JPH09165336A - 癌疾患治療におけるイソオキサゾールおよびクロトンアミド誘導体の使用 - Google Patents
癌疾患治療におけるイソオキサゾールおよびクロトンアミド誘導体の使用Info
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- JPH09165336A JPH09165336A JP8281918A JP28191896A JPH09165336A JP H09165336 A JPH09165336 A JP H09165336A JP 8281918 A JP8281918 A JP 8281918A JP 28191896 A JP28191896 A JP 28191896A JP H09165336 A JPH09165336 A JP H09165336A
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Abstract
トンアミド誘導体の使用。 【解決手段】 癌疾患治療用医薬製造に適当な式Iまた
はII 【化1】 〔上記式中、R1は(C3〜C5)−シクロアルキル、
(C2〜C6)−アルケニルまたは(C2〜C6)−アルキ
ニルであり、R2はCF3、O−CF3、SCF3、OH、
NO2、ハロゲン、ベンジル、フェニル、CNまたはO
−フェニルであり、R3は(C1〜C4)−アルキル、ハ
ロゲンまたは水素原子であり、そしてXは−CH基また
は窒素原子である〕で表される化合物の提供。
Description
ガティブの悪性腫瘍の治療に利用され得る。その療法は
有効性が限られている上に、その治療形態は重篤の副作
用を起こすことが多いという特徴を有する。化学療法薬
の活性原理(増殖抑制)がその作用および副作用の原因
としてみなされなければならない。しかし、腫瘍細胞の
みならず通常細胞もまた分裂しているので、患者の体中
の分裂しつつある通常細胞は実際の標的細胞である腫瘍
細胞とまさに同じように分裂が抑制される。胃腸管およ
び骨髄の毛嚢の迅速に分裂しつつある細胞はこの抗増殖
療法の望ましくない副作用によって特に悪い影響を受け
る。
核酸代謝に介入する該療法薬により成就される。特に有
効な抗増殖物質はジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ
(DHODH)阻害剤である。DHODHはピリミジン
ヌクレオチドのデノボ合成における独特な酵素である
(Peters et al., 1990, Biochemical Pharmacology 3
9:No. 1, 135-144)。この酵素はミトコンドリア内膜
の外側に凝縮している。活性化合物DUP−785(ブ
レキナル;Brequinar)による酵素阻害はプリンヌクレ
オチドではなくピリミジンリボ−およびデオキシリボヌ
クレオチドの凅渇を生起させる(Schwartsmann et al.,
1988, Biochem. Pharmacol. 37:3257-3266)。dTT
PおよびdCTPの凅渇はUTPおよびCTPのそれに
比例し、ウリジンの添加により防止され得る。ブレキナ
ルによるインビトロ細胞系における成長阻害は、デオキ
シチミジンまたはデオキシシチジンではなくウリジンま
たはシチジンの添加により中止され得る。これによりU
MP合成の阻害がインビトロ細胞系における増殖抑制作
用に非常に重要であると結論され得る(Perers et al.,
1987, Invest. New Drugs, 5:235-244)。
ウリジン値を有意に低下させることの証明は可能であっ
た(Peters et al., 1988, Proc. Am Ass. Cancer Res.
29:350(Abstract 1392))。(この所見は種々の細胞
系のインビトロ観察と一致している)。さらに、インビ
ボのウリジンレベルに及ぼす作用度は骨髄および胃腸管
の毒性(副作用)に相関した。これらの臨床観察から、
抗腫瘍原理は例えばブレキナルの場合のような増殖の一
般的な抑制に基づくのではなくて腫瘍特異的代謝経路の
阻害によるような癌治療剤の早急な開発必要性のあるこ
とが指摘される。
はヒトDHODHを非常に弱く阻害するだけであるが、
極めて特異的な腫瘍細胞系を分裂中非常に効率的に遮断
するということが見出された。MTT試験中にウリジン
の漸増量を添加すると、ロボ(LoVo)細胞系におけ
る本発明物質のIC50値はほんの僅かだけ変化するにす
ぎないが、これとは全く対照的に同一細胞系に関するブ
レキナルのIC50値は大いに増加する(実施例7)。
抗増殖作用はブレキナルの場合のようなDHODHの阻
害以外の作用素因によるのであろうということが示唆さ
れる。蛍光顕微鏡技術を用いることにより、PDGF受
容体およびVEGF受容体を強く過剰に発現する細胞系
の分裂は本発明物質の極めて低い濃度(より低いIC 50
値)により有効に防止されることが証明され得た(実施
例6)。結果としてのこの観察は、本発明物質が例えば
PDGF受容体のような特異的受容体のチロシンキナー
ゼを遮断することができ、すなわち腫瘍細胞中の異常信
号伝達に有利に作用し得るということを指摘している。
おける式IまたはII
3)−O−CF3または4)−O−CH3によりモノまた
はポリ置換された−O−フェニルであり、R3は a) (C1〜C4)−アルキル、 b) ハロゲンまたは c) 水素原子であり、そしてXは a) −CH基または b) 窒素原子である〕で表される化合物および/また
は式IまたはIIの化合物の任意の立体異性体および/ま
たは式IIの化合物の生理学的に許容し得る塩の使用に関
する。
R1がシクロプロピル、(C2〜C3)−アルケニルまた
は(C3〜C5)−アルキニルであり、R2が−O−C
F3、−S−CF3、−O−フェニル、−フェニル、−C
F3、−CN、または(C1〜C4)−アルキルまたはハ
ロゲンによりモノまたはポリ置換された−O−フェニル
であり、R3が水素原子またはメチルであり、そしてX
が−CH基である式IまたはIIの化合物および/または
式IまたはIIの化合物の任意の立体異性体および/また
は式IIの化合物のナトリウムまたはリジニウム塩の使用
が好ましい。さらにこの癌疾患治療用医薬製造において
式中、R1がシクロプロピル、C3−アルケニルまたはC
4−アルキニルであり、R2が−S−CF3、CN、2−
メチル−4−クロロフェニルまたはCF3であり、R3が
水素原子であり、そしてXが−CH基である式Iまたは
IIの化合物の使用が特に好ましい。
フェニル)−2−シアノ−3−ヒドロキシヘキサ−2,
5−ジエンカルボキサミド、2−シアノ−3−シクロプ
ロピル−3−ヒドロキシアクリル酸(4−トリフルオロ
メチルフェニル)アミド、2−シアノ−3−シクロプロ
ピル−3−ヒドロキシアクリル酸(4−チオトリフルオ
ロメチルフェニル)アミド、2−シアノ−3−シクロプ
ロピル−3−ヒドロキシアクリル酸(2−メチル−4−
クロロフェニル)アミド、N−(4−トリフルオロメチ
ルフェニル)−2−シアノ−3−ヒドロキシヘプト−2
−エン−6−イン−カルボキサミドリジン塩もしくはナ
トリウム塩または2−シアノ−3−シクロプロピル−3
−ヒドロキシアクリル酸(4−シアノフェニル)アミド
リジン塩もしくはナトリウム塩の使用が好ましい。
EP484223;EP538783;EP55123
0またはUS4061767に記載されているような知
られた方法により製造される。前記のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルはその炭素原子が直鎖または分枝
鎖状であることが可能な基を意味するものと解される。
アルケニルまたはアルキニル基はさらにまた2個以上の
二重結合または2個以上の三重結合を含有することがで
きる。環状アルキル基は例えば3〜5員単環式系例えば
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルで
ある。化学反応用の出発物質は知られているか、または
文献で知られた方法により容易に製造され得る。癌疾患
の例としては白血病特にT−またはS−細胞型の慢性白
血病、ホジキンもしくは非ホジキン性のリンパ腫、癌、
肺癌、卵巣癌、リンパ腺癌、肉腫、カポジ肉腫、髄膜
腫、胃腸癌、脳腫瘍、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌ま
たは皮膚癌を挙げることができる。
/または式IIの化合物の生理学的に許容し得る塩を薬学
的に適当なかつ生理学的に許容し得る賦形剤および適切
ならばさらに適当な活性化合物、添加剤または補助剤を
使用して適当な投与形態にすることからなる癌疾患治療
用医薬の製造方法にも関する。本発明による医薬は経口
的に、局所的に、直腸に、静脈内にまたは非経口的に投
与され得る。適当な固体または液体の医薬投与形態は例
えば顆粒、粉剤、コーティング錠剤、錠剤、(マイク
ロ)カプセル剤、坐薬、シロップ剤、ジュース、懸濁
液、乳液、滴剤または注射用溶液およびまた活性化合物
の遅延放出性を有する製剤であり、その製剤中には慣用
の補助剤例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング
剤、膨潤剤、滑沢剤もしくは潤滑剤、香味剤、甘味剤ま
たは溶解剤が使用される。頻繁に使用される補助剤とし
ては例えば炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトー
ス、マンニトールおよび他の糖、タルク、ラクトプロテ
ィン、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導
体、動物油および植物油、ポリエチレングリコールおよ
び溶媒例えば滅菌水および1価−または多価アルコール
例えばグリセロールがある。
はIIの化合物および/または式IIの化合物の生理学的に
許容し得る塩の一定の投与量を含有する投与量単位で調
製し、投与するのが好ましい。固体投与量単位例えば錠
剤、カプセル剤または坐剤の場合には、この投与量は約
300mgまで、好ましくは10〜200mgであることが
できる。患者(70kg)の治療において、式IまたはII
の化合物および/または式IIの化合物の対応する塩を初
期段階では1日当たり多くて1200mgの静脈内注入お
よび後期のリハビリテーション段階では1日当たり3回
の300mgの経口投与が必要とされる。
たはより少ない投与量が適切である場合もある。その投
与量は両方とも、1つの個別の投与量単位あるいはより
少ないいくつかの投与量単位の形態での単一投与により
および一定の間隔での細分化された投与量の多数回投与
により投与され得る。最後に、式IまたはIIの化合物お
よび/またはそれらの対応する塩はまた、前述の製剤投
与形態への調製中に他の適当な活性化合物例えば抗尿酸
症剤、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤およびステロイドまた
は非ステロイド抗炎症剤と一緒に組み合わせることがで
きる。
ドロキシヘプト−2−エン−6−インカルボキサミドナ
トリウム塩(化合物1) N−(4−トリフルオロメチル)−2−シアノ−3−ヒ
ドロキシヘプト−2−エン−6−インカルボキサミド5
0g(0.15モル)を5N水酸化ナトリウム溶液50m
lおよび酢酸エチル500mlの二相系中に溶解し、有機
相を完全に分離し、少量の水で2回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し次いで濃縮する。油状残留物をtert−ブチ
ルメチルエーテル500mlを使用して取り入れ、室温で
4時間撹拌して結晶化を完了させ、濾過し次いで減圧下
で乾燥する。溶媒残留物を完全に除去するために、結晶
性生成物をトルエン500ml中で10分間還流下におい
て懸濁し、撹拌しながら冷却し、再び吸引濾去し次いで
減圧下で乾燥する。 収量:41.1g(77%)、融点 >244℃(分
解)。 元素分析値〔C15H10F3N2O2Na(330.24g/
モル)として〕: 計算値:C 54.0 H 3.5 N 8.4 Na 6.88(1.1%水とし
ての計算値) 実測値:C 54.4 H 3.4 N 8.4 Na 6.65 水:1.1%
リル酸(4−シアノフェニル)アミドナトリウム塩(化
合物2) 2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシアク
リル酸(4−シアノフェニル)アミド15g(0.05
9モル)を水120mlおよびアセトン100ml中に懸濁
し、1NのNaOH 60mlを添加して溶液にした。痕
跡量の未溶解物質の濾過後に、溶液を回転蒸発器中で減
圧濃縮して約200mlにし、生成物を一夜0℃で結晶化
させ、吸引濾去し次いで減圧下で乾燥する。 収量:13g、融点 >280℃。 元素分析値〔C14H10N3O2Na(275.24)とし
て〕: 計算値:C 60.7 H 3.7 N 15.2 (0.7%水としての計
算値) 実測値:C 60.8 H 3.6 N 15.3 水:0.7%
−3−ヒドロキシヘプト−2−エン−6−インカルボキ
サミドリジン塩 N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−シアノ
−3−ヒドロキシヘプト−2−エン−6−インカルボキ
サミド30g(0.097モル)をL−リジン水和物1
7.3g(0.097モル)と共に水1リットルおよびエ
タノール25ml中に溶解し、濾過し次いで凍結乾燥す
る。付着する残留量のエタノールを凍結乾燥の繰り返し
により除去する。 収量:44.4g(主として無定形の生成物)、融点1
35〜138℃。1 H-NMR(DMSO-d6):1.23-1.77(m, 6H), 2.3-2.45(m, 2
H), 2.50-2.65(m, 2H),2.7-2.85(m, 3H), 3.25(tb, 1
H), 5.7-7.4(sb, 6H), 7.55および7.73(AA′BB′,各場
合2H), 12.35(s, 1H)。
リル酸(4−シアノフェニル)アミドリジン塩 2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシアク
リル酸(4−シアノフェニル)アミド15g(0.05
4モル)をL−リジン水和物9.6g(0.054モル)
と共に水900mlおよびエタノール10ml中に溶解し、
濾過し次いで凍結乾燥する。付着する残留量のエタノー
ルを減圧下で乾燥することにより除去する。 収量:21.8g(主として無定形の生成物)、融点>
100℃(分解)。1 H-NMR(DMSO-d6):0.6-0.82(m, 4H), 1.27-1.75(m, 6
H), 2.17(mc, 1H), 2.77(tb, 2H), 3.28(tb, 1H), 4.8-
7.5(sb, 6H), 7.63および7.7(AA′BB′, 各場合2H), 1
2.6(s, 1H)。
e Journal of Biological Chemistry, 270, (1995), pa
ges 22467-22472)の手法により測定する。各場合にお
いてIC50価はnMで示されている。
タイタープレート中に接種する。24時間後に供試物質
を種々の濃度で加える。各グループは4ウエルよりな
り、対照は培地でインキュベートするだけである。65
時間後にMTT(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾ
リル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブ
ロミド;2.5mg/ml、PBS中)50μlを加え、次
いで7時間後に上澄み液を除去する。生きている細胞に
より形成される色を100μlジメチルスルホキシド/
ウエルの添加により溶解する。マルティスキャン(Mult
iscan)光度計340CC(Flow社製)を用いて492n
mで各ウエルについて吸光度を測定する。使用する細胞
系はアメリカンタイプカルチャーコレクションより得る
ことができ、以下のとおりである。HUV−EC−Cは
ATCC CRL1730であり;A−172はATC
C CRL1620であり;L1210はATCC CC
L219であり;LoVoはATCC CCL229で
あり;C6はATCC CCL107およびラット神経
膠芽腫細胞系である。
れ、IC50値はソフトウエア3.0(Erithacus Softwar
e社製)を用いて投与量−応答曲線から計算する。結果
は表2に示されているとおりである。
ッチに加えられている。結果は表3に示されるとおりで
ある。
各化合物は実施例6に記載のようにして試験する。
Claims (5)
- 【請求項1】 癌疾患治療用医薬の製造における式Iま
たはII 【化1】 〔上記式中、 R1は a) (C3〜C5)−シクロアルキル、 b) (C2〜C6)−アルケニルまたは c) (C2〜C6)−アルキニルであり、 R2は a) −CF3、 b) −O−CF3、 c) −S−CF3、 d) −OH、 e) −NO2、 f) ハロゲン、 g) ベンジル、 h) フェニル、 i) −CN、 k) −O−フェニルまたは l) 1)(C1〜C4)−アルキル、2)ハロゲン、
3)−O−CF3または4)−O−CH3によりモノまた
はポリ置換された−O−フェニルであり、 R3は a) (C1〜C4)−アルキル、 b) ハロゲンまたは c) 水素原子であり、そしてXは a) −CH基または b) 窒素原子である〕で表される化合物および/また
は式IまたはIIの化合物の任意の立体異性体および/ま
たは式IIの化合物の生理学的に許容し得る塩の使用。 - 【請求項2】 式中、 R1が a) シクロプロピル、 b) (C2〜C3)−アルケニルまたは c) (C3〜C5)−アルキニルであり、 R2が a) −CF3、 b) −O−CF3、 c) −S−CF3、 d) −O−フェニル、 e) −フェニル、 f) −CNまたは g) (C1〜C4)−アルキルまたはハロゲンによりモ
ノまたはポリ置換された−O−フェニルであり、 R3が水素原子またはメチルであり、そしてXが−CH
基である、請求項1記載の式IまたはIIの化合物および
/または式IまたはIIの化合物の任意の立体異性体およ
び/または式IIの化合物のナトリウムまたはリジニウム
塩の癌疾患治療用医薬製造における使用。 - 【請求項3】 式中、R1がシクロプロピル、C3−アル
ケニルまたはC4−アルキニルであり、R2が−S−CF
3、CN、2−メチル−4−クロロフェニルまたはCF3
であり、R3が水素原子であり、そしてXが−CH基で
ある、請求項1記載の式IまたはIIの化合物および/ま
たは式IまたはIIの化合物の任意の立体異性体および/
または式IIの化合物のナトリウムまたはリジニウム塩の
癌疾患治療用医薬製造における使用。 - 【請求項4】 N−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−2−シアノ−3−ヒドロキシヘキサ−2,5−ジ
エンカルボキサミド、2−シアノ−3−シクロプロピル
−3−ヒドロキシアクリル酸(4−トリフルオロメチル
フェニル)アミド、2−シアノ−3−シクロプロピル−
3−ヒドロキシアクリル酸(4−チオトリフルオロメチ
ルフェニル)アミド、2−シアノ−3−シクロプロピル
−3−ヒドロキシアクリル酸(2−メチル−4−クロロ
フェニル)アミド、N−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−2−シアノ−3−ヒドロキシヘプト−2−エン
−6−イン−カルボキサミドリジン塩もしくはナトリウ
ム塩または2−シアノ−3−シクロプロピル−3−ヒド
ロキシアクリル酸(4−シアノフェニル)アミドリジン
塩もしくはナトリウム塩を用いる請求項1〜3のいずれ
か1項に記載の式IIの化合物の使用。 - 【請求項5】 白血病、T−またはS−細胞型の慢性白
血病、ホジキンもしくは非ホジキン性のリンパ腫、癌、
肺癌、卵巣癌、リンパ腺癌、肉腫、カポジ肉腫、髄膜
腫、胃腸癌、脳腫瘍、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌ま
たは皮膚癌の治療用医薬の製造における請求項1〜4の
いずれか1項に記載の式IまたはIIの化合物の使用。
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DE19857009A1 (de) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Zubereitung mit verbesserter therapeutischer Breite, enthaltend Nukleotidsyntheseinhibitoren |
US7071355B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-07-04 | 4 Sc Ag | Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
US7247736B2 (en) * | 2002-12-23 | 2007-07-24 | 4Sc Ag | Method of identifying inhibitors of DHODH |
US7365094B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-04-29 | 4Sc Ag | Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
US7842815B2 (en) | 2004-06-17 | 2010-11-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
RU2416606C2 (ru) | 2004-06-17 | 2011-04-20 | Инфинити Дискавери, Инк. | Соединения и способы для ингибирования взаимодействия bcl белков с компонентами по связыванию |
DE102006014165A1 (de) * | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Schebo Biotech Ag | Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen |
TWI389895B (zh) | 2006-08-21 | 2013-03-21 | Infinity Discovery Inc | 抑制bcl蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 |
CA2996632C (en) * | 2015-09-01 | 2023-10-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds and methods useful for treating or preventing hematological cancers |
CN111423374B (zh) * | 2020-05-18 | 2023-03-21 | 合肥工业大学 | 一种二氢吡唑磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
ES2079765T3 (es) * | 1991-10-23 | 1996-01-16 | Hoechst Ag | Derivados de amidas de acido n-fenil-2-ciano-3-hidroxicrotonico y su utilizacion como medicamento con propiedad inmunomoduladora. |
GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
GB9320299D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Roussel Lab Ltd | Isoxazole derivatives |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
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