JPH09227413A

JPH09227413A - アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた固定性分裂終了細胞増殖剤

Info

Publication number: JPH09227413A
Application number: JP8035089A
Authority: JP
Inventors: Toshio Hagiwara; 原俊男萩; Ryuichi Morishita; 下竜一森
Original assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Current assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1996-02-22
Publication date: 1997-09-02
Anticipated expiration: 2016-02-22
Also published as: JP3847366B2

Abstract

(57)【要約】【課題】どの様な刺激によっても分裂しないとされる
固定性分裂終了細胞の増殖を促す組成物の提供。更に詳
細には、心疾患を根本的に治療する治療剤の提供。【解決手段】一または二以上のガン抑制遺伝子のアン
チセンスオリゴヌクレオチドまたはその等価配列を有効
成分として含んでなる固定性分裂終了細胞増殖剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む固定
性分裂終了細胞増殖剤に関し、更に詳細には心疾患治療
剤に関する。

【０００２】背景技術生体内細胞は、Ｅ．Ｖ．カウドリーの分類によれば、そ
の分裂特性により増殖性分裂細胞群、分化性分裂細胞
群、可逆性分裂終了細胞群、および固定性分裂終了細胞
群の４群に分類される。このうち固定性分裂終了細胞群
（fixed post mitotics ）は高い分化機能を持ち、現在
知られているどの様な刺激によっても再生できないとさ
れ、従って、固定性分裂終了細胞群に属する細胞（以下
「固定性分裂終了細胞」という）からなる生体器官は、
最も加齢変化を受けやすく、一度損傷すると再生するこ
とがほとんど困難であるといわれている。

【０００３】ところで、近年、人口の高齢化に伴って循
環器系疾患が増加しており、中でも高血圧、狭心症、心
筋梗塞、脳血管疾患は年々増加している。特に心筋梗塞
は突然発症し、それによる致死率はきわめて高い。その
成因は血栓または冠攣縮により、心臓の栄養血管である
冠動脈が閉塞して、心筋細胞が壊死するためである。心
筋細胞は、最終分化した固定性分裂終了細胞の一つであ
り、細胞周期は常に静止期に制御されている。従って、
心筋細胞が壊死して生じた梗塞巣は、急性期心筋梗塞の
状態を脱して快方に向かった場合においても、心筋組織
の再生は起こらず、梗塞巣が残ったまま症状が固定し、
つねに再発の危険がある。また、心筋梗塞再発率と梗塞
巣の大きさには相関関係があると言われている。更にま
た、心筋症は、発症の頻度こそ低いものの、やはり心筋
細胞の壊死が原因で起こる疾患である。しかもその原因
が不明であるため、予後の極めて悪い疾患である。

【０００４】また、循環器系疾患の一つである脳血管疾
患は、一度発症すると脳内における神経細胞の壊死が起
こり、発症前の患者の機能（例えば、歩行機能、言語機
能等）を回復することは必ずしも容易ではない。現在、
上記疾患に関しては、治療は対照療法に限られ、根本的
治療法が望まれている。

【０００５】一方、ガン抑制遺伝子産物である転写因子
Ｒｂおよびｐ５３は細胞周期を負に制御する転写因子で
あり、これらの因子が存在すると細胞は静止期にとどま
り、分裂期には移行できないことが知られている（Good
rich et al., Cell, 67: 293-302, 1991、Yin et al.,
Cell, 70：937-948, 1992)）。しかしながら、ガン抑制
遺伝子と固定性分裂終了細胞との関連は、本発明者らが
知る限り報告されていない。

【０００６】

【発明の概要】本発明者らは、成熟ラットの心臓におい
て転写因子ｐ５３およびＲｂが発現していること、特に
ｐ５３については過剰発現していること、をウェスタン
ブロット法によって確認した（データ示さず）。また、
ガン抑制遺伝子である転写因子Ｒｂおよびｐ５３遺伝子
のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、直接生体内の心
臓に導入することにより、固定性分裂終了細胞の一つで
ある心筋細胞を増殖させることが可能であることを見い
だした。本発明は係る知見に基づくものである。

【０００７】従って、本発明は、固定性分裂終了細胞の
増殖を促し、固定性分裂終了細胞が関係する疾患を根本
的に治療する治療剤の提供をその目的とする。そして、
本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤は、一または二
以上のガン抑制遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチ
ドまたはその等価配列を有効成分として含んでなる組成
物、である。

【０００８】

【発明の具体的説明】本発明において「ヌクレオチド」
とはＤＮＡおよびＲＮＡを含む意味で用いられるものと
する。また、本発明において「遺伝子」とは、いわゆる
構造遺伝子の他に、プロモーターやオペレーター等のよ
うな特定の制御機能を有する領域も含む意味で用いられ
るものとする。さらに、本発明において「アンチセンス
オリゴヌクレオチド」とは、特定の機能を持つ配列（以
下「センス配列という）に対し相補的な塩基配列を有
し、かつセンス配列の機能を阻害するオリゴヌクレオチ
ドをいう。

【０００９】本発明における固定性分裂終了細胞増殖剤
に有効成分として含まれるアンチセンスオリゴヌクレオ
チドに対応するセンス配列は、ガン抑制遺伝子中に存在
する。本発明において「ガン抑制遺伝子」とは、ガン細
胞のガン形質の発現を抑制する遺伝子をいい、例えば、
Ｒｂ遺伝子、ｐ５３遺伝子、ＤＣＣ遺伝子、ＷＴ１遺伝
子、ＡＰＣ遺伝子、ＮＦ１遺伝子、ＮＦ２遺伝子、ＶＨ
Ｌ遺伝子、ＩＲＦ−１遺伝子等が挙げられる。ガン抑制
遺伝子はＲｂ遺伝子およびｐ５３遺伝子から選択されて
もよい。

【００１０】本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤
は、ガン抑制遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチド
またはその等価配列を一または二以上有することができ
る。ここで、二以上のアンチセンスオリゴヌクレオチド
という場合には、異なるガン抑制遺伝子由来の複数のア
ンチセンスオリゴヌクレオチドのみならず、同一のガン
抑制遺伝子由来の複数のアンチセンスオリゴヌクレオチ
ドをも含むものとする。

【００１１】アンチセンスオリゴヌクレオチドに対応す
るセンス配列のガン抑制遺伝子中における存在位置は限
定されるものではなく、例えば、タンパク質の翻訳開始
コドン付近、プロモーター領域（例えば、ＴＡＴＡ配
列、ＣＡＡＴ配列、ＧＣ配列等）付近、構造遺伝子の中
間領域または３’末端領域付近等であることができる。

【００１２】一または二以上のガン抑制遺伝子のアンチ
センスオリゴヌクレオチドは、Ｒｂ遺伝子の一のアンチ
センスオリゴヌクレオチドおよびｐ５３遺伝子の一のア
ンチセンスオリゴヌクレオチドであることができる。ま
た、一または二以上のガン抑制遺伝子のアンチセンスオ
リゴヌクレオチドは、配列番号１に記載されるアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドおよび配列番号２に記載される
アンチセンスオリゴヌクレオチドであることができる。

【００１３】配列番号１の配列は転写因子Ｒｂ遺伝子に
対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの一つである。
この配列番号１に記載されるアンチセンスオリゴヌクレ
オチドは、転写因子Ｒｂ遺伝子の翻訳開始コドン（ＡＴ
Ｇ）の上流側１０塩基対と下流側１１塩基対（ＡＴＧを
含む）とからなる領域（センス配列）に対応する。配列
番号２の配列は転写因子ｐ５３遺伝子に対するアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドの一つである。この配列番号２
に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、転写
因子ｐ５３遺伝子の翻訳開始コドン（ＡＴＧ）の上流側
６塩基対と下流側１２塩基対（ＡＴＧを含む）とからな
る領域（センス配列）に対応する。

【００１４】なお、配列番号１および２の配列は、それ
ぞれ、Jacques Hartzfeld et al.,J. Exp. Med. Vol.17
4, October 1991 925-929およびSucai Biet al., Cance
rResearch, Vol.54, January 15, 1994 582-586に記載
されるものである。

【００１５】本発明において「等価配列」とは、アンチ
センスオリゴヌクレオチドにおいて塩基の付加、挿入、
削除、欠失または置換などの改変があっても、改変前の
配列と同じ機能を有することを意味し、例えば、ガン抑
制遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチドにおいて、
塩基の付加、挿入、削除、欠失または置換などの改変が
生じた塩基配列（特に５’末端および／または３’末端
において任意のオリゴヌクレオチドが付加された塩基配
列）であって、依然としてセンス配列の機能を阻害する
ものが挙げられる。配列番号１の配列に任意の塩基配列
を付加した配列、および配列番号２の配列に任意の塩基
配列を付加した配列は、ガン抑制遺伝子のアンチセンス
オリゴヌクレオチドの等価配列に含まれる。

【００１６】本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤
は、脂質を更に含んでいてもよい。脂質は天然由来の脂
質であっても合成脂質であってもよい。本発明による固
定性分裂終了細胞増殖剤が後述するＨＶＪ法やリポフェ
クション法により投与されることを意図されている場合
には、脂質はリポソームを形成できるものから選択され
る。リポソームを形成できる脂質としてはリン脂質、糖
脂質および中性脂質が挙げられる。

【００１７】リン脂質としては、グリセロリン脂質（例
えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、
ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、
ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロ
ール、ジホスファチジルグリセロール等）およびスフィ
ンゴリン脂質（例えば、スフィンゴミエリン）等が挙げ
られる。

【００１８】また、糖脂質としては、スフィンゴ糖脂
質、グリセロ糖脂質、セレブロシド、グロボシド、ガン
グリオシド等が挙げられ、中性脂質としてはコレステロ
ール等が挙げられる。本発明による固定性分裂終了細胞
増殖剤は、上記脂質と組み合わせて、形成されたリポソ
ームに電荷を与えるような物質（例えば、ジセチルリン
酸、ステアリルアミン）、リポソームの酸化を防止する
ような物質（例えば、α−トコフェロール）等を含んで
いても良い。

【００１９】本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤に
おいては、前記脂質はリポソームの形態を採ることがで
きる。リポソームは、慣用されている方法、例えば、超
音波処理等、によって形成させることができる。この場
合、ガン抑制遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチド
がリポソーム内に存在することが好ましい。本発明によ
る固定性分裂終了細胞増殖剤が後述するＨＶＪ法により
投与されることを意図されている場合には、本発明によ
る固定性分裂終了細胞増殖剤は、脂質の他に不活性化し
たＨＶＪ（Hemmagglutinating Virus of Japan Sendai
virus ：センダイウイルス）を更に含んでいてもよい。

【００２０】本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤が
後述するリポフェクション法により投与されることを意
図されている場合には、本発明による固定性分裂終了細
胞増殖剤は、脂質の他にリポソームに電荷を与える物質
を更に含んでいてもよい。本発明による固定性分裂終了
細胞増殖剤は、更に薬学上許容可能な担体および賦形剤
等を含んでいても良い。また、必要によりガン抑制遺伝
子のアンチセンスオリゴヌクレオチド以外の有効成分を
含んでいても良い。

【００２１】本発明において前記アンチセンスオリゴヌ
クレオチドはベクターと連結されていてもよい。この場
合、アンチセンスヌクレオチドは適当なプロモーターに
作動可能に連結されていることが好ましい。ここで「作
動可能に」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｒ
ＮＡ）が発現されうることを意味するものとする。使用
できるベクターとしては、アデノウイルスベクター、ワ
クシニアウイルスベクター、レトロウイルスベクター等
が挙げられ、例えば、実験医学，Vol.12 No.15，「遺伝
子治療の最前線」，（1994年）に記載されるベクターを
用いることができる。

【００２２】本発明において「固定性分裂終了細胞」と
しては、心筋細胞、骨格筋細胞、神経細胞、赤血球細胞
等が挙げられる。従って、本発明による固定性分裂終了
細胞増殖剤は、上記細胞の増殖剤であることができる。
本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤は、非分裂性の
心筋細胞の増殖を促すことから、心疾患を根本的に治療
することができると考えられる。従って、本発明による
固定性分裂終了細胞増殖剤は、心疾患治療剤であること
ができる。ここで「心疾患」は、心筋梗塞、不整脈、心
筋症、および慢性心不全等の疾患を含む。従って、本発
明による心疾患治療剤は、心筋梗塞、不整脈、心筋症、
および慢性心不全等の治療剤であることができる。

【００２３】本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤
は、非分裂性の神経細胞の増殖を促すことが期待され
る。従って、脳血管疾患や脊髄断絶等の治療剤であるこ
とができる。本発明において「治療」とは、確定した疾
患の治療のみならず予防を含む意味で用いられるものと
する。投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度
などを考慮して適宜決定されてよく、通常成人１日当り
約１ｇ〜約１ｐｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１μｇ程度
とすることができ、これを１日１回または数回に分けて
投与することができる。

【００２４】本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤
は、ＨＶＪリポソーム法によってヒトを含むほ乳類に投
与することができる。ＨＶＪリポソーム法の詳細は、金
田，実験医学，Vol.12 No.2, 78(184)，1994や、森下
等，実験医学， Vol.12 No.15 158(1928),1994に記載さ
れる。本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤中に含ま
れる脂質がリポソームの形態を採っていないときは、該
固定性分裂終了細胞増殖剤を使用する前に慣用される方
法によってリポソームを形成させて、上記ＨＶＪ法によ
ってほ乳類に投与してもよい。リポソーム内に有効成分
であるアンチセンスオリゴヌクレオチドが存在しない場
合も同様である。

【００２５】また、上記ＨＶＪリポソーム法に限らず、
アンチセンスオリゴヌクレオチドを注射等によってその
まま投与する方法、リン酸カルシウム法、ＤＥＡＥ−デ
キストラン法、エレクトロポレーション法、遺伝子銃に
よる方法（T. M. Klein et al., Bio/Technology 10, 2
86-291(1992)) 、リポフェクション法によって投与する
方法（Nabel et al.：Science 244 ,1285,1990) 、適当
なベクター（例えば、アデノウイルスベクター、ワクシ
ニアウイルスベクター、レトロウイルスベクター等）を
使う方法等によって、本発明による固定性分裂終了細胞
増殖剤をヒトを含むほ乳類に投与することができる。

【００２６】本発明による固定性分裂終了細胞増殖剤
は、局所的または一時的細胞増殖の点から、アンチセン
スオリゴヌクレオチドが生体内に一過的（transient ）
に存在する様な態様で投与することが好ましい。このよ
うな態様としては、アンチセンスオリゴヌクレオチドを
注射等によってそのまま投与する方法、リポフェクショ
ン法、ＨＶＪリポソーム法、アデノウイルスベクターを
用いた方法、ワクシニアウイルスベクターを用いた方法
等が挙げられる。

【００２７】本発明による別の面によれば、ガン抑制遺
伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその等価
配列を投与することを含んでなる、心疾患、脳血管疾
患、または脊髄断絶に罹ったヒトを含むほ乳類の治療法
が提供される。この治療法においては、前記固定性分裂
終了細胞増殖剤を用いて、前記使用態様に準じてアンチ
センスオリゴヌクレオチドを投与することができる。

【００２８】本発明による更に別の面によれば、ガン抑
制遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用、特
に、固定性分裂終了細胞増殖剤の製造における使用、が
提供される。

【００２９】

【実施例】本発明を以下の実施例によって説明するが、
本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例１アンチセンスオリゴヌクレオチドの調製転写因子Ｒｂおよびｐ５３のアンチセンスオリゴヌクレ
オチドを調製した。配列は転写因子Ｒｂに関しては、前
掲Jacques Hartzfeld et al.の文献に記載の、転写因子
ｐ５３に関しては、前掲Sucai Biet al.の文献に記載の
配列をアンチセンスオリゴヌクレオチドとして用いた。
調製したオリゴヌクレオチドの配列は、配列番号１およ
び２に記載される。オリゴヌクレオチドの合成は、上記
文献に記載される方法に従って行った。

【００３０】実施例２ＨＶＪ−リポソームの調製（１）ＨＶＪの調製ＨＶＪ(Hemmagglutinating Virus of Japan Sendai vir
us; Z strain）は有精の鶏卵漿尿液中で増殖させた。Ｈ
ＶＪは、大阪大学細胞生体工学センター細胞構造機能研
究部門助教授金田安史氏より入手したものを使用した。
（このＨＶＪは、同助教授より誰でも分譲を受けること
が可能である）。これを２７０００×ｇで４０分間遠心
分離してＨＶＪを集め、ＢＳＳ（−）（１３７ｍＭＮ
ａＣｌ，５．４ｍＭＫＣｌ，１０ｍＭＴｒｉｓ−Ｈ
ＣｌｐＨ７．６）に４℃で一晩懸濁した。この操作を
少なくとも２回繰り返した後４℃で保存し、精製後１週
間以内に使用した。ＨＶＪ懸濁液のＡ_５４０１単位はタ
ンパク質１ｍｇ／ｍｌの含有量および１５０００ＨＡＵ
／ｍｌの融合能に相当する。

【００３１】（２）脂質の調製ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、および
コレステロールを重量比１：４．８：２で混合し、この
１０ｍｇをテトラヒドロフラン溶液とし、ロータリーエ
バポレーターで溶媒を除去してフラスコ表面に膜状に保
持した。これに実施例１において調製した転写因子Ｒｂ
およびｐ５３アンチセンスオリゴヌクレオチド（１５μ
Ｍ）を含む緩衝液（ＢＳＳ；１３７ｍＭＮａＣｌ，
５．４ｍＭＫＣｌ，１３ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ
７．６）２００μｌを加え、撹拌および超音波処理でリ
ポソームを調製した。

【００３２】（３）ＨＶＪ−リポソームの調製（１）において精製したＨＶＪを、３分間、ＵＶ照射
（１１０ｅｒｇ／ｍｍ２／ｓｅｃ）することによって不
活性化した。（２）において調製したリポソーム懸濁液
（０．５ｍｌ、１０ｍｇの脂質を含む）をＨＶＪ（３５
０００ＨＡＵ）と混合して２ｍｌのＢＳＳ溶液とし、４
℃で１０分間インキュベートし、次いで３７℃で３０分
間静かに撹拌した。リポソームに結合していないＨＶＪ
をショ糖密度勾配遠心でＨＶＪ−リポソーム混合物から
除去した。ＨＶＪ−リポソームはショ糖密度勾配遠心を
行うと最上層に位置するので、最上層を分取して以下の
実験に用いた。

【００３３】実施例３ラット心臓へのアンチセンスオ
リゴヌクレオチドの投与Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００
ｇ；チャールズリバー社）をペントバルビタールナトリ
ウムで麻酔し、人工呼吸下で左胸部を開胸した。実施例
２において調製した転写因子Ｒｂおよびｐ５３のアンチ
センスオリゴヌクレオチド（１５μＭ）を含むＨＶＪ−
リポソーム混合物２０〜３０μｌを３０Ｇ注射針を用い
て直接心尖部に注入した。胸部を縫合して、ゲージに解
放し、２日後に４％パラホルムアルデヒドで潅流固定後
に心臓を摘出し、次いでパラフィン標本を作成して増殖
細胞核抗原（ＰＣＮＡ）に対する免疫染色を実施した。
ＰＣＮＡとは、細胞周期のＧ１期からＳ期にかけて特異
的に核内に発現するタンパク質サイクリンと同一のタン
パク質であり、細胞増殖のマーカーとなる。

【００３４】結果は図１に示される通りであった。ＰＣ
ＮＡ陽性細胞の全処理細胞に対する割合はアンチセンス
オリゴヌクレオチド処理群で３８．９２１％、非処理群
（コントロール群）で２．４４２％であった。アンチセ
ンスオリゴヌクレオチド処理された心筋細胞がＳ期に移
行したことが示された。

【００３５】

【配列表】

配列番号：１配列の長さ：２１配列の型：核酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：合成ＤＮＡアンチセンス：ＹＥＳ配列の特徴他の情報：転写因子Ｒｂ遺伝子配列 GTGAACGACA TCTCATCTAG G 21

【００３６】配列番号：２配列の長さ：１８配列の型：核酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：合成ＤＮＡアンチセンス：ＹＥＳ配列の特徴他の情報：転写因子ｐ５３遺伝子配列 CGGCTCCTCC ATGGCAGT 18

【図面の簡単な説明】

【図１】配列番号１および２のアンチセンスオリゴヌク
レオチドで処理した心筋細胞と未処理の細胞についてＰ
ＣＮＡ免疫染色した結果を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｈ 21/04 ＺＮＡＣ０７Ｈ 21/04 ＺＮＡＢ //(Ａ６１Ｋ 31/70 35:76）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一または二以上のガン抑制遺伝子のアンチ
センスオリゴヌクレオチドまたはその等価配列を有効成
分として含んでなる、固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項２】ガン抑制遺伝子が、Ｒｂ遺伝子、ｐ５３遺
伝子、ＤＣＣ遺伝子、ＷＴ１遺伝子、ＡＰＣ遺伝子、Ｎ
Ｆ１遺伝子、ＮＦ２遺伝子、ＶＨＬ遺伝子、およびＩＲ
Ｆ−１遺伝子からなる群から選択されるものである、請
求項１に記載の固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項３】ガン抑制遺伝子が、Ｒｂ遺伝子およびｐ５
３遺伝子からなる群から選択されるものである、請求項
１または２に記載の固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項４】一または二以上のガン抑制遺伝子のアンチ
センスオリゴヌクレオチドが、Ｒｂ遺伝子の一のアンチ
センスオリゴヌクレオチドおよびｐ５３遺伝子の一のア
ンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１〜３い
ずれか一項に記載の固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項５】一または二以上のガン抑制遺伝子のアンチ
センスオリゴヌクレオチドが、配列番号１に記載される
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび配列番号２に記
載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求
項１〜４いずれか一項に記載の固定性分裂終了細胞増殖
剤。
【請求項６】脂質を更に含む、請求項１〜５いずれか一
項に記載の固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項７】脂質をリポソームの形態で含む、請求項６
に記載の固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項８】前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがリ
ポソーム中に存在する、請求項７に記載の固定性分裂終
了細胞増殖剤。
【請求項９】不活性化したＨＶＪ（センダイウイルス）
を更に含む、請求項１〜８いずれか一項に記載の固定性
分裂終了細胞増殖剤。
【請求項１０】前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが
ベクターと連結されたものである、請求項１〜９いずれ
か一項に記載の固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項１１】固定性分裂終了細胞が、心筋細胞、骨格
筋細胞、神経細胞、および赤血球細胞からなる群から選
択されるものである、請求項１〜１０いずれか一項に記
載の固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項１２】固定性分裂終了細胞が心筋細胞である、
請求項１１に記載の固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項１３】心疾患治療剤である、請求項１２に記載
の固定性分裂終了細胞増殖剤。
【請求項１４】ガン抑制遺伝子のアンチセンスオリゴヌ
クレオチドの固定性分裂終了細胞増殖剤の製造におけ
る、使用。