JP4598956B2 - ２−ｎ−置換または無置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールおよびその製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
技術分野
本発明はグリコシダーゼに対する阻害活性を有する新規な化合物である２−Ｎ−置換または無置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたはその製薬学的に許容される塩類に関し、また本発明はそれらの製造法に関する。さらに、本発明はその新規化合物よりなる新規なグリコシダーゼ阻害剤に関する。また本発明は前記のグリコシダーゼ阻害活性を有する２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールを有効成分として含有する医薬組成物に関する。さらに本発明は前記の新規化合物の合成用の中間体も包含する。
【０００２】
【従来の技術】
背景技術
糖水解酵素である種々なグリコシダーゼは、動物細胞、微生物やウイルスなどに幅広く分布する酵素である。哺乳動物では糖質代謝を通して、細胞の癌化、癌細胞の転移や、ウイルス感染、細菌感染、炎症や免疫機能、ならびに卵子の受精などを含めて、糖蛋白や糖脂質糖鎖が関与する多種多様な生理機序をグリコシダーゼが支配していると考えられている。また、ある種のグリコシダーゼは、デンプンやシュウクロースなどの多糖やオリゴ糖の分解を通して食物の消化機構に関与している。さらに、細胞膜上に結合している糖鎖を切断するグリコシダーゼの阻害物質は、免疫調節作用、炎症および癌細胞の転移を抑制する作用、ならびにエイズウイルスやインフルエンザウイルスの感染を抑制する作用を有する可能性があることが認められている。また、食物の消化機構に関与する異化作用グリコシダーゼに対する阻害物質は、抗糖尿病薬、抗肥満薬として有用であると重要視されている。
【０００３】
このようにグリコシダーゼは生体で重要な酵素であるから、グリコシダーゼの生理学的性質の研究も重要である。グリコシダーゼの性質を研究する上には、グリコシダーゼの酵素活性を阻害する作用を有する物質が利用できる。また、ある種のグリコシダーゼ阻害物質は癌細胞の転移や慢性関節リューマチの抑制剤として利用できると期待できる。
従って、毒性が低く且つ水溶性でしかもグリコシダーゼ阻害活性の強い新しい化合物を提供することが強く要望されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
発明の開示
本発明の一つの目的は、グリコシダーゼに強い阻害活性を示す新規な化合物ならびに新規なグリコシダーゼ阻害剤を提供することである。また本発明の別の目的は、そのような化合物の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、グリコシダーゼ阻害物質としての１−Ｎ−イミノ糖に注目して鋭意研究を行った。その結果、強力なグリコシダーゼ阻害活性を有し、且つ後記の一般式（Ｉ）で示される数種の新規なピペリジン誘導体を合成することに成功した。また、一般式（Ｉ）のピペリジン誘導体を効率よく合成できる新規な製造方法を見い出した。これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００６】
従って、第１の本発明では、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１とＲ２は両者がそれぞれ水素原子であるか、あるいはＲ１が水素原子でＲ２が低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基であるか、あるいはＲ１とＲ２が共同してフタロイル基を示す）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、およびその製薬学的に許容できる塩が提供される。
【０００７】
第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩には、式（Ｉ）の化合物のイミノ基における酸付加塩が包含され、特に製薬学的に許容できる無機酸、例えば塩酸、硫酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸等との製薬学的に許容できる酸付加塩がある。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２の低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基またはトリクロロアセチル基であるのが好ましく、一般的には、アミノ糖の化学で従来慣用される公知の低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基であることができる。
【０００９】
第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の例には、下記の（１）〜（５）の化合物がある。
（１）次式（Ｉａ）
で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール。
（２）次式（Ｉｂ）
で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール。
（３）次式（Ｉｃ）
で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリクロロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール。
（４）次式（Ｉｄ）
で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−フタリミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール。
（５）次式（Ｉｅ）
で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール。
【００１０】
次に、第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、前記の式（Ｉａ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと、式（Ｉｂ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと、式（Ｉｃ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリクロロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと、式（Ｉｄ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−フタリミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと、式（Ｉｅ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールの理化学的性状を示す。
【００１１】
１．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉａ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ
比旋光度：［α］２７ Ｄ−３２．３°（ｃ ０．４１，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．０５（３Ｈ，ｓ，−ＮＨＣＯＣＨ ３），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）．
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３２５，１６６０，１４６０，１４００，１１４０，１０６０，９１０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ １８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１７６．１，１５４．１，１３７．１，１２０．１，１０７，８９，７７
【００１２】
２．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉｂ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｆ３・ＨＣｌ 比旋光度：［α］２８ Ｄ−４２．３°（ｃ ０．４６，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．８７−３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４４０，３２５０，２９５０，２７８０，１７３０，１５５５，１４００，１２６０，１２２０，１１８０，１１００，９９０，９００ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１５４．１，１３７．１，１２０．１，１０７．１，８９，７７
【００１３】
３．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリクロロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉｃ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｃｌ３・ＨＣｌ 比旋光度：［α］２３ Ｄ−３７．８°（ｃ ０．２３，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．８８−３．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋，２９１．０８（Ｍ）＋，１７０．１８，１５４．０９，１３６．０９，１３０．１３，１１２．０６，１０７．０４，８９．０３，７７．０４
【００１４】
４．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−フタリミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉｄ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ 比旋光度：［α］２３ Ｄ−１９．６°（ｃ ０．２５，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．２３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−４），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２），７．８８−８．００（４Ｈ，ｍ，ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２７７．１９（Ｍ＋Ｈ）＋，２６５．１７，２０２．２２，１７０．１７，１５４０．１０，１３６．０９，１３０．１３，１０７．０４，８９．０３，７７．０４
【００１５】
５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉｅ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ
比旋光度：［α］２７ Ｄ−２４．９°（ｃ ０．１５，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９−３．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，Ｈ−３），３．８４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｈ−４），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２）．
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１４．２１（ＣＨ３），３３．５２（Ｃ−５），４４．２６（Ｃ−６），７２．２５（Ｃ−３ ｏｒ Ｃ−４），７２．９９（Ｃ−４ ｏｒ Ｃ−３），８８．８６（Ｃ−２）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ １３０．２（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋，１０７．０，８９．０，７７．１
【００１６】
本発明による式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）でそれぞれ示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−トリクロロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−フタリミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールおよび（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールがグリコシダーゼ阻害活性を有することを以下に試験例により示す。
【００１７】
試験例１
本例は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のα−フコシダーゼ阻害活性を測定する試験例である。
α−フコシダーゼ阻害活性の評価は「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２５２巻、５１９４〜５２００頁（１９７７）に記載の方法の改良法で行った。
即ち、０．０２５Ｍクエン酸−リン酸緩衝液（ｐＨ６．３）０．５ｍＬと、同緩衝液に溶解させた１．５ｍＭパラニトロフェニルα−Ｌ−フコピラノシド０．１ｍＬと、本発明の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の何れか一つの化合物を検体として含む水溶液あるいは水０．１ｍＬとを混合して９６穴タイタープレート中、３７℃で１０分間プレインキュベーションした。プレインキュベーション終了後、同緩衝液に溶解させたウシ肝臓のα−Ｌ−フコシダーゼ（Ｓｉｇｍａ社製）０．０１ｍＬを加えた後、３７℃で６０分間反応させた。反応後、反応液に０．２Ｍグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．５）１．０ｍＬを加えて酵素反応を停止させた。その後に、その反応液の４０５ｎｍにおける吸光度（ａ）を測定した。同時に検体を含まない対照試験での反応液の吸光度（ｂ）を測定し、それぞれに対する反応をしない盲検の吸光度（ａ´）および（ｂ´）を測定した。
α−Ｌ−フコシダーゼ阻害率は式［１−（ａ−ａ’）／（ｂ−ｂ’）］×１００により計算した。酵素の５０％阻害率を示す検体の濃度をＩＣ５０の値とした。得られた試験結果は後記の表１に示す。
【００１８】
試験例２
本例は、本発明化合物のα−グルコシダーゼおよびβ−グルコシダーゼ阻害活性を測定する試験例である。
α−およびβ−グルコシダーゼ阻害活性の評価は「Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２６巻、２０３頁（１９６２）に記載の方法の改良法で行った。即ち、酵素として酵母のα−グルコシダーゼおよびアーモンドのβ−グルコシダーゼ（Ｓｉｇｍａ社製）を用い、基質として、パラニトロフェニル−α−Ｄ−グルコシドおよびパラニトロフェニル−β−Ｄ−グルコシドを用いて、試験例１の酵素阻害活性試験と同様の方法で試験を行った。また試験例１と同様の方法で酵素阻害活性を測定して酵素の５０％阻害率を計算した。得られた試験結果を下記の表１に示す。
【００１９】
表１
【００２０】
表１に示す通り、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）で示される本発明化合物は、α−Ｌ−フコシダーゼ、α−Ｄ−グルコシダーゼおよびβ−Ｄ−グルコシダーゼを強く阻害する。従って、上記酵素の阻害剤として極めて有用である。
【００２１】
また、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）で示される本発明化合物は、哺乳動物における癌細胞の転移や炎症の機序、およびエイズウイルスの感染の機序に関与するグリコシダーゼ、さらに、食物の消化機構に関与する異化作用グリコシダーゼも阻害できる活性を有すると推定できるから、癌の治療に利用できる癌細胞の転移抑制剤として、慢性関節リューマチの治療に利用できる抗炎症剤として、およびエイズウイルスの感染阻害剤として、さらに、抗糖尿病薬、抗肥満薬として有用であると期待される。また、グリコシダーゼの生体内の働きを研究する試薬として有用である。
【００２２】
従って、第２の本発明においては、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩よりなるグリコシダーゼ阻害剤が提供される。
【００２３】
次に、一般式（Ｉ）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールの製造法を説明する。
【００２４】
第１の本発明による一般式（Ｉ）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールを製造するには、最初の原料として次の一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ３はアミノ基保護基、Ｒ４はヒドロキシル基保護基であり、Ｘ１とＸ２は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、あるいはＸ１とＸ２の両者は共同して次式
（但しＲ５及びＲ６は互いに同じ又は異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアリール基、特にフェニル基である）で示されるアルキリデン基またはアラルキリデンである２価のヒドロキシル基保護基１個を示し、あるいはシクロアルキルキリデン基またはテトラヒドロピラニリデン基を示す）で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−２，３，４−Ｏ−トリ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールを用いる。
【００２５】
一般式（ＩＩ）の化合物は、西村ら；「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」第１１０巻、７２４９−７２５０頁（１９８８）や「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」第６５巻、９７８−９８６頁（１９９６）、および工藤ら；「Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」第４５巻、９５４−９６２頁（１９９２）の方法によって製造される。
【００２６】
上記のように調製された一般式（ＩＩ）の化合物を出発物質として用いて、これを複数の工程で化学的に変換することにより、一般式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールを製造できる。
【００２７】
従って、第３の本発明においては、次の一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ３はアミノ基保護基、Ｒ４はヒドロキシル基保護基であり、Ｘ１とＸ２は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、あるいはＸ１とＸ２の両者は共同して次式
（但しＲ５及びＲ６は、互いに同じ又は異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアリール基、特にフェニル基である）で表される２価のヒドロキシル基保護基１個を示すか、あるいはシクロアルキルキリデン基又はテトラヒドロピラニリデン基を示す）で示される（２Ｓ，３Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−２，３，４−Ｏ−トリ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールから４位のヒドロキシル基におけるヒドロキシル基保護基（Ｒ４）を脱離して、次の一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−２，３−Ｏ−ジ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールを生成し、次いで式（ＩＩＩ）の化合物の１位ヒドロキシル基をヒドロキシル基保護基（Ｒ７）で保護して、次の一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもち、Ｒ７はヒドロキシル基保護基を示す）で示される（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールを生成し、次いで式（ＩＶ）の化合物の４位ヒドロキシル基を酸化して、次の一般式（Ｖ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−４−ケト−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成し、次いで式（Ｖ）の化合物の４位オキソ基をＷｉｔｔｉｇ反応に付してメチレン基に変換し、これにより次の一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−４−メチレン−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成し、次いで式（ＶＩ）の化合物の１位ヒドロキシル基保護基（Ｒ７）を脱離して、次の一般式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−２，３−Ｏ−ジ保護−４−メチレン−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成し、次いで式（ＶＩＩ）の化合物の１位ヒドロキシル基を酸化して、環化を伴って次の一般式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチレンピペリジン−２，３，４−トリオールを生成し、次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物の２位ヒドロキシル基をフタリミドとの光延反応に付して、次の一般式（ＩＸ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチレン−２−フタリイミドピペリジン−３，４−ジオールを生成し、次いで式（ＩＸ）の化合物の５位の二重結合を還元して５位メチレン基をメチル基に変換し、これにより次の一般式（Ｘ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオールを生成し、次いで式（Ｘ）の化合物の２位アミノ基からヒドラジン処理または酸処理によりフタロイル基を脱離して、次の一般式（ＸＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールを生成し、次いで式（ＸＩ）の化合物の２位のアミン基を低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基（Ｒ２）で保護して、次の一般式（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもち、Ｒ１が水素原子で、Ｒ２が低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基である）で示される化合物を生成し、次いで式（ＸＩＩ）の化合物から、イミノ基保護基（Ｒ３）とヒドロキシル基保護基（Ｘ１，Ｘ２）を脱離するか、あるいは式（Ｘ）または式（ＸＩ）の化合物から、直接にイミノ基保護基とヒドロキシル基保護基（Ｘ１，Ｘ２）を脱離することを特徴とする、次式（Ｉ）
（式中、Ｒ１とＲ２の両者がともに水素原子であるか、あるいはＲ１が水素原子でＲ２が低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基であるか、あるいはＲ１とＲ２が共同してフタロイル基を示す）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールの製造法が提供される。
【００２８】
第３の本発明方法を実施するには、先づ一般式（ＩＩ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−２，３，４−Ｏ−トリ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールに対してテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、酸あるいは塩基を作用させるか、あるいは式（ＩＩ）の化合物でＲ４がアラルキル基である場合には還元するか、あるいはＲ４がシリルエーテル基である場合はテトラブチルアンモニウムフロライドのようなフッ化物を作用させる。これよって、式（ＩＩ）の化合物から、４位のヒドロキシル保護基（Ｒ４）を脱離させ、そして一般式（ＩＩＩ）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−２，３−Ｏ−ジ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールを生成する。
【００２９】
次いで式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下にターシャリーブチル・ジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド等のハロゲン化アルキルシランやメトキシエトキシメチルクロリド、メトキシメチルクロリド等のハロゲン化アルコキシアルキルや、ハロゲン化アルキルや、ハロゲン化アラルキルや、アセチルクロリド等の酸塩化物、無水酢酸等の酸無水物等と反応させるかあるいは有機溶媒中、パラトルエンスルホン酸等の酸の存在下に２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピランや２，２−ジメトキシプロパン等と反応させる。これによって式（ＩＩＩ）の化合物の１位ヒドロキシル基をヒドロキシル基保護基（Ｒ７）、好ましくはターシャリーブチルジメチルシリル基で保護して一般式（ＩＶ）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールを生成する。
【００３０】
さらに、式（ＩＶ）の化合物に対して、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン等の溶媒中、四酸化ルテニウム、デス・マーチンパーヨーデナン、酸化マンガンやオキザリルクロリドとジメチルスルホキシドの組み合わせ等の酸化剤を作用させる。これによって式（ＩＶ）の化合物の４位ヒドロキシル基を酸化して、一般式（Ｖ）の（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−４−ケト−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成する。
【００３１】
次に、式（Ｖ）の化合物にテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、メチレントリフェニルホスホランを作用させて、式（Ｖ）の化合物の４位オキソ基をＷｉｔｔｉｇ反応でメチレン基に変換する。これによって一般式（ＶＩ）の（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−４−メチレン−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成する。
【００３２】
次いで、式（ＶＩ）の化合物にテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、酸あるいは塩基を作用させるか、あるいは式（ＶＩ）でＲ４がアラルキル基である場合には還元するか、あるいはＲ４がシリルエーテル基である場合はテトラブチルアンモニウムフロライドのようなフッ化物を作用させる。これによって、式（ＶＩ）の化合物の１位におけるヒドロキシル基保護基（Ｒ７）を脱離して、一般式（ＶＩＩ）の（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−２，３−Ｏ−ジ保護−４−メチレンペンタン−１，２，３−トリオールを生成する。さらに式（ＶＩＩ）の化合物に、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、四酸化ルテニウム、デス・マーチンパーヨーデナン、酸化マンガンやオキザリルクロリドとジメチルスルホキシドの組み合わせ等の酸化剤を作用させる。これによって、式（ＶＩＩ）の化合物の１位ヒドロキシル基を酸化して、環化を伴って一般式（ＶＩＩＩ）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチレンピペリジン−２，３，４−トリオールを生成する。
【００３３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の溶媒中でフタリミドを作用させる光延反応に付すると、次の一般式（ＩＸ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチレン−２−フタリイミドピペリジン−３，４−ジオールが生成される。
【００３４】
メタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下に、式（ＩＸ）の化合物の５位の二重結合を還元して、５位メチレン基をメチル基に変換すると、一般式（Ｘ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオールを生成する。
【００３５】
次に、式（Ｘ）の化合物に対して、メタノール等の溶媒中、ヒドラジンあるいは塩酸等の酸を作用させてフタロイル基を脱離すると、次の一般式（ＸＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールが生成される。
【００３６】
その後に、式（ＸＩ）の化合物に対して、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に、低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基の導入剤として、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物、アセチルクロリドやトリフルオロアセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド等の酸塩化物あるいはハロゲン化アルキル例えば、低級アルキルブロミドや、ハロゲン化アラルキル例えば、ベンジルブロミド等を作用させる。これらの低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基導入剤を用いて式（ＸＩ）の化合物の２位のアミノ基を低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基（Ｒ２）で保護する。これによって、次の一般式（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもち、Ｒ１が水素原子で、Ｒ２が低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基である）で示される化合物を生成する。
【００３７】
次いで、式（ＸＩＩ）の化合物を、保護基（Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２）の種類に応じて、メタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、塩酸等の酸や炭酸カリウム等の塩基で処理をするか、あるいはパラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒の存在下に還元することによって、イミノ基保護基（Ｒ３）とヒドロキシル基保護基（Ｘ１、Ｘ２）を脱離する。あるいは、直接に式（Ｘ）または式（ＸＩ）の化合物から同様な脱保護法でイミノ基保護基とヒドロキシル基保護基を脱離する。こうして、次の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１とＲ２は前記と同じ意味を有する）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３．４−ジオール、もしくは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールが製造される。
【００３８】
第３の本発明方法で得られた式（Ｉ）の化合物が塩酸塩等の酸付加塩の形で得られた場合には、その酸付加塩の水溶液を常法により陽イオン交換樹脂、例えばダウエックス（米国ダウケミカル社製）（Ｈ＋型）で処理することにより、またはアンモニアを含有する溶媒系によるクロマトグラフィーで精製することにより、遊離塩基の形で式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００３９】
さらに、前記した試験例１〜３から明らかなように、本発明による新規化合物である一般式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、または（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールは、いずれもグリコシダーゼ阻害活性を示す。従って、これら新規なピペリジン誘導体の各々はグリコシダーゼ阻害活性を利用して、たとえば癌細胞の転移抑制剤として有用であり、また糖尿病および肥満の治療もしくは予防に有用である。そして、本発明による新規ピペリジン誘導体は慣用される製薬学的に許容できる固体または液体状の担体と混和されて医薬組成物に調合できる。
【００４０】
従って、第４の本発明においては、有効成分として、前記の式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、もしくは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールあるいはその製薬学的に許容される塩を、製薬学上許容し得る担体とともに含んでなる医薬組成物が提供される。
【００４１】
第４の本発明による医薬組成物はグリコシダーゼ阻害活性を有し、ヒトを含む動物に医薬として投与することができる。具体的には第４の本発明の医薬組成物は癌の治療、あるいは糖尿病および肥満の治療もしくは予防に効果がある。
【００４２】
第４の本発明による医薬組成物において、配合される担体は製薬学技術で慣用される固体または液体状の担体であることができる。固体状担体は例えば、デンプン、乳糖、結晶セルロース、炭酸カルシウムであることができ、また液体状担体は例えば生理食塩水、含水エタノールまたはエタノールであることができる。本組成物における有効成分としての新規ピペリジン誘導体の含量は、疾病を治療するのに充分な量であれば特に限定されないが、例えば組成物全体の重量に基づいて０．０１％以上１００％未満、好ましくは０．１％以上８０％以下の範囲であることができる。
【００４３】
第４の本発明による医薬組成物は、これを投与する場合、種々の使用担体、投与形態あるいは使用形態に合わせて、常法に従い製剤化される。経口投与のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、舌下剤等が挙げられる。また非経口投与のための製剤としては、注射剤、経皮吸収剤、吸入剤、坐剤等が挙げられる。製剤化に際しては、界面活性剤、賦形剤、安定化剤、湿潤剤、崩壊剤、溶解補助剤、等張剤、緩衝剤、着色料、着香料等の医薬用添加剤を適宜使用する。
【００４４】
医薬としての本発明の新規ピペリジン誘導体の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路により異なるが、ヒトに経口投与する場合には成人一人当たり一日に１．０〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、また静脈投与の場合には同じく１．０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与する。
【００４５】
なお、第３の本発明による製造方法の過程で中間体として生成された一般式（ＩＸ）の化合物は、新規化合物であり、第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である。従って、第５の本発明においては、次の一般式（ＩＸ）
（式中、Ｒ３はイミノ基保護基、特に好ましくはターシャリーブトキシカルボニル基であり、Ｘ１とＸ２は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、あるいはＸ１とＸ２の両者は共同して２価のヒドロキシル基保護基、特にイソプロピリデン基、もしくはシクロアルキリデン基またはテトラヒドロピラニリデン基である）で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチレン−２−フタリイミドピペリジン−３，４−ジオールが提供される。
【００４６】
【実施例】
発明を実施するための最良の形態
以下に、第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造を例示する実施例を示して本発明を具体的に説明する。
しかしながら、これら実施例は単に例示であって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内の種々の変形および修正が可能であることは言うまでもない。
【００４７】
実施例１
（１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデンペンタン−１，２，３，４−テトラオール（化合物ＩＩＩａ）の生成
工藤ら；「Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」第４５巻、９５４〜９６２頁（１９９２）の方法によって得られた化合物、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−４−Ｏ−（ターシャリーブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデンペンタン−１，２，３，４−テトラオール（化合物ＩＩａ）（１３．６ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、６７．３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した（４−Ｏ−ターシャリーブチルジメチルシリル基の脱離反応）。その後、反応溶液を減圧濃縮した後に、残留物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を展開溶媒としてクロロホルム−メタノール（１９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物ＩＩＩａの９．２０ｇ（９４％）を得た。
比旋光度：［α］２７ Ｄ＋３７．７°（ｃ ０．９４，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．３２ ａｎｄ １．４０（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４３（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，Ｈ−５），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．４Ｈｚ，Ｈ−５），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ，Ｈ−１），３．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３，３．４Ｈｚ，Ｈ−４），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，Ｈ−１），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．４Ｈｚ，Ｈ−３），４．２５（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４５０，２９８０，１６８０，１５１０，１３７０，１２５０，１１６０，１０８０，１０６０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２３６．３，１７８．２，１５４．１，１３６．１，１２０．１，１０７．１，５７．１
【００４８】
（２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−１−Ｏ−（ターシャリーブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデンペンタン−１，２，３，４−テトラオール（化合物ＩＶａ）の生成
実施例１，（１）で得られた化合物ＩＩＩａ（１．０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）に溶解した。その溶液にイミダゾール（４９１ｍｇ，７．２１ｍｍｏｌ）およびターシャリーブチルジメチルシリルクロライド（５４３ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した（１−Ｏ−ターシャリーブチルジメチルシリル基の導入反応）。その後、反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加え、水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒として、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物ＩＶａの１．３８ｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２７ Ｄ＋８．９３°（ｃ ０．９９，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：０．１１（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），０．９１（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），１．３１ ａｎｄ １．４０（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４３（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，Ｈ−５），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．２Ｈｚ，Ｈ−５），３．７０−３．７７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１ ａｎｄ Ｈ−４），３．９２−３．９８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１ ａｎｄ Ｈ−３），４．２１（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．５ ａｎｄ ５．６Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４６０，２９４０，１７１０，１５１０，１３７０，１２６０，１１７０，１０８０，８４０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３５０．２，３０６．３，２９２．２，２４８．２，１４２．１，７３．１，５７．１
【００４９】
（３）（２Ｓ，３Ｓ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−１−Ｏ−（ターシャリーブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−オキソペンタン−１，２，３−トリオール（化合物Ｖａ）の生成
実施例１（２）で得られた化合物ＩＶａ（５．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。その溶液に対して、文献記載の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３巻，７２７７〜７２８７頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８巻，２８９９頁）に従って調製したデス・マーチン酸化試薬（７．８３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した（化合物ＩＶａの４位ヒドロキシル基の酸化反応）。反応溶液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、不溶物をセライトにてろ去し、分液した。有機相を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、トルエンを加え、析出する沈澱をろ去した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を展開溶媒としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物Ｖａの４．７８ｇ（９６％）を得た。
比旋光度：［α］２６ Ｄ−３５．８°（ｃ ０．５３，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０３ ａｎｄ ０．０４（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，（ＣＨ３）２ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），０．８６（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），１．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４４（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，Ｈ−１），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，Ｈ−１），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−５），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３），５．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４３０，２９３０，１７００，１５００，１３７０，１２５０，１１６０，１０９０，８４０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３４８．３，３０４．３，２９０．２，２４６．２，１４０．１，７３．１，５７．１
【００５０】
（４）（２Ｓ，３Ｓ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−１−Ｏ−（ターシャリーブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチレンペンタン−１，２，３−トリオール（化合物ＶＩａ）の生成
メチルトリフェニルホスホニウム・ブロミド（１６．９２ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，４５．０ｍｌとして）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応溶液に実施例１，（３）で得られた化合物Ｖａ（４．７８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を氷冷下に滴下し、アルゴン雰囲気下に３０分間撹拌して反応を行った（化合物Ｖａの４位オキソ基をメチレン基に変換するＷｉｔｔｉｇ反応）。その後、得られた反応溶液に氷冷下に酢酸（２．９４ｍｌ，４７．４ｍｍｏｌ）を加えて反応を停止させ、さらに３０分間撹拌した。
得られた反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に水を加えクロロホルムで２回抽出した。有機相を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物ＶＩａの３．８３ｇ（８１％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ−４３．５°（ｃ ０．８７，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０４ ａｎｄ ０．０６（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，（ＣＨ３）２ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），０．８８（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４４（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ ａｎｄ ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．９Ｈｚ，Ｈ−１），３．５５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−１），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．９Ｈｚ，Ｈ−５），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．８Ｈｚ，Ｈ−５），４．１８−４．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３），５．１５ ａｎｄ ５．３３（１Ｈ ａｎｄ １Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４５０，３３５０，２９５０，１７１０，１５１０，１３７０，１２５０，１１７０，１０８０，８４０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３４６．３，３３０．２，２８８．２，２３０．１，２２６．３，１８６．２，１５４．１，１３８．１，７３．１，５７．１
【００５１】
（５）（２Ｓ，３Ｓ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチレンペンタン−１，２，３−トリオール（化合物ＶＩＩａ）の生成
実施例１，（４）で得られた化合物ＶＩａ（８．２８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。その溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，２４．７ｍｌとして）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応を行った（１−Ｏ−ターシャリーブチルジメチルシリル基の脱離）。その後、反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に水を加えて、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてクロロホルム−メタノール（２４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物ＶＩＩａの５．９８ｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ−４９．３°（ｃ ０．９４，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４５（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），２．９３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，−ＯＨ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−１），３．５６−３．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．１Ｈｚ，Ｈ−５），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．９Ｈｚ，Ｈ−５），４．３１（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−３），４．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），５．１７ ａｎｄ ５．３３（１Ｈ ａｎｄ １Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４７０，３０００，１７１０，１５２０，１３８０，１２５０，１１７０，１０４０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋，２３２．２，１７４．２，１５４．１，１１２．１，５７．１
【００５２】
（６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチレンピペリジン−２，３，４−トリオール（化合物ＶＩＩＩａ）の生成
オキザリルクロライド（１．０９ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃にてジメチルスルオキシド（１．７８ｍｌ，２５．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この反応溶液にアルゴン雰囲気下に、実施例１，（５）で得られた化合物ＶＩＩａ（９００ｍｇ，３３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を同温度にて滴下し２０分間撹拌した。さらにトリエチルアミン（８．７３ｍｌ，６２．６ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で１時間撹拌して反応を行った（化合物ＶＩＩａの１位ヒドロキシル基の酸化と環化反応）。その後、反応溶液に水（１０ｍｌ）を加えて反応を停止させ室温で３０分間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−アセトン（１９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の表題化合物ＶＩＩＩａの７３４ｍｇ（８２％）を得た。
比旋光度：［α］２９ Ｄ−９．９３°（ｃ ０．４５，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７ ａｎｄ １．４４（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４８（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），３．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＯＨ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−６），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−６），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ，Ｈ−３），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４），５．２５ ａｎｄ ５．３３（１Ｈ ａｎｄ １Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４００，２９８０，２９４０，１６９０，１４００，１３６５，１３４０，１３００，１２６０，１１７０，１０６０，１０２０，９２０，８８０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７１．１，２６８．２，２３０．１，２１２．１，１６８．１，１５４．１，１１０，５７．１
【００５３】
（７）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチレン−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＩＸａ）の生成 実施例１，（６）で得られた化合物ＶＩＩＩａ（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。その溶液に氷冷下にトリフェニルホスフィン（１．３８ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７７３ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．８３７ｍｌ５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌して反応を行った（化合物ＶＩＩＩａの２位ヒドロキシル基の光延反応）。その後、反応溶液に水（３ｍｌ）を加えて反応を停止させ反応溶液を減圧濃縮した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−酢酸エチル（１９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状の表題化合物ＩＸａの６９２ｍｇ（９５％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ＋５７．６°（ｃ ０．８５，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４９（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ ａｎｄ ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ−６），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ−６），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−３），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−４），５．１９ ａｎｄ ５．３２（１Ｈ ａｎｄ １Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｈ−２），７．７２−７．８４（４Ｈ，ｍ，ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：２９５０，２９２０，１７７５，１７２０，１４７０，１４５０，１３７０，１１６０，１１２０，１０７０，９００ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３５９．２，３１５．２，１６８．２，１４８．１，１１０．１，５７．１
【００５４】
（８）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｘａ）の生成
実施例１，（７）で得られた化合物ＩＸａ（３．６９ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）に溶解した。その溶液に１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下に室温で５時間撹拌して接触還元反応を行った（５位メチレン基をメチル基へ変換する反応）。１０％パラジウム炭素をセライトろ過して反応液から除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を展開溶媒としてトルエン−酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の表題化合物Ｘａの２．７３ｇ（７５％）を得た。
比旋光度：［α］２６ Ｄ−３２．９°（ｃ ０．４９，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．３８（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），２．３４−２．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．１９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．６Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ，Ｈ−４），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，Ｈ−３），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−２），７．７１−７．８３（４Ｈ，ｍ，ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４５０，２９８０，１７７０，１７２０，１７００，１６１０，１４７０，１４１０，１３７０，１３４０，１２７０，１１６０，１１２０，１０６０，１０２０，９００，７２０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３６１．２，３１７．２，２１４．２，１７０．２，１４８．１，１１２．１，５７．１
【００５５】
（９）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＸＩａ）の生成
実施例１，（８）で得られた化合物Ｘａ（８３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。その溶液にヒドラジン水和物（Ｈ２ＮＮＨ２・ｘＨ２Ｏ，０．５ｍｌ）を加え室温にて１２時間撹拌して反応を行った（フタロイル基の脱離）。析出する沈澱をろ去後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてクロロホルム−メタノール（２５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状の表題化合物ＸＩａの５７ｍｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ＋１４．３°（ｃ １．２７，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．３１ ａｎｄ １．３５（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４７（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝１２．２，４．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，Ｈ−４），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，Ｈ−３），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：２９７０，１６８０，１４７０，１４５０，１３６０，１２６０，１１６０，１１０５，１０１０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋，２７０．２，２１４．２，１７０．１，１１２．１，５７
【００５６】
（１０）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセトアミド−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＸＩＩａ）の生成
実施例１，（９）で得られた化合物ＸＩａ（２０ｍｇ，０．０６９８ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．５ｍｌ）、無水酢酸（０．５ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した（化合物ＸＩａの２位アミノ基のアセチル化反応）。反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−アセトン（３：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状の表題化合物ＸＩＩａの２３ｍｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２７ Ｄ−３４．３°（ｃ ０．５７，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．３３ ａｎｄ １５（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４６（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．９８（３Ｈ，ｓ，−ＮＨＣＯＣＨ ３），１．８８−２．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，Ｈ−４），４．５３（１Ｈ，ｂｒ ｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−３），５．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−２ ａｎｄ ＮＨ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４５０，２９９０，１６８０，１４９０，１３９０，１３７０，１２６０，１１７０，１０７０，１０２０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ３２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３．２，２１４．２，１７０．２，１５４．１，１１２．１，５７．１
【００５７】
（１１）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセトアミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉａ）の塩酸塩の生成
実施例１，（１０）で得られた化合物ＸＩＩａ（１０ｍｇ，０．０３０４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１ｍｌに溶解し、氷冷下に、４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え３時間撹拌した（化合物ＸＩＩａの１位からアミノ基保護基の脱離と３，４−Ｏ−イソプロピリデン基の脱離反応）。無色固体が析出して懸濁した反応溶液にさらにジエチルエーテルを加えてよく撹拌した後、析出した無色固体を遠心分離によって沈澱させ、上澄みを除いた。得られた沈澱を減圧乾燥させ、無色固体の表題化合物Ｉａの塩酸塩４．４ｍｇ（６５％）を得た。
比旋光度：［α］２７ Ｄ−３２．３°（ｃ ０．４１，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．０５（３Ｈ，ｓ，−ＮＨＣＯＣＨ ３），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３２５，１６６０，１４６０，１４００，１１４０，１０６０，９１０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ １８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１７６．１，１５４．１，１３７．１，１２０．１，１０７，８９，７７
【００５８】
実施例２
（１）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−２−トリフルオロアセトアミド−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＸＩＩｂ）の生成
実施例１，（９）で得られた化合物ＸＩａ（１２０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。その溶液に氷冷下にピリジン（０．１ｍｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加え３０分間撹拌した（化合物ＸＩａの２位アミノ基のトリフルオロアセチル化反応）。反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の表題化合物ＸＩＩｂの１５９ｍｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２５ Ｄ−３７．２°（ｃ ０．４６，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４６（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ ａｎｄ ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，Ｈ−４），４．５２（１Ｈ，ｂｒ ｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｈ−３），５．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３２８０，２９８０，１７２０，１６８０，１５３０，１３９０，１３２０，１２１０，１１６０，１０７０，１０１０，８６０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，３２７．２，２１４．２，１７０．２，１５４．１，１１２．１，５７．１
【００５９】
（２）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセトアミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉｂ）の塩酸塩の生成
実施例２，（１）で得られた化合物ＸＩＩｂ（１５ｍｇ，０．０３９２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解した。その溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。その後、さらに４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した（化合物ＸＩＩｂからｔ−ブトキシカルボニル基と３，４−Ｏ−イソプロピリデン基の脱離反応）。無色固体が析出して懸濁した反応溶液にジエチルエーテルを加えてよく撹拌した後、析出した無色固体を遠心分離によって沈澱させ、上澄みを除いた。得られた沈澱を減圧乾燥させ、無色固体の表題化合物Ｉｂの塩酸塩１１ｍｇ（９７％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ−４２．３°（ｃ０．４６，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．８７−３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４４０，３２５０，２９５０，２７８０，１７３０，１５５５，１４００，１２６０，１２２０，１１８０，１１００，９９０，９００ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１５４．１，１３７．１，１２０．１，１０７．１，８９，７７
【００６０】
実施例３
（１）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−２−トリクロロアセトアミド−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＸＩＩｃ）の生成 実施例１，（９）で得られた化合物ＸＩａ（１７ｍｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。その溶液に氷冷下にピリジン（１９．２μｌ，０．２３８ｍｍｏｌ）、トリクロロアセチルクロライド（１３．３μｌ，０．１１９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した（化合物ＸＩａの２位アミノ基のトリクロロアセチル化反応）。反応溶液にジクロロメタン１５ｍｌを加えて、水洗後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状の表題化合物ＸＩＩｃの２５．６ｍｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４７（１２Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３ ａｎｄ ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，Ｈ−４），４．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ−３），５．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−２），６．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋２Ｈ）＋，４３１（Ｍ）＋，３７７，３７５．１６，３５９．１５，２７０．３１，２１４．２６，１７０．２４，１５４．１６，５７．１０
【００６１】
（２）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリクロロアセトアミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉｃ）の塩酸塩の生成
実施例３，（１）で得られた化合物ＸＩＩｃ（１５ｍｇ，０．０３４７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解した。その溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した（化合物ＸＩＩｃからｔ−ブトキシカルボニル基と３，４−Ｏ−イソプロピリデン基の脱離反応）。無色固体が析出して懸濁した反応溶液にジエチルエーテルを加えてよく撹拌した後、析出した無色固体を遠心分離によって沈澱させて、上澄みを除いた。得られた沈澱を減圧乾燥させ、無色固体の表題化合物Ｉｃの塩酸塩８．８ｍｇ（７７％）を得た。
比旋光度：［α］２３ Ｄ−３７．８°（ｃ ０．２３，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．８８−３．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋２Ｈ）＋，２９１．０８（Ｍ）＋，１７０．１８，１５４．０９，１３６．０９，１３０．１３，１１２．０６，１０７．０４，８９．０３，７７．０４
【００６２】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉｄ）の塩酸塩の生成
実施例１，（８）で得られた化合物Ｘａ、すなわち（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオール（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解した。その溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した。その後、さらに４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した（化合物Ｘａからｔ−ブトキシカルボニル基と３，４−Ｏ−イソプロピリデン基の脱離反応）。無色固体が析出して懸濁した反応溶液にジエチルエーテルを加えてよく撹拌した後、析出した無色固体を遠心分離によって沈澱させ、上澄みを除いた。得られた沈澱を減圧乾燥させ、無色固体の表題化合物Ｉｄの塩酸塩１４．１ｍｇ（９４％）を得た。
比旋光度：［α］２３ Ｄ−１９．６°（ｃ ０．２５，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．２３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−４），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２），７．８０−８．００（４Ｈ，ｍ，ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２７７．１９（Ｍ＋Ｈ）＋，２６５．１７，２０２．２２，１７０．１７，１５４０，１３６．０９，１３０．１３，１０７．０４，８９．０３，７７．０４
【００６３】
実施例５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉｅ）の塩酸塩の生成
（１）実施例１，（９）で得られた化合物ＸＩａ、すなわち（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチル−３，４−ジオールを無水ジオキサンに溶解した。得られた溶液を実施例４と同様に４規定塩酸−ジオキサン溶液で処理し、さらに得られた反応液を実施例４と同様に後処理した。表題化合物Ｉｅの塩酸塩が無色固体として得られた。
（２）実施例２，（２）で得られた化合物Ｉｂ、すなわち（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピリジン−３，４−ジオールをメタノールに溶解し、５０℃で１３時間攪拌後、反応液を減圧濃縮して表題化合物Ｉｅの塩酸塩が無色油状物として得られた。
比旋光度：［α］２７ Ｄ−２４．９°（ｃ ０．１５，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９−３．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，Ｈ−３），３．８４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｈ−４），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２）．
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１４．２１（ＣＨ３），３３．５２（Ｃ−５），４４．２６（Ｃ−６），７２．２５（Ｃ−３ ｏｒ Ｃ−４），７２．９９（Ｃ−４ ｏｒ Ｃ−３），８８．８６（Ｃ−２）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ １３０．２（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋，１０７．０，８９．０，７７．１
【００６４】
産業上の利用可能性
前記した説明から明らかなように、本発明では、一般式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールが新規な方法により得られた。
これらの本発明の新規化合物は、グリコシダーゼ、特にフコシダーゼおよびグルコシダーゼに対して強い酵素阻害活性を有するので、各種の用途の医薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
技術分野
本発明はグリコシダーゼに対する阻害活性を有する新規な化合物である２−Ｎ−置換または無置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたはその製薬学的に許容される塩類に関し、また本発明はそれらの製造法に関する。さらに、本発明はその新規化合物よりなる新規なグリコシダーゼ阻害剤に関する。また本発明は前記のグリコシダーゼ阻害活性を有する２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールを有効成分として含有する医薬組成物に関する。さらに本発明は前記の新規化合物の合成用の中間体も包含する。
【０００２】
【従来の技術】
背景技術
糖水解酵素である種々なグリコシダーゼは、動物細胞、微生物やウイルスなどに幅広く分布する酵素である。哺乳動物では糖質代謝を通して、細胞の癌化、癌細胞の転移や、ウイルス感染、細菌感染、炎症や免疫機能、ならびに卵子の受精などを含めて、糖蛋白や糖脂質糖鎖が関与する多種多様な生理機序をグリコシダーゼが支配していると考えられている。また、ある種のグリコシダーゼは、デンプンやシュウクロースなどの多糖やオリゴ糖の分解を通して食物の消化機構に関与している。さらに、細胞膜上に結合している糖鎖を切断するグリコシダーゼの阻害物質は、免疫調節作用、炎症および癌細胞の転移を抑制する作用、ならびにエイズウイルスやインフルエンザウイルスの感染を抑制する作用を有する可能性があることが認められている。また、食物の消化機構に関与する異化作用グリコシダーゼに対する阻害物質は、抗糖尿病薬、抗肥満薬として有用であると重要視されている。
【０００３】
このようにグリコシダーゼは生体で重要な酵素であるから、グリコシダーゼの生理学的性質の研究も重要である。グリコシダーゼの性質を研究する上には、グリコシダーゼの酵素活性を阻害する作用を有する物質が利用できる。また、ある種のグリコシダーゼ阻害物質は癌細胞の転移や慢性関節リューマチの抑制剤として利用できると期待できる。
従って、毒性が低く且つ水溶性でしかもグリコシダーゼ阻害活性の強い新しい化合物を提供することが強く要望されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
発明の開示
本発明の一つの目的は、グリコシダーゼに強い阻害活性を示す新規な化合物ならびに新規なグリコシダーゼ阻害剤を提供することである。また本発明の別の目的は、そのような化合物の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、グリコシダーゼ阻害物質としての１−Ｎ−イミノ糖に注目して鋭意研究を行った。その結果、強力なグリコシダーゼ阻害活性を有し、且つ後記の一般式（Ｉ）で示される数種の新規なピペリジン誘導体を合成することに成功した。また、一般式（Ｉ）のピペリジン誘導体を効率よく合成できる新規な製造方法を見い出した。これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００６】
従って、第１の本発明では、一般式（Ｉ）
【０００７】
第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩には、式（Ｉ）の化合物のイミノ基における酸付加塩が包含され、特に製薬学的に許容できる無機酸、例えば塩酸、硫酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸等との製薬学的に許容できる酸付加塩がある。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２の低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基またはトリクロロアセチル基であるのが好ましく、一般的には、アミノ糖の化学で従来慣用される公知の低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基であることができる。
【０００９】
第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の例には、下記の（１）〜（５）の化合物がある。
（１）次式（Ｉａ）
（２）次式（Ｉｂ）
（３）次式（Ｉｃ）
（４）次式（Ｉｄ）
（５）次式（Ｉｅ）
【００１０】
次に、第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、前記の式（Ｉａ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと、式（Ｉｂ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと、式（Ｉｃ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリクロロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと、式（Ｉｄ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−フタリミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと、式（Ｉｅ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールの理化学的性状を示す。
【００１１】
１．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉａ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ
比旋光度：［α］２７ Ｄ−３２．３°（ｃ ０．４１，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．０５（３Ｈ，ｓ，−ＮＨＣＯＣＨ ３），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）．
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３２５，１６６０，１４６０，１４００，１１４０，１０６０，９１０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ １８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１７６．１，１５４．１，１３７．１，１２０．１，１０７，８９，７７
【００１２】
２．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉｂ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｆ３・ＨＣｌ 比旋光度：［α］２８ Ｄ−４２．３°（ｃ ０．４６，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．８７−３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４４０，３２５０，２９５０，２７８０，１７３０，１５５５，１４００，１２６０，１２２０，１１８０，１１００，９９０，９００ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１５４．１，１３７．１，１２０．１，１０７．１，８９，７７
【００１３】
３．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリクロロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉｃ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｃｌ３・ＨＣｌ 比旋光度：［α］２３ Ｄ−３７．８°（ｃ ０．２３，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．８８−３．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋，２９１．０８（Ｍ）＋，１７０．１８，１５４．０９，１３６．０９，１３０．１３，１１２．０６，１０７．０４，８９．０３，７７．０４
【００１４】
４．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−フタリミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉｄ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ 比旋光度：［α］２３ Ｄ−１９．６°（ｃ ０．２５，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．２３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−４），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２），７．８８−８．００（４Ｈ，ｍ，ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２７７．１９（Ｍ＋Ｈ）＋，２６５．１７，２０２．２２，１７０．１７，１５４０．１０，１３６．０９，１３０．１３，１０７．０４，８９．０３，７７．０４
【００１５】
５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール〔式（Ｉｅ）の化合物〕の塩酸塩
色および形状：無色無定形固体
分子式：Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ
比旋光度：［α］２７ Ｄ−２４．９°（ｃ ０．１５，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９−３．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，Ｈ−３），３．８４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｈ−４），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２）．
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１４．２１（ＣＨ３），３３．５２（Ｃ−５），４４．２６（Ｃ−６），７２．２５（Ｃ−３ ｏｒ Ｃ−４），７２．９９（Ｃ−４ ｏｒ Ｃ−３），８８．８６（Ｃ−２）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ １３０．２（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋，１０７．０，８９．０，７７．１
【００１６】
本発明による式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）でそれぞれ示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−トリクロロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−フタリミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールおよび（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールがグリコシダーゼ阻害活性を有することを以下に試験例により示す。
【００１７】
試験例１
本例は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のα−フコシダーゼ阻害活性を測定する試験例である。
α−フコシダーゼ阻害活性の評価は「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２５２巻、５１９４〜５２００頁（１９７７）に記載の方法の改良法で行った。
即ち、０．０２５Ｍクエン酸−リン酸緩衝液（ｐＨ６．３）０．５ｍＬと、同緩衝液に溶解させた１．５ｍＭパラニトロフェニルα−Ｌ−フコピラノシド０．１ｍＬと、本発明の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の何れか一つの化合物を検体として含む水溶液あるいは水０．１ｍＬとを混合して９６穴タイタープレート中、３７℃で１０分間プレインキュベーションした。プレインキュベーション終了後、同緩衝液に溶解させたウシ肝臓のα−Ｌ−フコシダーゼ（Ｓｉｇｍａ社製）０．０１ｍＬを加えた後、３７℃で６０分間反応させた。反応後、反応液に０．２Ｍグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．５）１．０ｍＬを加えて酵素反応を停止させた。その後に、その反応液の４０５ｎｍにおける吸光度（ａ）を測定した。同時に検体を含まない対照試験での反応液の吸光度（ｂ）を測定し、それぞれに対する反応をしない盲検の吸光度（ａ´）および（ｂ´）を測定した。
α−Ｌ−フコシダーゼ阻害率は式［１−（ａ−ａ’）／（ｂ−ｂ’）］×１００により計算した。酵素の５０％阻害率を示す検体の濃度をＩＣ５０の値とした。得られた試験結果は後記の表１に示す。
【００１８】
試験例２
本例は、本発明化合物のα−グルコシダーゼおよびβ−グルコシダーゼ阻害活性を測定する試験例である。
α−およびβ−グルコシダーゼ阻害活性の評価は「Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２６巻、２０３頁（１９６２）に記載の方法の改良法で行った。即ち、酵素として酵母のα−グルコシダーゼおよびアーモンドのβ−グルコシダーゼ（Ｓｉｇｍａ社製）を用い、基質として、パラニトロフェニル−α−Ｄ−グルコシドおよびパラニトロフェニル−β−Ｄ−グルコシドを用いて、試験例１の酵素阻害活性試験と同様の方法で試験を行った。また試験例１と同様の方法で酵素阻害活性を測定して酵素の５０％阻害率を計算した。得られた試験結果を下記の表１に示す。
【００１９】
表１
表１に示す通り、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）で示される本発明化合物は、α−Ｌ−フコシダーゼ、α−Ｄ−グルコシダーゼおよびβ−Ｄ−グルコシダーゼを強く阻害する。従って、上記酵素の阻害剤として極めて有用である。
【００２１】
また、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）で示される本発明化合物は、哺乳動物における癌細胞の転移や炎症の機序、およびエイズウイルスの感染の機序に関与するグリコシダーゼ、さらに、食物の消化機構に関与する異化作用グリコシダーゼも阻害できる活性を有すると推定できるから、癌の治療に利用できる癌細胞の転移抑制剤として、慢性関節リューマチの治療に利用できる抗炎症剤として、およびエイズウイルスの感染阻害剤として、さらに、抗糖尿病薬、抗肥満薬として有用であると期待される。また、グリコシダーゼの生体内の働きを研究する試薬として有用である。
【００２２】
従って、第２の本発明においては、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩よりなるグリコシダーゼ阻害剤が提供される。
【００２３】
次に、一般式（Ｉ）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールと（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールの製造法を説明する。
【００２４】
第１の本発明による一般式（Ｉ）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールを製造するには、最初の原料として次の一般式（ＩＩ）
【００２５】
一般式（ＩＩ）の化合物は、西村ら；「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」第１１０巻、７２４９−７２５０頁（１９８８）や「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」第６５巻、９７８−９８６頁（１９９６）、および工藤ら；「Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」第４５巻、９５４−９６２頁（１９９２）の方法によって製造される。
【００２６】
上記のように調製された一般式（ＩＩ）の化合物を出発物質として用いて、これを複数の工程で化学的に変換することにより、一般式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールを製造できる。
【００２７】
従って、第３の本発明においては、次の一般式（ＩＩ）
【００２８】
第３の本発明方法を実施するには、先づ一般式（ＩＩ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−２，３，４−Ｏ−トリ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールに対してテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、酸あるいは塩基を作用させるか、あるいは式（ＩＩ）の化合物でＲ４がアラルキル基である場合には還元するか、あるいはＲ４がシリルエーテル基である場合はテトラブチルアンモニウムフロライドのようなフッ化物を作用させる。これよって、式（ＩＩ）の化合物から、４位のヒドロキシル保護基（Ｒ４）を脱離させ、そして一般式（ＩＩＩ）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−２，３−Ｏ−ジ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールを生成する。
【００２９】
次いで式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下にターシャリーブチル・ジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド等のハロゲン化アルキルシランやメトキシエトキシメチルクロリド、メトキシメチルクロリド等のハロゲン化アルコキシアルキルや、ハロゲン化アルキルや、ハロゲン化アラルキルや、アセチルクロリド等の酸塩化物、無水酢酸等の酸無水物等と反応させるかあるいは有機溶媒中、パラトルエンスルホン酸等の酸の存在下に２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピランや２，２−ジメトキシプロパン等と反応させる。これによって式（ＩＩＩ）の化合物の１位ヒドロキシル基をヒドロキシル基保護基（Ｒ７）、好ましくはターシャリーブチルジメチルシリル基で保護して一般式（ＩＶ）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールを生成する。
【００３０】
さらに、式（ＩＶ）の化合物に対して、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン等の溶媒中、四酸化ルテニウム、デス・マーチンパーヨーデナン、酸化マンガンやオキザリルクロリドとジメチルスルホキシドの組み合わせ等の酸化剤を作用させる。これによって式（ＩＶ）の化合物の４位ヒドロキシル基を酸化して、一般式（Ｖ）の（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−４−ケト−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成する。
【００３１】
次に、式（Ｖ）の化合物にテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、メチレントリフェニルホスホランを作用させて、式（Ｖ）の化合物の４位オキソ基をＷｉｔｔｉｇ反応でメチレン基に変換する。これによって一般式（ＶＩ）の（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−４−メチレン−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成する。
【００３２】
次いで、式（ＶＩ）の化合物にテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、酸あるいは塩基を作用させるか、あるいは式（ＶＩ）でＲ４がアラルキル基である場合には還元するか、あるいはＲ４がシリルエーテル基である場合はテトラブチルアンモニウムフロライドのようなフッ化物を作用させる。これによって、式（ＶＩ）の化合物の１位におけるヒドロキシル基保護基（Ｒ７）を脱離して、一般式（ＶＩＩ）の（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−２，３−Ｏ−ジ保護−４−メチレンペンタン−１，２，３−トリオールを生成する。さらに式（ＶＩＩ）の化合物に、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、四酸化ルテニウム、デス・マーチンパーヨーデナン、酸化マンガンやオキザリルクロリドとジメチルスルホキシドの組み合わせ等の酸化剤を作用させる。これによって、式（ＶＩＩ）の化合物の１位ヒドロキシル基を酸化して、環化を伴って一般式（ＶＩＩＩ）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチレンピペリジン−２，３，４−トリオールを生成する。
【００３３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の溶媒中でフタリミドを作用させる光延反応に付すると、次の一般式（ＩＸ）
【００３４】
メタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下に、式（ＩＸ）の化合物の５位の二重結合を還元して、５位メチレン基をメチル基に変換すると、一般式（Ｘ）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオールを生成する。
【００３５】
次に、式（Ｘ）の化合物に対して、メタノール等の溶媒中、ヒドラジンあるいは塩酸等の酸を作用させてフタロイル基を脱離すると、次の一般式（ＸＩ）
【００３６】
その後に、式（ＸＩ）の化合物に対して、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に、低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基の導入剤として、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物、アセチルクロリドやトリフルオロアセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド等の酸塩化物あるいはハロゲン化アルキル例えば、低級アルキルブロミドや、ハロゲン化アラルキル例えば、ベンジルブロミド等を作用させる。これらの低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基導入剤を用いて式（ＸＩ）の化合物の２位のアミノ基を低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基（Ｒ２）で保護する。これによって、次の一般式（ＸＩＩ）
【００３７】
次いで、式（ＸＩＩ）の化合物を、保護基（Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２）の種類に応じて、メタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、塩酸等の酸や炭酸カリウム等の塩基で処理をするか、あるいはパラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒の存在下に還元することによって、イミノ基保護基（Ｒ３）とヒドロキシル基保護基（Ｘ１、Ｘ２）を脱離する。あるいは、直接に式（Ｘ）または式（ＸＩ）の化合物から同様な脱保護法でイミノ基保護基とヒドロキシル基保護基を脱離する。こうして、次の一般式（Ｉ）
【００３８】
第３の本発明方法で得られた式（Ｉ）の化合物が塩酸塩等の酸付加塩の形で得られた場合には、その酸付加塩の水溶液を常法により陽イオン交換樹脂、例えばダウエックス（米国ダウケミカル社製）（Ｈ＋型）で処理することにより、またはアンモニアを含有する溶媒系によるクロマトグラフィーで精製することにより、遊離塩基の形で式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００３９】
さらに、前記した試験例１〜３から明らかなように、本発明による新規化合物である一般式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、または（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールは、いずれもグリコシダーゼ阻害活性を示す。従って、これら新規なピペリジン誘導体の各々はグリコシダーゼ阻害活性を利用して、たとえば癌細胞の転移抑制剤として有用であり、また糖尿病および肥満の治療もしくは予防に有用である。そして、本発明による新規ピペリジン誘導体は慣用される製薬学的に許容できる固体または液体状の担体と混和されて医薬組成物に調合できる。
【００４０】
従って、第４の本発明においては、有効成分として、前記の式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、もしくは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールあるいはその製薬学的に許容される塩を、製薬学上許容し得る担体とともに含んでなる医薬組成物が提供される。
【００４１】
第４の本発明による医薬組成物はグリコシダーゼ阻害活性を有し、ヒトを含む動物に医薬として投与することができる。具体的には第４の本発明の医薬組成物は癌の治療、あるいは糖尿病および肥満の治療もしくは予防に効果がある。
【００４２】
第４の本発明による医薬組成物において、配合される担体は製薬学技術で慣用される固体または液体状の担体であることができる。固体状担体は例えば、デンプン、乳糖、結晶セルロース、炭酸カルシウムであることができ、また液体状担体は例えば生理食塩水、含水エタノールまたはエタノールであることができる。本組成物における有効成分としての新規ピペリジン誘導体の含量は、疾病を治療するのに充分な量であれば特に限定されないが、例えば組成物全体の重量に基づいて０．０１％以上１００％未満、好ましくは０．１％以上８０％以下の範囲であることができる。
【００４３】
第４の本発明による医薬組成物は、これを投与する場合、種々の使用担体、投与形態あるいは使用形態に合わせて、常法に従い製剤化される。経口投与のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、舌下剤等が挙げられる。また非経口投与のための製剤としては、注射剤、経皮吸収剤、吸入剤、坐剤等が挙げられる。製剤化に際しては、界面活性剤、賦形剤、安定化剤、湿潤剤、崩壊剤、溶解補助剤、等張剤、緩衝剤、着色料、着香料等の医薬用添加剤を適宜使用する。
【００４４】
医薬としての本発明の新規ピペリジン誘導体の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路により異なるが、ヒトに経口投与する場合には成人一人当たり一日に１．０〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、また静脈投与の場合には同じく１．０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与する。
【００４５】
なお、第３の本発明による製造方法の過程で中間体として生成された一般式（ＩＸ）の化合物は、新規化合物であり、第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である。従って、第５の本発明においては、次の一般式（ＩＸ）
【００４６】
【実施例】
発明を実施するための最良の形態
以下に、第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造を例示する実施例を示して本発明を具体的に説明する。
しかしながら、これら実施例は単に例示であって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内の種々の変形および修正が可能であることは言うまでもない。
【００４７】
実施例１
（１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデンペンタン−１，２，３，４−テトラオール（化合物ＩＩＩａ）の生成
工藤ら；「Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」第４５巻、９５４〜９６２頁（１９９２）の方法によって得られた化合物、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−４−Ｏ−（ターシャリーブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデンペンタン−１，２，３，４−テトラオール（化合物ＩＩａ）（１３．６ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、６７．３ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した（４−Ｏ−ターシャリーブチルジメチルシリル基の脱離反応）。その後、反応溶液を減圧濃縮した後に、残留物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を展開溶媒としてクロロホルム−メタノール（１９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物ＩＩＩａの９．２０ｇ（９４％）を得た。
比旋光度：［α］２７ Ｄ＋３７．７°（ｃ ０．９４，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．３２ ａｎｄ １．４０（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４３（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，Ｈ−５），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．４Ｈｚ，Ｈ−５），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ，Ｈ−１），３．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３，３．４Ｈｚ，Ｈ−４），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，Ｈ−１），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．４Ｈｚ，Ｈ−３），４．２５（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４５０，２９８０，１６８０，１５１０，１３７０，１２５０，１１６０，１０８０，１０６０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２３６．３，１７８．２，１５４．１，１３６．１，１２０．１，１０７．１，５７．１
【００４８】
（２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−１−Ｏ−（ターシャリーブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデンペンタン−１，２，３，４−テトラオール（化合物ＩＶａ）の生成
実施例１，（１）で得られた化合物ＩＩＩａ（１．０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）に溶解した。その溶液にイミダゾール（４９１ｍｇ，７．２１ｍｍｏｌ）およびターシャリーブチルジメチルシリルクロライド（５４３ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した（１−Ｏ−ターシャリーブチルジメチルシリル基の導入反応）。その後、反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加え、水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒として、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物ＩＶａの１．３８ｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２７ Ｄ＋８．９３°（ｃ ０．９９，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：０．１１（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），０．９１（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），１．３１ ａｎｄ １．４０（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４３（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，Ｈ−５），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．２Ｈｚ，Ｈ−５），３．７０−３．７７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１ ａｎｄ Ｈ−４），３．９２−３．９８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１ ａｎｄ Ｈ−３），４．２１（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．５ ａｎｄ ５．６Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４６０，２９４０，１７１０，１５１０，１３７０，１２６０，１１７０，１０８０，８４０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３５０．２，３０６．３，２９２．２，２４８．２，１４２．１，７３．１，５７．１
【００４９】
（３）（２Ｓ，３Ｓ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−１−Ｏ−（ターシャリーブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−オキソペンタン−１，２，３−トリオール（化合物Ｖａ）の生成
実施例１（２）で得られた化合物ＩＶａ（５．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。その溶液に対して、文献記載の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３巻，７２７７〜７２８７頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８巻，２８９９頁）に従って調製したデス・マーチン酸化試薬（７．８３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した（化合物ＩＶａの４位ヒドロキシル基の酸化反応）。反応溶液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、不溶物をセライトにてろ去し、分液した。有機相を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、トルエンを加え、析出する沈澱をろ去した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を展開溶媒としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物Ｖａの４．７８ｇ（９６％）を得た。
比旋光度：［α］２６ Ｄ−３５．８°（ｃ ０．５３，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０３ ａｎｄ ０．０４（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，（ＣＨ３）２ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），０．８６（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），１．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４４（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，Ｈ−１），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，Ｈ−１），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−５），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−３），５．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４３０，２９３０，１７００，１５００，１３７０，１２５０，１１６０，１０９０，８４０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３４８．３，３０４．３，２９０．２，２４６．２，１４０．１，７３．１，５７．１
【００５０】
（４）（２Ｓ，３Ｓ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−１−Ｏ−（ターシャリーブチルジメチルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチレンペンタン−１，２，３−トリオール（化合物ＶＩａ）の生成
メチルトリフェニルホスホニウム・ブロミド（１６．９２ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，４５．０ｍｌとして）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応溶液に実施例１，（３）で得られた化合物Ｖａ（４．７８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を氷冷下に滴下し、アルゴン雰囲気下に３０分間撹拌して反応を行った（化合物Ｖａの４位オキソ基をメチレン基に変換するＷｉｔｔｉｇ反応）。その後、得られた反応溶液に氷冷下に酢酸（２．９４ｍｌ，４７．４ｍｍｏｌ）を加えて反応を停止させ、さらに３０分間撹拌した。
得られた反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に水を加えクロロホルムで２回抽出した。有機相を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物ＶＩａの３．８３ｇ（８１％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ−４３．５°（ｃ ０．８７，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．０４ ａｎｄ ０．０６（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，（ＣＨ３）２ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），０．８８（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３ ｏｆ ｔ−ｂｕｔｙｌ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４４（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ ａｎｄ ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．９Ｈｚ，Ｈ−１），３．５５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−１），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．９Ｈｚ，Ｈ−５），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．８Ｈｚ，Ｈ−５），４．１８−４．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３），５．１５ ａｎｄ ５．３３（１Ｈ ａｎｄ １Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４５０，３３５０，２９５０，１７１０，１５１０，１３７０，１２５０，１１７０，１０８０，８４０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３４６．３，３３０．２，２８８．２，２３０．１，２２６．３，１８６．２，１５４．１，１３８．１，７３．１，５７．１
【００５１】
（５）（２Ｓ，３Ｓ）−５−（ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−メチレンペンタン−１，２，３−トリオール（化合物ＶＩＩａ）の生成
実施例１，（４）で得られた化合物ＶＩａ（８．２８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。その溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，２４．７ｍｌとして）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応を行った（１−Ｏ−ターシャリーブチルジメチルシリル基の脱離）。その後、反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に水を加えて、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてクロロホルム−メタノール（２４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の表題化合物ＶＩＩａの５．９８ｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ−４９．３°（ｃ ０．９４，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４５（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），２．９３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，−ＯＨ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−１），３．５６−３．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．１Ｈｚ，Ｈ−５），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．９Ｈｚ，Ｈ−５），４．３１（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−３），４．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），５．１７ ａｎｄ ５．３３（１Ｈ ａｎｄ １Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４７０，３０００，１７１０，１５２０，１３８０，１２５０，１１７０，１０４０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋，２３２．２，１７４．２，１５４．１，１１２．１，５７．１
【００５２】
（６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチレンピペリジン−２，３，４−トリオール（化合物ＶＩＩＩａ）の生成
オキザリルクロライド（１．０９ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃にてジメチルスルオキシド（１．７８ｍｌ，２５．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この反応溶液にアルゴン雰囲気下に、実施例１，（５）で得られた化合物ＶＩＩａ（９００ｍｇ，３３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を同温度にて滴下し２０分間撹拌した。さらにトリエチルアミン（８．７３ｍｌ，６２．６ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で１時間撹拌して反応を行った（化合物ＶＩＩａの１位ヒドロキシル基の酸化と環化反応）。その後、反応溶液に水（１０ｍｌ）を加えて反応を停止させ室温で３０分間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−アセトン（１９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の表題化合物ＶＩＩＩａの７３４ｍｇ（８２％）を得た。
比旋光度：［α］２９ Ｄ−９．９３°（ｃ ０．４５，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７ ａｎｄ １．４４（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４８（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），３．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＯＨ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−６），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−６），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ，Ｈ−３），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４），５．２５ ａｎｄ ５．３３（１Ｈ ａｎｄ １Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４００，２９８０，２９４０，１６９０，１４００，１３６５，１３４０，１３００，１２６０，１１７０，１０６０，１０２０，９２０，８８０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７１．１，２６８．２，２３０．１，２１２．１，１６８．１，１５４．１，１１０，５７．１
【００５３】
（７）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチレン−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＩＸａ）の生成 実施例１，（６）で得られた化合物ＶＩＩＩａ（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。その溶液に氷冷下にトリフェニルホスフィン（１．３８ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７７３ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．８３７ｍｌ５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌して反応を行った（化合物ＶＩＩＩａの２位ヒドロキシル基の光延反応）。その後、反応溶液に水（３ｍｌ）を加えて反応を停止させ反応溶液を減圧濃縮した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−酢酸エチル（１９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状の表題化合物ＩＸａの６９２ｍｇ（９５％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ＋５７．６°（ｃ ０．８５，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４９（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ ａｎｄ ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ−６），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ−６），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−３），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−４），５．１９ ａｎｄ ５．３２（１Ｈ ａｎｄ １Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｈ−２），７．７２−７．８４（４Ｈ，ｍ，ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：２９５０，２９２０，１７７５，１７２０，１４７０，１４５０，１３７０，１１６０，１１２０，１０７０，９００ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３５９．２，３１５．２，１６８．２，１４８．１，１１０．１，５７．１
【００５４】
（８）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｘａ）の生成
実施例１，（７）で得られた化合物ＩＸａ（３．６９ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）に溶解した。その溶液に１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下に室温で５時間撹拌して接触還元反応を行った（５位メチレン基をメチル基へ変換する反応）。１０％パラジウム炭素をセライトろ過して反応液から除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を展開溶媒としてトルエン−酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の表題化合物Ｘａの２．７３ｇ（７５％）を得た。
比旋光度：［α］２６ Ｄ−３２．９°（ｃ ０．４９，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．３８（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），２．３４−２．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．１９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．６Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ，Ｈ−４），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，Ｈ−３），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−２），７．７１−７．８３（４Ｈ，ｍ，ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４５０，２９８０，１７７０，１７２０，１７００，１６１０，１４７０，１４１０，１３７０，１３４０，１２７０，１１６０，１１２０，１０６０，１０２０，９００，７２０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３６１．２，３１７．２，２１４．２，１７０．２，１４８．１，１１２．１，５７．１
【００５５】
（９）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＸＩａ）の生成
実施例１，（８）で得られた化合物Ｘａ（８３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。その溶液にヒドラジン水和物（Ｈ２ＮＮＨ２・ｘＨ２Ｏ，０．５ｍｌ）を加え室温にて１２時間撹拌して反応を行った（フタロイル基の脱離）。析出する沈澱をろ去後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてクロロホルム−メタノール（２５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状の表題化合物ＸＩａの５７ｍｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ＋１４．３°（ｃ １．２７，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．３１ ａｎｄ １．３５（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４７（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝１２．２，４．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，Ｈ−４），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，Ｈ−３），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：２９７０，１６８０，１４７０，１４５０，１３６０，１２６０，１１６０，１１０５，１０１０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋，２７０．２，２１４．２，１７０．１，１１２．１，５７
【００５６】
（１０）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセトアミド−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＸＩＩａ）の生成
実施例１，（９）で得られた化合物ＸＩａ（２０ｍｇ，０．０６９８ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．５ｍｌ）、無水酢酸（０．５ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した（化合物ＸＩａの２位アミノ基のアセチル化反応）。反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−アセトン（３：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状の表題化合物ＸＩＩａの２３ｍｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２７ Ｄ−３４．３°（ｃ ０．５７，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．３３ ａｎｄ １５（３Ｈ ａｎｄ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４６（９Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．９８（３Ｈ，ｓ，−ＮＨＣＯＣＨ ３），１．８８−２．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，Ｈ−４），４．５３（１Ｈ，ｂｒ ｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−３），５．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−２ ａｎｄ ＮＨ）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３）：３４５０，２９９０，１６８０，１４９０，１３９０，１３７０，１２６０，１１７０，１０７０，１０２０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ３２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３．２，２１４．２，１７０．２，１５４．１，１１２．１，５７．１
【００５７】
（１１）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセトアミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉａ）の塩酸塩の生成
実施例１，（１０）で得られた化合物ＸＩＩａ（１０ｍｇ，０．０３０４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１ｍｌに溶解し、氷冷下に、４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え３時間撹拌した（化合物ＸＩＩａの１位からアミノ基保護基の脱離と３，４−Ｏ−イソプロピリデン基の脱離反応）。無色固体が析出して懸濁した反応溶液にさらにジエチルエーテルを加えてよく撹拌した後、析出した無色固体を遠心分離によって沈澱させ、上澄みを除いた。得られた沈澱を減圧乾燥させ、無色固体の表題化合物Ｉａの塩酸塩４．４ｍｇ（６５％）を得た。
比旋光度：［α］２７ Ｄ−３２．３°（ｃ ０．４１，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．０５（３Ｈ，ｓ，−ＮＨＣＯＣＨ ３），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３２５，１６６０，１４６０，１４００，１１４０，１０６０，９１０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ １８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１７６．１，１５４．１，１３７．１，１２０．１，１０７，８９，７７
【００５８】
実施例２
（１）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−２−トリフルオロアセトアミド−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＸＩＩｂ）の生成
実施例１，（９）で得られた化合物ＸＩａ（１２０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。その溶液に氷冷下にピリジン（０．１ｍｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加え３０分間撹拌した（化合物ＸＩａの２位アミノ基のトリフルオロアセチル化反応）。反応溶液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の表題化合物ＸＩＩｂの１５９ｍｇ（９９％）を得た。
比旋光度：［α］２５ Ｄ−３７．２°（ｃ ０．４６，クロロホルム）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４６（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ ａｎｄ ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３），１．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，Ｈ−４），４．５２（１Ｈ，ｂｒ ｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｍａｌｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ，Ｈ−３），５．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３２８０，２９８０，１７２０，１６８０，１５３０，１３９０，１３２０，１２１０，１１６０，１０７０，１０１０，８６０ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，３２７．２，２１４．２，１７０．２，１５４．１，１１２．１，５７．１
【００５９】
（２）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセトアミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉｂ）の塩酸塩の生成
実施例２，（１）で得られた化合物ＸＩＩｂ（１５ｍｇ，０．０３９２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解した。その溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。その後、さらに４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した（化合物ＸＩＩｂからｔ−ブトキシカルボニル基と３，４−Ｏ−イソプロピリデン基の脱離反応）。無色固体が析出して懸濁した反応溶液にジエチルエーテルを加えてよく撹拌した後、析出した無色固体を遠心分離によって沈澱させ、上澄みを除いた。得られた沈澱を減圧乾燥させ、無色固体の表題化合物Ｉｂの塩酸塩１１ｍｇ（９７％）を得た。
比旋光度：［α］２８ Ｄ−４２．３°（ｃ０．４６，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．８７−３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４４０，３２５０，２９５０，２７８０，１７３０，１５５５，１４００，１２６０，１２２０，１１８０，１１００，９９０，９００ｃｍ−１
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１５４．１，１３７．１，１２０．１，１０７．１，８９，７７
【００６０】
実施例３
（１）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−２−トリクロロアセトアミド−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物ＸＩＩｃ）の生成 実施例１，（９）で得られた化合物ＸＩａ（１７ｍｇ，０．０５９４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。その溶液に氷冷下にピリジン（１９．２μｌ，０．２３８ｍｍｏｌ）、トリクロロアセチルクロライド（１３．３μｌ，０．１１９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した（化合物ＸＩａの２位アミノ基のトリクロロアセチル化反応）。反応溶液にジクロロメタン１５ｍｌを加えて、水洗後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残留物を展開溶媒としてトルエン−酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色泡状の表題化合物ＸＩＩｃの２５．６ｍｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．４７（１２Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３ ａｎｄ ＣＨ３ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ），１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，Ｈ−４），４．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ−３），５．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−２），６．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋２Ｈ）＋，４３１（Ｍ）＋，３７７，３７５．１６，３５９．１５，２７０．３１，２１４．２６，１７０．２４，１５４．１６，５７．１０
【００６１】
（２）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリクロロアセトアミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉｃ）の塩酸塩の生成
実施例３，（１）で得られた化合物ＸＩＩｃ（１５ｍｇ，０．０３４７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解した。その溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した（化合物ＸＩＩｃからｔ−ブトキシカルボニル基と３，４−Ｏ−イソプロピリデン基の脱離反応）。無色固体が析出して懸濁した反応溶液にジエチルエーテルを加えてよく撹拌した後、析出した無色固体を遠心分離によって沈澱させて、上澄みを除いた。得られた沈澱を減圧乾燥させ、無色固体の表題化合物Ｉｃの塩酸塩８．８ｍｇ（７７％）を得た。
比旋光度：［α］２３ Ｄ−３７．８°（ｃ ０．２３，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．８８−３．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋２Ｈ）＋，２９１．０８（Ｍ）＋，１７０．１８，１５４．０９，１３６．０９，１３０．１３，１１２．０６，１０７．０４，８９．０３，７７．０４
【００６２】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉｄ）の塩酸塩の生成
実施例１，（８）で得られた化合物Ｘａ、すなわち（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオール（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解した。その溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した。その後、さらに４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した（化合物Ｘａからｔ−ブトキシカルボニル基と３，４−Ｏ−イソプロピリデン基の脱離反応）。無色固体が析出して懸濁した反応溶液にジエチルエーテルを加えてよく撹拌した後、析出した無色固体を遠心分離によって沈澱させ、上澄みを除いた。得られた沈澱を減圧乾燥させ、無色固体の表題化合物Ｉｄの塩酸塩１４．１ｍｇ（９４％）を得た。
比旋光度：［α］２３ Ｄ−１９．６°（ｃ ０．２５，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，Ｈ−６ｅｑ），３．２３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−６ａｘ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−４），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．４Ｈｚ，Ｈ−３），５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−２），７．８０−８．００（４Ｈ，ｍ，ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ ２７７．１９（Ｍ＋Ｈ）＋，２６５．１７，２０２．２２，１７０．１７，１５４０，１３６．０９，１３０．１３，１０７．０４，８９．０３，７７．０４
【００６３】
実施例５
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール（化合物Ｉｅ）の塩酸塩の生成
（１）実施例１，（９）で得られた化合物ＸＩａ、すなわち（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１−Ｎ−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチル−３，４−ジオールを無水ジオキサンに溶解した。得られた溶液を実施例４と同様に４規定塩酸−ジオキサン溶液で処理し、さらに得られた反応液を実施例４と同様に後処理した。表題化合物Ｉｅの塩酸塩が無色固体として得られた。
（２）実施例２，（２）で得られた化合物Ｉｂ、すなわち（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピリジン−３，４−ジオールをメタノールに溶解し、５０℃で１３時間攪拌後、反応液を減圧濃縮して表題化合物Ｉｅの塩酸塩が無色油状物として得られた。
比旋光度：［α］２７ Ｄ−２４．９°（ｃ ０．１５，メタノール）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ３），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．９９−３．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，Ｈ−３），３．８４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｈ−４），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２）．
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１４．２１（ＣＨ３），３３．５２（Ｃ−５），４４．２６（Ｃ−６），７２．２５（Ｃ−３ ｏｒ Ｃ−４），７２．９９（Ｃ−４ ｏｒ Ｃ−３），８８．８６（Ｃ−２）
マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ １３０．２（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＋，１０７．０，８９．０，７７．１
【００６４】
産業上の利用可能性
前記した説明から明らかなように、本発明では、一般式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールが新規な方法により得られた。
これらの本発明の新規化合物は、グリコシダーゼ、特にフコシダーゼおよびグルコシダーゼに対して強い酵素阻害活性を有するので、各種の用途の医薬として有用である。
Claims (10)
- 次の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１とＲ２の両者がそれぞれに水素原子であるか、あるいはＲ１が水素原子でＲ２が低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基であるか、あるいはＲ１とＲ２が共同してフタロイル基を示す）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、又はその製薬学的に許容できる塩。 - 一般式（Ｉ）においてＲ１が水素原子でＲ２がアセチル基である場合の化合物であり、すなわち次式（Ｉａ）
で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールである請求項１に記載の化合物。 - 一般式（Ｉ）においてＲ１が水素原子でＲ２がトリフルオロアセチル基である場合の化合物であり、すなわち次式（Ｉｂ）
で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリフルオロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールである請求項１に記載の化合物。 - 一般式（Ｉ）においてＲ１が水素原子でＲ２がトリクロロアセチル基である場合の化合物であり、すなわち次式（Ｉｃ）
で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−トリクロロアセタミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールである請求項１に記載の化合物。 - 一般式（Ｉ）においてＲ１とＲ２が共同してフロタイル基である場合の化合物であり、すなわち次式（Ｉｄ）
で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−フタリミド−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールである請求項１に記載の化合物。 - 一般式（Ｉ）においてＲ１とＲ２が共に水素原子である場合の化合物であり、すなわち次式（Ｉｅ）
で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールである請求項１に記載の化合物。 - 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオール、あるいはその製薬学的に許容される塩よりなるグリコシダーゼ阻害剤。
- 次の一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ３はアミノ基保護基、Ｒ４はヒドロキシル基保護基であり、Ｘ１とＸ２は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、あるいはＸ１とＸ２の両者は共同して次式
（但しＲ５及びＲ６は、互いに同じ又は異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアリール基、特にフェニル基である）で表される２価のヒドロキシル基保護基１個を示すか、あるいはシクロアルキルキリデン基又はテトラヒドロピラニリデン基を示す）で示される（２Ｓ，３Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−２，３，４−Ｏ−トリ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールから４位のヒドロキシル基におけるヒドロキシル基保護基（Ｒ４）を脱離して、次の一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−２，３−Ｏ−ジ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールを生成し、次いで式（ＩＩＩ）の化合物の１位ヒドロキシル基をヒドロキシル基保護基（Ｒ７）で保護して、次の一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもち、Ｒ７はヒドロキシル基保護基を示す）で示される（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−５−アミノ−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールを生成し、次いで式（ＩＶ）の化合物の４位ヒドロキシル基を酸化して、次の一般式（Ｖ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−４−ケト−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成し、次いで式（Ｖ）の化合物の４位オキソ基をＷｉｔｔｉｇ反応に付してメチレン基に変換し、これにより次の一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−１，２，３−Ｏ−トリ保護−４−メチレン−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成し、次いで式（ＩＶ）の化合物の１位ヒドロキシル基保護基（Ｒ７）を脱離して、次の一般式（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−５−Ｎ−保護−２，３−Ｏ−ジ保護−４−メチレン−５−アミノ−ペンタン−１，２，３−トリオールを生成し、次いで式（ＶＩＩ）の化合物の１位ヒドロキシル基を酸化して、環化を伴って次の一般式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチレンピペリジン−２，３，４−トリオールを生成し、次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物の２位ヒドロキシル基をフタリミドとの光延反応に付して、次の一般式（ＩＸ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチレン−２−フタリイミドピペリジン−３，４−ジオールを生成し、次いで式（ＩＸ）の化合物の５位の二重結合を還元して５位メチレン基をメチル基に変換し、これにより次の一般式（Ｘ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチル−２−フタルイミドピペリジン−３，４−ジオールを生成し、次いで式（Ｘ）の化合物の２位アミノ基からヒドラジン処理または酸処理によりフタロイル基を脱離して、次の一般式（ＸＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもつ）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールを生成し、次いで式（ＸＩ）の化合物の２位のアミノ基を低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基（Ｒ２）で保護して、次の一般式（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２は前記と同じ意味をもち、Ｒ１が水素原子で、Ｒ２が低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基である）で示される化合物を生成し、次いで式（ＶＩＩ）の化合物から、イミノ基保護基（Ｒ３）とヒドロキシル基保護基（Ｘ１、Ｘ２）を脱離するか、あるいは式（Ｘ）または式（ＸＩ）の化合物から、直接にイミノ基保護基とヒドロキシル基保護基（Ｘ１、Ｘ２）を脱離することを特徴とする、次式（Ｉ）
（式中、Ｒ１とＲ２の両者が水素原子であるか、あるいはＲ１が水素原子でＲ２が低級アルカノイル基またはω−トリハロ低級アルカノイル基であるか、あるいはＲ１とＲ２が共同してフタロイル基保護基を示す）で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールの製造法。 - 有効成分として、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールもしくは（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−Ｎ−置換−２−アミノ−５−メチルピペリジン−３，４−ジオールあるいはその製薬学的に許容される塩を、製薬学上許容し得る担体とともに含んでなる医薬組成物。
- 次の一般式（ＩＸ）
（式中、Ｒ３ はターシャリーブトキシカルボニル基であり、Ｘ１とＸ２の両者は共同して２価のイソプロピリデン基、もしくはシクロアルキリデン基またはテトラヒドロピラニリデン基である）で示される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−ジ保護−５−メチレン−２−フタリイミドピペリジン−３，４−ジオール。
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