JP4071835B2 - アシルコエンザイムaコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤及びそれを配合した組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、食品や医薬品に有用なアシルコエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤及びそれを配合した組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
コレステロールは生体にとって重要な物質であり、このものは様々な酵素反応を介して色々な生体に必要な物質へと変換されている。従って、これらコレステロール関連物質の恒常性が崩れると様々な疾病の原因となる。かかるコレステロール関連物質の恒常性失調の疾患で近年最も問題になっているのは、アシルコエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性(ACAT)の亢進に起因する動脈アテロームである。又、ACATの亢進により肌の脂質のバランスが崩れるとも言われている。
【0003】
この様な疾病に対して、ACAT阻害作用を有する物質の投与が有効であることが見いだされ、トリメトキシフェニルドデカンアミドやアンドロステノン誘導体等の各種のACAT阻害剤が見いだされてきたが、細胞毒性やリポ蛋白、アポリポ蛋白の抑制などの好ましくない作用の為に、実用にはまだ至っていない。即ち、ACAT阻害作用を有する新たな物質が求められているのが現状である。
【0004】
一方、後記一般式(I)と一般式(II)に示される化合物は既知物質であるが、これらの物質がACAT阻害作用を有していることは全く知られていなかった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこの様な状況を踏まえて為されたものであり、ACAT阻害作用を有する新たな物質を提供することを課題とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
上記実状に鑑みて、本発明者らは各種漢方生薬についてACAT阻害作用を指標にスクリーニングを重ねた結果、苦丁茶の極性溶媒抽出物にその様な作用があることを見いだした。更に検討を重ねた結果、次に示す一般式(I)に表される化合物の内、一般式(II)に表される化合物がACAT阻害作用の有効物質の一つであることを見いだし発明を完成させた。以下、本発明について詳細に説明する。
【0007】
【化6】
(但し、R1は水酸基を有していても良い、アリールアルキル基を表し、R2は水酸基を有しても良い炭素数2〜10のアシル基を表す。)
【0008】
【化7】
【0009】
(1)本発明のアシルコエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤(ACAT阻害剤)
本発明のACAT阻害剤は上記一般式( II )に示される構造を有する化合物からなる。この様な化合物としては、例えば次に挙げるものが好適に例示できる。オスマンツシドB(化合物1)、イソシリンガライド3’−α−L−ラムノピラノシド(化合物2)又はオスマンツシドD(化合物3)である。
【0010】
【化8】
【0011】
【化9】
【0012】
【化10】
【0013】
これらの化合物は、雲南苦丁茶(リグストラム プルプラセンス)又は四川苦丁茶(リグストラム ペドンクラレ)の植物体を極性溶媒で抽出し、シリカゲル、ODS、イオン交換樹脂等を充填したカラムを用いて精製すれば容易に得ることが出来る。これらのこれらの植物体は中華材料店を通して入手することが出来る。植物体の使用部位としては、特段の限定はないが、入手がしやすく、本発明のコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤の含有量が多い、葉部を用いいるのが好ましい。植物体よりこれらの化合物を得る方法であるが、抽出に用いる極性溶剤としては、水、メタノールやエタノール等のアルコール類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルムや塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類等が好適に例示できる。これらは一種を単独で用いても、二種以上を混合して用いても良い。最も好ましいものは、安全性上問題の少ない、水或いはアルコール類である。又、抽出の方法は、植物体、或いはその加工物に対して、1〜10倍量の溶媒を加え、室温であれば数日、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すれば良い。必要に応じて攪拌を加えることもできる。この様な抽出物は濾過等で不溶物を除去した後、溶媒を溜去し、通常の方法に従って、カラムクロマトグラフィーで順次精製すれば、本発明のコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害剤を得ることが出来る。本発明のこれらの化合物は、中国の四川地方或いは雲南地方で日常飲料として用いている茶を原料にしている為、安全性が高く長期の連続投与が可能である。本発明のACAT阻害剤であるこれらの化合物の投与量は、食品或いは医薬組成物としての経口投与の場合1日成人1人当たり5〜500mgを数回に分けて投与するのが適当である。医薬組成物の注射剤として用いる場合は、1〜100mgが適当である。又、皮膚外用剤や化粧料として、皮膚、頭皮、毛髪に投与する場合は、0.01〜10重量%配合したものを適量、1日に一回ないしは数回塗布するのが好ましい。
【0014】
(2)本発明の組成物
本発明の組成物は、上記一般式( II )に表される化合物から選ばれる一種以上を、配合されたことを特徴とする。これらの化合物を配合することによりACATを阻害し、コレステロールの恒常性の不調を正常に戻すことが出来る。即ち、血中のコレステロール量が多く高脂血症の人に食品又は医薬組成物として投与すれば血中のコレステロール量を低下せしめ、動脈硬化の人に食品又は医薬組成物として投与すればこれを改善し、動脈アテロームの人に食品或いは医薬組成物として投与すればやはりこれを改善する。更に、未発症の人に同様に投与すれば、発症を未然に防ぐことが出来る。又、ACATの亢進により、脂性に偏った肌に塗布すれば、これを正常の状態に戻すことが出来る。
【0016】
本発明の食品組成物は、ACAT阻害剤である、上記一般式(II)に表される化合物と通常食品で用いられている任意成分を含有することを特徴とする。食品の種類としては、特段の限定はされず、例えば、パンやスパゲッティー等の主食類、クッキー、キャンディー、グミ等の菓子類、ジュースや清涼飲料等の飲料(苦丁茶を除く)等が例示できる。これらの製造方法は、通常の食品類の製造法に則れば良い。
【0017】
本発明の化粧料は、ACAT阻害剤である、一般式( II )の化合物と化粧料で通常用いられる任意成分を含有することを特徴とする。任意成分としては、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、多価アルコール類、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、ビタミン類、西洋、東洋、漢方の各種ハーブエキス等が例示できる。化粧料の種類としては、特段の限定はされず、例えば、化粧水、乳液、クリーム等の基礎化粧料、ファンデーションやリップカラー、ネイルカラー等のメークアップ化粧料、ボディーローションや汗抑え等のボディー用化粧料、石鹸やボディーシャンプー等の洗浄料、シャンプー、リンス、ヘアローション等の頭髪用化粧料等が挙げられる。これらの製造は通常の方法によれば良い。
【0018】
【発明の実施の態様】
以下に例を挙げて発明の実施の態様について説明するが、本発明がこれらの例のみに限定されないことは言うまでもない。
【0019】
(例1)キャンディー
下記処方にしたがってキャンディーを作成した。即ち、A成分を150℃で加熱溶解し120℃に冷却後、B成分を添加、攪拌後、均一としたものを成型、冷却してキャンディーとした。
A
砂糖 59重量部
水飴 30重量部
B
クエン酸 1重量部
化合物1 10重量部
【0020】
(例2)キャンディー
下記処方にしたがってキャンディーを作成した。即ち、A成分を150℃で加熱溶解し120℃に冷却後、B成分を添加、攪拌後、均一としたものを成型、冷却してキャンディーとした。
A
砂糖 59重量部
水飴 30重量部
B
クエン酸 1重量部
化合物2 10重量部
【0021】
(例3)グミ
A成分を110℃で加熱溶解させ、別途膨潤溶解させたB成分を添加し、更にC成分を流し込み攪拌し、型に流し込み一昼夜放置し、型から外してグミを得た。
A
砂糖 40重量部
水飴 40重量部
B
ゼラチン 8重量部
水 5重量部
C
クエン酸 2重量部
化合物3 5重量部
【0022】
(例4)グミ
A成分を110℃で加熱溶解させ、別途膨潤溶解させたB成分を添加し、更にC成分を流し込み攪拌し、型に流し込み一昼夜放置し、型から外してグミを得た。
A
砂糖 40重量部
水飴 40重量部
B
ゼラチン 8重量部
水 5重量部
C
クエン酸 2重量部
化合物2 5重量部
【0023】
(例5)パン
下記の処方にしたがってパンを作成した。即ち、処方成分を全て秤込み、良く混練りし40℃で1時間一次発酵させた後、15分のベンチタイムをとり、成型し40℃で45分二次発酵させ、230℃のオーブンで蒸気入れをしながら25分焼いてパンを得た。
強力粉 500重量部
ドライイースト 10重量部
溶かしバター 50重量部
塩 8重量部
砂糖 15重量部
38℃のぬるま湯 320重量部
化合物1 10重量部
化合物2 10重量部
【0024】
(例6)顆粒剤
下記の処方にしたがって顆粒剤を作成した。即ち、処方成分を秤量し、A部をグラッド造粒装置に投入し低速で混合し、高速回転でB部を噴霧しながら造粒した。これを40℃で48時間送風乾燥し篩過して顆粒剤を得た。
A
結晶セルロース 40重量部
乳糖 40重量部
アルミニウムステアレート 2重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8重量部
化合物1 10重量部
B
50%エタノール水溶液 20重量部
【0025】
(例7)顆粒剤
下記の処方にしたがって顆粒剤を作成した。即ち、処方成分を秤量し、A部をグラッド造粒装置に投入し低速で混合し、高速回転でB部を噴霧しながら造粒した。これを40℃で48時間送風乾燥し篩過して顆粒剤を得た。
A
結晶セルロース 40重量部
乳糖 40重量部
アルミニウムステアレート 2重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8重量部
化合物2 10重量部
B
50%エタノール水溶液 20重量部
【0026】
(例8)顆粒剤
下記の処方にしたがって顆粒剤を作成した。即ち、処方成分を秤量し、A部をグラッド造粒装置に投入し低速で混合し、高速回転でB部を噴霧しながら造粒した。これを40℃で48時間送風乾燥し篩過して顆粒剤を得た。
A
結晶セルロース 40重量部
乳糖 40重量部
アルミニウムステアレート 2重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8重量部
化合物1 5重量部
化合物2 5重量部
B
50%エタノール水溶液 20重量部
【0027】
(例9)顆粒剤
下記の処方にしたがって顆粒剤を作成した。即ち、処方成分を秤量し、A部をグラッド造粒装置に投入し低速で混合し、高速回転でB部を噴霧しながら造粒した。これを40℃で48時間送風乾燥し篩過して顆粒剤を得た。
A
結晶セルロース 40重量部
乳糖 40重量部
アルミニウムステアレート 2重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8重量部
化合物3 5重量部
メバロチン 5重量部
B
50%エタノール水溶液 20重量部
【0028】
(例10)化粧水
下記処方に従って化粧水を作成した。即ち、処方成分を秤量し、80℃で加熱攪拌溶解し、冷却して化粧水を得た。
化合物1 0.1重量部
エタノール 8 重量部
1,3−ブタンジオール 8 重量部
グリセリン 4 重量部
燐酸2水素1ナトリウム 0.1重量部
POE(60)硬化ヒマシ油 0.1重量部
香料 0.1重量部
メチルパラベン 0.2重量部
水 79.4重量部
【0029】
(例11)ファンデーション
下記処方に従ってファンデーションを作成した。即ち、処方成分をニーダーに秤込み、80℃で加熱混練りし、金皿に充填し加熱プレスして成型し、コンパクトにはめ込みファンデーションをえた。
水 5重量部
化合物2 1重量部
グリセリン 5重量部
POE(4)オレート 1重量部
カルナウバワックス 5重量部
キャンデリラワックス 5重量部
マイクロクリスタリンワックス 5重量部
ひまし油 10重量部
スクワラン 10重量部
ベンガラ 1重量部
黄色酸化鉄 5重量部
酸化チタン 15重量部
セリサイト 12重量部
タルク 20重量部
【0030】
(例12)シャンプー
下記処方に従ってシャンプーを作成した。即ち、処方成分を秤込み、80℃で加熱攪拌し可溶化し、冷却してシャンプーを得た。
POE(10)ラウリル硫酸ナトリウム 10 重量部
ラウリル硫酸ナトリウム 5 重量部
ラウリルベタインナトリウム 5 重量部
ラノリン 1 重量部
1,3−ブタンジオール 8 重量部
エチルパラベン 0.1重量部
化合物3 0.5重量部
水 70.4重量部
【0031】
(例13)浴用剤
下記処方に従って浴用剤を作成した。即ち、処方成分をヘンシルミキサーに秤込み高速回転で混合し、浴用剤を得た。
硫酸ナトリウム 50重量部
炭酸水素ナトリウム 40重量部
化合物1 5重量部
化合物2 5重量部
【0032】
【実施例】
実施例1
製造例
雲南苦丁茶100gに水1lを加え、90℃で3時間加熱し、濾過により不溶物を除去し、これをダイアイオンHP−20(三菱化成製)を充填したカラムに流した。このカラムに水、20%エタノール、エタノールを順次3lづつ流し吸着物を溶出させた。この内のエタノールのフラクションを溶媒溜去させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=100:0→50:50)、ODSカラムを装着した分取高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒:35%アセトニトリル水溶液及び50%メタノール水溶液)で精製し、化合物1を210mg、化合物2を300mg及び化合物3を310mg得た。
【0033】
実施例2
ACAT活性阻害作用の測定
化合物1、2及び3のACAT活性阻害作用を測定した。即ち、チューブに80μMのウシ血清アルブミン水溶液4μl、2mMジチオスレイトール水溶液0.8μl、150mM燐酸2水素1カリウムバッファー(pH7.)8μl、120μg/8μlのラット肝ミクロソーム水分散液8μl、100μMの[1−14C]オレオイルCoA水溶液5μl、水15.2μl、検体(化合物1、2又は3の水溶液)4μlを秤込み、30℃で5分インキュベートし、メタノール200μl、コレステリルオレート100μg、[7−14C]コレステリルオレート2μl、ヘキサン900μlを順次加え混合した。ヘキサン相0.6mlを採取し窒素ガスで乾固しクロロホルムに溶かし薄層クロマトグラフ板にスポットし石油エーテル:ジエチルエーテル:酢酸=85:15:3で展開した。沃素でコレステリルオレートを発色させ、切りとり液体シンチレーターで放射線量を測定し生成したコレステリルオレート量を算出し、(コントロールのコレステリルオレート量−検体存在時のコレステリルオレート量)×100/(コントロールのコレステリルオレート量)の式からACAT阻害値(%)を算出した。結果を表1に示す。これより本発明のACAT阻害剤はACAT阻害作用に優れることが判る。
【0034】
【表1】
【0035】
実施例3
使用テスト
脂性に悩む20名のパネラーを用いて、例10の化粧水及び例10の化粧水中の化合物1を水に置き換えた比較化粧水について、それぞれを1週間づつ使用して使用テストして貰った。どちらの方が脂性を改善したかを問うたところ、10名が例10の化粧水と答え、8名が同程度と答え、2名が比較化粧水が良いと答えた。これより本発明の化粧料は脂性肌に対応していることが判る。
【0036】
【発明の効果】
本発明によれば、ACAT阻害作用を有する新たな物質が提供できる。
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- 1995-09-18 JP JP26350495A patent/JP4071835B2/ja not_active Expired - Fee Related
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