JPH09157254A - ３−ヒドロキシメチル−３−デカルボキシシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents
３−ヒドロキシメチル−３−デカルボキシシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造方法Info
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- JPH09157254A JPH09157254A JP7314562A JP31456295A JPH09157254A JP H09157254 A JPH09157254 A JP H09157254A JP 7314562 A JP7314562 A JP 7314562A JP 31456295 A JP31456295 A JP 31456295A JP H09157254 A JPH09157254 A JP H09157254A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 グリコシダーゼに対して阻害活性を有する新
規物質として３-ヒドロキシ-３-デカルボキシシアスタ
チンＢ誘導体を創製し、またそれらの製造法を提供する
ことが目的である。 【解決手段】 シアスタチンＢより製造できるＮ-保護-
４,５-ジ-Ｏ-保護-シアスタチンＢエステルから出発す
る複数の工程を含む方法により、次の一般式(Ｉ) （式中、Ｒはヒドロキシル基、メチルチオ基、メチルス
ルフィニル基、アミノ基またはアジド基である）で示さ
れるシアスタチンＢ誘導体およびその塩がグリコシダー
ゼ阻害物質として得られた。一般式（Ｉ）の新規化合物
は癌細胞の転移の抑制剤としても有効であると期待され
る。
規物質として３-ヒドロキシ-３-デカルボキシシアスタ
チンＢ誘導体を創製し、またそれらの製造法を提供する
ことが目的である。 【解決手段】 シアスタチンＢより製造できるＮ-保護-
４,５-ジ-Ｏ-保護-シアスタチンＢエステルから出発す
る複数の工程を含む方法により、次の一般式(Ｉ) （式中、Ｒはヒドロキシル基、メチルチオ基、メチルス
ルフィニル基、アミノ基またはアジド基である）で示さ
れるシアスタチンＢ誘導体およびその塩がグリコシダー
ゼ阻害物質として得られた。一般式（Ｉ）の新規化合物
は癌細胞の転移の抑制剤としても有効であると期待され
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はグリコシダーゼに対
する阻害活性を有する新規シアスタチンＢ誘導体および
その薬学的に許容される塩類に関し、また本発明はそれ
らの製造法に関する。
する阻害活性を有する新規シアスタチンＢ誘導体および
その薬学的に許容される塩類に関し、また本発明はそれ
らの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々なグリコシダーゼは動物細胞、微生
物やウィルスなどに幅広く分布する酵素であり、哺乳動
物では糖質代謝を通して、細胞の癌化、癌細胞の転移
や、ウィルス感染、細菌感染や免疫機能、ならびに卵子
の受精などを含めて、糖蛋白や糖脂質糖鎖が関与する多
種多様な生理機序をグリコシダーゼが支配していると考
えられている。また、ある種のグリコシダーゼは、デン
プンやシュウクロースなどの多糖やオリゴ糖の分解を通
して食物の消化機構に関与している。さらに、細胞膜上
に結合している糖鎖を切断するグリコシダーゼの阻害物
質は、免疫調節作用および癌細胞の転移を抑制する作
用、ならびにインフルエンザウィルスの感染を抑制する
作用を有する可能性があることが認められている。ま
た、食物の消化機構に関与する異化作用グリコシダーゼ
に対する阻害物質は、抗糖尿病薬、抗肥満薬として有用
であると重要視されている。
物やウィルスなどに幅広く分布する酵素であり、哺乳動
物では糖質代謝を通して、細胞の癌化、癌細胞の転移
や、ウィルス感染、細菌感染や免疫機能、ならびに卵子
の受精などを含めて、糖蛋白や糖脂質糖鎖が関与する多
種多様な生理機序をグリコシダーゼが支配していると考
えられている。また、ある種のグリコシダーゼは、デン
プンやシュウクロースなどの多糖やオリゴ糖の分解を通
して食物の消化機構に関与している。さらに、細胞膜上
に結合している糖鎖を切断するグリコシダーゼの阻害物
質は、免疫調節作用および癌細胞の転移を抑制する作
用、ならびにインフルエンザウィルスの感染を抑制する
作用を有する可能性があることが認められている。ま
た、食物の消化機構に関与する異化作用グリコシダーゼ
に対する阻害物質は、抗糖尿病薬、抗肥満薬として有用
であると重要視されている。
【０００３】このようにグリコシダーゼは生体で重要な
酵素であるから、グリコシダーゼの生理学的性質の研究
も重要である。グリコシダーゼの性質を研究する上に
は、グリコシダーゼの酵素活性を阻害する作用を有する
物質が利用できる。また、ある種のグリコシダーゼ阻害
物質は癌細胞の転移の抑制剤として利用できると期待で
きる。
酵素であるから、グリコシダーゼの生理学的性質の研究
も重要である。グリコシダーゼの性質を研究する上に
は、グリコシダーゼの酵素活性を阻害する作用を有する
物質が利用できる。また、ある種のグリコシダーゼ阻害
物質は癌細胞の転移の抑制剤として利用できると期待で
きる。
【０００４】従って、毒性が低く且つ水溶性でしかもグ
リコシダーゼ阻害活性の強い新しい化合物を提供するこ
とが強く要望されている。
リコシダーゼ阻害活性の強い新しい化合物を提供するこ
とが強く要望されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、グリ
コシダーゼに強い阻害活性を示す新規なシアスタチンＢ
誘導体を提供することであり、またそのような化合物の
製造方法を提供することにある。
コシダーゼに強い阻害活性を示す新規なシアスタチンＢ
誘導体を提供することであり、またそのような化合物の
製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、グリコシ
ダーゼ阻害物質としてのシアスタチンＢ誘導体に注目し
て鋭意研究を行った結果、強力なグリコシダーゼ阻害活
性を有し、且つ後記の一般式（Ｉ）で総括的に示される
数種の新規シアスタチンＢ誘導体を合成することに成功
した。また、一般式（Ｉ）のシアスタチンＢ誘導体を効
率よく合成できる新規な製造方法を見出した。これらの
知見に基づいて、本発明を完成した。
ダーゼ阻害物質としてのシアスタチンＢ誘導体に注目し
て鋭意研究を行った結果、強力なグリコシダーゼ阻害活
性を有し、且つ後記の一般式（Ｉ）で総括的に示される
数種の新規シアスタチンＢ誘導体を合成することに成功
した。また、一般式（Ｉ）のシアスタチンＢ誘導体を効
率よく合成できる新規な製造方法を見出した。これらの
知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００７】従って、第一の本発明では、一般式（Ｉ） （式中、Ｒはヒドロキシル基、メチルチオ基、メチルス
ルフィニル基、アミノ基またはアジド基である）で示さ
れるシアスタチンＢ誘導体、およびそれらの製薬学的に
許容できる塩が提供される。
ルフィニル基、アミノ基またはアジド基である）で示さ
れるシアスタチンＢ誘導体、およびそれらの製薬学的に
許容できる塩が提供される。
【０００８】本発明による一般式（Ｉ）のシアスタチン
Ｂ誘導体は下記の５つの化合物を包含する。 （１）化合物Ｎo.１：次式 で示される３-ヒドロキシメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢ〔一般式(Ｉ)でＲがヒドロキシル基である化
合物に相当する〕。
Ｂ誘導体は下記の５つの化合物を包含する。 （１）化合物Ｎo.１：次式 で示される３-ヒドロキシメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢ〔一般式(Ｉ)でＲがヒドロキシル基である化
合物に相当する〕。
【０００９】（２）化合物Ｎo.２：次式 で示される３-メチルチオメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢ〔一般式（Ｉ)でＲがメチルチオ基である化
合物に相当する〕。
スタチンＢ〔一般式（Ｉ)でＲがメチルチオ基である化
合物に相当する〕。
【００１０】（３）化合物Ｎo.３：次式 で示される３-メチルスルフィニルメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢ〔一般式（Ｉ）でＲがメチルスルフ
ィニル基である化合物に相当する〕。
キシシアスタチンＢ〔一般式（Ｉ）でＲがメチルスルフ
ィニル基である化合物に相当する〕。
【００１１】（４）化合物Ｎo.４：次式 で示される３-アジドメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢ〔一般式（Ｉ）でＲがアジド基である化合物に相
当する〕。
チンＢ〔一般式（Ｉ）でＲがアジド基である化合物に相
当する〕。
【００１２】（５）化合物Ｎo.５：次式 で示される３-アミノメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢ〔一般式（Ｉ）でＲがアミノ基である化合物に相
当する〕。
チンＢ〔一般式（Ｉ）でＲがアミノ基である化合物に相
当する〕。
【００１３】第一の本発明による一般式（Ｉ）の化合物
の塩には、一般式（Ｉ）の化合物のイミノ基と、存在す
ればアミノ基における酸付加塩が包含され、特に製薬学
的に許容できる鉱酸、例えば塩酸、硫酸、あるいは有機
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、等との製薬学的に許容
できる酸付加塩がある。
の塩には、一般式（Ｉ）の化合物のイミノ基と、存在す
ればアミノ基における酸付加塩が包含され、特に製薬学
的に許容できる鉱酸、例えば塩酸、硫酸、あるいは有機
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、等との製薬学的に許容
できる酸付加塩がある。
【００１４】次に、第一の本発明による一般式（Ｉ）の
各化合物の物理化学的性質を示す。
各化合物の物理化学的性質を示す。
【００１５】（ａ）３-ヒドロキシメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢ(化合物Ｎo.１): 色および形状：無色不定形固体 分子式：Ｃ8Ｈ16Ｎ2Ｏ4 比旋光度：[α]D 25＋58.8°(c 0.37、メタノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 2.04(1
H, m, 3-H), 2.06(3H,s, NHCOCH3 ), 3.07-3.14(2H, m,
2-H), 3.57(1H, dd, J=10.8, 7.3Hz, -CH2 OH),3.67(1H,
dd, J=10.8, 6.3Hz, -CH2OH), 3.72(1H, dd, J=10.3,
2.4Hz, 5-H),4.09(1H, t, J=2.4Hz, 4-H), 4.95(1H, d,
J=10.3Hz, 6-H) 溶解性：水によく溶ける。
キシシアスタチンＢ(化合物Ｎo.１): 色および形状：無色不定形固体 分子式：Ｃ8Ｈ16Ｎ2Ｏ4 比旋光度：[α]D 25＋58.8°(c 0.37、メタノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 2.04(1
H, m, 3-H), 2.06(3H,s, NHCOCH3 ), 3.07-3.14(2H, m,
2-H), 3.57(1H, dd, J=10.8, 7.3Hz, -CH2 OH),3.67(1H,
dd, J=10.8, 6.3Hz, -CH2OH), 3.72(1H, dd, J=10.3,
2.4Hz, 5-H),4.09(1H, t, J=2.4Hz, 4-H), 4.95(1H, d,
J=10.3Hz, 6-H) 溶解性：水によく溶ける。
【００１６】（ｂ）３-メチルチオメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢ(化合物Ｎo.２): 色および形状：無色不定形固体 分子式：Ｃ9Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ 比旋光度：[α]D 24＋19.8°(c 0.09, メタノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, D2O, δppm): 1.83(1H,
m, 3-H), 1.93(3H,s, -NHCOCH3 ), 2.08(3H, m, -SC
H3), 2.45(1H, dd, J=13.2, 7.3Hz, -CH2S-),2.69(1H,
dd, J=13.2, 7.8Hz, -CH2S-), 2.73-2.83(2H, m, 2-H),
3.37(1H, dd,J=9.8, 2.4Hz, 5-H), 4.06(1H, t, J=2.4
Hz, 4-H), 4.64(1H, d, J=9.8Hz, 6-H) 溶解性：水によく溶ける。
キシシアスタチンＢ(化合物Ｎo.２): 色および形状：無色不定形固体 分子式：Ｃ9Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ 比旋光度：[α]D 24＋19.8°(c 0.09, メタノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, D2O, δppm): 1.83(1H,
m, 3-H), 1.93(3H,s, -NHCOCH3 ), 2.08(3H, m, -SC
H3), 2.45(1H, dd, J=13.2, 7.3Hz, -CH2S-),2.69(1H,
dd, J=13.2, 7.8Hz, -CH2S-), 2.73-2.83(2H, m, 2-H),
3.37(1H, dd,J=9.8, 2.4Hz, 5-H), 4.06(1H, t, J=2.4
Hz, 4-H), 4.64(1H, d, J=9.8Hz, 6-H) 溶解性：水によく溶ける。
【００１７】（ｃ）３-メチルスルフィニルメチル-３-
デカルボキシシアスタチンＢ（化合物Ｎo.３）： 色および形状：無色不定形固体 分子式：Ｃ9Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.99(3
H, s, -NHCOCH 3 ),2.20-2.30(1H, m, 3-H), 2.67(3H, s,
-SOCH3),2.70-3.00(4H, m, 2-H,-CH2SO-),3.46, 3.48
(total 1H, each t, J=2.4, 2.7Hz, 5H-1), 3.98, 4.12
(total 1H,t, br s J=2.4Hz, 4-H), 4.69, 4.72(toatal
1H, each d, J=2.0Hz, 6-H) 溶解性：水によく溶ける。
デカルボキシシアスタチンＢ（化合物Ｎo.３）： 色および形状：無色不定形固体 分子式：Ｃ9Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.99(3
H, s, -NHCOCH 3 ),2.20-2.30(1H, m, 3-H), 2.67(3H, s,
-SOCH3),2.70-3.00(4H, m, 2-H,-CH2SO-),3.46, 3.48
(total 1H, each t, J=2.4, 2.7Hz, 5H-1), 3.98, 4.12
(total 1H,t, br s J=2.4Hz, 4-H), 4.69, 4.72(toatal
1H, each d, J=2.0Hz, 6-H) 溶解性：水によく溶ける。
【００１８】（ｄ）３-アジドメチル-３-デカルボキシ
シアスタチンＢ（化合物Ｎo.４）： 色および形状：無色不定形固体 分子式：Ｃ8Ｈ15Ｎ5Ｏ3 比旋光度：[α]D 26＋25.7°(c 0.25, メタノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.87(1
H, m, 3-H), 1.98(3H,s, -NHCOCH3 ), 2.72(1H, dd, J=1
2.0, 4.6Hz, 2-Heq), 2.78(1H, t, J=12.0Hz,2-Hax),
3.28(1H, dd, J=12.2, 7.8Hz, -CH2N3), 3.37(1H, dd,
J=9.3, 2.9Hz,5-H), 3.44(1H, dd, J=9.3, 7.3Hz, -CH2
N3), 4.00(1H, t, J=2.2Hz, 4-H),4.64(1H, d, J=9.3H
z, 6-H) 溶解性：水によく溶ける。
シアスタチンＢ（化合物Ｎo.４）： 色および形状：無色不定形固体 分子式：Ｃ8Ｈ15Ｎ5Ｏ3 比旋光度：[α]D 26＋25.7°(c 0.25, メタノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.87(1
H, m, 3-H), 1.98(3H,s, -NHCOCH3 ), 2.72(1H, dd, J=1
2.0, 4.6Hz, 2-Heq), 2.78(1H, t, J=12.0Hz,2-Hax),
3.28(1H, dd, J=12.2, 7.8Hz, -CH2N3), 3.37(1H, dd,
J=9.3, 2.9Hz,5-H), 3.44(1H, dd, J=9.3, 7.3Hz, -CH2
N3), 4.00(1H, t, J=2.2Hz, 4-H),4.64(1H, d, J=9.3H
z, 6-H) 溶解性：水によく溶ける。
【００１９】(ｅ)３-アミノメチル-３-デカルボキシシ
アスタチンＢ塩酸塩(化合物Ｎo.５): 色および形状：無色粉末 分子式：C8H17N3O3 比旋光度：[α]D 26＋21.5°(c 0.41, メタノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.68(1
H, m, 3-H), 1.98(3H,s, -NHCOCH3 ), 2.61(1H, dd, J=1
2.7, 6.3Hz, -CH2 NH2), 2.65-2.80(3H, m,6-H,-CH2 N
H2), 3.35(1H, dd, J=9.8, 2.4Hz, 3-H), 4.04(1H, t,
J=2.4Hz, 4-H),4.61(1H, d, J=9.8Hz, 2-H) 溶解性：水によく溶ける。
アスタチンＢ塩酸塩(化合物Ｎo.５): 色および形状：無色粉末 分子式：C8H17N3O3 比旋光度：[α]D 26＋21.5°(c 0.41, メタノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.68(1
H, m, 3-H), 1.98(3H,s, -NHCOCH3 ), 2.61(1H, dd, J=1
2.7, 6.3Hz, -CH2 NH2), 2.65-2.80(3H, m,6-H,-CH2 N
H2), 3.35(1H, dd, J=9.8, 2.4Hz, 3-H), 4.04(1H, t,
J=2.4Hz, 4-H),4.61(1H, d, J=9.8Hz, 2-H) 溶解性：水によく溶ける。
【００２０】本発明による一般式（Ｉ）の化合物がグリ
コシダーゼ阻害活性を有することを上記の具体例の化合
物Ｎo.１〜５について、以下に試験例により示す。
コシダーゼ阻害活性を有することを上記の具体例の化合
物Ｎo.１〜５について、以下に試験例により示す。
【００２１】試験例１ 本例は、本発明の化合物のＮ-アセチルグルコサミニダ
ーゼ阻害活性を測定する試験例である。
ーゼ阻害活性を測定する試験例である。
【００２２】Ｎ-アセチルグルコサミニダーゼ阻害活性
の評価は「Methods in Enzymology」第２８巻、７７２
頁（１９７２）に記載の方法の改良法で行った。
の評価は「Methods in Enzymology」第２８巻、７７２
頁（１９７２）に記載の方法の改良法で行った。
【００２３】即ち、本発明の化合物Ｎo.１〜５の何れか
一つを検体として含む水溶液あるいは水１０μlと０.１
Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４.５）に溶解させた
ウシ精巣上体のβ-Ｎ-アセチルグルコサミニダーゼＡ
（Sigma社製）４０μlを９６穴タイタープレート中 、
３７℃で１０分間プレインキュベーションした。プレイ
ンキュベーション終了後、同緩衝液に溶解させた１２ｍ
Ｍパラニトロフェニルアセチル-β-Ｄ-グルコサミニド
２０μlを基質として加えた後、３７℃で３０分間反応
させた。反応後、反応液に１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１
００μlを加えて酵素反応を停止させた。その後に、そ
の反応液の４０ ５nmにおける吸光度(ａ)を測定した。
同時に検体を含まない対照試験での反応液の吸光度(ｂ)
を測定し、それぞれに対する反応をしない盲検の吸光度
(ａ′)および(ｂ′)を測定した。Ｎ-アセチルグルコサ
ミニダーゼ阻害率は式〔１−(ａ−ａ′)／(ｂ−ｂ′)〕
×100により計算した。酵素の５０％阻害率を示す検体
の濃度をＩＣ50の値とした。得られた試験結果は後記の
表１に示す。
一つを検体として含む水溶液あるいは水１０μlと０.１
Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４.５）に溶解させた
ウシ精巣上体のβ-Ｎ-アセチルグルコサミニダーゼＡ
（Sigma社製）４０μlを９６穴タイタープレート中 、
３７℃で１０分間プレインキュベーションした。プレイ
ンキュベーション終了後、同緩衝液に溶解させた１２ｍ
Ｍパラニトロフェニルアセチル-β-Ｄ-グルコサミニド
２０μlを基質として加えた後、３７℃で３０分間反応
させた。反応後、反応液に１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１
００μlを加えて酵素反応を停止させた。その後に、そ
の反応液の４０ ５nmにおける吸光度(ａ)を測定した。
同時に検体を含まない対照試験での反応液の吸光度(ｂ)
を測定し、それぞれに対する反応をしない盲検の吸光度
(ａ′)および(ｂ′)を測定した。Ｎ-アセチルグルコサ
ミニダーゼ阻害率は式〔１−(ａ−ａ′)／(ｂ−ｂ′)〕
×100により計算した。酵素の５０％阻害率を示す検体
の濃度をＩＣ50の値とした。得られた試験結果は後記の
表１に示す。
【００２４】試験例２ 本例は、本発明化合物のＮ-アセチルガラクトサミニダ
ーゼ阻害活性を測定する試験例である。
ーゼ阻害活性を測定する試験例である。
【００２５】Ｎ-アセチルガラクトサミニダーゼ阻害活
性の評価は「Journal of BiologicalChemistry」第２５
２巻、５１９４〜５２００頁（１９７７）に記載の方法
の改良法で行った。
性の評価は「Journal of BiologicalChemistry」第２５
２巻、５１９４〜５２００頁（１９７７）に記載の方法
の改良法で行った。
【００２６】即ち、酵素としてニワトリ肝臓のα-Ｎ-ア
セチルグルコサミニダーゼ（Sigma社製） を用い、基質
として２ｍＭパラニトロフェニル-Ｎ-アセチルガラクト
サニミド５０μlを加えて、上記Ｎ-アセチルグルコサミ
ニダーゼ阻害活性の試験と同様の方法で試験を行った。
また、上記と同様の方法で阻害活性を測定し、阻害率を
計算した。得られた試験結果を次の表１に示す。
セチルグルコサミニダーゼ（Sigma社製） を用い、基質
として２ｍＭパラニトロフェニル-Ｎ-アセチルガラクト
サニミド５０μlを加えて、上記Ｎ-アセチルグルコサミ
ニダーゼ阻害活性の試験と同様の方法で試験を行った。
また、上記と同様の方法で阻害活性を測定し、阻害率を
計算した。得られた試験結果を次の表１に示す。
【００２７】 * 酵素Ａ：β-Ｎ-アセチルグルコサミニダーゼ（ウシ
精巣上体） ** 酵素Ｂ：α-Ｎ-アセチルガラクトサミニダーゼ（ニ
ワトリ肝臓）
精巣上体） ** 酵素Ｂ：α-Ｎ-アセチルガラクトサミニダーゼ（ニ
ワトリ肝臓）
【００２８】表１に示す通り、一般式(Ｉ）で示される
本発明化合物はいずれもＮ-アセチルグルコサミニダー
ゼおよびＮ-アセチルガラクトサミニダーゼを強く阻害
する。従って、Ｎ-アセチルグルコサミニダーゼおよび
Ｎ-アセチルガラクトサミニダーゼ阻害剤として極めて
有用である。
本発明化合物はいずれもＮ-アセチルグルコサミニダー
ゼおよびＮ-アセチルガラクトサミニダーゼを強く阻害
する。従って、Ｎ-アセチルグルコサミニダーゼおよび
Ｎ-アセチルガラクトサミニダーゼ阻害剤として極めて
有用である。
【００２９】また、一般式(Ｉ)で示される本発明化合物
は、哺乳動物における癌細胞の転移の機序に関与するグ
リコシダーゼも阻害できる活性を有すると推定できるか
ら、癌の治療に利用できる癌細胞の転移抑制剤として有
用であると期待される。また、グリコシダーゼの生体内
の働きを研究する試薬として有用である。
は、哺乳動物における癌細胞の転移の機序に関与するグ
リコシダーゼも阻害できる活性を有すると推定できるか
ら、癌の治療に利用できる癌細胞の転移抑制剤として有
用であると期待される。また、グリコシダーゼの生体内
の働きを研究する試薬として有用である。
【００３０】次に、一般式（Ｉ）で示されるシアスタチ
ンＢ誘導体の製造法を説明する。
ンＢ誘導体の製造法を説明する。
【００３１】本発明による一般式（Ｉ）のシアスタチン
Ｂ誘導体を製造するには、最初の原料として次式（Ａ） で示されるシアスタチンＢを用いる。シアスタチンＢは
放射菌ストレプトミセス・バーチシラス・バリエタス・
クインツム（Streptomyces verticillus var.quintum)
(微工研菌寄第５０７号)を培養して、その培養液から採
取する方法(特公昭５５-４６７１４号）によって製造さ
れる。
Ｂ誘導体を製造するには、最初の原料として次式（Ａ） で示されるシアスタチンＢを用いる。シアスタチンＢは
放射菌ストレプトミセス・バーチシラス・バリエタス・
クインツム（Streptomyces verticillus var.quintum)
(微工研菌寄第５０７号)を培養して、その培養液から採
取する方法(特公昭５５-４６７１４号）によって製造さ
れる。
【００３２】この原料のシアスタチンＢのイミノ基を適
当なイミノ保護基（Ｒ1a）で保護して次式（Ｂ） (式中、Ｒ1aはイミノ保護基、好ましくはアルコキシカ
ルボニル基である)で示されるＮ-保護-シアスタチンＢ
を作り、次に式（Ｂ）の化合物の４位および５位のヒド
ロキシル基を、１価または２価のヒドロキシル保護基
（Ｘ1、Ｘ2）で保護して次式（Ｃ） (式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2は夫々に
１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1とＸ2
の両者は共同して２価のヒドロキシル保護基１個、例え
ばイソプロピリデン基、ベンジリデン基、シクロアルキ
リデン基またはテトラヒドロピラニリデン基を示す)で
表されるＮ-保護-４,５-ジ-Ｏ-保護シアスタチンＢを生
成し、次に式（Ｃ）の化合物の３位のカルボキシル基を
エステル化剤と反応させて次式（IIa） (式中、Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2は前記と同じ意味をもち、Ｔは
エステル形成基である)で示されるシアスタチンＢ保護
誘導体を生成し、さらに式（IIa）の化合物の３位カル
ボキシレート基-ＣＯＯＴを還元によりヒドロキシメチ
ル基に転化して次式（IIIa） (式中、Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2は前記と同じ意味をもつ)で示さ
れるＮ-保護-４,５-Ｏ-ジ-保護-３-ヒドロキシメチル-
３-デカルボキシシアスタチンＢを調製する。
当なイミノ保護基（Ｒ1a）で保護して次式（Ｂ） (式中、Ｒ1aはイミノ保護基、好ましくはアルコキシカ
ルボニル基である)で示されるＮ-保護-シアスタチンＢ
を作り、次に式（Ｂ）の化合物の４位および５位のヒド
ロキシル基を、１価または２価のヒドロキシル保護基
（Ｘ1、Ｘ2）で保護して次式（Ｃ） (式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2は夫々に
１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1とＸ2
の両者は共同して２価のヒドロキシル保護基１個、例え
ばイソプロピリデン基、ベンジリデン基、シクロアルキ
リデン基またはテトラヒドロピラニリデン基を示す)で
表されるＮ-保護-４,５-ジ-Ｏ-保護シアスタチンＢを生
成し、次に式（Ｃ）の化合物の３位のカルボキシル基を
エステル化剤と反応させて次式（IIa） (式中、Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2は前記と同じ意味をもち、Ｔは
エステル形成基である)で示されるシアスタチンＢ保護
誘導体を生成し、さらに式（IIa）の化合物の３位カル
ボキシレート基-ＣＯＯＴを還元によりヒドロキシメチ
ル基に転化して次式（IIIa） (式中、Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2は前記と同じ意味をもつ)で示さ
れるＮ-保護-４,５-Ｏ-ジ-保護-３-ヒドロキシメチル-
３-デカルボキシシアスタチンＢを調製する。
【００３３】上記のように調製された式（IIIa）の化合
物を出発化合物として用いて、これを複数の工程で化学
的に変換することにより、一般式（Ｉ）のシアスタチン
Ｂ誘導体を製造できる。しかし、式(Ia)本発明化合物を
製造する場合には、式(IIa）の化合物の１位イミノ基を
保護することは必らずしも必要でない。
物を出発化合物として用いて、これを複数の工程で化学
的に変換することにより、一般式（Ｉ）のシアスタチン
Ｂ誘導体を製造できる。しかし、式(Ia)本発明化合物を
製造する場合には、式(IIa）の化合物の１位イミノ基を
保護することは必らずしも必要でない。
【００３４】従って、第二の本発明においては、次の一
般式（II） (式中、Ｒ1は水素原子またはイミノ保護基であり、Ｘ1
とＸ2はそれぞれに１価のヒドロキシル保護基である
か、あるいはＸ1とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキ
シル保護基１個を示し、Ｔはエステル形成基を示す)で
示されるＮ-保護または非保護-シアスタチンＢエステル
の３位カルボキシレート基(-ＣＯＯＴ）を還元によりヒ
ドロキシメチル基に転化し、これにより次の一般式（II
I） (式中、Ｒ1、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ)で
示されるＮ-保護または非保護-４,５-Ｏ-保護-３-ヒド
ロキシメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを生成
し、次いで式（III）の化合物からイミノ保護基（Ｒ1）
があればこれを脱離し且つヒドロキシル保護基（Ｘ1，
Ｘ2）を脱離することを特徴とする、次式（Ia） で示される３-ヒドロキシメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢの製造法が提供される。
般式（II） (式中、Ｒ1は水素原子またはイミノ保護基であり、Ｘ1
とＸ2はそれぞれに１価のヒドロキシル保護基である
か、あるいはＸ1とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキ
シル保護基１個を示し、Ｔはエステル形成基を示す)で
示されるＮ-保護または非保護-シアスタチンＢエステル
の３位カルボキシレート基(-ＣＯＯＴ）を還元によりヒ
ドロキシメチル基に転化し、これにより次の一般式（II
I） (式中、Ｒ1、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ)で
示されるＮ-保護または非保護-４,５-Ｏ-保護-３-ヒド
ロキシメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを生成
し、次いで式（III）の化合物からイミノ保護基（Ｒ1）
があればこれを脱離し且つヒドロキシル保護基（Ｘ1，
Ｘ2）を脱離することを特徴とする、次式（Ia） で示される３-ヒドロキシメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢの製造法が提供される。
【００３５】第二の本発明の方法の各工程の実施法を説
明する。先づ式(IIa）のＮ-保護シアスタチンＢ誘導体
の調製法を説明する。式（IIa）の化合物におけるイミ
ノ保護基（Ｒ1a)は、加水分解法で脱離できるアルコキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはア
ラルキルオキシカルボニル基であるのが好ましく、特に
ターシャリーブトキシカルボニル基であるのが便利であ
る。シアスタチンＢへのイミノ保護基（Ｒ1a）の導入は
常法で行うことができ、これにより前出の式（Ｂ）のＮ
-保護-シアスタチンＢが生成される。式(Ｂ)の化合物の
４位および５位のヒドロキシル基を次いで保護する。こ
れにより得られた前出の式（Ｃ）のＮ-保護-４,５-Ｏ-
保護-シアスタチンＢの、従って前記の式（II）の化合
物の４位及び５位のヒドロキシル基を同時に保護する２
価のヒドロキシル保護基（Ｘ1、Ｘ2）はイソプロピリデ
ン基であるのが便利である。しかし、一般的にはその他
の各種のヒドロキシル保護基を保護基Ｘ1、Ｘ2として利
用できる。すなわち、次式 〔但しＹ及びＺは、互いに同じ又は異なってもよく、そ
れぞれが水素、アルキル基（好ましくは炭素数１〜４の
低級アルキル基）又はアリール基（好ましくはフェニル
基又は置換フェニル基、例えばパラ-メトキシフェニル
基）である〕で表される２価のヒドロキシル保護基(イ
ソプロピリデン基を包含)を利用できる。またイソプロ
ピリデン基に代えて、ベンジリデン基により、あるいは
シクロアルキリデン基、例えばシクロヘキシリデン基ま
たはテトラヒドロピラニリデン基により式（Ｃ）の化合
物の４位および５位のヒドロキシル基を同時に保護する
ことも便利である。
明する。先づ式(IIa）のＮ-保護シアスタチンＢ誘導体
の調製法を説明する。式（IIa）の化合物におけるイミ
ノ保護基（Ｒ1a)は、加水分解法で脱離できるアルコキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはア
ラルキルオキシカルボニル基であるのが好ましく、特に
ターシャリーブトキシカルボニル基であるのが便利であ
る。シアスタチンＢへのイミノ保護基（Ｒ1a）の導入は
常法で行うことができ、これにより前出の式（Ｂ）のＮ
-保護-シアスタチンＢが生成される。式(Ｂ)の化合物の
４位および５位のヒドロキシル基を次いで保護する。こ
れにより得られた前出の式（Ｃ）のＮ-保護-４,５-Ｏ-
保護-シアスタチンＢの、従って前記の式（II）の化合
物の４位及び５位のヒドロキシル基を同時に保護する２
価のヒドロキシル保護基（Ｘ1、Ｘ2）はイソプロピリデ
ン基であるのが便利である。しかし、一般的にはその他
の各種のヒドロキシル保護基を保護基Ｘ1、Ｘ2として利
用できる。すなわち、次式 〔但しＹ及びＺは、互いに同じ又は異なってもよく、そ
れぞれが水素、アルキル基（好ましくは炭素数１〜４の
低級アルキル基）又はアリール基（好ましくはフェニル
基又は置換フェニル基、例えばパラ-メトキシフェニル
基）である〕で表される２価のヒドロキシル保護基(イ
ソプロピリデン基を包含)を利用できる。またイソプロ
ピリデン基に代えて、ベンジリデン基により、あるいは
シクロアルキリデン基、例えばシクロヘキシリデン基ま
たはテトラヒドロピラニリデン基により式（Ｃ）の化合
物の４位および５位のヒドロキシル基を同時に保護する
ことも便利である。
【００３６】このような２価のヒドロキシル保護基の導
入は、糖の化学において、隣接する２個の炭素原子に結
合するヒドロキシル基の２個を同時に保護するための慣
用のヒドロキシ基保護の技術に従って行なわれる。また
別に、適当な１価のヒドロキシル保護基（Ｘ1、Ｘ2）と
してトリアルキルシリル基、特にターシャリーブチルジ
メチルシリル基を用いることができ、常用の技術で導入
できる。
入は、糖の化学において、隣接する２個の炭素原子に結
合するヒドロキシル基の２個を同時に保護するための慣
用のヒドロキシ基保護の技術に従って行なわれる。また
別に、適当な１価のヒドロキシル保護基（Ｘ1、Ｘ2）と
してトリアルキルシリル基、特にターシャリーブチルジ
メチルシリル基を用いることができ、常用の技術で導入
できる。
【００３７】式（Ｃ）の化合物における４位および５位
のヒドロキシル基を保護する保護基として４,５-Ｏ-イ
ソプロピリデン基を導入する反応を例示すると、式
（Ｂ）の化合物を例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドな
どの有機溶媒に溶解し、その溶液に例えば２,２-ジメト
キシプロパン(イソプロピリデン基の導入剤)を加え、さ
らにクロロトリメチルシランの如き塩化アルキルシラ
ン、またはパラト0ルエンスルホン酸などの酸触媒を加
えて室温で数時間反応させることにより、４,５-Ｏ-イ
ソプロピリデン誘導体が得られる。
のヒドロキシル基を保護する保護基として４,５-Ｏ-イ
ソプロピリデン基を導入する反応を例示すると、式
（Ｂ）の化合物を例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドな
どの有機溶媒に溶解し、その溶液に例えば２,２-ジメト
キシプロパン(イソプロピリデン基の導入剤)を加え、さ
らにクロロトリメチルシランの如き塩化アルキルシラ
ン、またはパラト0ルエンスルホン酸などの酸触媒を加
えて室温で数時間反応させることにより、４,５-Ｏ-イ
ソプロピリデン誘導体が得られる。
【００３８】なお、上記のヒドロキシル基保護の反応に
用いられた２,２-ジメトキシプロパンに代えて、ベンツ
アルデヒドジメチルアセタール又は１,１-ジメトキシシ
クロヘキサンあるいはその他の各種のアセタールおよび
ケタール試薬を用いると、４,５-Ｏ-ベンジリデン基又
はシクロヘキシリデン基を導入された又はその他のアセ
タールおよびケタール基を導入された式（Ｃ）の化合物
が得られる。
用いられた２,２-ジメトキシプロパンに代えて、ベンツ
アルデヒドジメチルアセタール又は１,１-ジメトキシシ
クロヘキサンあるいはその他の各種のアセタールおよび
ケタール試薬を用いると、４,５-Ｏ-ベンジリデン基又
はシクロヘキシリデン基を導入された又はその他のアセ
タールおよびケタール基を導入された式（Ｃ）の化合物
が得られる。
【００３９】つぎに、式（Ｃ）の化合物の３位カルボキ
シル基にエステル形成基（Ｔ）を導入するために、該化
合物を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの有機溶剤に
溶解し、その溶液にジイソプロピルアミンやトリエチル
アミンなどの塩基を加え、この塩基の存在下にエステル
化剤として例えばメトキシエトキシメチルクロリドを加
える。得られる反応混合物を室温で数時間反応させるこ
とにより一般式(IIa）のエステル化化合物(但しＴがメ
トキシエトキシメチル基である場合)を得る。
シル基にエステル形成基（Ｔ）を導入するために、該化
合物を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの有機溶剤に
溶解し、その溶液にジイソプロピルアミンやトリエチル
アミンなどの塩基を加え、この塩基の存在下にエステル
化剤として例えばメトキシエトキシメチルクロリドを加
える。得られる反応混合物を室温で数時間反応させるこ
とにより一般式(IIa）のエステル化化合物(但しＴがメ
トキシエトキシメチル基である場合)を得る。
【００４０】なお、上記のエステル化剤として、メトキ
シエトキシメチルクロリドに代えて、アルキルクロリ
ド、アリールクロリド、アラルキルクロリドや、低級ア
ルコキシメチルクロリド、アラルキルオキシメチルクロ
リド、又はメトキシメチルクロリド等の如きアルコキシ
置換-低級アルコキシメチルクロリドをエステル形成基
(Ｔ)の導入剤として用いると、式（IIa）の化合物にお
けるエステル形成基(Ｔ）が夫々に、アルキル基、アリ
ール基、アラルキル基、低級アルコキシメチル基、アラ
ルキルオキシメチル基又はアルコキシ置換-低級アルコ
キシメチル基である場合の式（IIa）の出発化合物が生
成される。
シエトキシメチルクロリドに代えて、アルキルクロリ
ド、アリールクロリド、アラルキルクロリドや、低級ア
ルコキシメチルクロリド、アラルキルオキシメチルクロ
リド、又はメトキシメチルクロリド等の如きアルコキシ
置換-低級アルコキシメチルクロリドをエステル形成基
(Ｔ)の導入剤として用いると、式（IIa）の化合物にお
けるエステル形成基(Ｔ）が夫々に、アルキル基、アリ
ール基、アラルキル基、低級アルコキシメチル基、アラ
ルキルオキシメチル基又はアルコキシ置換-低級アルコ
キシメチル基である場合の式（IIa）の出発化合物が生
成される。
【００４１】第二の本発明方法では、一般式（II）の化
合物の３位カルボキシレート基（-ＣＯＯＴ）を還元す
るために、該化合物をテトラヒドロフラン等の単一の有
機溶剤、あるいは混合有機溶剤に溶解し、この溶液に水
素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムま
たは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を加
え、室温で数時間反応させると、３位カルボキシレート
基が還元によりヒドロキシメチル基に転化される。これ
により、一般式（III）のアルコール化合物が得られ
る。
合物の３位カルボキシレート基（-ＣＯＯＴ）を還元す
るために、該化合物をテトラヒドロフラン等の単一の有
機溶剤、あるいは混合有機溶剤に溶解し、この溶液に水
素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムま
たは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を加
え、室温で数時間反応させると、３位カルボキシレート
基が還元によりヒドロキシメチル基に転化される。これ
により、一般式（III）のアルコール化合物が得られ
る。
【００４２】次いで、一般式(III)の化合物から、イミ
ノ保護基(Ｒ1)があればこれを脱離し、ヒドロキシル保
護基（Ｘ1、Ｘ2）を脱離する。その場合の脱離反応は保
護基の種類に応じて適当な方法、例えば加水分解法又は
加水素分解法により常法で行い得る。例えばイミノ保護
基(Ｒ1）がターシャリーブトキシカルボニル基(Ｂoc)で
あり、ヒドロキシル保護基(Ｘ1、Ｘ2)がイソプロピリデ
ン基である場合には、上記の式（III）の化合物を、１
〜４Ｎ塩酸-ジオキサンなどの塩化水素ガスを含む有機
溶媒に溶解し、その溶液を室温に１〜１２時間放置して
イミノ基保護基Ｂocおよびヒドロキシル保護基イソプロ
ピリデン基を同時に除去することができる。これにより
式（Ia）の本発明の化合物すなわち化合物Ｎo.１を塩酸
塩として生成する。
ノ保護基(Ｒ1)があればこれを脱離し、ヒドロキシル保
護基（Ｘ1、Ｘ2）を脱離する。その場合の脱離反応は保
護基の種類に応じて適当な方法、例えば加水分解法又は
加水素分解法により常法で行い得る。例えばイミノ保護
基(Ｒ1）がターシャリーブトキシカルボニル基(Ｂoc)で
あり、ヒドロキシル保護基(Ｘ1、Ｘ2)がイソプロピリデ
ン基である場合には、上記の式（III）の化合物を、１
〜４Ｎ塩酸-ジオキサンなどの塩化水素ガスを含む有機
溶媒に溶解し、その溶液を室温に１〜１２時間放置して
イミノ基保護基Ｂocおよびヒドロキシル保護基イソプロ
ピリデン基を同時に除去することができる。これにより
式（Ia）の本発明の化合物すなわち化合物Ｎo.１を塩酸
塩として生成する。
【００４３】第二の本発明方法において、出発化合物と
して後記の式（II-1)で示されるＮ-(ターシャリーブト
キシカルボニル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシアスタ
チンＢの２-メトキシエトキシメチルエステルを用いる
場合の各工程を下記の反応チャート１に示す。但し反応
チャート１でBocは第３級ブトキシカルボニル基(ＣＨ3)
3-ＣＯ-ＣＯ-を示し、Meはメチル基を示し、ＭＥＭは２
-メトキシエトキシメチル基を示す。
して後記の式（II-1)で示されるＮ-(ターシャリーブト
キシカルボニル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシアスタ
チンＢの２-メトキシエトキシメチルエステルを用いる
場合の各工程を下記の反応チャート１に示す。但し反応
チャート１でBocは第３級ブトキシカルボニル基(ＣＨ3)
3-ＣＯ-ＣＯ-を示し、Meはメチル基を示し、ＭＥＭは２
-メトキシエトキシメチル基を示す。
【００４４】反応チャート１
【００４５】上記の反応チャート１について説明する
に、式（II-1）で示されるＮ-(ターシャリーブトキシカ
ルボニル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシアスタチンＢ
の２-メトキシエトキシメチルエステル〔比旋光度[α]D
25−１８.７°(c 0.91、クロロホルム）の無色シロップ
状物質〕をテトラヒドロフランと２,２,２-トリフルオ
ロエタノールの混合溶媒に溶かし、その溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウムのような還元剤を加えて室温で還元反応
させる。これにより、式（II-1）の化合物の３位カルボ
キシレート基が還元によりヒドロキシメチル基に転化さ
れ、式（III-1）で示されるＮ-(ターシャリーブトキシ
カルボニル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３-ヒドロキ
シメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを生成する。
に、式（II-1）で示されるＮ-(ターシャリーブトキシカ
ルボニル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシアスタチンＢ
の２-メトキシエトキシメチルエステル〔比旋光度[α]D
25−１８.７°(c 0.91、クロロホルム）の無色シロップ
状物質〕をテトラヒドロフランと２,２,２-トリフルオ
ロエタノールの混合溶媒に溶かし、その溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウムのような還元剤を加えて室温で還元反応
させる。これにより、式（II-1）の化合物の３位カルボ
キシレート基が還元によりヒドロキシメチル基に転化さ
れ、式（III-1）で示されるＮ-(ターシャリーブトキシ
カルボニル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３-ヒドロキ
シメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを生成する。
【００４６】次いで式（III-1）の化合物を、１〜４Ｎ
塩酸-ジオキサンなどの塩化水素ガスを含む有機溶媒に
溶解し、室温に１〜１２時間放置してイミノ保護基Ｂoc
およびヒドロキシル保護基イソプロピリデン基を除去す
ると、式（Ia）の本発明の化合物、すなわち化合物Ｎo.
１を塩酸塩として生成する。
塩酸-ジオキサンなどの塩化水素ガスを含む有機溶媒に
溶解し、室温に１〜１２時間放置してイミノ保護基Ｂoc
およびヒドロキシル保護基イソプロピリデン基を除去す
ると、式（Ia）の本発明の化合物、すなわち化合物Ｎo.
１を塩酸塩として生成する。
【００４７】さらに、第三の本発明においては、次式
（III′) (式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2はそれぞ
れに１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1
とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキシル保護基１個
を示す)で示されるＮ-保護-４,５-Ｏ-保護-３-ヒドロキ
シメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを、次式（I
V） Ｒ2−ＳＯ3Ｑ （IV） (式中、Ｒ2は低級アルキル基、アリール基、好ましくは
フェニル基、低級アルキル置換フェニル基またはアラル
キル基であり、Ｑはハロゲン原子である)で示される有
機スルホン酸のハロゲン化物と有機塩基の存在下に反応
させて次式（Ｖ） (式中、Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2およびＲ2は前記と同じ意味をも
つ)で示されるスルホニル化合物を生成し、次いで式
（Ｖ）のスルホニル化合物を次式（VI） Ｈ3Ｃ−Ｓ−Ｍ （VI） (式中、Ｍはアルカリ金属である)で示されるアルカリ金
属チオメトキシドと反応させて次式（VII） (式中、Ｒ1a、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ)で
示されるメチルチオ化合物を生成し、さらに式（VII)の
化合物から常法で保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を脱離する
ことを特徴とする、次式（Ib） で示される３-メチルチオメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢの製造法が提供され る。
（III′) (式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2はそれぞ
れに１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1
とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキシル保護基１個
を示す)で示されるＮ-保護-４,５-Ｏ-保護-３-ヒドロキ
シメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを、次式（I
V） Ｒ2−ＳＯ3Ｑ （IV） (式中、Ｒ2は低級アルキル基、アリール基、好ましくは
フェニル基、低級アルキル置換フェニル基またはアラル
キル基であり、Ｑはハロゲン原子である)で示される有
機スルホン酸のハロゲン化物と有機塩基の存在下に反応
させて次式（Ｖ） (式中、Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2およびＲ2は前記と同じ意味をも
つ)で示されるスルホニル化合物を生成し、次いで式
（Ｖ）のスルホニル化合物を次式（VI） Ｈ3Ｃ−Ｓ−Ｍ （VI） (式中、Ｍはアルカリ金属である)で示されるアルカリ金
属チオメトキシドと反応させて次式（VII） (式中、Ｒ1a、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ)で
示されるメチルチオ化合物を生成し、さらに式（VII)の
化合物から常法で保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を脱離する
ことを特徴とする、次式（Ib） で示される３-メチルチオメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢの製造法が提供され る。
【００４８】第三の本発明方法では、第二の本発明方法
で生成できる式(III′）のＮ-保護-４,５-Ｏ-保護-３-
ヒドロキシメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを前
記のとおり出発化合物として使用する。
で生成できる式(III′）のＮ-保護-４,５-Ｏ-保護-３-
ヒドロキシメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを前
記のとおり出発化合物として使用する。
【００４９】第三の本発明方法では、その第１工程とし
て、式(III′)の化合物の３位ヒドロキシメチル基を無
水ピリジン中で式(IV)の有機スルホン酸のハロゲン化
物、例えば塩化パラトルエンスルホニル(すなわちトシ
ルクロライド)と反応させてスルホニル化する。例えば
式（III′）の化合物を無水ピリジンに溶解し、これに
塩化パラトルエンスルホニルを加え、室温で一晩反応さ
せることにより、式（Ｖ）の化合物を得る。このピリジ
ンに代えて、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの一般の
有機溶媒に式（III′）の化合物を溶解し、その溶液に
トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの
有機塩基の存在下に式（IV）の有機スルホン酸ハロゲン
化物として塩化パラトルエンスルホニルを加えて反応さ
せる時にも、式（Ｖ）の化合物が得られる。また、上記
の塩化パラトルエンスルホニルに代えて、式（IV）のス
ルホン酸ハロゲン化物として塩化メタンスルホニルなど
ハロゲン化アルキルスルホニルやハロゲン化アラルキル
スルホニルなどを用いることができ、これにより夫々対
応のスルホン酸エステル誘導体が得られる。
て、式(III′)の化合物の３位ヒドロキシメチル基を無
水ピリジン中で式(IV)の有機スルホン酸のハロゲン化
物、例えば塩化パラトルエンスルホニル(すなわちトシ
ルクロライド)と反応させてスルホニル化する。例えば
式（III′）の化合物を無水ピリジンに溶解し、これに
塩化パラトルエンスルホニルを加え、室温で一晩反応さ
せることにより、式（Ｖ）の化合物を得る。このピリジ
ンに代えて、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの一般の
有機溶媒に式（III′）の化合物を溶解し、その溶液に
トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの
有機塩基の存在下に式（IV）の有機スルホン酸ハロゲン
化物として塩化パラトルエンスルホニルを加えて反応さ
せる時にも、式（Ｖ）の化合物が得られる。また、上記
の塩化パラトルエンスルホニルに代えて、式（IV）のス
ルホン酸ハロゲン化物として塩化メタンスルホニルなど
ハロゲン化アルキルスルホニルやハロゲン化アラルキル
スルホニルなどを用いることができ、これにより夫々対
応のスルホン酸エステル誘導体が得られる。
【００５０】式（IV）の化合物を次いで、Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルホルムアミドなどの有機溶媒に溶解し、これに式(VI)
のアルカリ金属チオメトキシド、例えばナトリウムチオ
メトキシドを加え、加熱下に、例えば１１０℃で一晩攪
拌することにより、式(VII）のメチルチオ化合物が得ら
れる。さらに、式（VII）の化合物からイミノ保護基
（Ｒ1a)とヒドロキシル保護基(Ｘ1、Ｘ2)を、第二の本
発明方法における脱保護法と同じ要領で脱離させると、
式（Ib）の本発明化合物を得る。
ルホルムアミドなどの有機溶媒に溶解し、これに式(VI)
のアルカリ金属チオメトキシド、例えばナトリウムチオ
メトキシドを加え、加熱下に、例えば１１０℃で一晩攪
拌することにより、式(VII）のメチルチオ化合物が得ら
れる。さらに、式（VII）の化合物からイミノ保護基
（Ｒ1a)とヒドロキシル保護基(Ｘ1、Ｘ2)を、第二の本
発明方法における脱保護法と同じ要領で脱離させると、
式（Ib）の本発明化合物を得る。
【００５１】第三の本発明方法において、出発化合物と
して後記の式（III-1）で示されるＮ-(ターシャリーブ
トキシカルボニル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３-ヒ
ドロキシメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを用い
る場合の各工程を下記の反応チャート２に示す。
して後記の式（III-1）で示されるＮ-(ターシャリーブ
トキシカルボニル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３-ヒ
ドロキシメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを用い
る場合の各工程を下記の反応チャート２に示す。
【００５２】但し反応チャート２でＢocおよびＭｅは前
記と同じ意味をもち、Ｔsはパラトルエンスルホニル基
すなわちトシル基を示す。
記と同じ意味をもち、Ｔsはパラトルエンスルホニル基
すなわちトシル基を示す。
【００５３】反応チャート２
【００５４】上記の反応チャート２について説明する
に、式（III-1）の化合物を無水ピリジンに溶解し、こ
れに塩化パラトルエンスルホニルの如き有機スルホン酸
ハロゲン化物を加え、室温で一晩反応させることによ
り、式(V-1）のスルホニル化合物を得る。式（V-1）の
化合物を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒
に溶解し、その溶液にナトリウムチオメトキシドを加
え、加熱下に、例えば１１０℃で一晩反応することによ
り、式（VII-1）の化合物が得られる。
に、式（III-1）の化合物を無水ピリジンに溶解し、こ
れに塩化パラトルエンスルホニルの如き有機スルホン酸
ハロゲン化物を加え、室温で一晩反応させることによ
り、式(V-1）のスルホニル化合物を得る。式（V-1）の
化合物を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒
に溶解し、その溶液にナトリウムチオメトキシドを加
え、加熱下に、例えば１１０℃で一晩反応することによ
り、式（VII-1）の化合物が得られる。
【００５５】次いで、式（VII-1）の化合物からイミノ
保護基Ｂocとヒドロキシル保護基の４,５-Ｏ-イソプロ
ピリデン基を第二の本発明方法におけると同じ要領で脱
離すると、式（Ib）の本発明化合物（化合物Ｎo.２）が
得られる。
保護基Ｂocとヒドロキシル保護基の４,５-Ｏ-イソプロ
ピリデン基を第二の本発明方法におけると同じ要領で脱
離すると、式（Ib）の本発明化合物（化合物Ｎo.２）が
得られる。
【００５６】第四の本発明においては、次式（Ib） で示される３-メチルチオメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢを過酸化物又はその他の温和な酸化剤で酸化
することを特徴とする、次式（Ic） で示される３-メチルスルフィニルメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢの製造方法が提供される。
スタチンＢを過酸化物又はその他の温和な酸化剤で酸化
することを特徴とする、次式（Ic） で示される３-メチルスルフィニルメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢの製造方法が提供される。
【００５７】第四の本発明方法では、第三の本発明方法
で得られた式（Ib）の化合物を出発化合物として無保護
のまま使用できる。式（Ib）の化合物を、水などの溶媒
に溶解し、これに過酸化水素水などの過酸化物またはそ
の他の温和な酸化剤を加え、室温で反応させることによ
り酸化すると式（Ic）の本発明化合物が生成する。
で得られた式（Ib）の化合物を出発化合物として無保護
のまま使用できる。式（Ib）の化合物を、水などの溶媒
に溶解し、これに過酸化水素水などの過酸化物またはそ
の他の温和な酸化剤を加え、室温で反応させることによ
り酸化すると式（Ic）の本発明化合物が生成する。
【００５８】さらに、第五の本発明においては、次式
（Ｖ） (式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2はそれぞ
れに１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1
とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキシル保護基１個
を示し、Ｒ2は低級アルキル基、アリール基、低級アル
キル置換フェニル基またはアラルキル基を示す)で示さ
れるＮ-保護-４,５-Ｏ-保護-３-(アルキル-またはアリ
ール-またはアラルキル）スルフィニルメチル-３-デカ
ルボキシシアスタチンＢをアルカリ金属アジドと反応さ
せて次式（VIII） (式中、Ｒ1a、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ)で
示されるアジ化化合物を生成し、次いで式（VIII）の化
合物から常法で保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を脱離するこ
とを特徴とする、次式（Id） で示される３-アジドメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢの製造法が提供される。
（Ｖ） (式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2はそれぞ
れに１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1
とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキシル保護基１個
を示し、Ｒ2は低級アルキル基、アリール基、低級アル
キル置換フェニル基またはアラルキル基を示す)で示さ
れるＮ-保護-４,５-Ｏ-保護-３-(アルキル-またはアリ
ール-またはアラルキル）スルフィニルメチル-３-デカ
ルボキシシアスタチンＢをアルカリ金属アジドと反応さ
せて次式（VIII） (式中、Ｒ1a、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ)で
示されるアジ化化合物を生成し、次いで式（VIII）の化
合物から常法で保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を脱離するこ
とを特徴とする、次式（Id） で示される３-アジドメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢの製造法が提供される。
【００５９】第五の本発明方法では、第三の本発明方法
で生成できる式（Ｖ）の化合物を出発化合物として使用
できる。式（Ｖ）の化合物を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムア
ミドなどの有機溶媒に溶解し、その溶液にアルカリ金属
アジド、好ましくはアジ化ナトリウムを加えて、加熱下
に反応させると、式（VIII）の化合物が生成される。得
られた式（VIII）の化合物から、第二の発明方法におけ
ると同様な要領で保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）が脱離する
と、式（Id）の本発明化合物（化合物Ｎo.４）が生成で
きる。
で生成できる式（Ｖ）の化合物を出発化合物として使用
できる。式（Ｖ）の化合物を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムア
ミドなどの有機溶媒に溶解し、その溶液にアルカリ金属
アジド、好ましくはアジ化ナトリウムを加えて、加熱下
に反応させると、式（VIII）の化合物が生成される。得
られた式（VIII）の化合物から、第二の発明方法におけ
ると同様な要領で保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）が脱離する
と、式（Id）の本発明化合物（化合物Ｎo.４）が生成で
きる。
【００６０】第五の本発明方法において、式(Ｖ）の化
合物として、後記の式（V-1）で示される３-デカルボキ
シ-１-ターシャリートキシカルボニル-４,５-Ｏ-イソプ
ロピリデン-３-(パラトルエンスルホニル)オキシメチル
-シアスタチンＢを用いる場合の各工程を下記の反応チ
ャート３に示す。但し、反応チャート３では、Ｂoc、Ｍ
ｅおよびＴsは前記と同じ意味をもつ。
合物として、後記の式（V-1）で示される３-デカルボキ
シ-１-ターシャリートキシカルボニル-４,５-Ｏ-イソプ
ロピリデン-３-(パラトルエンスルホニル)オキシメチル
-シアスタチンＢを用いる場合の各工程を下記の反応チ
ャート３に示す。但し、反応チャート３では、Ｂoc、Ｍ
ｅおよびＴsは前記と同じ意味をもつ。
【００６１】反応チャート３
【００６２】反応チャート３について説明するに、式(V
-1）の化合物をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中で加熱下
にアジ化ナトリウムと一晩反応させると、式(VIII-1)の
化合物が生成される。式(VIII-1）の化合物を１〜４Ｎ
ＨＣｌ-ジオキサン中で脱保護反応にかけると、式（I
d）の本発明化合物(化合物Ｎo.４）が生成される。
-1）の化合物をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中で加熱下
にアジ化ナトリウムと一晩反応させると、式(VIII-1)の
化合物が生成される。式(VIII-1）の化合物を１〜４Ｎ
ＨＣｌ-ジオキサン中で脱保護反応にかけると、式（I
d）の本発明化合物(化合物Ｎo.４）が生成される。
【００６３】さらにまた、第六の本発明においては、次
式（VIII） (式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2はそれぞ
れに１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1
とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキシル保護基１個
を示す)で示されるＮ-保護-４,５-Ｏ-保護-３-アジドメ
チル-３-デカルボキシシアスタチンＢのアジド基を還元
反応にかけて次式（IX） (式中、Ｒ1a、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ）
で示される化合物を生成し、次いで式（IX）の化合物か
ら残留する保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を常法で脱離する
か、あるいは式（VIII）の化合物から保護基（Ｒ1a、Ｘ
1、Ｘ2）を先づ常法で脱離して式（Id）の３-アジドメ
チル-３-デカルボキシシアスタチンＢを生成し、次いで
式（Id）の化合 物のアジド基を還元反応にかけること
を特徴とする、次式（Ie） で示される３-アミノメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢの製造法が提供される。
式（VIII） (式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2はそれぞ
れに１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1
とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキシル保護基１個
を示す)で示されるＮ-保護-４,５-Ｏ-保護-３-アジドメ
チル-３-デカルボキシシアスタチンＢのアジド基を還元
反応にかけて次式（IX） (式中、Ｒ1a、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ）
で示される化合物を生成し、次いで式（IX）の化合物か
ら残留する保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を常法で脱離する
か、あるいは式（VIII）の化合物から保護基（Ｒ1a、Ｘ
1、Ｘ2）を先づ常法で脱離して式（Id）の３-アジドメ
チル-３-デカルボキシシアスタチンＢを生成し、次いで
式（Id）の化合 物のアジド基を還元反応にかけること
を特徴とする、次式（Ie） で示される３-アミノメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢの製造法が提供される。
【００６４】第六の本発明方法では、第五の本発明方法
で生成できる式（VIII）の化合物を出発化合物として使
用できる。式（VIII）の化合物のアジド基をアミノ基に
転化するためには、式（VIII）の化合物を、酢酸エチル
等の溶媒に溶解し、その溶液にラネーニッケル等の金属
触媒を加え、これの存在下に水素ガス流下、室温で還元
すると、式（IX）の化合物が得られる。式（IX）の化合
物から保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を第二の本発明方法に
おけると同様な要領で脱離させると、式（Ie)の本発明
化合物（化合物Ｎo.５）が生成される。
で生成できる式（VIII）の化合物を出発化合物として使
用できる。式（VIII）の化合物のアジド基をアミノ基に
転化するためには、式（VIII）の化合物を、酢酸エチル
等の溶媒に溶解し、その溶液にラネーニッケル等の金属
触媒を加え、これの存在下に水素ガス流下、室温で還元
すると、式（IX）の化合物が得られる。式（IX）の化合
物から保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を第二の本発明方法に
おけると同様な要領で脱離させると、式（Ie)の本発明
化合物（化合物Ｎo.５）が生成される。
【００６５】第六の本発明方法において、式（VIII）の
化合物として、後記の式（VIII-1）で示される３-アジ
ドメチル-３-デカルボキシ-１-ターシャリーブトキシカ
ルボニル-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシアスタチンＢを
用いる場合の各工程を下記の反応チャート４に示す。
化合物として、後記の式（VIII-1）で示される３-アジ
ドメチル-３-デカルボキシ-１-ターシャリーブトキシカ
ルボニル-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシアスタチンＢを
用いる場合の各工程を下記の反応チャート４に示す。
【００６６】反応チャート４
【００６７】反応チャート４について説明するに、式
（VIII-1）の化合物を酢酸エチルに溶解し、その溶液に
ラネーニッケルを加えて水素ガス流下で室温で攪拌して
還元反応を行う。その反応液から、生成された式（IX-
１）の化合物を回収し、さらに１〜４Ｎ ＨＣｌ-ジオキ
サン中で、脱保護反応にかけると、式（Ie）の本発明化
合物（化合物Ｎo.５）が生成される。
（VIII-1）の化合物を酢酸エチルに溶解し、その溶液に
ラネーニッケルを加えて水素ガス流下で室温で攪拌して
還元反応を行う。その反応液から、生成された式（IX-
１）の化合物を回収し、さらに１〜４Ｎ ＨＣｌ-ジオキ
サン中で、脱保護反応にかけると、式（Ie）の本発明化
合物（化合物Ｎo.５）が生成される。
【００６８】第二〜第六の本発明の方法で得られた化合
物Ｎo.１〜Ｎo.５が塩酸塩などの酸付加塩の形で得られ
る場合には、その酸付加塩の水溶液を常法により陽イオ
ン交換樹脂、例えばダウェックス５０Ｗ（米国ダウケミ
カル社製)(Ｈ+型）で処理することにより、またはアン
モニアを含有する溶媒系によるクロマトグラフィーで精
製することにより遊離塩基の形の化合物Ｎo.１、２、
３、４および５が夫々に得られる。
物Ｎo.１〜Ｎo.５が塩酸塩などの酸付加塩の形で得られ
る場合には、その酸付加塩の水溶液を常法により陽イオ
ン交換樹脂、例えばダウェックス５０Ｗ（米国ダウケミ
カル社製)(Ｈ+型）で処理することにより、またはアン
モニアを含有する溶媒系によるクロマトグラフィーで精
製することにより遊離塩基の形の化合物Ｎo.１、２、
３、４および５が夫々に得られる。
【００６９】
【発明の実施の形態】以下に、第二の本発明方法で用い
る式（II）の出発化合物として利用できる前出の式（II
-1）のＮ-(ターシャリーブトキシカルボニル)-４,５-Ｏ
-イソプロピリデンシアスタチンＢのメトキシエトキシ
メチルエステルの製造を例示する参考例１を示す。ま
た、本発明による式（Ia）の化合物の製造を例示する実
施例１、式（Ib）の化合物の製造を例示する実施例２、
式（Ic)の化合物の製造を例示する実施例３、式（Id）
の化合物の 製造を例示する実施例４、さらに式（Ie）
の化合物の製造を例示する実施例５を示して本発明を具
体的に説明する。しかしながら、これら実施例は単に例
示であって本発明を限定するものではない。本発明の範
囲内で種々の変形および修正が可能である。
る式（II）の出発化合物として利用できる前出の式（II
-1）のＮ-(ターシャリーブトキシカルボニル)-４,５-Ｏ
-イソプロピリデンシアスタチンＢのメトキシエトキシ
メチルエステルの製造を例示する参考例１を示す。ま
た、本発明による式（Ia）の化合物の製造を例示する実
施例１、式（Ib）の化合物の製造を例示する実施例２、
式（Ic)の化合物の製造を例示する実施例３、式（Id）
の化合物の 製造を例示する実施例４、さらに式（Ie）
の化合物の製造を例示する実施例５を示して本発明を具
体的に説明する。しかしながら、これら実施例は単に例
示であって本発明を限定するものではない。本発明の範
囲内で種々の変形および修正が可能である。
【００７０】参考例１ （ａ）Ｎ-(ターシャリーブトキシカルボニル)-４,５-Ｏ
-イソプロピリデンシアスタチンＢの製造 Ｎ-(ターシャリーブトキシカルボニル)-シアスタチンＢ
（０.９５５ｇ、３mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
(ＤＭＦ)(１５ml）に懸濁させ、これに２,２-ジメトキ
シプロパン(３.６９ml、３０mmol）およびクロロトリメ
チルシラン(１.９０ml、１５mmol）を加えた。得られた
混合物を室温で２時間攪拌した後、反応溶液にピリジン
（１.５ml）を加えて反応を停止させた。
-イソプロピリデンシアスタチンＢの製造 Ｎ-(ターシャリーブトキシカルボニル)-シアスタチンＢ
（０.９５５ｇ、３mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
(ＤＭＦ)(１５ml）に懸濁させ、これに２,２-ジメトキ
シプロパン(３.６９ml、３０mmol）およびクロロトリメ
チルシラン(１.９０ml、１５mmol）を加えた。得られた
混合物を室温で２時間攪拌した後、反応溶液にピリジン
（１.５ml）を加えて反応を停止させた。
【００７１】反応溶液をクロロホルムで希釈し、これに
水を加えて抽出した後に、水相をクロロホルム-メタノ
ール(９：１）の混合溶液で３回抽出した。有機相を合
わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。
ろ液を減圧濃縮し、残留物をトルエンで３回共沸した
後、展開溶媒としてクロロホルム-メタノール-濃アンモ
ニア水（２：１：０.３）を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。無色泡末状の固体として
表題の化合物を１.０５ｇ（９８％）得た。比旋光度
[α]D 23＋２９°（c 0.88、メタノール）。
水を加えて抽出した後に、水相をクロロホルム-メタノ
ール(９：１）の混合溶液で３回抽出した。有機相を合
わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。
ろ液を減圧濃縮し、残留物をトルエンで３回共沸した
後、展開溶媒としてクロロホルム-メタノール-濃アンモ
ニア水（２：１：０.３）を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。無色泡末状の固体として
表題の化合物を１.０５ｇ（９８％）得た。比旋光度
[α]D 23＋２９°（c 0.88、メタノール）。
【００７２】（ｂ）Ｎ-(ターシャリーブトキシカルボニ
ル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシアスタチンＢの２-メ
キトキシエトキシメチルエステルの製造 前記(ａ）で得た生成物（２.５１ｇ、７mmol）をＤＭＦ
（５０ml）に溶解し、これにジイソプロピルエチルアミ
ン（４.８８ml、２８mmol）および塩化２-メトキシエト
キシメチル（１.６０ml、１４mmol）を加えた。得られ
た混合物を室温で２時間攪拌した。その後、反応溶液に
水（０.２ml）を加えて反応を停止させた。
ル)-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシアスタチンＢの２-メ
キトキシエトキシメチルエステルの製造 前記(ａ）で得た生成物（２.５１ｇ、７mmol）をＤＭＦ
（５０ml）に溶解し、これにジイソプロピルエチルアミ
ン（４.８８ml、２８mmol）および塩化２-メトキシエト
キシメチル（１.６０ml、１４mmol）を加えた。得られ
た混合物を室温で２時間攪拌した。その後、反応溶液に
水（０.２ml）を加えて反応を停止させた。
【００７３】反応溶液をクロロホルムで希釈し、これに
水を加えて抽出した後、水相をクロロホルムで３回抽出
した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をトルエン
で３回共沸した後、展開溶媒としてクロロメタン-メタ
ノール(２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。無色シロップとして表題の化合
物〔前出の式（II-1）の化合物〕を２.６１ｇ(８３％）
得た。比旋光度[α]D 25 −１８.７°（c 0.91、クロロ
ホルム)。
水を加えて抽出した後、水相をクロロホルムで３回抽出
した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をトルエン
で３回共沸した後、展開溶媒としてクロロメタン-メタ
ノール(２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。無色シロップとして表題の化合
物〔前出の式（II-1）の化合物〕を２.６１ｇ(８３％）
得た。比旋光度[α]D 25 −１８.７°（c 0.91、クロロ
ホルム)。
【００７４】実施例１ （１）Ｎ-(ターシャリーブトキシカルボニル)-４,５-Ｏ
-イソプロピリデン-３-ヒドロキシメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢ〔前出の式（III-1）の化合物〕の
製造 参考例１(ｂ)で得られた２-メトキシエトキシメチルエ
ステル化合物（２.５９ｇ、５.８mmol）をテトラヒドロ
フラン(５０ml)と２,２,２-トリフルオロエタノール
（５ml）の混合溶媒に溶かし、これに水素化ホウ素ナト
リウム（０.６８５ｇ、１７.４mmol）を加えた。その得
られた混合物を室温で１時間攪拌して還元反応を行っ
た。その後、反応溶液に水(１.５ml)を加えて反応を停
止させ、さらに室温で３０分間攪拌した。得られた反応
液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、クロロホルム
で３回抽出した。有機相(クロロホルム抽出液）を合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ
液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてジクロロ
メタン-メタノール(１２：１)を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色泡末状固体として
表題の化合物を１.９８ｇ（９９％）得た。比旋光度
[α]D 25 ＋２７°（c 0.95、クロロホルム）。
-イソプロピリデン-３-ヒドロキシメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢ〔前出の式（III-1）の化合物〕の
製造 参考例１(ｂ)で得られた２-メトキシエトキシメチルエ
ステル化合物（２.５９ｇ、５.８mmol）をテトラヒドロ
フラン(５０ml)と２,２,２-トリフルオロエタノール
（５ml）の混合溶媒に溶かし、これに水素化ホウ素ナト
リウム（０.６８５ｇ、１７.４mmol）を加えた。その得
られた混合物を室温で１時間攪拌して還元反応を行っ
た。その後、反応溶液に水(１.５ml)を加えて反応を停
止させ、さらに室温で３０分間攪拌した。得られた反応
液を減圧濃縮した後、残留物に水を加え、クロロホルム
で３回抽出した。有機相(クロロホルム抽出液）を合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ
液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてジクロロ
メタン-メタノール(１２：１)を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色泡末状固体として
表題の化合物を１.９８ｇ（９９％）得た。比旋光度
[α]D 25 ＋２７°（c 0.95、クロロホルム）。
【００７５】（２）３-ヒドロキシメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢ（本発明の化合物Ｎo.１）の製造 前項（１）で得た化合物の６９mgを４Ｍ塩酸ジオキサン
溶液３mlに溶かし、その溶液を室温で３時間攪拌して脱
保護反応を行った。その反応液から溶媒を減圧留去し、
残留物をメタノールで３回共沸した後、分取用ＴＬＣ
（展開溶媒：クロロホルム-メタノール-濃アンモニア
水，２０：１０：３）で精製した。得られた精製物をセ
ファデックス ＬＨ２０（メタノールで展開）でさらに
精製し、無色不定形固体として式（Ia）の表題化合物２
６mg（収率６３％）を得た。
キシシアスタチンＢ（本発明の化合物Ｎo.１）の製造 前項（１）で得た化合物の６９mgを４Ｍ塩酸ジオキサン
溶液３mlに溶かし、その溶液を室温で３時間攪拌して脱
保護反応を行った。その反応液から溶媒を減圧留去し、
残留物をメタノールで３回共沸した後、分取用ＴＬＣ
（展開溶媒：クロロホルム-メタノール-濃アンモニア
水，２０：１０：３）で精製した。得られた精製物をセ
ファデックス ＬＨ２０（メタノールで展開）でさらに
精製し、無色不定形固体として式（Ia）の表題化合物２
６mg（収率６３％）を得た。
【００７６】比旋光度：[α]D 25＋58.8°(c 0.37、メタ
ノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 2.04(1
H, m, 3-H), 2.06(3H,s,-NHCOCH3), 3.07-3.14(2H, m,
2-H), 3.57(1H, dd, J=10.8, 7.3Hz, -CH2 OH),3.69(1H,
dd, J=10.8, 6.3Hz, -CH2 OH), 3.72(1H, dd, J=10.3,
2.4Hz, 5-H),4.09(1H, t, J=2.4Hz, 4-H), 4.95(1H, d,
J=10.3Hz, 6-H)。
ノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 2.04(1
H, m, 3-H), 2.06(3H,s,-NHCOCH3), 3.07-3.14(2H, m,
2-H), 3.57(1H, dd, J=10.8, 7.3Hz, -CH2 OH),3.69(1H,
dd, J=10.8, 6.3Hz, -CH2 OH), 3.72(1H, dd, J=10.3,
2.4Hz, 5-H),4.09(1H, t, J=2.4Hz, 4-H), 4.95(1H, d,
J=10.3Hz, 6-H)。
【００７７】実施例２ （１）３-デカルボキシ-１-ターシャリーブトキシカル
ボニル-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３-(パラトルエン
スルホニル）オキシメチルシアスタチンＢ〔式（V-1）
の化合物〕の製造 実施例１（１）で得た式（III-1）の化合物の２０７mg
を無水ピリジン４mlに溶かし、これに塩化パラトルエン
スルホニル１７２mgを加え、室温で一晩攪拌してスルホ
ニル化反応を行った。その反応液に水５０μlを加えて
反応を停止させた後、反応液をクロロホルムで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、綿栓ろ過した。
ろ液の溶媒を減圧留去した。残留物をトルエンで３回共
沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：トルエン-アセトン，５：１）で精製し、無色粉
末として表題化合物２５２mg（収率８４％）を得た。
ボニル-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３-(パラトルエン
スルホニル）オキシメチルシアスタチンＢ〔式（V-1）
の化合物〕の製造 実施例１（１）で得た式（III-1）の化合物の２０７mg
を無水ピリジン４mlに溶かし、これに塩化パラトルエン
スルホニル１７２mgを加え、室温で一晩攪拌してスルホ
ニル化反応を行った。その反応液に水５０μlを加えて
反応を停止させた後、反応液をクロロホルムで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、綿栓ろ過した。
ろ液の溶媒を減圧留去した。残留物をトルエンで３回共
沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：トルエン-アセトン，５：１）で精製し、無色粉
末として表題化合物２５２mg（収率８４％）を得た。
【００７８】比旋光度：[α]D 25＋4.6°(c 0.45、クロ
ロホルム)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CDCl3, δppm): 1.25,
1.35(3H, each s, イソプロピリデン), 1.45(9H, s, -N
COOC(CH3)3), 1.97(3H, s, -NHCOCH3), 2.33(1H, br m,
3-H), 2.46(3H, s, CH2 -C6H4-), 2.93(1H, t, J=12.2H
z, 2-Hax),3.42(1H, dd, J=12.2, 3.4Hz, 2-Heq), 3.92
(1H, dd, J=10.0, 8.1Hz, -CH2O-),4.15(1H, dd, J=10.
0, 6.1Hz, -CH2O-), 4.36(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz, 5-
H),4.58(1H, br d, J=5.9Hz, 4-H), 5.68(2H, br m, 6-
H, -NHCO-), 7.37(2H, d,J=7.8Hz, -C6H4-), 7.80(2H,
d, J=8.3Hz, -C6H4-)。
ロホルム)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CDCl3, δppm): 1.25,
1.35(3H, each s, イソプロピリデン), 1.45(9H, s, -N
COOC(CH3)3), 1.97(3H, s, -NHCOCH3), 2.33(1H, br m,
3-H), 2.46(3H, s, CH2 -C6H4-), 2.93(1H, t, J=12.2H
z, 2-Hax),3.42(1H, dd, J=12.2, 3.4Hz, 2-Heq), 3.92
(1H, dd, J=10.0, 8.1Hz, -CH2O-),4.15(1H, dd, J=10.
0, 6.1Hz, -CH2O-), 4.36(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz, 5-
H),4.58(1H, br d, J=5.9Hz, 4-H), 5.68(2H, br m, 6-
H, -NHCO-), 7.37(2H, d,J=7.8Hz, -C6H4-), 7.80(2H,
d, J=8.3Hz, -C6H4-)。
【００７９】（２）３-デカルボキシ-１-ターシャリー
ブトキシカルボニル-４,５-Ｏ-プロピリデン-３-メチル
チオメチルシアスタチンＢ〔式（VII-1）の化合物〕の
製造 前項（１）で得たスルホニル化化合物の１５０mgをＮ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、これにナトリ
ウムチオメトキシド１０５mgを加え、１１０℃で一晩攪
拌下に反応を行った。その反応液を室温まで冷却した
後、クロロホルムで希釈し、水で３回洗浄した。このと
き、水相は１回毎にクロロホルムで逆抽出した。有機相
を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、綿栓ろ
過した。ろ液の溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン
で３回共沸した後、分取用ＴＬＣ（酢酸エチルで展開）
で精製し、無色粉末として表題化合物を得た。
ブトキシカルボニル-４,５-Ｏ-プロピリデン-３-メチル
チオメチルシアスタチンＢ〔式（VII-1）の化合物〕の
製造 前項（１）で得たスルホニル化化合物の１５０mgをＮ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、これにナトリ
ウムチオメトキシド１０５mgを加え、１１０℃で一晩攪
拌下に反応を行った。その反応液を室温まで冷却した
後、クロロホルムで希釈し、水で３回洗浄した。このと
き、水相は１回毎にクロロホルムで逆抽出した。有機相
を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、綿栓ろ
過した。ろ液の溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン
で３回共沸した後、分取用ＴＬＣ（酢酸エチルで展開）
で精製し、無色粉末として表題化合物を得た。
【００８０】比旋光度：[α]D 23＋31.7°(c 0.95、クロ
ロホルム)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CDCl3, δppm): 1.33,
1.44(3H, each s, イソプロピリデン), 1.46(9H, s, -N
COOC(CH3)3), 1.99(3H, s, -NHCOCH3), 2.00(1H, br s,
3-H), 2.16(3H, s, -SCH3), 2.49(1H, dd, J=13.2, 6.
8Hz,-CH2S-),2.70(1H, dd, J=13.2, 7.3Hz, -CH2S-),
3.01(1H, t, J=12.2Hz, 2-Hax), 3.56(1H, dd, J=12.2,
3.9Hz, 2-Heq), 4.48(1H, dd, J=7.3, 2.4Hz, 5-H),4.
57(1H,dd, J=6.8, 2.4Hz, 4-H), 5.70 (2H, br m, 6-H,
-NHCO-)。
ロホルム)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CDCl3, δppm): 1.33,
1.44(3H, each s, イソプロピリデン), 1.46(9H, s, -N
COOC(CH3)3), 1.99(3H, s, -NHCOCH3), 2.00(1H, br s,
3-H), 2.16(3H, s, -SCH3), 2.49(1H, dd, J=13.2, 6.
8Hz,-CH2S-),2.70(1H, dd, J=13.2, 7.3Hz, -CH2S-),
3.01(1H, t, J=12.2Hz, 2-Hax), 3.56(1H, dd, J=12.2,
3.9Hz, 2-Heq), 4.48(1H, dd, J=7.3, 2.4Hz, 5-H),4.
57(1H,dd, J=6.8, 2.4Hz, 4-H), 5.70 (2H, br m, 6-H,
-NHCO-)。
【００８１】（３）３-メチルチオメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢ（本発明の化合物Ｎo.２）の製造 前項（２）で得た式（VII-1）の化合物の７５mgを４Ｍ
塩酸−ジオキサン溶液３mlに溶かし、室温で一晩攪拌し
て脱保護反応を行った。その反応液から溶媒を減圧留去
し、残留物をメタノールで３回共沸した後、分取用ＴＬ
Ｃ（展開溶媒：クロロホルム-メタノール-濃アンモニア
水，６０：１０：１）で精製した。得られた精製物をＬ
Ｈ２０（メタノールで展開）でさらに精製して、無色不
定形固体として式（Ib）の表題化合物３０mg（収率９１
％）を得た。
キシシアスタチンＢ（本発明の化合物Ｎo.２）の製造 前項（２）で得た式（VII-1）の化合物の７５mgを４Ｍ
塩酸−ジオキサン溶液３mlに溶かし、室温で一晩攪拌し
て脱保護反応を行った。その反応液から溶媒を減圧留去
し、残留物をメタノールで３回共沸した後、分取用ＴＬ
Ｃ（展開溶媒：クロロホルム-メタノール-濃アンモニア
水，６０：１０：１）で精製した。得られた精製物をＬ
Ｈ２０（メタノールで展開）でさらに精製して、無色不
定形固体として式（Ib）の表題化合物３０mg（収率９１
％）を得た。
【００８２】比旋光度：[α]D 24＋19.8°(c 0.09、メタ
ノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.83(1
H, m, 3-H), 1.98(3H,s,-NHCOCH3), 2.08(3H, s,-SC
H3), 2.45(1H, dd, J=13.2, 7.3Hz,-CH2S-), 2.69(1H,
dd, J=13.2, 7.8Hz,-CH2S-), 2.73-2.83(2H, m, 2-H),
3.37(1H, dd,J=9.8,2.4Hz, 5-H), 4.06(1H, t, J=2.4H
z, 4-H), 4.64(1H, d, J=9.8Hz, 6-H)。
ノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.83(1
H, m, 3-H), 1.98(3H,s,-NHCOCH3), 2.08(3H, s,-SC
H3), 2.45(1H, dd, J=13.2, 7.3Hz,-CH2S-), 2.69(1H,
dd, J=13.2, 7.8Hz,-CH2S-), 2.73-2.83(2H, m, 2-H),
3.37(1H, dd,J=9.8,2.4Hz, 5-H), 4.06(1H, t, J=2.4H
z, 4-H), 4.64(1H, d, J=9.8Hz, 6-H)。
【００８３】実施例３ ３-メチルスルフィニルメチル-３-デカルボキシシアス
タチンＢ（本発明の化合物Ｎo.３）の製造 本発明化合物Ｎo.２の１９mgを水０.４mlに溶かし、そ
の溶液に３０％過酸化水素水０.１mlを加え、室温で４
時間攪拌して酸化反応を行った。その反応液から溶媒を
減圧留去し、残留物をメタノールで３回共沸した後、分
取用ＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム-メタノール-濃ア
ンモニア水，２０：１０：３）で精製した。得られた精
製物をＬＨ２０（メタノールで展開）でさらに精製し、
無色不定形固体として表題化合物１８mg（収率８７％）
を得た。
タチンＢ（本発明の化合物Ｎo.３）の製造 本発明化合物Ｎo.２の１９mgを水０.４mlに溶かし、そ
の溶液に３０％過酸化水素水０.１mlを加え、室温で４
時間攪拌して酸化反応を行った。その反応液から溶媒を
減圧留去し、残留物をメタノールで３回共沸した後、分
取用ＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム-メタノール-濃ア
ンモニア水，２０：１０：３）で精製した。得られた精
製物をＬＨ２０（メタノールで展開）でさらに精製し、
無色不定形固体として表題化合物１８mg（収率８７％）
を得た。
【００８４】1Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD,δp
pm): 1.99(3H, s,-NHCOCH3), 2.20-2.30(1H, m, 3-H),
2.67(3H, s, -SOCH3), 2.70-3.00(4H, m, 2-H, -CH2SO
-),3.46, 3.48 (total 1H, each t, J=2.4, 2.7Hz, 5-
H), 3.98, 4.12(total 1H,t, br s J=2.4Hz, 4-H), 4.6
9, 4.72(1H, each d, J=2.0Hz, 6-H)。
pm): 1.99(3H, s,-NHCOCH3), 2.20-2.30(1H, m, 3-H),
2.67(3H, s, -SOCH3), 2.70-3.00(4H, m, 2-H, -CH2SO
-),3.46, 3.48 (total 1H, each t, J=2.4, 2.7Hz, 5-
H), 3.98, 4.12(total 1H,t, br s J=2.4Hz, 4-H), 4.6
9, 4.72(1H, each d, J=2.0Hz, 6-H)。
【００８５】実施例４ （１）３-アジドメチル-３-デカルボキシ-１-ターシャ
リーブトキシカルボニル-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシ
アスタチンＢ〔式（VIII-1）の化合物〕の製造 実施例２（１）で得た式（V-1）のスルホニル化合物の
１５０mgをＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド３mlに溶か
し、これにアジ化ナトリウム９８mgを加え、１００℃で
一晩攪拌して、アジド化反応を行った。その反応液を室
温まで冷却した後、クロロホルムで希釈し、水で３回洗
浄した。このとき、水相は１回毎にクロロホルムで逆抽
出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、綿栓ろ過した。ろ液の溶媒を減圧留去した。残
留物をトルエンで３回共沸した後、分取用ＴＬＣ(酢酸
エチルで展開)で精製し、無色シロップとして表題化合
物１０５mg（収率９５％）を得た。
リーブトキシカルボニル-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシ
アスタチンＢ〔式（VIII-1）の化合物〕の製造 実施例２（１）で得た式（V-1）のスルホニル化合物の
１５０mgをＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド３mlに溶か
し、これにアジ化ナトリウム９８mgを加え、１００℃で
一晩攪拌して、アジド化反応を行った。その反応液を室
温まで冷却した後、クロロホルムで希釈し、水で３回洗
浄した。このとき、水相は１回毎にクロロホルムで逆抽
出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、綿栓ろ過した。ろ液の溶媒を減圧留去した。残
留物をトルエンで３回共沸した後、分取用ＴＬＣ(酢酸
エチルで展開)で精製し、無色シロップとして表題化合
物１０５mg（収率９５％）を得た。
【００８６】比旋光度：[α]D 25＋13.3°(c 0.81、クロ
ロホルム)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CDCl3, δppm): 1.33,
144(3H, each s, イソプロピリデン), 1.47(9H, s,-NCO
OC(CH3)3), 1.99(3H, s, -NHCOCH3), 2.06(1H,br m, 3-
H), 2.99(1H, t, J=12.2Hz, 2-Hax), 3.28(1H, dd, J=1
2.2, 7.3Hz,-CH2N3), 3.48-3.57 (2H, m, 2-Heq, -CH2N
3), 4.20(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz,5-H), 4.61(1H, br d,
J=4.9Hz, 4-H), 5.68(2H, br m, 6-H, -NHCO-)。
ロホルム)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CDCl3, δppm): 1.33,
144(3H, each s, イソプロピリデン), 1.47(9H, s,-NCO
OC(CH3)3), 1.99(3H, s, -NHCOCH3), 2.06(1H,br m, 3-
H), 2.99(1H, t, J=12.2Hz, 2-Hax), 3.28(1H, dd, J=1
2.2, 7.3Hz,-CH2N3), 3.48-3.57 (2H, m, 2-Heq, -CH2N
3), 4.20(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz,5-H), 4.61(1H, br d,
J=4.9Hz, 4-H), 5.68(2H, br m, 6-H, -NHCO-)。
【００８７】（２）３-アジドメチル-３-デカルボキシ
シアスタチンＢ(本発明の化合物Ｎo.４）の製造 前項（１）で得た化合物の４３mgを４Ｍ塩酸-ジオキサ
ン溶液２mlに溶かし、その溶液を室温で２時間攪拌して
脱保護反応を行った。その反応液から溶媒を減圧留去
し、残留物をメタノールで３回共沸した後、分取用ＴＬ
Ｃ(展開溶媒：クロロホルム-メタノール-濃アンモニア
水，４０：１０：１)で精製した。得られた精製物をＬ
Ｈ２０(メタノール)でさらに精製し、無色不定形固体と
して式(Id)の表題化合物１４mg（収率５４％）を得た。
シアスタチンＢ(本発明の化合物Ｎo.４）の製造 前項（１）で得た化合物の４３mgを４Ｍ塩酸-ジオキサ
ン溶液２mlに溶かし、その溶液を室温で２時間攪拌して
脱保護反応を行った。その反応液から溶媒を減圧留去
し、残留物をメタノールで３回共沸した後、分取用ＴＬ
Ｃ(展開溶媒：クロロホルム-メタノール-濃アンモニア
水，４０：１０：１)で精製した。得られた精製物をＬ
Ｈ２０(メタノール)でさらに精製し、無色不定形固体と
して式(Id)の表題化合物１４mg（収率５４％）を得た。
【００８８】比旋光度：[α]D 26＋25.7°(c 0.25、メタ
ノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.87(1
H, m, 3-H), 1.98(3H,s, -NHCOCH3), 2.72(1H, dd, J=1
2.0, 4.6Hz, 2-Heq), 2.78(1H, t, J=12.0Hz,2-Hax),
3.28(1H, dd, J=12.2, 7.8Hz, -CH2N3), 3.37(1H, dd,
J=9.3, 2.9Hz,5-H), 3.44(1H, dd, J=9.3, 7.3Hz, -CH2
N3), 4.00(1H, t, J=2.2Hz, 4-H),4.64(1H, d, J=9.3H
z, 6-H)。
ノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.87(1
H, m, 3-H), 1.98(3H,s, -NHCOCH3), 2.72(1H, dd, J=1
2.0, 4.6Hz, 2-Heq), 2.78(1H, t, J=12.0Hz,2-Hax),
3.28(1H, dd, J=12.2, 7.8Hz, -CH2N3), 3.37(1H, dd,
J=9.3, 2.9Hz,5-H), 3.44(1H, dd, J=9.3, 7.3Hz, -CH2
N3), 4.00(1H, t, J=2.2Hz, 4-H),4.64(1H, d, J=9.3H
z, 6-H)。
【００８９】実施例５ （１）３-アミノメチル-３-デカルボキシ-１-ターシャ
リーブトキシカルボニル-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシ
アスタチンＢ〔式(IX-1)の化合物〕の製造 実施例４（１）で得られた式（VIII-1）の化合物の１０
４mgを酢酸エチル１mlとメタノール１mlの混合溶媒に溶
かし、これにラネーニッケルを加え、水素気流下、室温
で２時間攪拌して還元反応を行った。その反応液を綿栓
ろ過してラネーニッケルを除いた。ろ液の溶媒を減圧留
去した。残留物を分取用ＴＬＣ（展開溶媒：クロロホル
ム・メタノール・濃アンモニア水，９０：１０：１）で
精製し、無色不定形固体として表題化合物１０５mg（収
率９５％）を得た。
リーブトキシカルボニル-４,５-Ｏ-イソプロピリデンシ
アスタチンＢ〔式(IX-1)の化合物〕の製造 実施例４（１）で得られた式（VIII-1）の化合物の１０
４mgを酢酸エチル１mlとメタノール１mlの混合溶媒に溶
かし、これにラネーニッケルを加え、水素気流下、室温
で２時間攪拌して還元反応を行った。その反応液を綿栓
ろ過してラネーニッケルを除いた。ろ液の溶媒を減圧留
去した。残留物を分取用ＴＬＣ（展開溶媒：クロロホル
ム・メタノール・濃アンモニア水，９０：１０：１）で
精製し、無色不定形固体として表題化合物１０５mg（収
率９５％）を得た。
【００９０】比旋光度：[α]D 25＋34.3°(c 0.92、クロ
ロホルム)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CDCl3, δppm): 1.33,
143(3H, each s, イソプロピリデン), 1.46(9H, s, -NC
OOC(CH3)3), 1.93(3H, s, 3-H), 1.97(3H, s,-NHCOC
H3), 2.75(1H, dd, J=12.7, 6.4Hz, -CH2NH2), 2.88(1
H, dd, J=12.7,7.8Hz,-CH2 NH4), 3.02(1H, t, J=12.2H
z, 2-Hax), 3.46(1H, dd, J=12.2,3.9Hz,2-Heq), 4.46
(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz, 5-H), 4.56(1H, br d, J=5.9H
z, 4-H),5.76(2H, br m, 6-H, -NHCO-)。
ロホルム)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CDCl3, δppm): 1.33,
143(3H, each s, イソプロピリデン), 1.46(9H, s, -NC
OOC(CH3)3), 1.93(3H, s, 3-H), 1.97(3H, s,-NHCOC
H3), 2.75(1H, dd, J=12.7, 6.4Hz, -CH2NH2), 2.88(1
H, dd, J=12.7,7.8Hz,-CH2 NH4), 3.02(1H, t, J=12.2H
z, 2-Hax), 3.46(1H, dd, J=12.2,3.9Hz,2-Heq), 4.46
(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz, 5-H), 4.56(1H, br d, J=5.9H
z, 4-H),5.76(2H, br m, 6-H, -NHCO-)。
【００９１】（２）３-アミノメチル-３-デカルボキシ
シアスタチンＢ(本発明の化合物Ｎo.５）の製造 前項（１）で得た化合物の４６mgを４Ｍ塩酸-ジオキサ
ン溶液２mlに溶かし、その溶液を室温で一晩攪拌して脱
保護反応を行った。その反応液から溶媒を減圧留去し、
残留物をメタノールで３回共沸した後、ＬＨ２０（メタ
ノールで展開）で精製し、無色粉末として式（Ie）の表
題化合物の塩酸塩２８mg（収率７７％）を得た。
シアスタチンＢ(本発明の化合物Ｎo.５）の製造 前項（１）で得た化合物の４６mgを４Ｍ塩酸-ジオキサ
ン溶液２mlに溶かし、その溶液を室温で一晩攪拌して脱
保護反応を行った。その反応液から溶媒を減圧留去し、
残留物をメタノールで３回共沸した後、ＬＨ２０（メタ
ノールで展開）で精製し、無色粉末として式（Ie）の表
題化合物の塩酸塩２８mg（収率７７％）を得た。
【００９２】比旋光度：[α]D 26＋21.5°(c 0.41、メタ
ノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.68(1
H, m, 3H), 1.98(3H,s, -NHCOCH3), 2.61(1H, dd, J=1
2.7, 6.3Hz,-CH2 NH2), 2.65-2.80(3H, m, 6-H,-CH2 N
H2), 3.35(1H, dd, J=9.8, 2.4Hz, 3-H), 4.04(1H, t,
J=2.4Hz, 4-H),4.61(1H, d, J=9.8Hz, 2-H)。
ノール)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル(400MHz, CD3OD, δppm): 1.68(1
H, m, 3H), 1.98(3H,s, -NHCOCH3), 2.61(1H, dd, J=1
2.7, 6.3Hz,-CH2 NH2), 2.65-2.80(3H, m, 6-H,-CH2 N
H2), 3.35(1H, dd, J=9.8, 2.4Hz, 3-H), 4.04(1H, t,
J=2.4Hz, 4-H),4.61(1H, d, J=9.8Hz, 2-H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニ ューフジマンション701
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） （式中、Ｒはヒドロキシル基、メチルチオ基、メチルス
ルフィニル基、アミノ基またはアジド基である）で示さ
れるシアスタチンＢ誘導体およびその塩。 - 【請求項２】 請求項１に示される一般式（Ｉ）でＲが
ヒドロキシル基である化合物であり、すちわち次式（I
a） で示される３-ヒドロキシメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢまたはその塩である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 請求項１に示される一般式(Ｉ)でＲがメ
チルチオ基-ＳＣＨ3である化合物であり、すなわち次式
（Ib） で示される３-メチルチオメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢまたはその塩である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項４】 請求項１に示される一般式（Ｉ）でＲが
メチルスルフィニル基-Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ3である化合物であ
り、すなわち次式（Ic） で示される３-メチルスルフィニルメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢまたはその塩である請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項５】 請求項１に示される一般式（Ｉ）でＲが
アシド基-Ｎ3である化合物であり、すなわち次式（Id） で示される３-アジドメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢまたはその塩である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１に示される一般式（Ｉ）でＲが
アミノ基である化合物であり、すなわち次式（Ie） で示される３-アミノメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢまたはその塩である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 次の一般式（II） （式中、Ｒ1は水素原子またはイミノ保護基であり、Ｘ1
とＸ2はそれぞれに１価のヒドロキシル保護基である
か、あるいはＸ1とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキ
シル保護基１個を示し、Ｔはエステル形成基を示す）で
示されるＮ-保護または非保護-シアスタチンＢエステル
の３位カルボキシレート基(-ＣＯＯＴ）を還元によりヒ
ドロキシメチル基に転化し、これにより次の一般式（II
I） (式中、Ｒ1、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ)で
示されるＮ-保護または非保護-４，５-Ｏ-保護-３-ヒド
ロキシメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを生成
し、次いで式(III)の化合物からイミノ保護基（Ｒ1）が
あればこれを脱離し且つヒドロキシル保護基(Ｘ1、Ｘ2)
を脱離することを特徴とする、次式(Ia） で示される３-ヒドロキシメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢの製造法。 - 【請求項８】 次式（III′） （式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2はそれぞ
れに１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1
とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキシル保護基１個
を示す）で示されるＮ-保護-４，５-Ｏ-保護-３-ヒドロ
キシメチル-３-デカルボキシシアスタチンＢを、次式
（IV） Ｒ2−ＳＯ3Ｑ （IV） (式中、Ｒ2は低級アルキル基、アリール基、好ましくは
フェニル基、低級アルキル置換フェニル基またはアラル
キル基であり、Ｑはハロゲン原子である)で示される有
機スルホン酸のハロゲン化物と有機塩基の存在下に反応
させて次式(Ｖ) （式中、Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2およびＲ2は前記と同じ意味を
もつ）で示されるスルホニル化合物を生成し、次いで式
（Ｖ）のスルホニル化合物を次式（VI） Ｈ3Ｃ−Ｓ−Ｍ （VI） （式中、Ｍはアルカリ金属である）で示されるアルカリ
金属チオメトキシドと反応させて次式（VII） （式中、Ｒ1a、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ）
で示されるメチルチオ化合物を生成し、さらに式（VII)
の化合物から常法で保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を脱離す
ることを特徴とする、次式（Ib） で示される３-メチルチオメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢの製造法。 - 【請求項９】 次式（Ib） で示される３-メチルチオメチル-３-デカルボキシシア
スタチンＢを過酸化物又はその他の温和な酸化剤で酸化
することを特徴とする、次式（Ic） で示される３-メチルスルフィニルメチル-３-デカルボ
キシシアスタチンＢの製造法。 - 【請求項１０】 次式（Ｖ） （式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2はそれぞ
れに１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1
とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキシル保護基１個
を示し、Ｒ2は低級アルキル基、アリール基、低級アル
キル置換フェニル基またはアラルキル基を示す）で示さ
れるＮ-保護-４，５-Ｏ-保護-３-(アルキル-またはアリ
ール-またはアラルキル）スルフィニルメチル-３-デカ
ルボキシシアスタチンＢをアルカリ金属アジドと反応さ
せて次式（VIII） （式中、Ｒ1a、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ）
で示されるアジ化化合物を生成し、次いで式（VIII）の
化合物から常法で保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を脱離する
ことを特徴とする、次式（Id） で示される３-アジドメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢの製造法。 - 【請求項１１】 次式（VIII） （式中、Ｒ1aはイミノ保護基であり、Ｘ1とＸ2はそれぞ
れに１価のヒドロキシル保護基であるか、あるいはＸ1
とＸ2は両者が共同して２価のヒドロキシル保護基１個
を示す)で示されるＮ-保護-４，５-Ｏ-保護-３-アジド
メチル-３-デカルボキシシアスタチンＢのアジド基を還
元反応にかけて次式(ＩＸ) （式中、Ｒ1a、Ｘ1およびＸ2は前記と同じ意味をもつ）
で示される化合物を生成し、次いで式（IX）の化合物か
ら残留する保護基（Ｒ1a、Ｘ1、Ｘ2）を常法で脱離する
か、あるいは式（VIII）の化合物から保護基（Ｒ1a、Ｘ
1、Ｘ2）を先づ常法で脱離して式（Id）の３-アジドメ
チル-３-デカルボキシシアスタチンＢを生成し、次いで
式（Id）の化合物のアジド基を還元反応にかけることを
特徴とする、次式（Ie） で示される３-アミノメチル-３-デカルボキシシアスタ
チンＢの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7314562A JPH09157254A (ja) | 1995-12-01 | 1995-12-01 | ３−ヒドロキシメチル−３−デカルボキシシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7314562A JPH09157254A (ja) | 1995-12-01 | 1995-12-01 | ３−ヒドロキシメチル−３−デカルボキシシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09157254A true JPH09157254A (ja) | 1997-06-17 |
Family
ID=18054782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7314562A Pending JPH09157254A (ja) | 1995-12-01 | 1995-12-01 | ３−ヒドロキシメチル−３−デカルボキシシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09157254A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000039140A1 (fr) * | 1998-12-25 | 2000-07-06 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Derives de la siastanine b presentant des activites inhibitrices de la glycosidase, et leur procede de production |
| WO2000046200A1 (fr) * | 1999-02-02 | 2000-08-10 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | 2-amino-5-methylpiperidine-3,4-diols avec ou sans substitution 2-n et procedes relatifs a l'elaboration de ces produits |
-
1995
- 1995-12-01 JP JP7314562A patent/JPH09157254A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000039140A1 (fr) * | 1998-12-25 | 2000-07-06 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Derives de la siastanine b presentant des activites inhibitrices de la glycosidase, et leur procede de production |
| JP4632545B2 (ja) * | 1998-12-25 | 2011-02-16 | 財団法人微生物化学研究会 | グリコシダーゼ阻害活性を有するシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造法 |
| WO2000046200A1 (fr) * | 1999-02-02 | 2000-08-10 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | 2-amino-5-methylpiperidine-3,4-diols avec ou sans substitution 2-n et procedes relatifs a l'elaboration de ces produits |
| JP4598956B2 (ja) * | 1999-02-02 | 2010-12-15 | 財団法人微生物化学研究会 | ２−ｎ−置換または無置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールおよびその製造法 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060726 |