JPH04336072A - 生体親和性基材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生体親和性を制御した基
材とその製造技術の提供を目的する。

【０００２】

【従来の技術】高分子材料表面に微生物や細胞を固定化
して有利に培養する試みや或はその逆に高分子材料表面
に可能な限り生物の付着を防止する試みが活発に行われ
ている。特に動物の組織細胞の培養に高分子材料の支持
体を利用して、着床、増殖、物質産生を有利に行おうと
する技術は産業上細胞工学の中で重要な技術である。 又、同様な観点から、生体や生体機能の欠損部分を人工
的な材料で補償する場合において、ただ単に材料工学的
なアプローチだけでなく生体細部の機能を積極的に利用
したり、或は人工的に生体機能の再現が困難である様な
場合には、やはり細胞組織を利用する、所謂ハイブリッ
ド型の人工臓器等も注目されている。上記の如き分野に
おいては、細胞との相互作用を通じて、細胞の安定な機
能の保持や発現に有効である適当な材料裏面が必要とさ
れるが、細胞−材料間の相互作用は多種多様である上に
、そのメカニズムや利用技術に関する知識は未だ十分で
はない。

【０００３】又、上記の如き分野において細胞の粘着や
増殖が活発に起こり得る材料程生体親和性に優れるとさ
れるが、細胞の培養を前提とした材料裏面の修飾方法の
一例には放射線を利用したものが挙げられる。ガンマ線
や電子線照射量によるエッチングや放射線重合法、或は
放射線グラフト等がこれに当たり、材料表面を微孔質化
したり、荷電性を与えたり、親水・疎水のミクロ相分離
構造とするのが目的であるが、使用される装置類が一般
的ではなく、又、大面積の材料裏面を均質に処理するの
が困難である等の欠点がある。その他、水の生物処理に
おいて濾布やハニカム構造支持体、或は円盤面に微生物
層を形成させる方法があるが、いずれも生物層と材料表
面の接着強度が不十分で生物層の剥離が問題となってい
る。一方、高分子材料を使用する場合、生体成分や細胞
が高分子材料面に付着しないことが望まれる場合がある
。医療分野におけるカテーテル等においては血液に直接
接触する材料表面で血球やタンパク質の付着・成長によ
って血栓が形成され、カテーテルが塞栓症を来す為、抗
血栓性を持った人工材料が必要である。

【０００４】抗血栓性材料はその作用メカニズムから偽
内膜形成表面、血栓形成抑制表面、血栓溶解型表面の３
種類に分類されるが、生体・血液と接触する人工材料の
抗血栓性を高める為に様々な試みが為されてきた。偽内
膜形成表面の材料は上述のハイブリッド型人工臓器と共
通概念を持つものである。血栓溶解型表面は材料表面に
血栓を溶解する機能を持つものを指すが、代表的なもの
として線溶解系賦活化酵素であるウロキナーゼやストレ
プトキナーゼを固定化した材料が知られている。この型
の表面においては表面でのフィブリン形成速度を血栓溶
解速度が上回っていることが必要であるが、その為には
使用する酵素の固定化方法を十分に吟味して高い活性を
維持させることが必要である。しかし、従来の固定化方
法では酵素活性が十分に維持されるとは言いがたく、そ
のうえ医療用材料として不可欠な滅菌過程において酵素
活性が失活する場合もある。

【０００５】又、血栓形成抑制性表面を得る為の試みに
は、材料表面に血栓形成を抑制する生理活性物質を徐放
させる構造としたり或は生理活性物質を固定化したりす
る生化学的なアプローチと、材料表面の構造制御によっ
て血栓形成を抑制しようとする材料科学的アプローチが
ある。このうち生理活性物質を用いる方法では、ヘパリ
ンの徐放・固定化の研究が数多く、一部実用化されたも
のである。しかし、それらのデバイスは抗血栓性が長期
にわたって保持されにくく、比較的短期間の体内留置目
的に使用されるに留まっている。これに対し、材料表面
の構造制御で抗血栓性を獲得するデバイスは、体内に留
置される期間の長期・短期を問わず安定した性能を得ら
れると期待され、古くから積極的な研究がなされている
。抗血栓性と材料表面の構造との関係において最初に注
目されたのは荷電性であった。いわゆる静電反発理論と
最適荷電密度の概念である。しかしながら実際はそれほ
ど単純でなく、少なくとも現在材料表面の静電相互作用
のみを追及した人工デバイスは存在しない。

【０００６】続いて注目されたのは材料表面の疎水性で
あり、低エネルギー表面であるほど抗血栓性であるとさ
れた。しかしながら、必ずしも表面エネルギーだけから
では抗血栓性が決定されないことが徐々に明らとなった
。次いで材料表面の親水性と抗血栓性との関係が研究さ
れたが、材料表面がタンパク質を吸着し間接的に生体と
接触している可能性が指摘されたり、又、親水性表面上
の微小血栓が剥離する事例の報告、更にカルシウムの沈
着が起こり易い等の欠点も明らかとなった。

【０００７】いずれにせよ、材料表面の抗血栓性を一義
的に論ずるのは無理があり、現在では、最適荷電密度や
親水性・疎水性のバランスに優れた材料表面を得ること
が重要とされている。ミクロドメイン構造の概念がこれ
に当たり、その様な構造を有する材料として最近注目さ
れているのが種々のセグメント化ポリウレタン（ＳＰＵ
）である。ＳＰＵは柔軟性に富んだポリエーテルから成
るソフトセグメントとウレタン及びウレア結合から成る
ハードセグメントとのマルチブロック共重合体である。 更にＳＰＵとポリジメチルシロキサンとのブレンドマー
を構成させたり、或はハードセグメント中に疎水性の弗
素を導入したりして、優れた抗血栓性と力学的特性を与
えるべく努力が続けられているが、製造過程で混入する
低分子物質の抽出や加熱方法・乾燥条件等の製造条件の
違いで抗血栓性が異なると言った欠点があり、優れた性
能を安定的に供給するのが難しいという問題がある。そ
の他、冷却水管等で海水・湖沼水を利用する場合、配管
内部に微生物層が形成され、冷却効率を低下させてしま
う例も多く、定期的なメンテナンスが不可欠である。こ
れには殺菌剤の冷却水への注入、オゾン、その他の細胞
毒性ガスで配管を置換する方法等が挙げられるが、環境
への悪影響や新たな設備の導入といった問題を含んでい
る。

【０００８】

【発明が解決しようとしている問題点】従って本発明の
目的は、上記従来技術の問題点を解決し、医療分野、産
業分野、その他の分野で有用な生体親和性材料を提供す
ることである。

【０００９】

【問題点を解決する為の手段】上記目的は以下の本発明
によって達成される。即ち、本発明は、表面の少なくと
も一部が疎水性弗素樹脂と親水性弗素樹脂とから構成さ
れていることを特徴とする生体親和性基材である。

【００１０】

【作用】強い疎水性を有する弗素樹脂、好ましくはＰＴ
ＦＥと親水性弗素樹脂、好ましくはＴＦＥ／ＶＯＨコポ
リマーとをミクロ相分離構造とすることによって、生体
に対する親和性を制御した基材が提供される。即ち、ミ
クロ相分離構造の親水・疎水２相構造の比率によって細
胞の付着性を制御することが出来、更に好ましい実施態
様では疎水性弗素樹脂を特に多孔質構造とすることで三
相構造へと修飾することが出来る。

【００１１】

【好ましい実施態様】次に好ましい実施態様を挙げて本
発明を更に詳しく説明する。本発明において使用する疎
水性弗素樹脂としては、従来公知のいずれの疎水性弗素
樹脂も使用出来るが、特に好ましい材料はＰＴＦＥであ
り、これはテトラフルオロエチレンを主体して単独重合
又は他のモノマーと共重合してなる弗素系樹脂であり、
それ自体は公知である。以下ＰＴＦＥを代表例として説
明する。ＰＴＦＥの形状は、用途に応じて、例えば、シ
ート、フイルム、チューブ、ヤーン等であり、好ましく
はそれらの多孔質体である。多孔質体としては、発泡体
、焼結体、貫通孔をあけたもの、延伸したもの等が挙げ
られるが、連続多孔質体のＥＰＴＦＥが適している。 形状は上記の如くで、そのフィブリル長は０．０１〜１
００μｍの範囲が好ましい。

【００１２】本発明において使用する親水性弗素樹脂は
、モノフルオロエチレンやジフルオロエチレン等の含弗
素モノマーと親水性モノマー（又は共重合後に親水性に
し得るモノマー）との共重合体であり、本発明において
特に好ましい親水性弗素樹脂であるＴＦＥ／ＶＯＨコポ
リマーは、ＴＦＥ（テトラフルオロエチレン）とビニル
アルコール（ＶＯＨ）との共重合体であり、かかるコポ
リマーはＴＦＥと酢酸ビニルを適当な共重合比で、本発
明においては好ましくはＴＦＥと酢酸ビニルとの総モル
数のうちＴＦＥは２０．３モル以下で、酢酸ビニルが７
９．７モル以上の比率が好適であるが、この範囲に特に
限定される訳ではない。又、これらの主要モノマー成分
の含有量を越えない範囲で第３或は第４のモノマーを共
重合させることも可能である。ＴＦＥとビニルアルコー
ルとの共重合体は、以上の如くして得られたＴＦＥと酢
酸ビニルとの共重合体を鹸化処理し、共重合体中に含ま
れるアセテート基を水酸基に変換させることによって得
ることも出来る。この場合、共重合体中に含まれるアセ
テート基は必ずしもその全部を水酸基に変える必要はな
く、共重合体が親水性を有する程度に水酸基に変換され
ていればよい。

【００１３】本発明で用いるＴＦＥ／ＶＯＨコポリマー
において、その弗素含有率は、重量基準で、２〜６０％
、好ましくは１０〜６０％である。弗素含有率が高くな
りすぎるとポリマーの親水性が悪化し、一方、低すぎる
場合には他の材料と併用する場合、他の材料に対する付
着性が低下するので好ましくない。又、上記ＴＦＥ／Ｖ
ＯＨコポリマーの親水基当量は４５〜５００、好ましく
は６０〜５００の範囲にビニルアルコール分を調整する
のが望ましい。以上のＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーは特に
好ましい例であり、本発明では、種々の公知の弗素系樹
脂を他の方法で親水性化したものでもよい。

【００１４】以上の如き疎水性の弗素樹脂、特にＰＴＦ
Ｅと親水性弗素樹脂、特にＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーか
ら、表面の少なくとも一部が疎水性弗素樹脂と親水性弗
素樹脂とから構成されている生体親和性基材を得る方法
としては、種々の公知の複合化技術が採用されるが、こ
の複合化の好ましい形態は両者が相互にミクロ相分離し
ている形態である。かかるミクロ相分離構造としては、
ＥＰＴＦＥの細孔内の少なくとも一部がＴＦＥ／ＶＯＨ
コポリマーであるもの。ＥＰＴＦＥのフィブリル、ノー
ドの周囲の少なくとも一部がＴＦＥ／ＶＯＨコポリマー
で覆われているものが適している。上記ミクロ相分離構
造において疎水性弗素樹脂と親水性弗素樹脂との各セグ
メントの大きさは、その用途において細胞表面にタンパ
ク質の片寄りを引き起こしにくい範囲の値とすることが
望ましく、一般的には細胞の直径に比較して十分に小さ
い、例えば、０．０１〜５．０μｍの範囲が好ましい。 製造方法としては、ＥＰＴＦＥにＴＦＥ／ＶＯＨコポリ
マーの溶液を含浸させ、乾燥するグラビアコート（ドッ
ト状にコートする）が好ましく、この方法で製造した材
料は親水性弗素樹脂に由来する親水性を有し、例えば、
水溶液等で細孔中に取り込むことが可能である。その結
果、屈折率が変化し、通常白色不透明のＥＰＴＦＥ材料
が半〜透明状態になる為、この基材を通して肉眼観察が
出来るという利点がある。

【００１５】本発明の基材は単独でも使用され、又、他
の公知の生体用高分子材料と組み合わせて複合材料とし
て使用することも可能である。生体用高分子材料と本発
明の基材とを複合化する方法には従来既知の手段が利用
出来る。そのほか親水性弗素樹脂の官能基を利用してそ
の他の官能基（例えばＤＥＡＥ等）を導入したり、又、
例えば、ＰＯＥ等をグラフト化することも出来る。又、
コラーゲンやフイブロネクチン等の細胞増殖性因子を予
め複合化することも出来る。複合化の方法にはコーテイ
ング等が出来るが、ＥＰＴＦＥを親水性弗素樹脂で親水
化した基材については当該因子を含む水溶液中に基材を
含浸する方法が好ましい。

【００１６】

【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明
する。 実施例１ ＥＰＴＦＥ製シート（ジャパンゴアテックス製、公称孔
径０．１μｍ、厚さ５０μｍ）を、ＴＦＥ／ＶＯＨコポ
リマーの０．５重量％溶液（メタノール）に含浸した後
、６０℃で乾燥させて本発明の生体親和性基材を得た。 この基材をガス滅菌後犬硬膜の切除部分に移植したとこ
ろ、上記の基材は半〜透明状態となり出血の有無の観察
に好適であった。 実施例２ ＥＰＴＦＥ製静脈用人工血管（ジャパンゴアテックス製
、直径６ｍｍ、長さ２５ｍｍ）内に、ＴＦＥ／ＶＯＨコ
ポリマーの１重量％溶液（メタノール）を注入し、両端
をクリップで止めて３分間放置した。その後溶液を除き
室温にて予め乾燥した後６０℃で２０分間乾燥して本発
明の基材を得た。このチューブ状基材をガス滅菌後犬頚
動脈内に埋め込み６週間後に摘出した。人工血管内壁の
様子を、同時に移植した未処理の上記の人工血管の場合
と比較したところ、未処理のものの場合には血管の中央
部分に内皮細胞の成長が認められなかったが、本発明の
基材による人工血管の場合には中央部分にまで内皮細胞
が成長し偽内膜形成途上にあることが認められた。

【００１７】実施例３ 実施例１と同様の方法で得られた基材の表面を２５μｇ
／ｍｌのコラーゲン溶液で被覆し、そこで内皮細胞を培
養したところ生育が良好であった。尚、実施例１で使用
したＴＥＦ／ＶＯＨ共重合体は、ＴＦＥ／酢酸ビニル共
重合体の鹸化物で、鹸化度：１００％、弗素含有率：１
６重量％、水酸基含有率１８．１ミリモル／ｇのもので
ある。又、実施例２で使用したＴＥＦ／ＶＯＨ共重合体
は、ＴＦＥ／酢酸ビニル共重合体の鹸化物で、鹸化度：
１００％、弗素含有率：２０重量％、水酸基含有率１９
．１ミリモル／ｇのものである。又、実施例３で使用し
たＴＥＦ／ＶＯＨ共重合体は、ＴＦＥ／酢酸ビニル共重
合体の鹸化物で、鹸化度：１００％、弗素含有率：１８
重量％、水酸基含有率１８．６リモル／ｇのものである
。

【００１８】

【発明の効果】以上の如き本発明によれば、強い疎水性
を有する弗素樹脂、好ましくはＰＴＦＥと親水性弗素樹
脂、好ましくはＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーとをミクロ相
分離構造とすることによって、生体に対する親和性を制
御した基材が提供される。即ち、ミクロ相分離構造の親
水・疎水２相構造の比率によって細胞の付着性を制御す
ることが出来、更に好ましい実施態様では疎水性弗素樹
脂を特に多孔質構造とすることで三相構造へと修飾する
ことが出来る。従って本発明の基材は、生体或は生物細
胞との親和性を制御することにより、例えば、（１）医
療分野では、人工皮膚、人工肝臓、人工膵臓、内皮細胞
被覆型人工血管等のハイブリッド型人工臓器、人工硬膜
、人工心膜、手術縫合糸等の補償用材料、カテーテル等
の診断、治療用補助具、研究、診断用細胞培養基材等、
（２）産業分野では、医薬品、健康食品、光学異性体等
の有効成分の合成用のバイオリアクター、上水処理、下
水処理、産業廃棄物処理における嫌気・好気性生物学的
処理等の生物処理槽の材料、生物付着防止材料等の各分
野で有用である。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　表面の少なくとも一部が疎水性弗素樹
   脂と親水性弗素樹脂とから構成されていることを特徴と
   する生体親和性基材。
2. 【請求項２】　　疎水性弗素樹脂と親水性弗素樹脂とが
   交互に表面に露出している（相分離構造である）請求項
   １に記載の生体親和性基材。
3. 【請求項３】　　疎水性弗素樹脂がＰＴＦＥであり、且
   つ親水性弗素樹脂がＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーである請
   求項１に記載の生体親和性基材。
4. 【請求項４】　　ＰＴＦＥがＥＰＴＦＥである請求項３
   に記載の生体親和性基材。
5. 【請求項５】　　ＥＰＴＦＥの細孔内の少なくとも一部
   がＴＥＦ／ＶＯＨコポリマーである請求項４に記載の生
   体親和性基材。
6. 【請求項６】　　ＥＰＴＦＥのフィブリル又はノードの
   周囲の少なくとも一部がＴＦＥ／ＶＯＨコポリマーによ
   り被覆されている請求項４に記載の生体親和性基材。
7. 【請求項７】　　ＥＰＴＦＥのフィブリル長（孔径）が
   ０．０１〜１００μｍであり且つＴＦＥ／ＶＯＨコポリ
   マーが３０μｍ以下の間隔で表面に露出している請求項
   ４に記載の生体親和性基材。
8. 【請求項８】　　ＥＰＴＦＥがチューブ状であり、該チ
   ューブの内面が請求項３〜７に記載の構造を有する請求
   項４に記載の生体親和性基材。