JP2957023B2

JP2957023B2 - 生体親和性基材

Info

Publication number: JP2957023B2
Application number: JP3133304A
Authority: JP
Inventors: マリ酒井; 隆裕大賀
Original assignee: JAPAN GOATETSUKUSU KK
Current assignee: JAPAN GOATETSUKUSU KK
Priority date: 1991-05-10
Filing date: 1991-05-10
Publication date: 1999-10-04
Anticipated expiration: 2014-10-04
Also published as: JPH04336072A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生体親和性を制御した基
材とその製造技術の提供を目的する。

【０００２】

【従来の技術】高分子材料表面に微生物や細胞を固定化
して有利に培養する試みや或はその逆に高分子材料表面
に可能な限り生物の付着を防止する試みが活発に行われ
ている。特に動物の組織細胞の培養に高分子材料の支持
体を利用して、着床、増殖、物質産生を有利に行おうと
する技術は産業上細胞工学の中で重要な技術である。
又、同様な観点から、生体や生体機能の欠損部分を人工
的な材料で補償する場合において、ただ単に材料工学的
なアプローチだけでなく生体細部の機能を積極的に利用
したり、或は人工的に生体機能の再現が困難である様な
場合には、やはり細胞組織を利用する、所謂ハイブリッ
ド型の人工臓器等も注目されている。上記の如き分野に
おいては、細胞との相互作用を通じて、細胞の安定な機
能の保持や発現に有効である適当な材料裏面が必要とさ
れるが、細胞−材料間の相互作用は多種多様である上
に、そのメカニズムや利用技術に関する知識は未だ十分
ではない。

【０００３】又、上記の如き分野において細胞の粘着や
増殖が活発に起こり得る材料程生体親和性に優れるとさ
れるが、細胞の培養を前提とした材料裏面の修飾方法の
一例には放射線を利用したものが挙げられる。ガンマ線
や電子線照射量によるエッチングや放射線重合法、或は
放射線グラフト等がこれに当たり、材料表面を微孔質化
したり、荷電性を与えたり、親水・疎水のミクロ相分離
構造とするのが目的であるが、使用される装置類が一般
的ではなく、又、大面積の材料裏面を均質に処理するの
が困難である等の欠点がある。その他、水の生物処理に
おいて濾布やハニカム構造支持体、或は円盤面に微生物
層を形成させる方法があるが、いずれも生物層と材料表
面の接着強度が不十分で生物層の剥離が問題となってい
る。一方、高分子材料を使用する場合、生体成分や細胞
が高分子材料面に付着しないことが望まれる場合があ
る。医療分野におけるカテーテル等においては血液に直
接接触する材料表面で血球やタンパク質の付着・成長に
よって血栓が形成され、カテーテルが塞栓症を来す為、
抗血栓性を持った人工材料が必要である。

【０００４】抗血栓性材料はその作用メカニズムから偽
内膜形成表面、血栓形成抑制表面、血栓溶解型表面の３
種類に分類されるが、生体・血液と接触する人工材料の
抗血栓性を高める為に様々な試みが為されてきた。偽内
膜形成表面の材料は上述のハイブリッド型人工臓器と共
通概念を持つものである。血栓溶解型表面は材料表面に
血栓を溶解する機能を持つものを指すが、代表的なもの
として線溶解系賦活化酵素であるウロキナーゼやストレ
プトキナーゼを固定化した材料が知られている。この型
の表面においては表面でのフィブリン形成速度を血栓溶
解速度が上回っていることが必要であるが、その為には
使用する酵素の固定化方法を十分に吟味して高い活性を
維持させることが必要である。しかし、従来の固定化方
法では酵素活性が十分に維持されるとは言いがたく、そ
のうえ医療用材料として不可欠な滅菌過程において酵素
活性が失活する場合もある。

【０００５】又、血栓形成抑制性表面を得る為の試みに
は、材料表面に血栓形成を抑制する生理活性物質を徐放
させる構造としたり或は生理活性物質を固定化したりす
る生化学的なアプローチと、材料表面の構造制御によっ
て血栓形成を抑制しようとする材料科学的アプローチが
ある。このうち生理活性物質を用いる方法では、ヘパリ
ンの徐放・固定化の研究が数多く、一部実用化されたも
のである。しかし、それらのデバイスは抗血栓性が長期
にわたって保持されにくく、比較的短期間の体内留置目
的に使用されるに留まっている。これに対し、材料表面
の構造制御で抗血栓性を獲得するデバイスは、体内に留
置される期間の長期・短期を問わず安定した性能を得ら
れると期待され、古くから積極的な研究がなされてい
る。抗血栓性と材料表面の構造との関係において最初に
注目されたのは荷電性であった。いわゆる静電反発理論
と最適荷電密度の概念である。しかしながら実際はそれ
ほど単純でなく、少なくとも現在材料表面の静電相互作
用のみを追及した人工デバイスは存在しない。

【０００６】続いて注目されたのは材料表面の疎水性で
あり、低エネルギー表面であるほど抗血栓性であるとさ
れた。しかしながら、必ずしも表面エネルギーだけから
では抗血栓性が決定されないことが徐々に明らとなっ
た。次いで材料表面の親水性と抗血栓性との関係が研究
されたが、材料表面がタンパク質を吸着し間接的に生体
と接触している可能性が指摘されたり、又、親水性表面
上の微小血栓が剥離する事例の報告、更にカルシウムの
沈着が起こり易い等の欠点も明らかとなった。

【０００７】いずれにせよ、材料表面の抗血栓性を一義
的に論ずるのは無理があり、現在では、最適荷電密度や
親水性・疎水性のバランスに優れた材料表面を得ること
が重要とされている。ミクロドメイン構造の概念がこれ
に当たり、その様な構造を有する材料として最近注目さ
れているのが種々のセグメント化ポリウレタン（ＳＰ
Ｕ）である。ＳＰＵは柔軟性に富んだポリエーテルから
成るソフトセグメントとウレタン及びウレア結合から成
るハードセグメントとのマルチブロック共重合体であ
る。更にＳＰＵとポリジメチルシロキサンとのブレンド
マーを構成させたり、或はハードセグメント中に疎水性
の弗素を導入したりして、優れた抗血栓性と力学的特性
を与えるべく努力が続けられているが、製造過程で混入
する低分子物質の抽出や加熱方法・乾燥条件等の製造条
件の違いで抗血栓性が異なると言った欠点があり、優れ
た性能を安定的に供給するのが難しいという問題があ
る。その他、冷却水管等で海水・湖沼水を利用する場
合、配管内部に微生物層が形成され、冷却効率を低下さ
せてしまう例も多く、定期的なメンテナンスが不可欠で
ある。これには殺菌剤の冷却水への注入、オゾン、その
他の細胞毒性ガスで配管を置換する方法等が挙げられる
が、環境への悪影響や新たな設備の導入といった問題を
含んでいる。

【０００８】

【発明が解決しようとしている問題点】従って本発明の
目的は、上記従来技術の問題点を解決し、医療分野、産
業分野、その他の分野で有用な生体親和性材料を提供す
ることである。

【０００９】

【問題点を解決する為の手段】上記目的は以下の本発明
によって達成される。即ち、本発明は、表面の少なくと
も一部が疎水性弗素樹脂と含弗素モノマーと親水性モノ
マー又は重合後に親水性にし得るモノマーとの共重合体
からなる親水性弗素樹脂とから構成されていることを特
徴とする生体親和性基材である。

【００１０】

【作用】強い疎水性を有する弗素樹脂、好ましくはＰＴ
ＦＥと親水性弗素樹脂、好ましくはＴＦＥ／ＶＯＨコポ
リマーとをミクロ相分離構造とすることによって、生体
に対する親和性を制御した基材が提供される。即ち、ミ
クロ相分離構造の親水・疎水２相構造の比率によって細
胞の付着性を制御することが出来、更に好ましい実施態
様では疎水性弗素樹脂を特に多孔質構造とすることで三
相構造へと修飾することが出来る。

【００１１】

【好ましい実施態様】次に好ましい実施態様を挙げて本
発明を更に詳しく説明する。本発明において使用する疎
水性弗素樹脂としては、従来公知のいずれの疎水性弗素
樹脂も使用出来るが、特に好ましい材料はＰＴＦＥであ
り、これはテトラフルオロエチレンを主体して単独重合
又は他のモノマーと共重合してなる弗素系樹脂であり、
それ自体は公知である。以下ＰＴＦＥを代表例として説
明する。ＰＴＦＥの形状は、用途に応じて、例えば、シ
ート、フイルム、チューブ、ヤーン等であり、好ましく
はそれらの多孔質体である。多孔質体としては、発泡
体、焼結体、貫通孔をあけたもの、延伸したもの等が挙
げられるが、連続多孔質体のＥＰＴＦＥが適している。
形状は上記の如くで、そのフィブリル長は０．０１〜１
００μｍの範囲が好ましい。

【００１２】本発明において使用する親水性弗素樹脂
は、モノフルオロエチレンやジフルオロエチレン等の含
弗素モノマーと親水性モノマー（又は共重合後に親水性
にし得るモノマー）との共重合体であり、本発明におい
て特に好ましい親水性弗素樹脂であるＴＦＥ／ＶＯＨコ
ポリマーは、ＴＦＥ（テトラフルオロエチレン）とビニ
ルアルコール（ＶＯＨ）との共重合体であり、かかるコ
ポリマーはＴＦＥと酢酸ビニルを適当な共重合比で、本
発明においては好ましくはＴＦＥと酢酸ビニルとの総モ
ル数のうちＴＦＥは２０．３モル以下で、酢酸ビニルが
７９．７モル以上の比率が好適であるが、この範囲に特
に限定される訳ではない。又、これらの主要モノマー成
分の含有量を越えない範囲で第３或は第４のモノマーを
共重合させることも可能である。ＴＦＥとビニルアルコ
ールとの共重合体は、以上の如くして得られたＴＦＥと
酢酸ビニルとの共重合体を鹸化処理し、共重合体中に含
まれるアセテート基を水酸基に変換させることによって
得ることも出来る。この場合、共重合体中に含まれるア
セテート基は必ずしもその全部を水酸基に変える必要は
なく、共重合体が親水性を有する程度に水酸基に変換さ
れていればよい。

【００１３】本発明で用いるＴＦＥ／ＶＯＨコポリマー
において、その弗素含有率は、重量基準で、２〜６０
％、好ましくは１０〜６０％である。弗素含有率が高く
なりすぎるとポリマーの親水性が悪化し、一方、低すぎ
る場合には他の材料と併用する場合、他の材料に対する
付着性が低下するので好ましくない。又、上記ＴＦＥ／
ＶＯＨコポリマーの親水基当量は４５〜５００、好まし
くは６０〜５００の範囲にビニルアルコール分を調整す
るのが望ましい。以上のＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーは特
に好ましい例であり、本発明では、種々の公知の弗素系
樹脂を他の方法で親水性化したものでもよい。

【００１４】以上の如き疎水性の弗素樹脂、特にＰＴＦ
Ｅと親水性弗素樹脂、特にＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーか
ら、表面の少なくとも一部が疎水性弗素樹脂と親水性弗
素樹脂とから構成されている生体親和性基材を得る方法
としては、種々の公知の複合化技術が採用されるが、こ
の複合化の好ましい形態は両者が相互にミクロ相分離し
ている形態である。かかるミクロ相分離構造としては、
ＥＰＴＦＥの細孔内の少なくとも一部がＴＦＥ／ＶＯＨ
コポリマーであるもの。ＥＰＴＦＥのフィブリル、ノー
ドの周囲の少なくとも一部がＴＦＥ／ＶＯＨコポリマー
で覆われているものが適している。上記ミクロ相分離構
造において疎水性弗素樹脂と親水性弗素樹脂との各セグ
メントの大きさは、その用途において細胞表面にタンパ
ク質の片寄りを引き起こしにくい範囲の値とすることが
望ましく、一般的には細胞の直径に比較して十分に小さ
い、例えば、０．０１〜５．０μｍの範囲が好ましい。
製造方法としては、ＥＰＴＦＥにＴＦＥ／ＶＯＨコポリ
マーの溶液を含浸させ、乾燥する方法或はグラビアコー
トが好ましく、この方法で製造した材料は親水性弗素樹
脂に由来する親水性を有し、例えば、水溶液等で細孔中
に取り込むことが可能である。その結果、屈折率が変化
し、通常白色不透明のＥＰＴＦＥ材料が半〜透明状態に
なる為、この基材を通して肉眼観察が出来るという利点
がある。

【００１５】本発明の基材は単独でも使用され、又、他
の公知の生体用高分子材料と組み合わせて複合材料とし
て使用することも可能である。生体用高分子材料と本発
明の基材とを複合化する方法には従来既知の手段が利用
出来る。そのほか親水性弗素樹脂の官能基を利用してそ
の他の官能基（例えばＤＥＡＥ等）を導入したり、又、
例えば、ＰＯＥ等をグラフト化することも出来る。又、
コラーゲンやフイブロネクチン等の細胞増殖性因子を予
め複合化することも出来る。複合化の方法にはコーテイ
ング等が出来るが、ＥＰＴＦＥを親水性弗素樹脂で親水
化した基材については当該因子を含む水溶液中に基材を
含浸する方法が好ましい。

【００１６】

【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明
する。実施例１ＥＰＴＦＥ製シート（ジャパンゴアテックス製、公称孔
径０．１μｍ、厚さ５０μｍ）を、ＴＦＥ／ＶＯＨコポ
リマーの０．５重量％溶液（メタノール）に含浸した
後、６０℃で乾燥させて本発明の生体親和性基材を得
た。この基材をガス滅菌後犬硬膜の切除部分に移植した
ところ、上記の基材は半〜透明状態となり出血の有無の
観察に好適であった。実施例２ＥＰＴＦＥ製静脈用人工血管（ジャパンゴアテックス
製、直径６ｍｍ、長さ２５ｍｍ）内に、ＴＦＥ／ＶＯＨ
コポリマーの１重量％溶液（メタノール）を注入し、両
端をクリップで止めて３分間放置した。その後溶液を除
き室温にて予め乾燥した後６０℃で２０分間乾燥して本
発明の基材を得た。このチューブ状基材をガス滅菌後犬
頚動脈内に埋め込み６週間後に摘出した。人工血管内壁
の様子を、同時に移植した未処理の上記の人工血管の場
合と比較したところ、未処理のものの場合には血管の中
央部分に内皮細胞の成長が認められなかったが、本発明
の基材による人工血管の場合には中央部分にまで内皮細
胞が成長し偽内膜形成途上にあることが認められた。

【００１７】実施例３実施例１と同様の方法で得られた基材の表面を２５μｇ
／ｍｌのコラーゲン溶液で被覆し、そこで内皮細胞を培
養したところ生育が良好であった。尚、実施例１で使用
したＴＥＦ／ＶＯＨ共重合体は、ＴＦＥ／酢酸ビニル共
重合体の鹸化物で、鹸化度：１００％、弗素含有率：１
６重量％、水酸基含有率１８．１ミリモル／ｇのもので
ある。又、実施例２で使用したＴＥＦ／ＶＯＨ共重合体
は、ＴＦＥ／酢酸ビニル共重合体の鹸化物で、鹸化度：
１００％、弗素含有率：２０重量％、水酸基含有率１
９．１ミリモル／ｇのものである。又、実施例３で使用
したＴＥＦ／ＶＯＨ共重合体は、ＴＦＥ／酢酸ビニル共
重合体の鹸化物で、鹸化度：１００％、弗素含有率：１
８重量％、水酸基含有率１８．６ミリモル／ｇのもので
ある。

【００１８】

【発明の効果】以上の如き本発明によれば、強い疎水性
を有する弗素樹脂、好ましくはＰＴＦＥと親水性弗素樹
脂、好ましくはＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーとをミクロ相
分離構造とすることによって、生体に対する親和性を制
御した基材が提供される。即ち、ミクロ相分離構造の親
水・疎水２相構造の比率によって細胞の付着性を制御す
ることが出来、更に好ましい実施態様では疎水性弗素樹
脂を特に多孔質構造とすることで三相構造へと修飾する
ことが出来る。従って本発明の基材は、生体或は生物細
胞との親和性を制御することにより、例えば、（１）医
療分野では、人工皮膚、人工肝臓、人工膵臓、内皮細胞
被覆型人工血管等のハイブリッド型人工臓器、人工硬
膜、人工心膜、手術縫合糸等の補償用材料、カテーテル
等の診断、治療用補助具、研究、診断用細胞培養基材
等、（２）産業分野では、医薬品、健康食品、光学異性
体等の有効成分の合成用のバイオリアクター、上水処
理、下水処理、産業廃棄物処理における嫌気・好気性生
物学的処理等の生物処理槽の材料、生物付着防止材料等
の各分野で有用である。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】表面の少なくとも一部が疎水性弗素樹脂
と含弗素モノマーと親水性モノマー又は重合後に親水性
にし得るモノマーとの共重合体からなる親水性弗素樹脂
とから構成されていることを特徴とする生体親和性基
材。
【請求項２】疎水性弗素樹脂と親水性弗素樹脂とが交
互に表面に露出している（相分離構造である）請求項１
に記載の生体親和性基材。
【請求項３】疎水性弗素樹脂がＰＴＦＥであり、且つ
親水性弗素樹脂がＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーである請求
項１に記載の生体親和性基材。
【請求項４】ＰＴＦＥがＥＰＴＦＥである請求項３に
記載の生体親和性基材。
【請求項５】ＥＰＴＦＥの細孔内の少なくとも一部が
ＴＥＦ／ＶＯＨコポリマーである請求項４に記載の生体
親和性基材。
【請求項６】ＥＰＴＦＥのフィブリル又はノードの周
囲の少なくとも一部がＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーにより
被覆されている請求項４に記載の生体親和性基材。
【請求項７】ＥＰＴＦＥのフィブリル長（孔径）が
０．０１〜１００μｍであり且つＴＦＥ／ＶＯＨコポリ
マーが３０μｍ以下の間隔で表面に露出している請求項
４に記載の生体親和性基材。
【請求項８】ＥＰＴＦＥがチューブ状であり、該チュ
ーブの内面が請求項３〜７に記載の構造を有する請求項
４に記載の生体親和性基材。