JPH0912576A - ベンゾチアジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾチアジン誘導体の製造方法Info
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- JPH0912576A JPH0912576A JP7162043A JP16204395A JPH0912576A JP H0912576 A JPH0912576 A JP H0912576A JP 7162043 A JP7162043 A JP 7162043A JP 16204395 A JP16204395 A JP 16204395A JP H0912576 A JPH0912576 A JP H0912576A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフェニル−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン類縁体を第３ホスフィン類及
びジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下、３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロパノール類縁体
と反応させる工程を含むベンゾチアジン誘導体またはそ
の塩の製造方法。 【効果】 少ない工程及び簡単な操作により、高収率
で、医薬として有用なベンゾチアジン誘導体を製造する
ことができる。
５−メトキシフェニル−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン類縁体を第３ホスフィン類及
びジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下、３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロパノール類縁体
と反応させる工程を含むベンゾチアジン誘導体またはそ
の塩の製造方法。 【効果】 少ない工程及び簡単な操作により、高収率
で、医薬として有用なベンゾチアジン誘導体を製造する
ことができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルシウム拮抗作用等
を有し、高血圧等の循環器官系疾患の治療等に有用なベ
ンゾチアジン誘導体の改良製造方法及び該ベンゾチアジ
ン誘導体の中間体として有用なN-アルキル-N-[3,4-（メ
チレンジオキシ）フェノキシアルキル] アミノアルカノ
ール誘導体に関する。
を有し、高血圧等の循環器官系疾患の治療等に有用なベ
ンゾチアジン誘導体の改良製造方法及び該ベンゾチアジ
ン誘導体の中間体として有用なN-アルキル-N-[3,4-（メ
チレンジオキシ）フェノキシアルキル] アミノアルカノ
ール誘導体に関する。
【従来の技術】ベンゾチアジン誘導体は、血小板凝集抑
制作用、カルシウム拮抗作用を有し、循環器系疾患の治
療剤として知られている（特開昭６２−１２３１８
１）。また、優れた眼圧下降作用を有し、緑内障治療薬
として有用であること（特開平６−２１９９５０）、さ
らに、脳機能の低下を伴う疾患の治療剤として優れてい
ると共に虚血性の脳疾患治療剤としても優れていること
が知られている（ＷＯ９０／１５６０７）。
制作用、カルシウム拮抗作用を有し、循環器系疾患の治
療剤として知られている（特開昭６２−１２３１８
１）。また、優れた眼圧下降作用を有し、緑内障治療薬
として有用であること（特開平６−２１９９５０）、さ
らに、脳機能の低下を伴う疾患の治療剤として優れてい
ると共に虚血性の脳疾患治療剤としても優れていること
が知られている（ＷＯ９０／１５６０７）。
【０００２】このような化合物の製造方法として特開昭
６２−１２３１８１に開示されている方法が知られてお
り、その方法を要約すると以下の３製法となる。尚、以
下の説明においては、本発明の製造方法との対比を容易
にするため、公知技術に記載されている各置換基の表示
方法を本発明の置換基の表示方法に置き換えて記載す
る。
６２−１２３１８１に開示されている方法が知られてお
り、その方法を要約すると以下の３製法となる。尚、以
下の説明においては、本発明の製造方法との対比を容易
にするため、公知技術に記載されている各置換基の表示
方法を本発明の置換基の表示方法に置き換えて記載す
る。
【０００３】
【化８】
【０００４】（上記の反応式において、Ｙはハロゲン原
子またはメタンスルホニルオキシ基を示す。） ところが、これらの方法は、工業的製造法の観点から必
ずしも満足のいくものではなかった。例えば(1) 及び
(3) の製法は、アミン成分を原料化合物として用いてい
るため、該原料化合物、目的物及び副生成物として得ら
れる四級塩化合物の分離が困難であり、繁雑な分離・精
製手段が必要とされるという欠点があった（特開平４−
１２００６７）。また、上記(1) 〜(3) の製造方法で
は、いずれも満足のいく収率が得られていなかった。こ
のような製造法の欠点を改良するため、以下のような改
良製造方法が提唱されている（特開平４−１２００６
７）。その方法を要約すると、以下のようになる。
子またはメタンスルホニルオキシ基を示す。） ところが、これらの方法は、工業的製造法の観点から必
ずしも満足のいくものではなかった。例えば(1) 及び
(3) の製法は、アミン成分を原料化合物として用いてい
るため、該原料化合物、目的物及び副生成物として得ら
れる四級塩化合物の分離が困難であり、繁雑な分離・精
製手段が必要とされるという欠点があった（特開平４−
１２００６７）。また、上記(1) 〜(3) の製造方法で
は、いずれも満足のいく収率が得られていなかった。こ
のような製造法の欠点を改良するため、以下のような改
良製造方法が提唱されている（特開平４−１２００６
７）。その方法を要約すると、以下のようになる。
【０００５】
【化９】
【０００６】〔式中、Ｑは水素原子、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属を示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕 しかし、特開平４−１２００６７に開示されている改良
製造方法であっても、ベンゾチアジン部分を有する原料
が下記段階を経て製造されており、そこに用いられる原
料の製造において数工程が必要とされ、依然として繁雑
さは満足しうる程度に解消されていない。
はアルカリ土類金属を示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕 しかし、特開平４−１２００６７に開示されている改良
製造方法であっても、ベンゾチアジン部分を有する原料
が下記段階を経て製造されており、そこに用いられる原
料の製造において数工程が必要とされ、依然として繁雑
さは満足しうる程度に解消されていない。
【０００７】
【化１０】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、循環器官系
疾患、脳機能の低下を伴う疾患及び緑内障等の治療に有
用なベンゾチアジン誘導体を、少ない工程で容易にかつ
高収率で製造することを目的とする。
疾患、脳機能の低下を伴う疾患及び緑内障等の治療に有
用なベンゾチアジン誘導体を、少ない工程で容易にかつ
高収率で製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】本発明は、 Mitsunobu
反応（Synthesis,1981,p1-28）を利用することによっ
て、ベンゾチアジン部分の最も基本的構造、すなわち式
〔Ｉ〕で表される化合物から容易にかつ一工程で目的と
するベンゾチアジン誘導体が製造でき、上記課題を効果
的に解決できるとの知見に基づいてなされたものであ
る。すなわち、本発明は、一般式〔Ｉ〕
反応（Synthesis,1981,p1-28）を利用することによっ
て、ベンゾチアジン部分の最も基本的構造、すなわち式
〔Ｉ〕で表される化合物から容易にかつ一工程で目的と
するベンゾチアジン誘導体が製造でき、上記課題を効果
的に解決できるとの知見に基づいてなされたものであ
る。すなわち、本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化１１】
【００１０】〔式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ2 は低級アルキル基を示す〕で表される化合物を第３
ホスフィン類および一般式〔II〕 ＲＯ2 ＣＮ＝ＮＣＯ2 Ｒ 〔II〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す〕で表されるジアル
キルアゾジカルボキシレートの存在下、一般式〔III 〕
Ｒ2 は低級アルキル基を示す〕で表される化合物を第３
ホスフィン類および一般式〔II〕 ＲＯ2 ＣＮ＝ＮＣＯ2 Ｒ 〔II〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す〕で表されるジアル
キルアゾジカルボキシレートの存在下、一般式〔III 〕
【００１１】
【化１２】
【００１２】〔式中、Ｒ3 は低級アルキル基を示し、Ｑ
1 およびＱ2 は同一かまたは異なって低級アルキレン基
を示す〕で表される化合物と反応させることを特徴とす
る一般式〔IV〕
1 およびＱ2 は同一かまたは異なって低級アルキレン基
を示す〕で表される化合物と反応させることを特徴とす
る一般式〔IV〕
【００１３】
【化１３】
【００１４】で表されるベンゾチアジン誘導体またはそ
の塩の製造方法を提供するものである。また、本発明
は、上記ベンゾチアジン誘導体の中間体として特に有用
な新規化合物である式〔III 〕で表されるN-アルキル-N
-[3,4-（メチレンジオキシ）フェノキシアルキル] アミ
ノアルカノール誘導体を提供する。
の塩の製造方法を提供するものである。また、本発明
は、上記ベンゾチアジン誘導体の中間体として特に有用
な新規化合物である式〔III 〕で表されるN-アルキル-N
-[3,4-（メチレンジオキシ）フェノキシアルキル] アミ
ノアルカノール誘導体を提供する。
【００１５】以下に、本発明中において用いられる置換
基について説明する。低級アルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等の
炭素数１−６個の直鎖または分枝のアルキルを示すが、
好ましいものとしては、メチルがあげられる。低級アル
コキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１−
６個の直鎖または分枝のアルコキシを示すが、好ましい
ものとしてはメトキシがあげられる。低級アルキレン基
とは、−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）2 −、−（ＣＨ2 ）3
−、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）4 −、
−（ＣＨ2 ）6 −等の炭素数１−６個の直鎖または分枝
のアルキレンがあげられるが、好ましいものとしては−
（ＣＨ2 ）2 −または−（ＣＨ2 ）3 −があげられる。
基について説明する。低級アルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等の
炭素数１−６個の直鎖または分枝のアルキルを示すが、
好ましいものとしては、メチルがあげられる。低級アル
コキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１−
６個の直鎖または分枝のアルコキシを示すが、好ましい
ものとしてはメトキシがあげられる。低級アルキレン基
とは、−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）2 −、−（ＣＨ2 ）3
−、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）4 −、
−（ＣＨ2 ）6 −等の炭素数１−６個の直鎖または分枝
のアルキレンがあげられるが、好ましいものとしては−
（ＣＨ2 ）2 −または−（ＣＨ2 ）3 −があげられる。
【００１６】式〔III 〕で表される新規化合物における
置換基としては、Ｒ3 がメチル、Ｑ 1 が−（ＣＨ2 ）3
−、Ｑ2 が−（ＣＨ2 ）2 −のものが特に好ましい。目
的物〔IV〕における好適な置換基の例としては、Ｒ1 が
メトキシ、Ｒ2 がメチル、Ｒ3 がメチル、Ｑ1 が−（Ｃ
Ｈ2 ）3 −、Ｑ2 が−（ＣＨ2 ）2 −のものがあげられ
るが、目的物〔IV〕の化学構造として式〔VII 〕で表さ
れるものが特に好ましい。
置換基としては、Ｒ3 がメチル、Ｑ 1 が−（ＣＨ2 ）3
−、Ｑ2 が−（ＣＨ2 ）2 −のものが特に好ましい。目
的物〔IV〕における好適な置換基の例としては、Ｒ1 が
メトキシ、Ｒ2 がメチル、Ｒ3 がメチル、Ｑ1 が−（Ｃ
Ｈ2 ）3 −、Ｑ2 が−（ＣＨ2 ）2 −のものがあげられ
るが、目的物〔IV〕の化学構造として式〔VII 〕で表さ
れるものが特に好ましい。
【００１７】
【化１４】
【００１８】式〔IV〕で表される化合物には光学異性体
が存在するが、それらは本発明に包含される。目的化合
物として光学活性体を所望する場合には、例えば特開昭
６２−１２３１８１に記載されているような光学分割方
法を用いて製造することができる。さらに、本発明の方
法はラセミ化が起こりにくい方法なので、式〔Ｉ〕で表
される原料が光学活性体のもの（特開昭６３−１０４９
６９）を用いると効率良く光学活性の目的物を得ること
もできる。光学活性体としては、（＋）または（−）−
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−
〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレン
ジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕
フェニル〕−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジンを挙げることができる。
が存在するが、それらは本発明に包含される。目的化合
物として光学活性体を所望する場合には、例えば特開昭
６２−１２３１８１に記載されているような光学分割方
法を用いて製造することができる。さらに、本発明の方
法はラセミ化が起こりにくい方法なので、式〔Ｉ〕で表
される原料が光学活性体のもの（特開昭６３−１０４９
６９）を用いると効率良く光学活性の目的物を得ること
もできる。光学活性体としては、（＋）または（−）−
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−
〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレン
ジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕
フェニル〕−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジンを挙げることができる。
【００１９】塩類としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、乳酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩等の無機または有機の酸との塩をあげる
ことができる。本発明の製造方法に使用する第３ホスフ
ィン類としては、トリフェニルホスフィンで代表される
芳香族のトリアリールホスフィンまたはトリブチルホス
フィンで代表されるトリ低級アルキル（炭素数１〜６）
ホスフィンがあげられるが、特にトリフェニルホスフィ
ンが好ましい。式〔II〕で表される反応試薬ジアルキル
アゾジカルボキシレートの好適な例としては、ジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカ
ルボキシレートがあげられ、特にジイソプロピルアゾジ
カルボキシレートが好ましい。式〔IV〕の製造方法は、
以下のような反応式により表すことができる。尚、反応
式で説明する為の便宜上、トリフェニルホスフィンを第
３ホスフィン類の代表例として用いる。
塩、乳酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩等の無機または有機の酸との塩をあげる
ことができる。本発明の製造方法に使用する第３ホスフ
ィン類としては、トリフェニルホスフィンで代表される
芳香族のトリアリールホスフィンまたはトリブチルホス
フィンで代表されるトリ低級アルキル（炭素数１〜６）
ホスフィンがあげられるが、特にトリフェニルホスフィ
ンが好ましい。式〔II〕で表される反応試薬ジアルキル
アゾジカルボキシレートの好適な例としては、ジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカ
ルボキシレートがあげられ、特にジイソプロピルアゾジ
カルボキシレートが好ましい。式〔IV〕の製造方法は、
以下のような反応式により表すことができる。尚、反応
式で説明する為の便宜上、トリフェニルホスフィンを第
３ホスフィン類の代表例として用いる。
【００２０】
【化１５】
【００２１】上記の反応は、一つの反応容器の内で行う
ことができ、操作も極めて簡単である。反応条件及び試
薬等を適宜変更することが可能であるが、一例として、
次の方法があげられる。まず、式〔Ｉ〕の化合物、式
〔III 〕の化合物、第３ホスフィン類及び有機溶媒の混
合物に、式〔II〕の化合物を滴下する。ここで、式
〔Ｉ〕の化合物と式〔III 〕の化合物はほぼ等モル使用
する。第３ホスフィン及び式〔II〕の化合物は式〔Ｉ〕
の化合物に対し、少し過剰に、例えば約1.３当量使用す
る。滴下終了後室温で約４時間攪拌し、反応液にトルエ
ン及び水を加え有機層を分取する。この有機層に塩酸及
びトルエンを加え攪拌する。静置後、上澄みをすて、残
る油状物を塩化メチレンに溶解し、食塩水で洗浄する。
有機層に水酸化ナトリウム水溶液を加え、攪拌後有機層
を分取する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮して式〔IV〕の化合物を得る。
ことができ、操作も極めて簡単である。反応条件及び試
薬等を適宜変更することが可能であるが、一例として、
次の方法があげられる。まず、式〔Ｉ〕の化合物、式
〔III 〕の化合物、第３ホスフィン類及び有機溶媒の混
合物に、式〔II〕の化合物を滴下する。ここで、式
〔Ｉ〕の化合物と式〔III 〕の化合物はほぼ等モル使用
する。第３ホスフィン及び式〔II〕の化合物は式〔Ｉ〕
の化合物に対し、少し過剰に、例えば約1.３当量使用す
る。滴下終了後室温で約４時間攪拌し、反応液にトルエ
ン及び水を加え有機層を分取する。この有機層に塩酸及
びトルエンを加え攪拌する。静置後、上澄みをすて、残
る油状物を塩化メチレンに溶解し、食塩水で洗浄する。
有機層に水酸化ナトリウム水溶液を加え、攪拌後有機層
を分取する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮して式〔IV〕の化合物を得る。
【００２２】さらに、この油状物を酢酸エチルに溶解
し、無機酸又は有機酸の酢酸エチル溶液を加え析出する
結晶を濾取して式〔IV〕の塩類を得ることができる。上
記の反応において使用する有機溶媒は、反応自体に関与
しないものが好ましく、例えば酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、アセトン等があげられる。また、反応条件は
特に限定されるものではないが、通常０〜３０℃で行わ
れる。尚、本発明の製造方法で用いる式〔III 〕の新規
中間体は、一例として以下のような方法で得ることがで
きる。
し、無機酸又は有機酸の酢酸エチル溶液を加え析出する
結晶を濾取して式〔IV〕の塩類を得ることができる。上
記の反応において使用する有機溶媒は、反応自体に関与
しないものが好ましく、例えば酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、アセトン等があげられる。また、反応条件は
特に限定されるものではないが、通常０〜３０℃で行わ
れる。尚、本発明の製造方法で用いる式〔III 〕の新規
中間体は、一例として以下のような方法で得ることがで
きる。
【００２３】まず、特開昭62-123181 号公報に記載の一
般式〔IX〕の化合物、一般式Ｘ−Ｑ 1 −ＯＨ（式中、Ｘ
はハロゲン、Ｑ1 は上記の通りである。）で表される化
合物及び炭酸ナトリウムのような塩基をイソプロパノー
ルに入れて攪拌する。ここで、一般式〔IX〕の化合物に
対し一般式Ｘ−Ｑ1 −ＯＨで表される化合物は、過剰
に、例えば約３当量使用する。反応は少し加熱し、例え
ば６０℃附近で、約１．５時間撹拌しながら行なう。次
に、反応液に酸を加え、酸性とした後、減圧濃縮し、エ
ーテルで洗浄する。水層をアルカリ性とした後、有機溶
媒で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物
を処理して所望の化合物を塩として得る。尚、上記化合
物を遊離の塩基の状態で蒸留し単離することもできる。
この製造方法は、以下の反応式で表すことができる。
般式〔IX〕の化合物、一般式Ｘ−Ｑ 1 −ＯＨ（式中、Ｘ
はハロゲン、Ｑ1 は上記の通りである。）で表される化
合物及び炭酸ナトリウムのような塩基をイソプロパノー
ルに入れて攪拌する。ここで、一般式〔IX〕の化合物に
対し一般式Ｘ−Ｑ1 −ＯＨで表される化合物は、過剰
に、例えば約３当量使用する。反応は少し加熱し、例え
ば６０℃附近で、約１．５時間撹拌しながら行なう。次
に、反応液に酸を加え、酸性とした後、減圧濃縮し、エ
ーテルで洗浄する。水層をアルカリ性とした後、有機溶
媒で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物
を処理して所望の化合物を塩として得る。尚、上記化合
物を遊離の塩基の状態で蒸留し単離することもできる。
この製造方法は、以下の反応式で表すことができる。
【００２４】
【化１６】
【００２５】
【発明の効果】本発明は、少ない工程及び簡単な操作に
より、高収率で、医薬として有用な式[IV]で表されるベ
ンゾチアジン誘導体を製造することができる。
より、高収率で、医薬として有用な式[IV]で表されるベ
ンゾチアジン誘導体を製造することができる。
【００２６】以下に本発明を実施例により説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ ３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジ
オキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロパノールの
製造
オキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロパノールの
製造
【００２７】
【化１７】
【００２８】Ｎ−メチル−Ｎ−２−〔３，４−（メチレ
ンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミン（５．３８
ｇ）、３−ブロモプロパノール（１１．５ｇ）および炭
酸ナトリウム（８．７８ｇ）をイソプロパノール（５０
ｍｌ）に入れ６０−６５℃で１．５時間撹拌した。反応
液に希塩酸を加え酸性とした後減圧濃縮し、エーテルで
洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
とした後クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素の
酢酸エチル溶液を加え析出する白色固体を濾取して標記
化合物の塩酸塩６．０６ｇ（７６％）を得た。
ンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミン（５．３８
ｇ）、３−ブロモプロパノール（１１．５ｇ）および炭
酸ナトリウム（８．７８ｇ）をイソプロパノール（５０
ｍｌ）に入れ６０−６５℃で１．５時間撹拌した。反応
液に希塩酸を加え酸性とした後減圧濃縮し、エーテルで
洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
とした後クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素の
酢酸エチル溶液を加え析出する白色固体を濾取して標記
化合物の塩酸塩６．０６ｇ（７６％）を得た。
【００２９】ｍｐ２１０−２１２℃（エタノール−イソ
プロパノール） ＩＲ（ＫＢｒ,cm -1）2932,2720,1492,1462,1185,1030 標記化合物は遊離の塩基の状態で蒸留し単離することも
できる。遊離の塩基の物性は次の通りであった。 ｂｐ １６０−１６４℃（０．２５ｍｍＨｇ） ＩＲ（ｆｉｌｍ,cm -1）3300,2864,1486,1239,1183,113
1,1033 実施例２ ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−〔３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニ
ル〕−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジンの製造
プロパノール） ＩＲ（ＫＢｒ,cm -1）2932,2720,1492,1462,1185,1030 標記化合物は遊離の塩基の状態で蒸留し単離することも
できる。遊離の塩基の物性は次の通りであった。 ｂｐ １６０−１６４℃（０．２５ｍｍＨｇ） ＩＲ（ｆｉｌｍ,cm -1）3300,2864,1486,1239,1183,113
1,1033 実施例２ ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−〔３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニ
ル〕−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジンの製造
【００３０】
【化１８】
【００３１】３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシフェニル）−４−メチル−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（２０．０ｇ）、３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロパノール（１
６．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（２３．１ｇ）お
よび酢酸エチル（２００ｇ）の混合物に、ジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（１７．５ｇ）の酢酸エチル
（１１ｍｌ）溶液を５−１０℃で滴下した。滴下終了後
室温で４時間撹拌した。反応液にトルエン（８０ｍｌ）
および水（１００ｍｌ）を加え有機層を分取した。この
有機層に２Ｎ−塩酸（７０ｍｌ）およびトルエン（４０
ｍｌ）を加え撹拌した。静置後デカンテーションにより
上澄みをすて、残る油状物を塩化メチレンに溶解し２０
％食塩水で洗浄した。有機層に０．５Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（２００ｍｌ）を加え撹拌後有機層を分取し
た。有機層を２０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮して標記化合物３３．９ｇ（９５．
１％）を得た。
−５−メトキシフェニル）−４−メチル−３−オキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（２０．０ｇ）、３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロパノール（１
６．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（２３．１ｇ）お
よび酢酸エチル（２００ｇ）の混合物に、ジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（１７．５ｇ）の酢酸エチル
（１１ｍｌ）溶液を５−１０℃で滴下した。滴下終了後
室温で４時間撹拌した。反応液にトルエン（８０ｍｌ）
および水（１００ｍｌ）を加え有機層を分取した。この
有機層に２Ｎ−塩酸（７０ｍｌ）およびトルエン（４０
ｍｌ）を加え撹拌した。静置後デカンテーションにより
上澄みをすて、残る油状物を塩化メチレンに溶解し２０
％食塩水で洗浄した。有機層に０．５Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（２００ｍｌ）を加え撹拌後有機層を分取し
た。有機層を２０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮して標記化合物３３．９ｇ（９５．
１％）を得た。
【００３２】ＩＲ（film,cm -1）2940,1660,1580,1495,
1480,1350,1240,1180,1035,750 この油状物の一部を酢酸エチルに溶解し、フマル酸の酢
酸エチル溶液を加え析出する結晶を濾取して標記化合物
のフマル酸塩を得た。このフマル酸の物性は標品と一致
した。
1480,1350,1240,1180,1035,750 この油状物の一部を酢酸エチルに溶解し、フマル酸の酢
酸エチル溶液を加え析出する結晶を濾取して標記化合物
のフマル酸塩を得た。このフマル酸の物性は標品と一致
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＢＮ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 河嶋 洋一 京都府京都市西京区大原野西境谷町３丁目 ８番54号
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1 は低級アルコキシ基を示し、Ｒ2 は低級ア
ルキル基を示す〕で表される化合物を第３ホスフィン類
及び一般式〔II〕 ＲＯ2 ＣＮ＝ＮＣＯ2 Ｒ 〔II〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す〕で表されるジアル
キルアゾジカルボキシレートの存在下、一般式〔III 〕 【化２】 〔式中、Ｒ3 は低級アルキル基を示し、Ｑ1 およびＱ2
は同一かまたは異なって低級アルキレン基を示す〕で表
される化合物と反応させることを特徴とする一般式〔I
V〕 【化３】 で表されるベンゾチアジン誘導体またはその塩の製造方
法。 - 【請求項２】 式〔Ｖ〕 【化４】 で表される化合物を第３ホスフィン類および一般式〔I
I〕 ＲＯ2 ＣＮ＝ＮＣＯ2 Ｒ 〔II〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す〕で表されるジアル
キルアゾジカルボキシレートの存在下、式〔VI〕 【化５】 で表される化合物と反応させることを特徴とする式〔VI
I 〕 【化６】 で表されるベンゾチアジン誘導体またはその塩の製造方
法。 - 【請求項３】 一般式〔III 〕 【化７】 〔式中、Ｒ3 は低級アルキル基を示し、Ｑ1 およびＱ2
は同一かまたは異なって低級アルキレン基を示す〕で表
されるN-アルキル-N-[3,4-（メチレンジオキシ）フェノ
キシアルキル] アミノアルカノール誘導体またはその
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7162043A JPH0912576A (ja) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | ベンゾチアジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7162043A JPH0912576A (ja) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | ベンゾチアジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912576A true JPH0912576A (ja) | 1997-01-14 |
Family
ID=15747011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7162043A Pending JPH0912576A (ja) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | ベンゾチアジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0912576A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972127A (en) * | 1992-06-15 | 1999-10-26 | Thompson; Raymon F. | Methods for centrifugally cleaning wafer carriers |
-
1995
- 1995-06-28 JP JP7162043A patent/JPH0912576A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972127A (en) * | 1992-06-15 | 1999-10-26 | Thompson; Raymon F. | Methods for centrifugally cleaning wafer carriers |
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