望ましい。０．１ｍｍ未満の場合には強度が不足する恐
れがあり、３ｍｍを超えると手術操作性及び屈曲性が劣
る恐れがあるので好ましくない。また、前記高分子組成
物を高分子支持体にコートして人工血管とする場合、前
記高分子組成物のコーティング膜厚は、０．１μｍ〜１
００μｍの範囲に調整するのが好ましい。この範囲外で
は均一にコーティングするのが困難となる恐れがあるの
で好ましくない。

【００２０】

【発明の効果】本発明の人工血管は、一般式（１）で表
される側鎖を有する単量体を重合成分として含む重合体
Ａと、他の重合体との混合物であるので、一般式（１）
で表される側鎖を有する単量体に起因する優れた生体適
合性と、他の重合体が備える実用的な機械的強度等の物
性とを兼ね備えている。特に重合体Ａと他の重合体との
相溶性を高めることによって他の材料への密着性を良好
にすることもできる。また他の重合体としてセグメント
化ポリウレタンを採用することにより、特に耐久性を必
要とする場合や、可撓性等が要求され、かつ力学的変形
を受け易い場合でも基材との密着性不足による剥がれの
問題を解決できる。したがって、生体適合性、安全性に
優れた人工血管を提供することができる。

【００２１】

【実施例】以下、実施例及び比較例によって詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２２】実施例１エタノール中に、２−（メタクリロイルオキシ）エチル
−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート
（以下ＭＰＣと略記）と、２−エチルヘキシルメタクリ
レート（ＥＨＭＡ）との単量体組成物（３０／７０；モ
ル％）を１モル／リットルの濃度となるように溶解し、
また重合開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリルを
５ミリモル／リットルの濃度となるように溶解し、６０
℃で２時間重合した。反応終了後、反応混合液をエーテ
ルに滴下し、沈澱した共重合体を濾別し、残留単量体を
除去した後減圧乾燥し、ＭＰＣ−ＥＨＭＡ共重合体（以
下ＰＭＥと略記）を得た。得られたＰＭＥの収率は７
１．８重量％であり、共重合体中のＭＰＣユニット含量
は２５．３モル％であった。またＩＲスペクトル測定結
果を以下に示す。ＩＲ（ｃｍ^-1）：２８００〜３０００，１７３０，１４
００，１２００

【００２３】次いで、塩化メチレン／エタノール（７０
／３０；重量％）の混合溶媒中に、セグメント化ポリウ
レタン（以下ＳＰＵと略記）としての「ＴＥＣＯＦＬＥ
Ｘ６０」（商品名、アメリカ・ＴＨＥＲＭＥＤＩＣＳ
ＩＮＣ．製）及びＰＭＥを溶解させ、ＰＭＥ濃度を７．
５重量％に調整した。得られた溶液を、直径２ｍｍ、長
さ２ｃｍのポリエステル製人工血管（平織り、１本１８
μｍ、１束３００μｍ）に浸透させた後、乾燥させＰＭ
Ｅコート人工血管を作製した。

【００２４】得られたＰＭＥコート人工血管を、ハロセ
ン麻酔下に、New Zealand White家兎（体重３〜４ｋ
ｇ）１９羽の片側頚動脈に介在して移植した。具体的に
は、マイクロサージャリー手技により、９−０ナイロン
を用い、結節吻合とし、ＰＭＥコート人工血管を１９本
移植した。なお、ヘパリンを術中に８００単位静注した
が、それ以降の抗凝固剤は使用しなかった。移植した人
工血管の開存の確認は、置換部位を開創し、超音波ドッ
プラー血流計にて調べた。その結果を表１に示す。また
移植後５日後及び２か月後のＰＭＥコート人工血管内部
を顕微鏡で観察したところ、いずれも血液凝固の付着は
全く見られなかった。一方、ＰＭＥコート人工血管の外
観は移植前と同じであり、血栓の付着は全く認められな
かった。

【００２５】

【表１】

【００２６】比較例１塩化メチレン／エタノールの混合溶媒中に、実施例１と
同一のＳＰＵを溶解させて５重量％に調整した。得られ
た溶液を、直径２ｍｍ、長さ２ｃｍのポリエステル製人
工血管（平織り、１本１８μｍ、１束３００μｍ）に浸
透させた後、乾燥させＳＰＵコート人工血管を作製し
た。

【００２７】得られたＳＰＵコート人工血管を、ハロセ
ン麻酔下に、New Zealand White家兎（体重３〜４ｋ
ｇ）８羽の片側頚動脈に介在して移植した。具体的に
は、マイクロサージャリー手技により、９−０ナイロン
を用い、結節吻合とし、ＳＰＵコート人工血管を８本移
植した。なお、ヘパリンを術中に８００単位静注した
が、それ以降の抗凝固剤は使用しなかった。移植した人
工血管の開存の確認は、置換部位を開創し、超音波ドッ
プラー血流計にて調べた。その結果を表２に示す。また
移植９０分後のＳＰＵコート人工血管内部を顕微鏡で観
察したところ、血管内壁に凝固した血液がべっとり付着
しており、抗血栓性が全く無いことが確認された。

【００２８】

【表２】

フロントページの続き (74)上記１名の代理人弁理士酒井一 (72)発明者三谷元宏茨城県つくば市梅園２−24−５ (72)発明者中林宣男千葉県松戸市小金原５−６−20 (72)発明者石原一彦東京都小平市上水本町６−５−９−201

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一または異なる基であっ
て、水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を示
す）で表される側鎖を有する単量体を含む単量体組成物
を重合してなる重合体Ａと、少なくとも１種以上の他の
重合体とを含む高分子組成物からなる人工血管。
【請求項２】下記一般式（１）【化２】（式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一または異なる基であっ
て、水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を示
す）で表される側鎖を有する単量体を含む単量体組成物
を重合してなる重合体Ａと、セグメント化ポリウレタン
とを含む高分子組成物からなる人工血管。