JPH09104630A - コレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤及び組成物 - Google Patents

コレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤及び組成物

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JPH09104630A
JPH09104630A JP7262745A JP26274595A JPH09104630A JP H09104630 A JPH09104630 A JP H09104630A JP 7262745 A JP7262745 A JP 7262745A JP 26274595 A JP26274595 A JP 26274595A JP H09104630 A JPH09104630 A JP H09104630A
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寿之 福田
Yoshio Kitada
好男 北田
Toshio Miyase
敏男 宮瀬
Keiichi Nishimura
桂一 西村
Shinmin Chin
新民 陳
Rai You
磊 楊
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＡＣＡＴ阻害作用を有するとともに副作用の
少ない安全な化合物からなるＡＣＡＴ阻害剤、及び前記
化合物を配合した生体内のコレステロール恒常性不調に
起因する疾病を有効に治療、予防あるいは改善する組成
物を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイ
ド化合物をコレステロールアシルトランスフェラーゼ活
性阻害剤とする。また、下記一般式（Ｉ）で表されるテ
ルペノイド化合物をコレステロールアシルトランスフェ
ラーゼ活性阻害用の組成物に配合する。 【化１】 但し、（Ｉ）式中Ｒ1は水酸基を有してもよい炭素数６
〜１２の分岐、直鎖又は環状のアルケニル基を表し、Ｒ
2は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基で置換され
ていてもよい炭素数６〜１２のアシル基を表す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、コレステロールア
シルトランスフェラーゼ活性（ＡＣＡＴ）阻害剤及びＡ
ＣＡＴ阻害用の組成物に関し、詳しくは、テルペノイド
化合物からなるＡＣＡＴ阻害作用に優れ且つ安全なコレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤及び前
記テルペノイド化合物を配合した生体内のコレステロー
ル恒常性不調に起因する疾病の治療、予防又は改善用の
食品や医薬品、化粧料等の組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】コレステロールは生体にとって重要な物
質であり、コレステロールが様々な酵素反応を介して変
換されて、生体に必要な色々な物質となることがよく知
られている。従って、これらコレステロール関連物質の
恒常性が崩れると様々な疾病の原因となる。この様なコ
レステロール関連物質の恒常性失調が誘発する疾患で近
年最も問題になっているのは、コレステロールアシルト
ランスフェラーゼ活性（ＡＣＡＴ）の亢進に起因する動
脈アテロームであり、この動脈アテロームにより動脈硬
化症や動脈閉塞症が誘発され又は進行する。また、ＡＣ
ＡＴの亢進により肌の脂質のバランスが崩れるとも言わ
れている。
【０００３】上記コレステロール関連物質の恒常性失調
が誘発する疾病に対して、ＡＣＡＴ阻害作用を有する物
質の投与が有効であることが見出され、トリメトキシフ
ェニルドデカンアミドやアンドロステノン誘導体等の各
種化合物がＡＣＡＴ阻害剤として研究開発されている
が、これら化合物はいずれも、細胞毒性を有していた
り、リポ蛋白、アポリポ蛋白の抑制等の好ましくない作
用を有していたりするために、実用にはまだ至っていな
い。そこで、ＡＣＡＴ阻害作用を有するとともに副作用
の少ない安全な物質が求められているのが現状である。
【０００４】一方、後記一般式（Ｉ）に示されるような
テルペノイド化合物に、ＡＣＡＴ阻害作用があることは
全く知られていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記観点から
なされたものであり、ＡＣＡＴ阻害作用を有するととも
に副作用の少ない安全な化合物からなるＡＣＡＴ阻害
剤、及び前記化合物を配合した生体内のコレステロール
恒常性不調に起因する疾病を有効に治療、予防あるいは
改善する組成物を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、安全性を考慮して各種漢方生薬由来
の成分についてＡＣＡＴ阻害作用を指標にスクリーニン
グを重ねた結果、苦丁茶の極性溶媒抽出物にＡＣＡＴ阻
害作用があることを見出した。更に、検討を重ねるうち
に、下記一般式（II）で表される新規テルペノイド化合
物を含む下記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合
物が、上記苦丁茶の極性溶媒抽出物中のＡＣＡＴ阻害作
用の有効成分の一つであることを見出し本発明を完成さ
せた。
【０００７】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表
されるテルペノイド化合物からなるコレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ活性阻害剤である。
【０００８】
【化７】
【０００９】但し、（Ｉ）式中Ｒ1は水酸基を有しても
よい炭素数６〜１２の分岐、直鎖又は環状のアルケニル
基を表し、Ｒ2は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル
基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアシル基を
表す。
【００１０】ここで、上記一般式（Ｉ）式中のＲ1は水
酸基を有してもよい炭素数６〜１２の分岐、直鎖又は環
状のアルケニル基を表すが、アルケニル基の２重結合の
数あるいは位置は特に制限されない。上記一般式（Ｉ）
式中のＲ2は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基で
置換されていてもよい炭素数６〜１２のアシル基を表す
が、前記短鎖長アルコキシル基とは炭素数１〜１０、好
ましくは１〜６程度のアルコキシル基をいい、また前記
アシル基は２重結合や芳香環等を有していてもよい。
【００１１】また、一般式（Ｉ）で表されるテルペノイ
ド化合物として、例えば、下記一般式（II）で表される
新規テルペノイド化合物が挙げられる。
【００１２】
【化８】
【００１３】但し、（II）式中Ｒ3は水素原子又は水酸
基を表し、Ｒ4は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル
基を有してもよい芳香環を表す。また、点線の結合はあ
ってもなくてもよいが、これらのうちＲ3に結合する結
合線を除く点線の結合の少なくとも１箇所は結合が存在
するものとする。
【００１４】ここで、上記一般式（II）中のＲ4は、水
酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基を有してもよい芳
香環を表すが、短鎖長アルコキシル基とは炭素数１〜６
程度のアルコキシル基をいい、Ｒ4として具体的には、
フェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル
基やｔ−ブトキシフェニル基などのアルコキシフェニル
基、ヒドロキシメトキシフェニル基やｔ−ブトキシヒド
ロキシフェニル基などのアルコキシヒドロキシフェニル
基、ジメトキシフェニル基やビス（ｔ−ブトキシ）フェ
ニル基などのジアルコキシフェニル基等を挙げることが
できる。
【００１５】また、本発明の阻害剤テルペノイド化合物
として好ましくは、化９で表される１−（７−ヒドロキ
シ−３，７−ジメチル−オクタン−２，５−ｔｒａｎｓ
−ジエン−１−イル）−３−Ｏ−（６−デオキシ−α−
Ｌ−マンノピラノシル−β−Ｄ−グルコシラノシド−４
−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ
−プロペネート、化１０で表される１−（１−（３，７
−ジメチル−オクタン−２，６−ｔｒａｎｓ−ジエン−
１−イル）−３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノ
ピラノシル−β−Ｄ−グルコシラノシド−４−（３−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペ
ネート、化１１で表される１−エテニル−１，５−ジメ
チル−４−ヘキセニル−３−Ｏ−（６−デオキシ−α−
Ｌ−マンノピラノシル−β−Ｄ−グルコシラノシド−４
−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ
−プロペネート等を挙げることができる。
【００１６】
【化９】
【００１７】
【化１０】
【００１８】
【化１１】
【００１９】尚、これらのテルペノイド化合物のうち、
化９で表される化合物及び化１０で表される化合物は、
上記一般式（II）で表される文献未記載の新規テルペノ
イド化合物に含まれる。
【００２０】また、本発明は上記一般式（Ｉ）に表され
る化合物から選ばれる１種以上を配合したコレステロー
ルアシルトランスフェラーゼ活性阻害用の組成物を提供
する。前記本発明の組成物に配合される一般式（Ｉ）に
表される化合物であるが、具体的には、上記化９で表さ
れる１−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタ
ン−２，５−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−３−Ｏ
−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−β−Ｄ
−グルコシラノシド−４−（３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペネート、上記化１０で
表される１−（１−（３，７−ジメチル−オクタン−
２，６−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−３−Ｏ−
（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−β−Ｄ−
グルコシラノシド−４−（３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペネート、上記化１１で表
される１−エテニル−１，５−ジメチル−４−ヘキセニ
ル−３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシ
ル−β−Ｄ−グルコシラノシド−４−（３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペネート等を
挙げることが可能である。
【００２１】なお、上記本発明のＡＣＡＴ阻害剤とな
る、あるいはＡＣＡＴ阻害用の組成物に配合される上記
一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物であるが、
このテルペノイド化合物の範疇には、上記一般式（Ｉ）
で表されるテルペノイド化合物のナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムなど
のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミンやトリエタノ
ールアミンなどの有機アミン塩、リジンやアルギニンな
どの塩基性アミノ酸塩等の塩類も含まれるものである。
【００２２】上記本発明のＡＣＡＴ阻害剤として用いら
れる、あるいは、ＡＣＡＴ阻害用の組成物に配合される
テルペノイド化合物は何れも、雲南苦丁茶、四川苦丁茶
等の苦丁茶を極性溶媒で抽出して得られる抽出物を、シ
リカゲル、ＯＤＳ、イオン交換樹脂等を充填したカラム
を用いて分離精製することにより得られる。
【００２３】本発明の組成物の形態としては、食品、医
薬品、化粧料等を挙げることができる。これらＡＣＡＴ
阻害用の食品、医薬品、化粧料等は、それぞれの組成物
において通常用いられている配合成分に適量の上記テル
ペノイド化合物を配合する以外は、それぞれの組成物に
おける通常の方法で通常の剤形に製造される。この様に
して得られる本発明の各種組成物は、生体内のコレステ
ロールの恒常性の不調に起因する疾病、例えば、動脈硬
化症、動脈閉塞症、動脈アテローム等の治療、予防又は
改善用に好適に用いられる。
【００２４】本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物は、上記
一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物を含有する
ことにより、ＡＣＡＴを阻害する作用を有し、コレステ
ロールの恒常性の不調を正常に戻すことができる。すな
わち、血中のコレステロール量が多い高脂血症の人に食
品又は医薬組成物として投与すれば血中のコレステロー
ル量を低下せしめ、動脈硬化の人に食品又は医薬組成物
として投与すればこれを改善し、動脈アテロームの人に
食品或いは医薬組成物として投与すればやはりこれを改
善する。更に、未発症の人に同様に投与すれば、発症を
未然に防ぐことができる。また、ＡＣＡＴの亢進によ
り、脂性に偏った肌に化粧料組成物として塗布すれば、
これを正常の状態に戻すことができる。
【００２５】また、本発明に用いる一般式（Ｉ）で表さ
れるテルペノイド化合物は、中国の四川地方或いは雲南
地方で日常飲料として用いている茶を原料にしているた
め、このテルペノイド化合物よりなるＡＴＣＴ阻害剤及
び、このテルペノイド化合物を含有するＡＴＣＴ阻害用
の組成物は、安全性が高く長期の連続投与が可能であ
る。
【００２６】
【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態を説明
する。まず、本発明のＡＣＡＴ阻害剤として用いられ
る、あるいは、ＡＣＡＴ阻害用の組成物に配合されるテ
ルペノイド化合物及びＡＣＡＴ阻害剤について説明す
る。
【００２７】（１）本発明に用いるテルペノイド化合物
及びＡＣＡＴ阻害剤 本発明のＡＣＡＴ阻害剤として用いられる、あるいは、
ＡＣＡＴ阻害用の組成物に配合されるテルペノイド化合
物は、上記一般式（Ｉ）に表される化合物である。この
一般式（Ｉ）に示されるテルペノイド化合物は、苦丁茶
の極性溶媒抽出物を分離精製する段階で新たに確認され
た上記一般式（II）で表される新規テルペノイド化合物
を含むものである。
【００２８】また、この様な上記一般式（Ｉ）に表され
る化合物の内でも本発明に好ましく用いられるテルペノ
イド化合物としては、１−（７−ヒドロキシ−３，７−
ジメチル−オクタン−２，５−ｔｒａｎｓ−ジエン−１
−イル）−３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピ
ラノシル−β−Ｄ−グルコシラノシド−４−（３−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペネー
ト（以下、「化合物１」と呼ぶ）、１−（１−（３，７
−ジメチル−オクタン−２，６−ｔｒａｎｓ−ジエン−
１−イル）−３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノ
ピラノシル−β−Ｄ−グルコシラノシド−４−（３−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペ
ネート（以下、「化合物２」と呼ぶ）、１−エテニル−
１，５−ジメチル−４−ヘキセニル−３−Ｏ−（６−デ
オキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−β−Ｄ−グルコシ
ラノシド−４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−ｔｒａｎｓ−プロペネート（以下「化合物３」と呼
ぶ）が挙げられる。
【００２９】上記本発明に用いるテルペノイド化合物は
何れも、上述のように苦丁茶の極性溶媒抽出物から得ら
れるが、以下にその方法を説明する。原料として用いら
れる苦丁茶としては、雲南苦丁茶（リグストラム プル
プラセンス）、四川苦丁茶（リグストラム ペドンクラ
レ）等が挙げられる。これらは、モクセイ科イボタノキ
属の植物であり、中国雲南地方や四川地方で消炎、抗疲
労などの効能があるとされ古くから用いられている漢方
生薬である。これらの入手は、中華材料店等を通して容
易に可能である。植物体の使用部位としては、特段の限
定はないが、入手がしやすく、本発明のテルペノイド化
合物の含有量が多いことが確認されている葉部を用いる
のが好ましい。また、抽出に際して必要に応じて、これ
らの植物体に、切断、乾燥、粉砕等の前処理を施しても
構わない。
【００３０】抽出に用いる極性溶剤としては、水、メタ
ノールやエタノール等のアルコール類、ジエチルエーテ
ルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム
や塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセトンや
メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等の
ニトリル類等が好適に例示できる。これらは一種を単独
で用いても、二種以上を混合して用いてもよい。より好
ましい抽出溶媒は、安全性上問題の少ない、水あるいは
アルコール類である。
【００３１】また、抽出は、植物体或いはその加工物に
対して１〜１０倍量の抽出溶媒を加え、室温であれば数
日、抽出溶媒の沸点付近の温度であれば数時間、浸漬す
る等の方法で行われる。必要に応じて撹拌を加えること
もできる。
【００３２】この様にして得られた抽出物は、必要に応
じて濾過等による不溶物除去、溶媒の溜去等の処理が施
された後、通常の方法に従って、シリカゲル、ＯＤＳ、
イオン交換樹脂等のカラムクロマトグラフィーで順次分
画精製され、これらの画分から本発明のテルペノイド化
合物を単離する。
【００３３】具体例を挙げると、雲南苦丁茶の水抽出物
をダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成製）を充填したカ
ラムに流した後、このカラムに水、２０％エタノール水
溶液、エタノールを順次流し吸着物を溶出させ、得られ
たエタノールフラクションについて溶媒を溜去後、これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝１００：０→５０：５０）、
ＯＤＳカラムを装着した分取高速液体クロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：３５％アセトニトリル水溶液及び５０％
メタノール水溶液）で精製することにより、化合物１〜
３が得られる。
【００３４】これらのテルペノイド化合物は何れも、後
述の実施例で示す通りＡＣＡＴ阻害作用を有するもので
あり、これらが本発明のＡＣＡＴ阻害剤となる。次に、
上記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物を配合
した本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物について説明す
る。
【００３５】（２）本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物 本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物は、上記一般式（Ｉ）
で表されるテルペノイド化合物の１種以上を配合した医
薬品、食品、化粧料等の組成物である。
【００３６】本発明の医薬品は、上記一般式（Ｉ）で表
されるテルペノイド化合物と通常医薬品で用いられてい
る製剤化のための任意成分を含有する。任意成分として
は、賦形剤、増量剤、結合剤、被覆剤、糖衣剤、安定
剤、崩壊剤、着色剤、滑沢剤、ｐＨ調製剤、可溶化剤、
分散剤、増粘剤、等張剤等が例示できる。これら任意成
分と一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物を通常
の方法により製剤化すれば本発明の医薬品が得られる。
また、本発明の医薬品は必要に応じて、メバロチン等の
高脂血症剤やクロロプロマジン等の循環器用薬を配合す
ることも可能である。
【００３７】上記医薬品の投与量に関しては、疾患の種
類、症状、患者の年令、体重等により異なるが、成人１
人１日あたり、一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化
合物の量として５ｍｇ〜５００ｍｇを１回ないしは数回
に分けて経口投与するか、１ｍｇ〜１００ｍｇを注射で
投与するのが適当である。注射剤の投与方法としては、
静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与，、
筋肉内投与、皮下投与等が例示できる。
【００３８】本発明の食品は、上記一般式（Ｉ）に表さ
れるテルペノイド化合物と通常食品で用いられている任
意成分を配合したものである。食品の種類としては、特
段の限定はされず、例えば、パンやスパゲッティー等の
主食類、クッキー、キャンディー、グミ等の菓子類、ジ
ュースや清涼飲料等の飲料等が例示できる。これらの製
造方法は、上記一般式（Ｉ）に表されるテルペノイド化
合物を配合する以外は通常の食品類の製造法に則ればよ
い。食品への上記一般式（Ｉ）に表されるテルペノイド
化合物の配合量は、食品の種類により異なるが、食品の
味を損なわずに、且つ十分なＡＣＡＴ阻害効果が期待で
きる０．０１〜１０重量％であることが好ましく、更に
好ましくは０．１〜５重量％である。
【００３９】本発明の化粧料は、上記一般式（Ｉ）で表
されるテルペノイド化合物と化粧料で通常用いられる任
意成分を配合したものである。本発明の化粧料における
一般式（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物の配合量は
特に限定されないが、化粧料全量に対して０．０１〜１
０重量％の範囲で配合されることが好ましく、これを通
常の使用方法により１日に１回ないしは数回使用すれば
よい。
【００４０】上記化粧料に配合する任意成分としては、
マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ
油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のト
リグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪
酸、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコー
ル類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチ
オン界面活性剤、両性界面活性剤、多価アルコール類、
防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、ビタミン類、西洋、
東洋、漢方の各種ハーブエキス等が例示できる。また、
化粧料の種類としては、特段の限定はされず、例えば、
化粧水、乳液、クリーム等の基礎化粧料、ファンデーシ
ョンやリップカラー、ネイルカラー等のメークアップ化
粧料、ボディーローションや汗抑え等のボディー用化粧
料、石鹸やボディーシャンプー等の洗浄料、シャンプ
ー、リンス、ヘアローション等の頭髪用化粧料等が挙げ
られる。これらの製造は、上記一般式（Ｉ）で表される
テルペノイド化合物を配合する以外は、通常の製造方法
と同様に行われる。
【００４１】
【実施例】以下に本発明の実施例を説明する。まず、は
じめに本発明のＡＣＡＴ阻害剤として用いられる、ある
いは、ＡＣＡＴ阻害用の組成物に配合される上記一般式
（Ｉ）で表されるテルペノイド化合物の製造例を説明す
る。
【００４２】
【製造例】雲南苦丁茶１００ｇに水１Ｌを加え、９０℃
で３時間加熱した後、濾過により不溶物を除去した。得
られた抽出液をダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成製）
を充填したカラムに流した後、このカラムに水、２０％
エタノール、エタノールを順次３Ｌづつ流し吸着物を溶
出させた。この内のエタノールのフラクションについて
エタノールを溜去させた後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
００：０→５０：５０）、ＯＤＳカラムを装着した分取
高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：３５％アセト
ニトリル水溶液及び５０％メタノール水溶液）で精製
し、化合物１を１９０ｍｇ、化合物２を２８０ｍｇ、化
合物３を２９０ｍｇ得た。この様にして得られた化合物
１〜３のうち新規なテルペノイド化合物である化合物１
及び化合物２のＦＡＢ−ＭＳ、ＮＭＲ測定結果を以下に
示す。
【００４３】（化合物１） ＦＡＢ−ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｎａ］+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤ3ＯＤ） 1.09(3H d) 1.28(6H s) 1.69(3H s) 2.75(2H brd) 3.29
(1H t) 3.40(1H dd) 3.52(1H m) 3.57(1H m) 3.58(1H dd) 3.56-3.62(2H m)
3.82(1H t) 3.92(1H dd) 4.27(1H br dd) 4.37(1H d) 4.38(1H br d
d) 4.92(1H t) 5.20(1H d) 5.43(1H m) 5.61(1H dd) 5.64(1H dd) 6.33
(1H d) 6.81(2H d) 7.46(2H d) 7.66(1H d)13 Ｃ−ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤ3ＯＤ） 16.6 18.4 30.0 43.2 62.4 66.6 70.4 70.7 71.1 72.1
72.3 73.8 76.1 81.6 102.8 102.9 114.8 116.9 122.1 125.3 127.0 131.3 14
1.0 141.2 161.6 168.3
【００４４】（化合物２） ＦＡＢ−ＭＳ：６３１［Ｍ＋Ｎａ］+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤ3ＯＤ） 1.08(3H d) 1.62(3H s) 1.69(6H s) 2.10(4H brd) 3.35
(2H m) 3.58(5H m) 3.82(1H t) 3.92(1H dd) 4.31(2H m) 4.38(1H d) 4.38
(1H d) 4.90(1H m) 5.12(1H br t) 5.19(1H d) 5.38(1H t) 6.34(1H d) 6.8
1(2H d) 7.47(2H d) 7.66(1H d)13 Ｃ−ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤ3ＯＤ） 16.5 17.8 18.4 25.9 27.4 40.6 62.4 66.5 70.4 70.6
72.0 72.3 73.7 76.1 81.6 102.5 103.0 114.8 116.8 121.4 125.1 127.1 13
1.3 132.5 142.0 147.6 161.4 168.2
【００４５】＜本発明のＡＣＡＴ阻害剤の評価＞上記製
造例１で得られた化合物１〜３についてＡＣＡＴ阻害作
用を以下の方法で測定し、本発明のＡＣＡＴ阻害剤の評
価とした。
【００４６】チューブに８０μＭのウシ血清アルブミン
水溶液４μｌ、２ｍＭジチオスレイトール水溶液０．８
μｌ、１５０ｍＭリン酸２水素１カリウムバッファー
（ｐＨ７）８μｌ、１２０μｇ／８μｌのラット肝ミク
ロソーム水分散液８μｌ、１００μＭの［１−14Ｃ］オ
レオイルＣｏＡ水溶液５μｌ、水１５．２μｌ、検体
（表１に示す各種最終濃度となるように化合物１、２又
は３を添加した水溶液）４μｌを秤込み、３０℃で５分
間インキュベートした後、これにメタノール２００μ
ｌ、コレステリルオレート１００μｇ、［７−14Ｃ］コ
レステリルオレート２μｌ、ヘキサン９００μｌを順次
加え混合した。この混合液からヘキサン相０．６ｍｌを
採取し窒素ガスで乾固した後、これをクロロホルムに溶
かし薄層クロマトグラフ板にスポットして石油エーテ
ル：ジエチルエーテル：酢酸＝８５：１５：３で展開し
た。これにより分画されたコレステリルオレートを沃素
で発色させ、切りとり液体シンチレーターで放射線量を
測定して、生成したコレステリルオレート量を算出し
た。
【００４７】また、上記測定において検体の替わりに同
量の水を加えた以外は全く同様の測定を行いコントロー
ルのコレステリルオレート量を求め、次式からＡＣＡＴ
阻害値（％）を算出した。結果を表１に示す。
【００４８】
【数１】ＡＣＡＴ阻害値（％）＝（コントロールのコレ
ステリルオレート量−検体存在時のコレステリルオレー
ト量）×１００／コントロールのコレステリルオレート
量
【００４９】
【表１】
【００５０】更に、非線形直線回帰式より、表１の結果
をもとに化合物１及び３のＩＣ50を算出したところ、そ
れぞれ２．８８×１０-3Ｍ、２．６９×１０-4Ｍであっ
た。これらの結果より本発明のＡＣＡＴ阻害剤はＡＣＡ
Ｔ阻害作用に優れることがわかる。
【００５１】次に、上記製造例で得られたテルペノイド
化合物を配合した食品、医薬品、化粧料等の組成物の実
施例を説明する。なお、以下に示す配合量は全て重量部
である。
【００５２】
【実施例１、２】 キャンディー 表２に示すＡ成分を１５０℃で加熱溶解し１２０℃に冷
却後、Ｂ成分を添加、撹拌後、均一としたものを成型、
冷却してキャンディーを作成した。
【００５３】
【表２】
【００５４】
【実施例３、４】 グミ 表３に示すＡ成分を１１０℃で加熱溶解させ、別途膨潤
溶解させたＢ成分を添加し、更にＣ成分を流し込み撹拌
し、これを型に流し込み一昼夜放置し、型から外してグ
ミを得た。
【００５５】
【表３】
【００５６】
【実施例５】 パン 表４に示す処方成分を全て秤込み良く混練りした後、４
０℃で１時間の一次発酵を行った。その後、１５分間の
ベンチタイムをとり、成型して４０℃で４５分間の二次
発酵を行った後、これを２３０℃のオーブンで蒸気入れ
をしながら２５分間焼いてパンを得た。
【００５７】
【表４】
【００５８】
【実施例６〜９】 顆粒剤 表５に示す処方成分を秤量し、Ａ成分をグラッド造粒装
置に投入し低速で混合した後、これにＢ成分を噴霧しな
がら高速回転で造粒した。これを４０℃で４８時間送風
乾燥し篩過して顆粒剤を得た。
【００５９】
【表５】
【００６０】
【実施例１０】 化粧水 表６に示す処方成分を秤量し、８０℃で加熱撹拌溶解
し、冷却して化粧水を得た。また、同様に表６に示す処
方成分を用いて、テルペノイド化合物を配合しない比較
例の化粧水を製造した。
【００６１】
【表６】
【００６２】
【実施例１１】 ファンデーション 表７に示す処方成分をニーダーに秤込み、８０℃で加熱
混練りし、金皿に充填し加熱プレスして成型して、これ
をコンパクトにはめ込みファンデーションを得た。
【００６３】
【表７】
【００６４】
【実施例１２】 シャンプー 表８に示す処方成分を秤込み、８０℃で加熱撹拌し可溶
化し、冷却してシャンプーを得た。
【００６５】
【表８】
【００６６】
【実施例１３】 浴用剤 表９に示す処方成分をヘンシルミキサーに秤込み高速回
転で混合し、浴用剤を得た。
【００６７】
【表９】
【００６８】＜本発明の組成物の評価＞上記実施例１０
で得られた化粧水及び比較例１で得られた化粧水の実使
用試験を行い本発明の化粧料の評価を行った。
【００６９】脂性に悩む２０名のパネラーに、実施例１
０で得られた化粧水及び比較例１で得られた化粧水をそ
れぞれ１週間ずつ使用してテストして貰い、使用テスト
終了後、どちらの方が脂性を改善したかを問うたとこ
ろ、１５名が実施例１０の化粧水と答え、２名が同程度
と答え、３名が比較例化粧水が良いと答えた。この結果
より本発明の化粧料は脂性肌に対応していることがわか
る。
【００７０】
【発明の効果】本発明のＡＣＡＴ阻害剤は、副作用の少
ない安全な化合物からなり、優れたＡＣＡＴ阻害作用を
有する。また、本発明のＡＣＡＴ阻害用の組成物は、Ａ
ＣＡＴ阻害作用を有するとともに副作用の少ない安全な
化合物を配合しているので、長期間の連続投与が可能で
あり、これにより生体内のコレステロール恒常性不調に
起因する疾病を有効に治療、予防あるいは改善すること
が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｆ Ｋ 7/02 7/02 Ｚ 7/075 7/075 7/50 7/50 35/78 ＡＤＮ 35/78 ＡＤＮ Ｃ０７Ｈ 15/10 Ｃ０７Ｈ 15/10 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 西村 桂一 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化 成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 陳 新民 中華人民共和国四川省成都市人民南路４段 ９号中国科学院成都生物研究所内 (72)発明者 楊 磊 中華人民共和国四川省成都市人民南路４段 ９号中国科学院成都生物研究所内

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表されるテルペノイ
    ド化合物からなるコレステロールアシルトランスフェラ
    ーゼ活性阻害剤。 【化１】 但し、（Ｉ）式中Ｒ1は水酸基を有してもよい炭素数６
    〜１２の分岐、直鎖又は環状のアルケニル基を表し、Ｒ
    2は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基で置換され
    ていてもよい炭素数６〜１２のアシル基を表す。
  2. 【請求項２】 テルペノイド化合物が、下記一般式（I
    I）で表されるテルペノイド化合物である請求項１記載
    のコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害
    剤。 【化２】 但し、（II）式中Ｒ3は水素原子又は水酸基を表し、Ｒ4
    は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基を有してもよ
    い芳香環を表す。また、点線の結合はあってもなくても
    よいが、これらのうちＲ3に結合する結合線を除く点線
    の結合の少なくとも１箇所は結合が存在するものとす
    る。
  3. 【請求項３】 テルペノイド化合物が、化３で表される
    １−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタン−
    ２，５−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−３−Ｏ−
    （６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−β−Ｄ−
    グルコシラノシド−４−（３−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペネート、化４で表される
    １−（１−（３，７−ジメチル−オクタン−２，６−ｔ
    ｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−３−Ｏ−（６−デオキ
    シ−α−Ｌ−マンノピラノシル−β−Ｄ−グルコシラノ
    シド−４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔ
    ｒａｎｓ−プロペネート、化５で表される１−エテニル
    −１，５−ジメチル−４−ヘキセニル−３−Ｏ−（６−
    デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−β−Ｄ−グルコ
    シラノシド−４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−
    ２−ｔｒａｎｓ−プロペネートの何れかである請求項１
    記載のコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻
    害剤。 【化３】 【化４】 【化５】
  4. 【請求項４】 下記一般式（Ｉ）に表される化合物から
    選ばれる１種以上を配合したコレステロールアシルトラ
    ンスフェラーゼ活性阻害用の組成物。 【化６】 但し、（Ｉ）式中Ｒ1は水酸基を有してもよい炭素数６
    〜１２の分岐、直鎖又は環状のアルケニル基を表し、Ｒ
    2は水酸基及び／又は短鎖長アルコキシル基で置換され
    ていてもよい炭素数６〜１２のアシル基を表す。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）に表される化合物が、１−
    （７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタン−２，
    ５−ｔｒａｎｓ−ジエン−１−イル）−３−Ｏ−（６−
    デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−β−Ｄ−グルコ
    シラノシド−４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−
    ２−ｔｒａｎｓ−プロペネート、１−（１−（３，７−
    ジメチル−オクタン−２，６−ｔｒａｎｓ−ジエン−１
    −イル）−３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピ
    ラノシル−β−Ｄ−グルコシラノシド−４−（３−（４
    −ヒドロキシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペネー
    ト、１−エテニル−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル
    −３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル
    −β−Ｄ−グルコシラノシド−４−（３−（４−ヒドロ
    キシフェニル）−２−ｔｒａｎｓ−プロペネートの何れ
    かである請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 組成物が食品である請求項４又は５記載
    の組成物。
  7. 【請求項７】 組成物が医薬品である請求項４又は５記
    載の組成物。
  8. 【請求項８】 組成物が化粧料である請求項４又は５記
    載の組成物。
  9. 【請求項９】 組成物が生体内のコレステロールの恒常
    性の不調に起因する疾病の治療、予防又は改善用の組成
    物である請求項４〜８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 生体内のコレステロールの恒常性の不
    調に起因する疾病が動脈硬化症又は動脈閉塞症である請
    求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 生体内のコレステロールの恒常性の不
    調に起因する疾病が動脈アテロームである請求項９又は
    １０記載の組成物。
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WO2024007104A1 (zh) * 2022-07-04 2024-01-11 国际香料和香精公司 用于增强甜味的新型吡喃葡萄糖苷组合物

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