JPH09124687A - ビニル化デオキシグアノシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又はトリメチルシリル基等を表
し、Ｒ² とＲ³ は同時に水素原子又はｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基等を表す）で表されるビニル化デオキ
シグアノシン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩。 【効果】 化学的に安定であり、シチジンなどの求核性
分子と反応して共有結合を形成できるので、クロスリン
ク能を有するアンチセンスオリゴ核酸の製造用中間体と
して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はビニル化デオキシグ
アノシン誘導体又はその塩に関する。より詳細にいう
と、本発明は、核酸のクロスリンク剤あるいはクロスリ
ンク能を有するアンチセンスオリゴ核酸の製造に有用な
ビニル化デオキシグアノシン誘導体又はその塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】特定の遺伝子やメッセンジャーＲＮＡ
（ｍ−ＲＮＡ）などの核酸に対して、その核酸配列と相
補的な塩基配列を有するアンチセンスオリゴ核酸を特異
的に結合させ、遺伝子発現を抑制する方法が知られてい
る。この方法は、生化学的な実験ツールとして利用され
るばかりではなく、本格的な遺伝子治療に応用できる可
能性があることから、生化学及び医学・薬学の分野にお
いて大きな関心がもたれている。

【０００３】この方法を効率的に行うためには、相補的
結合により生成する二重鎖又は三重鎖複合体の安定化が
必要とされており、安定化のための種々の手段が提案さ
れている。その代表的なものとして、例えば、アルキル
化能を有する官能基をオリゴ核酸中に導入し、遺伝子Ｄ
ＮＡやｍ−ＲＮＡなどの標的核酸と共有結合しうる能力
（クロスリンク能）を付与したアンチセンスオリゴ核酸
が知られている（例えば、Ｖｏｌｓｓｏｖ，Ｖ．Ｖ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．，１
４，４０６５，１９８６；Ｗｅｂｂ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，２７６
４，１９８６；Ｂａｋｅｒ，Ｂ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，２７００，１
９８９などを参照）。

【０００４】しかしながら、このように修飾されたアン
チセンスオリゴ核酸の多くは、クロスリンク速度が遅い
という問題があり、また反応性が高いものは化学的安定
性が低いという欠点を有している。このようなアンチセ
ンスオリゴ核酸を生体に適用することは望ましくない
（Ｒｏｋｉｔａ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１６，１６９０，１９９４）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、標的
核酸に効率的にクロスリンクする性質を有するアンチセ
ンスオリゴ核酸中の製造に有用な化合物を提供すること
にある。また、本発明の課題は、上記のような化合物で
あって、化学的に安定な化合物を提供することにある。
さらに本発明の別な課題は、上記の特徴を有する化合物
であって、生体に適用可能なアンチセンスオリゴ核酸の
製造に有用な化合物を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記構造のビニル
化グアノシン誘導体が化学的に安定であり、かつ求核性
ヌクレオチドと容易に反応して強固なクロスリンクを形
成できることを見い出した。また、上記の化合物が、標
的遺伝子核酸に対して効率的にクロスリンクする性質を
有するアンチセンスオリゴ核酸の製造に有用であること
を見い出した。本発明はこれらの知見を基にして完成さ
れたものである。すなわち本発明は、下記式（Ｉ）：

【０００７】

【化２】

【０００８】［但し、上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ 、Ｒ²
及びＲ³ は次の（１）又は（２）の定義のいずれかを表
す。 （１）Ｒ¹ が水素原子又はＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｓｉ基（ここ
で、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ はそれぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₅
のアルキル基又はフェニル基を表す）を表し、Ｒ²とＲ
³ は同時に水素原子もしくはＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｓｉ基（ここ
で、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は既に定義した通りである）を
表すか、又は、Ｒ² が基−Ｐ（−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＮ）
Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂ （ここで、ｉ−Ｐｒはｉｓｏ−プロピ
ル基を表す）を表し、Ｒ³ がＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｓｉ基（ここ
で、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は既に定義した通りである）も
しくはジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基を
表す。 （２）Ｒ¹ がＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₅ の
アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ² とＲ³ は同時に水素原子もしくはＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ ⁶ Ｓｉ
基（ここで、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は既に定義した通りで
ある）を表すか、又は、Ｒ² が水素原子もしくは基−Ｐ
（−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＮ）Ｎ（ｉ−Ｐｒ） ₂ （ここで、
ｉ−Ｐｒは既に定義した通りである）を表し、Ｒ³ がＲ
⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶Ｓｉ基（ここで、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は既に
定義した通りである）もしくはジ（ｐ−メトキシフェニ
ル）フェニルメチル基を表す。］で表されるビニル化デ
オキシグアノシン誘導体又は薬理学的に許容されるその
塩；上記化合物からなるアンチセンスオリゴ核酸製造用
中間体；及びクロスリンク能を有するアンチセンスオリ
ゴ核酸の製造に用いる上記化合物製造用中間体を提供す
るものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】上記一般式（Ｉ）中のＲ¹ 〜Ｒ⁶
の定義において、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基としては、例
えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、
ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、第
三ペンチル基等を挙げることができる。また、Ｃ₁ 〜Ｃ
₅ のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基とし
ては、上記したＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されてい
てもよいフェニル基を示し、具体的には、例えば、フェ
ニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基等
を好ましい基として挙げることができる。

【００１０】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、酸
付加塩又は塩基付加塩を形成する場合があるが、このよ
うな塩も本発明の範囲に包含される。本発明の化合物自
体をクロスリンク剤として生体に適用する場合や、生体
に適用可能なアンチセンスオリゴ核酸の製造のための製
造中間体として用いる場合には、塩としては生理的に許
容されるものが好ましい。塩基付加塩としては、例え
ば、トリエチルアミン、ジメチルアミン、アンモニア、
トリエチルアミン、若しくはジエチルアミン等のアミン
類の塩；又はナトリウム、カリウム、カルシウム、若し
くはマグネシウム等の金属類の塩を挙げることができ
る。酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、若しくは
過塩素酸等の鉱酸類の塩；又はシュウ酸、フマル酸、マ
レイン酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、若
しくはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等との塩を挙
げることができる。

【００１１】本発明の化合物の具体例を以下の表１に示
す。尚、表１及び本明細書中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔは
エチル基、 ⁿＰｒはｎ−プロピル基、 ⁱＰｒはｉｓｏ−
プロピル基、 ⁿＢｕはｎ−ブチル基、 ^tＢｕはｔｅｒｔ
−ブチル基、Ｐｈはフェニル基、ＴＭＳはトリメチルシ
リル基、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、ＴＢＤＰＳはｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ＴＩＰＳはトリ−ｉｓ
ｏ−プロピルシリル基、ＤＭＴｒはジ（ｐ−メトキシフ
ェニル）フェニルメチル基を示す。

【００１２】

【表１】

【００１３】

【表２】

【００１４】

【表３】

【００１５】

【表４】

【００１６】本発明化合物の製造方法の例を下記スキー
ムに従って説明するが、本発明の化合物の製造方法はこ
れらの方法に限定されることはない。スキーム中、Ｘは
塩素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの
脱離基を表し、Ｍｅｔはトリブチルスズ、マグネシウム
ハライド、亜鉛等の金属を表す（以下のスキームにおい
て同様である）。

【００１７】

【化３】

【００１８】例えば、２′−デオキシグアノシン（１）
をジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の非プロトン性極性溶媒等の適当な溶媒中でピリジ
ン、トリエチルアミン、イミダゾール等塩基の存在下、
０．２当量〜５当量のＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｓｉ−Ｘ（ここで、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、−ＳＯ₂ ＣＦ₃ 等の脱離基を表す）を
−２０℃〜＋１５０℃の温度で１分間〜２４時間反応さ
せることにより化合物２を製造することができる。

【００１９】化合物２を、例えば、ベンゼン、トルエン
等の芳香族系炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中、あるい
はそれらの混合溶媒中、あるいは無溶媒で０．２当量〜
１００当量の無水酢酸、塩化アセチルをピリジン、トリ
エチルアミン等の塩基存在下、あるいはこれらを溶媒兼
用で用い、０℃〜１５０℃で５分間〜２４時間反応させ
ることにより化合物３を製造することができる。

【００２０】化合物３を、例えば、ベンゼン、トルエン
等の芳香族系炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミド、水、メタノール等の極性溶媒中、あるい
はそれらの混合溶媒中、あるいは無溶媒で０．２当量〜
１００当量のパラトルエンスルホニルクロリド、メタン
スルホニルクロリドあるいは無水トリフルオロメタンス
ルホン酸等の有機スルホニルクロリド、あるいはそれら
の無水物をピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在
下、あるいはこれらを溶媒兼用で用い、０℃〜１５０℃
で５分間〜２４時間反応させることにより化合物４を製
造することができる。この際、ジメチルアミノピリジン
等の反応を促進させる物質を０．０１当量〜１０当量共
存させてもよい。また、ベンゼン、トルエン等の芳香族
系炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル等のエーテル系溶媒中、あるいはそれらの
混合溶媒中、あるいは無溶媒で０．２当量〜１００当量
のオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、ある
いは塩化チオニル等のハロゲン化剤で０℃〜１５０℃に
て５分間〜２４時間反応させることによっても化合物４
を製造することができる。

【００２１】化合物４を、例えば、ベンゼン、トルエン
等の芳香族系炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルム
アミド、水、メタノール等の極性溶媒中、あるいはそれ
らの混合溶媒中、０．２当量〜１００当量のビニルトリ
ブチルスズ、ビニルマグネシウムブロミド等のビニル金
属化合物５を、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の
存在下、あるいは非存在下、０．０００１当量〜１当量
のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、
あるいは塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム等のパラジウム触媒、あるいは塩化ビス（アセチルア
セトナート）ニッケル等のニッケル触媒とともに０℃〜
１５０℃で５分間〜２４時間反応させることにより化合
物６を製造することができる。

【００２２】この化合物６をテトラヒドロフラン、エー
テル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、水、
メタノール等の極性溶媒中、あるいはそれらの混合溶媒
中、０．２当量〜１００当量の水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の金属水酸化物を０℃〜１００℃で５分間
〜２４時間反応させることにより化合物IIを製造するこ
とができる。さらにこの化合物IIをテトラヒドロフラ
ン、エーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、水、メタノール等の極性溶媒中、あるいはそれらの
混合溶媒中、０．２当量〜１００当量のフッ化テトラブ
チルアンモニウム、フッ化カリウム等の含フッ素化合物
を０℃〜１００℃で５分間〜２４時間反応させることに
より化合物III を製造することができる。

【００２３】上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち
Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｒ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｓｉ−あるいはＲ² ＝Ｒ³ ＝
Ｈのもの（化合物IV、III)は、例えばスキーム２のルー
トによって製造することができる。

【００２４】

【化４】

【００２５】例えば、２′−デオキシグアノシン（１）
をジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の非プロトン性極性溶媒等の適当な溶媒中でピリジ
ン、トリエチルアミン、イミダゾール等塩基の存在下、
０．２当量〜２０当量のＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｓｉ−Ｘ（ここ
で、Ｘは既に定義した通りである）を−２０℃〜＋１５
０℃の温度で１分間〜４８時間反応させることにより化
合物７を製造することができる。化合物７を上記に示し
た化合物３から化合物６を製造した方法（スキーム１）
と同様の方法で化合物IVを、さらに化合物IIより化合物
III を製造した方法と同様の方法で化合物IVから化合物
III を製造することができる。

【００２６】本発明の化合物は、シチジンやグアノシン
と速やかに付加体を形成することができるので、本発明
の化合物を製造中間体として用いることにより、遺伝子
ＤＮＡやｍ−ＲＮＡなどの標的核酸に対して相補的に結
合し、かつ共有結合によるクロスリンクを形成するアン
チセンスオリゴ核酸を製造することができる。従って、
本発明の別の態様により、本発明の化合物からなるアン
チセンスオリゴ核酸製造用中間体、好ましくはクロスリ
ンク能を有するアンチセンスオリゴ核酸製造用中間体が
提供される。また、上記化合物を製造用中間体として用
いて製造されたアンチセンスオリゴ核酸、好ましくはク
ロスリンク能を有するアンチセンスオリゴ核酸も、本発
明の範囲に包含される。もっとも、本発明の上記化合物
の用途は、これらの用途に限定されることはない。

【００２７】上記アンチセンスオリゴ核酸は、化合物II
またはIII をオリゴ核酸合成におけるモノマーユニット
としてたとえば固相法あるいは液相法においてアミダイ
ドを経由する方法（例えば、下記スキーム参照）でクロ
スリンク能を有する塩基を５′末端に組み込むことによ
り製造する事ができる。

【００２８】

【化５】

【００２９】さらに、これを核酸ユニットとして用い、
同様な方法で内部にクロスリンク能を組み込んだアンチ
センスオリゴ核酸を製造する事ができる。以下、本発明
を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範
囲は下記の実施例に限定されることはない。また、上記
の一般的な製造方法の説明及び下記の実施例に記載した
試薬や反応条件には適宜の修飾や改変が可能であること
はいうまでもない。なお、実施例中の化合物番号は上記
スキーム中の化合物番号に対応している。

【００３０】

【実施例】

例１：５′−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−
２′−デオキシグアノシン［化合物２（Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｐ
ｈ、Ｒ⁶＝^tＢｕ）］ アルゴン気流下、２′−デオキシグアノシン（２．０
ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）懸濁液
にｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３．０ｍｌ、１
２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．５ｇ、２１ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。５時間後、反応
層に水（３０ｍｌ）を加えて得られた結晶を濾取し、酢
酸エチルで洗浄した。メタノールから再結晶し、化合物
２を無色粉末状結晶として得た（１．５ｇ、３．０ｍｍ
ｏｌ、収率４１％）。ｍ．ｐ．：１６３−１６６℃。

【００３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ１
０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），
７．７−７．３（１０Ｈ，ｍ），６．４８（２Ｈ，
ｓ），６．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５０−４．４０
（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．６５（２Ｈ，ｓ），２．
６５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２０（１
Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３６００−２７００，１６
８０，１６３０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋１）⁺ ，５２８
（Ｍ＋２３）⁺ Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₅ Ｏ₄ Ｓｉ： 計算値 Ｃ，６１．７６；Ｈ，６．１８；Ｎ，１３．８
５ 測定値 Ｃ，６１．５５；Ｈ，６．４４；Ｎ，１２．１
７

【００３２】例２：３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２′−デオキシグア
ノシン［化合物３（Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｐｈ、Ｒ⁶＝^tＢｕ）］ アルゴン気流下、化合物２（Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｐｈ，Ｒ⁶＝^tＢ
ｕ）（８７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン
（３５ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．８ｍｌ、８．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、８５℃で攪拌を行った。５時間後、反応
層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×
２）及び飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をアセトニトリ
ルから再結晶し、化合物３を無色粉末状結晶として得た
（６５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率７０％）。ｍ．
ｐ．：２２６−２２９℃。

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ１２．０
１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０−７．３０（１０Ｈ，
ｍ），６．２３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈ
ｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２
０（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ），２．８５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６０−
２．４５（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），０．９
９（９Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３５００−２６００，１７
４０，１６８０，１６００ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋１）⁺ ，５７０
（Ｍ＋２３）⁺ Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₅ Ｏ₅ Ｓｉ： 計算値 Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．０７；Ｎ，１２．７
８ 測定値 Ｃ，６０．８９；Ｈ，６．０８；Ｎ，１２．８
３

【００３４】例３：３′−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−６−Ｏ−ｐ−トルエ
ンスルホニル−２′−デオキシグアノシン［化合物４
（Ｘ＝−ＳＯ₃−ｐ−トリル、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｐｈ、Ｒ⁶＝^t
Ｂｕ）］ アルゴン気流下、化合物３（Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｐｈ、Ｒ⁶＝^tＢ
ｕ）（６２５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロ
メタン（１５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルア
ミン（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド（１．０８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）
及びジメチルアミノピリジン（４３．３ｍｇ、０．３５
５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌を行った。２０時間後、反応
層をクロロホルム（１５ｍｌ）で希釈し、有機層を水
（１０ｍｌ）で洗浄、水層をクロロホルム（１０ｍｌ×
２）で逆抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＦＬ−６０Ｄ、クロロホルム−
酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、化合物４を
無色カラメル状物質として得た（８００ｍｇ、１．１４
ｍｍｏｌ、収率１００％）。

【００３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ８．０２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，
ｓ），７．７０−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．５０−
７．３０（８Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．７，５．４Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｍ），４．９
１（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．１５（１Ｈ，ｍ），
３．９０（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７５（１Ｈ，
ｍ），２．６０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４５（３
Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，
ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３６００−３０００，１７
４０，１６２０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：７０２（Ｍ＋１）⁺ ，６４４
（Ｍ−５７）⁺ ＨＲ−ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₅ Ｏ₄ Ｓｉ
（Ｍ＋１）⁺ ： 計算値 ５５８．２５３ 測定値 ５５８．２５３５

【００３６】例４：９−（３−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−β
−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−ビニルプリ
ン〔化合物６（Ｒ¹ ＝Ｈ、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｐｈ、Ｒ⁶ ＝ ^t
Ｂｕ）〕 アルゴン気流下、化合物４（Ｘ＝−ＳＯ₃−ｐ−トリ
ル、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｐｈ、Ｒ⁶＝^tＢｕ）（３２０ｍｇ、０．
４６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍｌ）溶液に塩化
リチウム（４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１
０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて攪拌し
た。３０分後、ビニルトリ（ｎ−ブチル）錫（７６０μ
ｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて、加熱還流した。９０分
後、反応層を酢酸エチル−１０％アンモニア水（３０ｍ
ｌ：３ｍｌ）にあけ、有機層を１０％アンモニウム水
（３ｍｌ）、飽和食塩水（３ｍｌ×２）で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エ
チル＝４：１）にて精製し標題化合物を淡黄色カラメル
状物質として得た（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収
率５９％）。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ７．９３
（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．３０（１０Ｈ，ｍ），
７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．７Ｈ
ｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．９Ｈ
ｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈ
ｚ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．９Ｈ
ｚ），５．５６（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），
４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），２．９
５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５０（１
Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，
ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３６００−３１００，１７
４０，１６００ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋１）⁺ ，５００
（Ｍ−５７）⁺ ＨＲ−ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₅ Ｏ₄ Ｓｉ
（Ｍ＋１）⁺ ： 計算値 ５５８．２５３７ 測定値 ５５８．２５３５

【００３８】例５：９−（３−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−β
−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−メチルビニ
ルプリン〔化合物６（Ｒ¹ ＝Ｍｅ、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｐｈ、
Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）〕 アルゴン気流下、化合物４（Ｘ＝−ＳＯ₃−ｐ−トリ
ル、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｐｈ、Ｒ⁶＝^tＢｕ）（３５０ｍｇ、０．
５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍｌ）溶液に塩化リ
チウム（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６
ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え室温にて攪拌した。３０
分後、メチルビニルトリ（ｎ−ブチル）錫（８００μ
ｌ、２．５ｍｍｏｌ、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝２．５／
１）を加えて、加熱還流した。６時間後、反応層を酢酸
エチル（１００ｍｌ）にあけ、有機層を１０％アンモニ
ウム水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ×２）で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール＝９９：１）にて精製し標題化合物を淡
黄色カラメル状物質として得た（２３８ｍｇ、０．４２
ｍｍｏｌ、収率８４％）。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ７．９０
（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．
５１−７．３２（６．６Ｈ，ｍ），６．８７（０．４
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），６．８３
（０．６Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．５，１．６Ｈｚ），６．
２８（０．４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１１．５，７．２Ｈｚ），
６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．５５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｓ），
４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．０Ｈｚ），
３．９１−３．８９（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８１
（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．
２５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），２．０
２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．９Ｈｚ），２．０２
（３Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３５００，１７４０，１６
００ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（Ｍ＋１）⁺ ，５１４
（Ｍ−５７）⁺

【００４０】例６：９−（３−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−β
−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−（１−プロ
ペニル）プリン〔化合物II（Ｒ¹ ＝Ｍｅ、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝
Ｐｈ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）〕 化合物６（Ｒ¹ ＝Ｍｅ、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｐｈ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢ
ｕ）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール
（０．５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．
９ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応層
を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈し飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール＝９９：１）にて精製し標題化合物（２
４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５６％）を淡黄色油状物質
として得た。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ７．９９
（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．
４５−７．３３（６．６Ｈ，ｍ），６．８７（０．４
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），６．８３
（０．６Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．５，１．６Ｈｚ），６．
２８（０．４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１１．５，７．２Ｈｚ），
６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．８３（２
Ｈ，ｂ），４．７１（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），
４．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ），３．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），２．７６−２．
７１（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．４１（１Ｈ，ｍ），
２．２３（１．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈ
ｚ），２．０１（１．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．７
Ｈｚ），１．０６（９Ｈ，ｓ）

【００４２】例７：９−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−２−アミノ−６−（１−プロペニル）プ
リン〔化合物III （Ｒ¹ ＝Ｍｅ）〕 化合物II（Ｒ¹ ＝Ｍｅ、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｐｈ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢ
ｕ）（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（０．５ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフ
ルオライド（３７μｌ、３７μｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ
中）を滴下した。１時間後、反応層をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＦＬ−６０Ｄ、クロロホルム−メ
タノール＝９５：５）にて精製し標題化合物（７．０ｍ
ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、９６％）を無色油状物質とし
て得た。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ７．７７
（１Ｈ，ｓ），７．４９（０．６Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．
５，６．９Ｈｚ），６．８９（０．４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１
１．９，２．０Ｈｚ），６．８３（０．６Ｈ，ｄｑ，Ｊ
＝１５．５，１．７Ｈｚ），６．３４（０．４Ｈ，ｄ
ｑ，Ｊ＝１１．９，７．３Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），５．０３（０．８Ｈ，
ｂ），５．０１（１．２Ｈ，ｂ），４．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｓ），３．９
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．１８−３．０１（１Ｈ，
ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６Ｈ
ｚ），２．２６（１．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７
Ｈｚ），２．０３（１．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．
７Ｈｚ）

【００４４】例８：９−（３−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−デオキシ−β
−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−（２−トリ
メチルビニル）プリン〔化合物６（Ｒ¹ ＝ＳｉＭｅ₃ 、
Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｐｈ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）〕 アルゴン気流下、化合物４（Ｘ＝−ＳＯ₃−ｐ−トリ
ル、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｐｈ、Ｒ⁶＝^tＢｕ）（１０４ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍｌ）溶液に塩化
リチウム（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びテトラキス
（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（３５
ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え室温にて攪拌した。３
０分後、トリメチルシリルビニルトリ（ｎ−ブチル）錫
（１．７ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、加熱還流し
た。１時間後、反応層を酢酸エチル（５０ｍｌ）にあ
け、有機層を１０％アンモニウム水（１０ｍｌ）、飽和
食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１→１
０：１）にて精製し標題化合物（８０ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ、８７％）を淡黄色カラメル状物質として得た。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ７．９５
（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈ
ｚ），７．６８−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．４５−
７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
９．１Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，
５．３Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），４．９７（２Ｈ，ｂ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），３．９２−３．９０（２Ｈ，ｍ），
２．８８−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．４９
（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．０８（９
Ｈ，ｓ），０．２１（９Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３３００，１７４０，１５
９５，１５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０（Ｍ＋１）⁺

【００４６】例９：９−（５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−２−アミノ−６−（２−トリメチルシリルビニ
ル）プリン〔化合物II（Ｒ¹ ＝ＳｉＭｅ₃ 、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵
＝Ｐｈ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）〕 化合物６（Ｒ¹ ＝ＳｉＭｅ₃ 、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｐｈ、Ｒ⁶
＝ ^tＢｕ）（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（１．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１１０ｍｇ、
０．８ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反
応層を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈し飽和塩化アン
モニウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール＝９８：２→９５：５）にて精製
し標題化合物（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ｑｕａｎ
ｔ．）を淡黄色油状物質として得た。

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ７．９０
（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈ
ｚ），７．６８−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．４５−
７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
９．１Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｂｓ），４．７０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，２．６Ｈｚ），４．１０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．３Ｈｚ），３．８７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．３Ｈｚ），３．８１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ），２．７０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．３Ｈｚ），２．４４（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９，３．３Ｈｚ），
１．０７（９Ｈ，ｓ），０．２０（９Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３５００，１６０５，１５
９０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８（Ｍ＋１）⁺ ，５３０
（Ｍ−５７）

【００４８】例１０：９−（２−デオキシ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−２−アミノ−６−（２−トリメチルシ
リル）ビニルプリン〔化合物III （Ｒ¹ ＝ＳｉＭ
ｅ₃ ）〕 化合物II（Ｒ¹ ＝ＳｉＭｅ₃ 、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｐｈ、Ｒ⁶
＝ ^tＢｕ）（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（２０μｌ、２０μｍｏｌ、１Ｍ
ＴＨＦ中）を滴下した。１時間後、反応層をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＦＬ−６０Ｄ、クロロホル
ム−メタノール＝９５：５）にて精製し標題化合物
（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、８８％）を無色油状
物質として得た。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ７．７９
（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈ
ｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），６．
２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．６Ｈｚ），５．０
１（２Ｈ，ｂ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），４．２２（１Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，
１２．９，２．０Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝
１２．５Ｈｚ），３．１４−３．０５（１Ｈ，ｍ），
２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６Ｈｚ），
０．２１（９Ｈ，ｓ）

【００５０】例１１：３′，５′−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル−２′−デオキシグアノシン〔化
合物７（Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）〕 アルゴン気流下、２′−デオキシグアノシン（１．９
ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）懸濁液
にｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．０ｇ、２０ｍ
ｍｏｌ）とイミダゾール（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を
加えた。室温にて３．５時間攪拌後、反応層を酢酸エチ
ル−水（２００ｍｌ：１０ｍｌ）にあけ、有機層を飽和
食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、析出物を濾取し、標
題化合物（２．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ、８５％）を無色
粉末状結晶として得た。ｍ．ｐ．：２９４−２９５℃
（ｄｅｃｏｍｐ．）。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ１２．０
３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），６．２４（３
Ｈ，ｍ），４．６０−４．５５（１Ｈ，ｍ），３．９７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．５Ｈｚ），３．８１
（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．６Ｈｚ），３．７５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ），２．９７−２．５６
（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．
２，６．３，４．２Ｈｚ），０．９１（１８Ｈ，ｓ），
０．１１（６Ｈ，ｓ），０．０８４（３Ｈ，ｓ），０．
０８０（３Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｕｊｏｌ）：３２００，１６８０ ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１（Ｍ）⁺ Ｃ₂₂Ｈ₄₁Ｎ₅ Ｏ₄ Ｓｉ₂ ： 計算値 Ｃ，５２．７７；Ｈ，８．１７；Ｎ，１３．９ 測定値 Ｃ，５３．３３；Ｈ，８．２８；Ｎ，１４．１
４

【００５２】例１２：３′，５′−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２′−デオキシグアノシン〔化合物８（Ｘ＝−ＳＯ
₃−ｐ−トリル、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）〕 アルゴン気流下、化合物７（Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ⁶ ＝
^tＢｕ）（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロ
メタン（４０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルア
ミン（０．６４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び
ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）を加え、ゆっくりと室温に戻しながら攪拌した。１
９時間後、反応層をジクロロメタン−水（５０ｍｌ：１
０ｍｌ）にあけ、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロ
ロホルム−メタノール＝９：１）にて精製し標題化合物
（１．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ、９６％）を無色粉末状物
質として得た。ｍ．ｐ．：１７１−１７２℃。

【００５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ８．０２
（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．３
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），４．５７（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ），２．５８−２．４９
（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３６（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９，３．６Ｈｚ），
０．９１（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１
０（６Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０７（３
Ｈ，ｓ）； ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３５００，３３００，３１
８０，１６８０； ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０（Ｍ＋１）⁺ Ｃ₂₉Ｈ₄₇Ｎ₅ Ｏ₆ ＳＳｉ₂ ： 計算値 Ｃ，５３．６９；Ｈ，７．２１；Ｎ，１０．６
４ 測定値 Ｃ，５３．６２；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．７
９

【００５４】例１３：２−アミノ−９−（３，５−ジ−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ビニルプリン〔化合物
IV（Ｒ¹ ＝Ｈ、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）〕 アルゴン気流下、化合物８（Ｘ＝−ＳＯ₃−ｐ−トリ
ル、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）（４６０ｍｇ、
０．７１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ｍｌ）溶液
に塩化リチウム（６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びテ
トラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム
（０）（１６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え室温に
て１０分間攪拌した。３０分後、ビニルトリ（ｎ−ブチ
ル）錫（７６０μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて、加熱
還流した。３時間後、反応層を酢酸エチル−１０％アン
モニア水（５０ｍｌ：５ｍｌ）にあけ、有機層を１０％
アンモニア水（５ｍｌ）、飽和食塩水（５ｍｌ×２）で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル＝９：１→１：１）にて精製し標題化合物
（３７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、９４％）を無色のカ
ラメル状物質として得た。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ８．０４
（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，
１０．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．
５，２．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），５．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈ
ｚ），５．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６２−４．５８
（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，
３．３Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，
４．３Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，
３．６Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．
２，７．９，５．３Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１３．２，６．１，３．６Ｈｚ），０．９２（９
Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１１（６Ｈ，
ｓ），０．０８３（３Ｈ，ｓ），０．０７７（３Ｈ，
ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３５００，３３００，３２
００，１６２０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋１）⁺ ，１０１１
（２Ｍ＋１）⁺ ＨＲ−ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₄₄Ｎ₅ Ｏ₃ Ｓｉ₂
（Ｍ＋１）⁺ 計算値 ５０６．２９８９ 測定値 ５０６．２９８６

【００５６】例１４：２−アミノ−９−（３，５−ジ−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−２−デオキシ
−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（１−プロペニル）
プリン〔化合物IV（Ｒ¹ ＝Ｍｅ、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ
⁶ ＝ ^tＢｕ）〕 アルゴン気流下、化合物８（Ｘ＝−ＳＯ₃−ｐ−トリ
ル、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）（５００ｍｇ、
０．７７ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ｍｌ）溶液
に塩化リチウム（６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びテト
ラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）
（１８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０
分間攪拌した。３０分後、メチルビニルトリ（ｎ−ブチ
ル）錫（１．１ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ、ｃｉｓ／ｔｒａ
ｎｓ＝２．５：１）を加え加熱還流した。６時間後、反
応層を酢酸エチル−１０％アンモニア水（５０ｍｌ：５
ｍｌ）にあけ、有機層を１０％アンモニア水（５ｍ
ｌ）、飽和食塩水（５ｍｌ×２）で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝９：
１→４：１→２：１）にて精製し標題化合物（２７８ｍ
ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７５％）を無色カラメル状物質
（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝３：２）として得た。

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ７．９９
（１Ｈ，ｓ），７．４４（０．６Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．
５，６．９Ｈｚ），６．９０（０．４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１
１．９，２．０Ｈｚ），６．８５（０．６Ｈ，ｄｑ，Ｊ
＝１５．２，１．７Ｈｚ），６．２９（０．４Ｈ，ｄ
ｑ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｂ
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），
３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ），
３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ），
２．６４−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．３１
（１Ｈ，ｍ），２．２６（１．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２
５，２．０Ｈｚ），２．０２（１．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．９，１．７Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．９
１（９Ｈ，ｓ），０．１１（６Ｈ，ｓ），０．０８（３
Ｈ，ｓ），０．０７７（３Ｈ，ｓ）； ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３５００，３３００，３２
００，１６２０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋１）⁺ ＨＲ−ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₄₆Ｎ₅ Ｏ₃ Ｓｉ₂
（Ｍ＋１）⁺ 計算値 ５２０．３１３９ 測定値 ５２０．３１４３

【００５８】例１５：２−アミノ−９−（３，５−ジ−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−
β−リボフラノシル）−６−（２−トリメチルシリル）
ビニルプリン〔化合物IV（Ｒ¹ ＝ＳｉＭｅ₃ 、Ｒ⁴ ＝Ｒ
⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）〕 アルゴン気流下、化合物８（Ｘ＝−ＳＯ₃−ｐ−トリ
ル、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）（５００ｍｇ、
０．７１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（８ｍｌ）溶液に
塩化リチウム（６３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びテト
ラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）
（１７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１０
分間攪拌した。３０分後、トリメチルシリルビニルトリ
（ｎ−ブチル）錫（７６０μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加
えて、加熱還流した。３時間後、反応層を酢酸エチル−
１０％アンモニア水（５０ｍｌ：５ｍｌ）にあけ、有機
層を１０％アンモニア水（５ｍｌ）、飽和食塩水（５ｍ
ｌ×２）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し
標題化合物（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３０％）
を黄色カラメル状物質として得た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ８．０２
（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈ
ｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），６．
３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，
ｂｓ），４．５９（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．１，４．５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ），２．６６−２．５６
（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．３２（１Ｈ，ｍ），０．
９１（１８Ｈ，ｓ），０．２０（９Ｈ，ｓ），０．０８
（６Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３５００，１５９０

【００６０】例１６：本発明化合物のクロスリンク剤と
しての機能 本発明ビニル化デオキシグアノシン誘導体のクロスリン
ク剤としての評価を、化合物Ｉ（Ｒ¹ ＝Ｈ、Ｒ² ＝Ｒ³
＝ＴＢＤＭＳ）を代表として下記スキームに従って実施
した。

【００６１】

【化６】

【００６２】ｍＲＮＡのモデルとしてのデオキシシチジ
ン誘導体やヒドロキシルアミンとの反応はいずれの場合
も強固な共有結合を形成し、クロスリンク剤として機能
しうることが示された。

【００６３】本発明化合物と求核剤との反応 一般式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｍｅ、Ｒ
⁶ ＝ ^tＢｕ）（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（０．２ｍｌ）溶液に３′，５′−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル−２′−デオキシシチジン
（４．５ｍｇ、１０μｍｏｌ）及び樟脳スルホン酸
（２．０ｍｇ、８．０μｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌
した。４８時間後、溶媒を留去し残渣を分取薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：５）
にて精製し付加体Ｖ（２．６ｍｇ、２．７μｍｏｌ、２
７％）を無色油状物質として得た。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ７．９５
（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．２
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｂ），４．
５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．
３Ｈｚ），３．９６−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．３６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０６−２．９８
（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．
３７−２．２３（２Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ），
０．９１（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．８
８（９Ｈ，ｓ），０．１１（６Ｈ，ｓ），０．１０（６
Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ），０．０６（６Ｈ，
ｓ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋１）⁺ ，５００
（Ｍ−５７）⁺ ＨＲ−ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₄₅Ｈ₈₅Ｎ₈ Ｏ₇ Ｓｉ₄
（Ｍ＋１）⁺ 計算値 ９６４．５６１８ 測定値 ９６１．５６１６

【００６５】本発明化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩
との反応［ヒドロキシルアミン塩酸塩との付加体（VI）
及び（VI′）］ 一般式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ¹ ＝Ｈ、Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵
＝Ｍｅ、Ｒ⁶ ＝ ^tＢｕ）（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）の
エタノール−ジクロロメタン（６．０−０．１ｍｌ）溶
液にヒドロキシルアミン塩酸塩（８．０ｍｇ、３２μｍ
ｏｌ、エタノール０．５ｍｌ中）を加え、室温にて攪拌
した。１４時間後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＬ−６０Ｄ、クロ
ロホルム−メタノール＝９５：５→９：１）にて精製し
付加体VI（１７．０ｍｇ、３３μｍｏｌ、５６％）及び
ｄｉｍｅｒ（９．４ｍｇ、９μｍｏｌ、１５％）を黄色
油状物質として得た。

【００６６】付加体VI：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）８．０１（１Ｈ，ｓ），
６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３９（２
Ｈ，ｂｓ），４．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６，３．
６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｑ，７．２６Ｈｚ），３．
８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ），３．
７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ），３．
４２−３．２３（５Ｈ，ｍ），２．６３−２．５４（１
Ｈ，ｍ），２．４０−２．３１（１Ｈ，ｍ），０．９２
（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．９０（９
Ｈ，ｓ），０．１０（６Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，
ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３５００，１６００

【００６７】付加体VI′：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）７．９４（１Ｈ，ｓ），
６．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９７（２
Ｈ，ｂｓ），４．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．３，３．
６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｑ，７．２６Ｈｚ），３．
８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ），３．
７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ），３．
２５−３．０８（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．５４（１
Ｈ，ｍ），２．４０−２．３１（１Ｈ，ｍ），０．９２
（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．９０（９
Ｈ，ｓ），０．１０（６Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，
ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ｎｅａｔ）：３５００，１６００ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１０４４（Ｍ＋１）⁺ ，１０２
８（Ｍ−１５）⁺

【００６８】

【発明の効果】本発明の化合物は化学的に安定であり、
かつシチジンやグアノシンなどの求核性分子と容易に反
応して共有結合を形成する性質を有している。本発明の
化合物を製造用中間体として用いると、クロスリンク能
を有するアンチセンスオリゴ核酸を製造することができ
る。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［但し、上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は次
   の（１）又は（２）の定義のいずれかを表す。 （１）Ｒ¹ が水素原子又はＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｓｉ基（ここ
   で、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ はそれぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₅
   のアルキル基又はフェニル基を表す）を表し、Ｒ²とＲ
   ³ は同時に水素原子もしくはＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｓｉ基（ここ
   で、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は既に定義した通りである）を
   表すか、又は、Ｒ² が基−Ｐ（−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＮ）
   Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂ （ここで、ｉ−Ｐｒはｉｓｏ−プロピ
   ル基を表す）を表し、Ｒ³ がＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｓｉ基（ここ
   で、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は既に定義した通りである）も
   しくはジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基を
   表す。 （２）Ｒ¹ がＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₅ の
   アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
   Ｒ² とＲ³ は同時に水素原子もしくはＲ⁴ Ｒ⁵ Ｒ ⁶ Ｓｉ
   基（ここで、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は既に定義した通りで
   ある）を表すか、又は、Ｒ² が水素原子もしくは基−Ｐ
   （−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＮ）Ｎ（ｉ−Ｐｒ） ₂ （ここで、
   ｉ−Ｐｒは既に定義した通りである）を表し、Ｒ³ がＲ
   ⁴ Ｒ⁵ Ｒ⁶Ｓｉ基（ここで、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は既に
   定義した通りである）もしくはジ（ｐ−メトキシフェニ
   ル）フェニルメチル基を表す。］で表わされるビニル化
   デオキシグアノシン誘導体又は薬理学的に許容されるそ
   の塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がトリメチルシリル基を表し、Ｒ²
   とＲ³ は同時に水素原子又はターシャリーブチルジメチ
   ルシリル基を表すことを特徴とする請求項１記載のビニ
   ル化デオキシグアノシン誘導体又は薬理学的に許容され
   るその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がメチル基を表し、Ｒ² とＲ³ は同
   時に水素原子もしくはターシャリーブチルジメチルシリ
   ル基を表すか、又は、Ｒ² が水素原子を表し、Ｒ³ がタ
   ーシャリーブチルジフェニルシリル基を表すことを特徴
   とする請求項１記載のビニル化デオキシグアノシン誘導
   体又は薬理学的に許容されるその塩。
4. 【請求項４】 請求項１に記載のビニル化デオキシグア
   ノシン誘導体からなるアンチセンスオリゴ核酸製造用中
   間体。
5. 【請求項５】 クロスリンク能を有するアンチセンスオ
   リゴ核酸の製造に用いる請求項４記載の製造用中間体。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物を用いて製造さ
   れたアンチセンスオリゴ核酸。
7. 【請求項７】 クロスリンク能を有する請求項６記載の
   アンチセンスオリゴ核酸。